KR20020063869A

KR20020063869A - 약간 가용성이거나 불충분하게 가용성인 활성 성분을제형화한 분산제

Info

Publication number: KR20020063869A
Application number: KR1020027004005A
Authority: KR
Inventors: 라이너 헬무트 뮬러
Original assignee: 파르마솔 게엠베하
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2002-08-05
Also published as: CN1620283A; WO2002009667A3; AU8976801A; PL365874A1; WO2002009667A9; DE10036871A1; EP1305006B1; US7744909B2; BR0107042A; EP1305006A2; US20060188534A1; RU2002111336A; US20030059470A1; DE50114130D1; US7060285B2; MXPA02003114A; ATE401055T1; WO2002009667A2; CA2388550A1; JP2004505032A

Abstract

본 발명은 임의의 하나 이상의 유화제 및/또는 안정화제 이외에도, O/W 에멀션 또는 W/O 에멀션 형태의 오일 상 및 수성 상, 이러한 오일 상 및 수성 상에 약간 정도로만 가용성이거나 불충분하게 가용성인 한 가지 이상의 활성 성분을 포함하는 분산제에 관한 것이다. 당해 분산제는 독성학적으로 문제가 있는 유기 용매가 없으며, 에멀션의 오일 상과 수성 상 모두에서의 이의 최대 용해도로써 수득된 부가량 보다 많은 양으로 용해된 활성 성분을 함유한다.

Description

약간 가용성이거나 불충분하게 가용성인 활성 성분을 제형화한 분산제{DISPERSIONS FOR FORMULATING SLIGHTLY OR POORLY SOLUBLE ACTIVE INGREDIENTS}

용해도가 낮은 활성 성분은 생체내 이용 효율이 불충분하다는 문제점을 자주 유발시킨다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 해결책으로서 일반적으로 채택하고 있는 것은 이들 활성 성분의 용해도를 증가시키는 것이다. 이러한 해결 방법의 예로는 가용화를 통하여 중간에 용해시키는 방법, 봉입 화합물을 형성하는 방법(예를 들면, 사이클로덱스트린을 이용함) 및 용매 혼합물을 사용하는 방법이 있다[참조: K.H. Bauer, K.-H. Fromming, C. Fuhrer, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1991]. 그러나, 많은 활성 성분의 경우, 특히 활성 성분이 수성 매질과 유기 매질에 동시에 용해되기가 어려운 경우에는 상기 방법이 용해도를 충분히 증가시키지 못한다. 여기에서, 예를 들면, 용매 혼합물이 상기 문제점에 대한 해결책에서 제외되었다. 또 다른 한편, 물에 약간 정도로만 가용성인활성 성분은 오일에 용해될 수 있고, 이로써 O/W 에멀션이 생성될 수 있으며 이를 경구 또는 비경구(통상적으로, 정맥내) 투여할 수 있다. 그러나, 극히 많은 활성 성분, 특히 수성 매질과 유기 매질에 약간 정도로만 동시에 가용성인 활성 성분은 오일에 충분히 용해되지 못한다. 충분하지 못하다라는 것은 용해도가 너무 낮아서, 필요 용량으로 투여될 에멀션의 용적이 너무 크다는 것을 의미한다.

그러나, 물과 오일에 약간 정도로만 가용성인 활성 성분, 예를 들면, 암포테리신(Amphotericin) B를 에멀션 내로 혼입시킬 수 있다[참조: Seki et al. US 5 534 502]. 그러나 이를 달성하기 위해서는, 부가의 유기 용매를 사용해야만 한다. 이어서, 이들 용매를 에멀션 생성 중간 단계에서 다시 제거하거나 생성물로부터 제거시켜야만 하지만[참조: Davis, Washington, EP 0 296 845 A1], 특정의 잔류성 용매 함량이 생성물 내에 잔존한다. 또한, 이러한 생산 공정은 시간이 상당히 소요되고, 비용이 많이 들기 때문에, 실제적으로 이러한 기술에 근거한 어떠한 제품도 시판되고 있지 않다. 대체 방안은 암포테리신 B와 같은 물질을 리포솜의 인지질 이중막 내로 삽입시키는 것이며; 이에 따른 시판 제품은, 예를 들면, 암바이솜(AmBisome^®)이다[참조: Janknegt et al., Liposomal and lipid formulations of amphotericin B., Clin. Pharmacokinet., 23, 279-291(1992)]. 그러나, 이러한 방법의 단점은 생산 공정에 따른 비용이 너무 비싸다는 것인데, 이는 상기 제품이 일반적으로, 또 다른 치료 방법으로는 의도하는 바를 달성하지 못하는 위급한 경우나 재정적으로 이러한 치료에 드는 비용을 지불할 능력이 되는 환자에 대해서만 사용된다는 것을 의미한다. 따라서, 생산 공정이 가능한 한 간단하고, 리포솜과는 달리 저장 안정적이며, 동결건조 과정을 필요로 하지 않고, 또한 잔류성 용매를 함유하지 않는 경제적인 제형에 대한 필요성이 명백히 대두되고 있다.

본 발명은 오일 상과 수성 상을 갖고, 또한 이러한 상들에서 약간 정도로만 용해되거나, 용해되기가 어렵거나 또는 전혀 용해되지 않을 수 있는, 즉 불용성인 활성 성분을 갖는 분산제에 관한 것이다.

도 1:

분산제 내로 혼입하기 전의 암포테리신 분말의 입자 크기 분포도(상단) 및 암포테리신 분말을 혼입한 후의 본 발명에 따르는 분산제의 입자 크기 분석도(하단, 실시예 1)인데, 어떠한 약물 입자도 더 이상 탐지 가능하지 않다(레이저 회절 측정법).

도 2:

O/W 에멀션 내로 혼입하기 전의 암포테리신 분말의 광학 현미경 사진(실시예 1)[암시야의 편광 사진, 이방성 결정은 도 3에서와 같이 백색의 바를 나타낸다(10㎛)].

도 3:

도 2로부터의 암포테리신 분말을 혼입한 후의 O/W 에멀션의 광학 현미경 사진(실시예 1)[편광 사진, 암시야에서는 등방성 에멀션 방울의 도식적 영상들만이 떨어진다, 바 10㎛].

도 4:

실시예 18로부터의 희석되지 않은 에멀션의 광학 현미경 사진.

도 5:

실시예 19로부터의 1mg/ml 암포테리신 B를 갖는 에멀션의 광학 현미경 사진.

도 6:

실시예 19로부터의 5mg/ml 암포테리신 B를 함유하는 분산제의 광학 현미경 사진.

따라서, 본 발명은 지금까지 제형화에 필요한 부가의 유기 용매를 사용할 경우의 상기 언급된 단점을 지니지 않으면서도, 지금까지 약간 정도로만 용해되었거나, 용해되기가 어려웠거나 또는 전혀 용해될 수 없었던 활성 성분이 지금까지는 가능하지 않던 양으로 용해된 시판용 분산제를 제조하기 위함이다.

따라서, 본 발명의 목적은 물과 오일에 동시에 약간 정도로만 용해되거나, 용해되기가 어렵거나 또는 전혀 용해될 수 없는 활성 성분이 부하된 O/W 에멀션 또는 W/O 에멀션에 기초한 분산제를 제공하는 것인데, 이러한 분산제는 독성학적으로 유해한 유기 용매를 전혀 함유하지 않고 상기 에멀션의 수 상과 오일 상에서의 이의 최대 용해도로부터 산출되는 부가량 보다 많은 양으로 용해된 활성 성분을 함유한다.

특히, 용해된 양은 부가량 보다 2, 보다 바람직하게는 5, 더욱 바람직하게는 10 인자 이상 만큼 더 많다.

"부가량"은 분산제 중의 구성 성분 비율(포화 농도)에 상응하는 별개의 오일 상과 수성 상에 가능한 최대량의 활성 성분을 용해시킴으로써(그 밖의 용해 조건은 동일하다) 결정되는데, 이때 추가의 어떠한 부가 유기 용매도 사용되지 않는다.본 발명에 따르는 분산제는 부가량 이외에도, 과부가량의 용해된 활성 성분을 함유한다.

본 발명에 따르는 중요한 특징은 동일한 조성을 사용하여, 저-에너지 분산제와 비교해서 고-에너지 균질화 공정을 수행한다는 점이다(진탕, 또는 블레이드 교반기).

본 발명에 따르는 분산제의 제조 공정은 특히 독성학적으로 유해한 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 및 에탄올을 배제시키면서 수행한다. 활성 성분은 중간 단계를 생략하면서 고형 물질로부터 에멀션 내로 직접적으로 혼입시킨다.

당해 분야의 현 기술 수준에서는, 용해되기가 어렵거나 약간 정도로만 용해될 수 있는 활성 성분 분자는 한 가지 이상의 중간 단계(예: 용매 중에서의 분자상 분산 분포 단계)를 통하여 고형 응집체 상태(분말)로부터 캐리어 시스템으로서의 에멀션 내로 혼입시켜야만 한다. 실험 결과, 물과 오일에 동시에 극히 약간 정도로만 용해되는 물질의 경우에는, 활성 성분의 결정을 에멀션 내로 가하는 것이 충분치 못한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 암포테리신 B와 용액(용매 혼합물)을 혼합하면[이는 종종 인트라리피드(Intralipid) 또는 리포펀딘(Lipofundin)과 같은 시판용 O/W 에멀션을 제조함], 활성 성분이 침전되어 암포테리신 B 결정이 생성되고, 이는 침강되어 에멀션에 용해되지 못한다.

놀랍게도, 고형 응집체 상태의 활성 성분으로부터, 활성 성분이 용해된 에멀션 시스템을 직접 제조하는 것이 가능하다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본발명에 따르는 분산제를 제조하기 위해서는, 활성 성분을 입자 형태로 수성 상 또는 오일 상에 가한 다음, 모든 성분을 대상으로 하여, 상당한 고-에너지 공정이나 고-에너지 공정, 예를 들면, 균질화 공정, 특히 고압 균질화 공정을 수행한다. 고압 균질화 공정의 고-에너지 공정으로 인해, 활성 성분이 분자상 분산에 의해 에멀션 내로 혼입되고, 어떠한 활성 성분 결정도 편광 현미경으로 탐지 가능하지 않다. 이로써 수득된 에멀션은 놀랍게도, 유기 용매를 사용하여 생성된 시스템과 유사한 안정성을 지니고 있다.

활성 성분 결정을 혼입시키는 극히 간단한 방식은 활성 성분을 시판용 O/W 에멀션(예: 리포펀딘, 인트라리피드)으로 연마시키는 것이다. 연마 후, 활성 성분은 주로 수 상에서 발견되는데, 내부 상으로서 오일 방울과 활성 성분 결정을 동시에 함유하는 분산 시스템이 생성되었다. 이어서, 이러한 분산 시스템을 대상으로 하여, 균질화 공정 또는 고압 균질화 공정을 수행한다(예: 1,500바 및 5 내지 20 균질화 주기). 이러한 균질화 공정 말기에, 어떠한 활성 성분 결정도 탐지 가능하지 않은 미세하게 분산된 에멀션이 수득된다(실시예 1). 이러한 결정은 거의 완전히 또는 완전히 용해되었는데, 즉 심지어 1000배 배율의 광학 현미경을 사용한 경우에도 3개 시역 중에서 2개 시역에서 단지 10개 결정, 바람직하게는 단지 5개 결정, 특히 단지 1개 결정만이 탐지될 수 있었다.

그러나, 경우에 따라 활성 성분은, 균질화 공정 말기에 활성 성분의 용해된 부분 이외에도, 용해되지 않은 결정성 형태의 활성 성분 부분이 여전히 존재하여 데포를 형성하도록 하는 양으로 사용할 수도 있다.

또 다른 한편, 활성 성분의 수성 현탁제를 O/W 에멀션과 혼합할 수 있다. 이는 또한, 오일 방울과 활성 성분 결정의 분산 상을 지닌 분산 시스템이다. 이를 대상으로 하여, 마찬가지로 상당한 고-에너지 또는 고-에너지 공정, 예를 들면, 고압 균질화 공정을 수행한다. 활성 성분 농도가 비교적 낮은 경우에는, 이러한 활성 성분을 수성 현탁제로서 혼합하는 것이 특히 적합하다. 또한, 활성 성분의 수성 현탁제를 대상으로 하여, 교과서에 기재된 제분 공정, 예를 들면, 콜로이드 밀, 펄(pearl) 밀 또는 비드(bead) 밀을 이용한 습식 제분 공정, 또는 고압 균질화 공정에 의한 예비-미분 공정을 혼합 전에 수행할 수 있다.

일반적으로, 활성 성분을 극히 미세한 결정 형태, 즉 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 25㎛ 범위인 초미분된 형태로 사용하는 것이 바람직하다(콜로이드 밀, 가스-제트 밀).

또 다른 한편으론, 활성 성분을 오일에 분산시킬 수도 있다. 이어서, 이러한 활성 성분 결정을 지닌 오일을 수 상에 분산시키면, 이 동안에 필요한 계면활성제를 수 상에 가하거나 오일 상에 용해시키거나, 또는 각 경우에 분산시킨다. 레시틴의 경우에는, 이러한 레시틴을 약간 가열하면서 오일 상에 용해시키거나 물에 분산시킬 수 있다.

활성 성분 결정을 오일 상 내로 혼입시키는 경우에는, 계면활성제를 부가하지 않고서도 이를 수행할 수 있다. 이어서, 계면활성제(예: 레시틴)를 가한다. 또 다른 방법으로는, 활성 성분 결정을, 이미 계면활성제를 함유하고 있는 오일 상 내로 혼입시킬 수도 있다.

활성 성분 결정을 오일 내로 혼입시킨 후, 이러한 오일 상을 물에 분산시킨 다음(예를 들면, 고속 교반기를 사용함), 이로써 수득된, 가공되지 않은 원료 그대로의 에멀션을 대상으로 하여 고압 균질화 공정을 수행한다. 또한, 여기서는, 가능한 한 작은 활성 성분 결정을 사용하는 것이 바람직하다. 오일 상 내로 혼입된 활성 성분 결정을 추가로 분쇄시키기 위해서는, 원료 그대로의 에멀션을 생성시키기 전에 이러한 오일상 현탁액을 대상으로 하여, 먼저 제분 공정을 수행할 수 있다. 오일 상 중의 활성 성분 결정을 이러한 습식 제분 공정에 의해, 부분적으로 나노미터 범위로 추가로 분쇄시킨다. 사용될 수 있는 통상의 습식 제분 공정은, 예를 들면, 오일 상의 콜로이드 밀 및 고압 균질화 공정이다. 일반적으로, 수성 상의 공동화(cavitation)가 고압 균질화 공정의 경우에 널리 인식된 분쇄 원리인데, 즉 공동화에는 물의 존재가 필수적이다. 물과 비교해서 증기압이 극히 낮은 오일은 공동화에 사용될 수 없다. 그럼에도 불구하고, 놀랍게도 새로운 캐리어 시스템을 제조하기에 충분한 분쇄가 발생된다는 사실이 밝혀졌다.

본 발명에 따르는 분산제의 특징은, 에멀션에 혼입된 활성 성분이, 이러한 에멀션의 수 상과 오일 상에서의 이의 최대 용해도로부터 산출되는 부가량 보다 많은 양으로 용해된다는 점과, 이와 동시에 어떠한 독성학적으로 유해한 유기 용매도 제조에 사용되지 않았다는 점이다. 이러한 독성학적으로 유해한 유기 용매로는 특히, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 상당히 장쇄인 알코올, 예를 들면, 헥산올 및 옥탄올 뿐만 아니라 상당히 고농도의 에탄올이 있다.

대체로, 본 발명에 따르는 활성 성분은 약간 정도로만 가용성이거나(30 내지100부 용매에 1부가 용해된다) 용해되기가 어려울 뿐만 아니라(100 내지 1000부 용매에 1부가 용해된다), 특히 용해되기가 매우 어렵거나(1,000 내지 10,000부 용매에 1부가 용해된다) 심지어 불용성인(>10,000부 용매) 활성 성분이다.

따라서, 암포테리신 B의 수중 용해도는 해당 에멀션의 pH 값인 pH 6 내지 7에서 0.001% 미만(<0.01mg/ml)이다. 암포테리신의 용해도는 pH 2 및 pH 11에서 보다 높은 것이 사실이지만(0.1mg/ml), 이들 용액을 정맥내 투여할 수는 없다.

비경구 주입용으로 가장 많이 사용되고 있는 시판용 에멀션용 표준 오일인 미글리올(Miglyol) 812(중쇄 트리글리세라이드 - MCT) 및 대두유(장쇄 트리글리세라이드 - LCT)에서의 암포테리신의 용해도는 0.0001mg/ml 미만이다.

실시예 1로부터의 에멀션 40g은 20%의 오일(8g)과 약 80%의 물(32g)로 이루어진다. 따라서, 이들 용해도를 기준으로 하여, 8 x 0.0001mg/ml + 32 x 0.01mg/ml, 즉 총 0.3208mg 암포테리신이 40g 에멀션 성분 오일과 물에 용해될 수 있다(즉, 대략 0.008mg/ml 에멀션). 본 발명에 따르는 에멀션에서는, 0.2mg/ml 에멀션을 혼입할 수 있는데(실시예 1), 이때 용해되지 않은 약물의 현미경적 결정이 전혀 탐지 가능하지 않았다(실시예 12). 1mg/ml 보다 높은 농도의 에멀션이 또한 혼입될 수도 있는데(실시예 2), 레이저 회절 측정 결과, 제조에 사용된 어떠한 약물 입자도 탐지 가능하지 않았다(실시예 11).

목적하는 투여량, 예를 들면, 100mg 암포테리신 B의 경우, 1 또는 0.2mg/ml 에멀션을 갖는 본 발명에 따르는 분산제는 정맥내 투여될 에멀션 용적 100 내지 500ml를 생성시킨다. 따라서, 본 발명에 따르는 에멀션을 사용하는 경우에는, 약간 정도로만 용해되거나 용해되기가 어려운 활성 성분이, 널리 허용되는 pH 값을 지니면서 충분히 작은 투여 용적으로 최초로 투여될 수 있다.

용해된 활성 성분은 신속하게 이용 가능하다. 데포 제제를 제조하기 위하여, 이에 용해될 것보다 더 많은 양의 활성 성분을 분산제 내로 혼입시킬 수 있는데, 즉 데포로서 작용하는 결정이 생성된다. 수 상과 오일 상 중에서의 용해도는, 예를 들면, 암포테리신 B의 경우에는 0.008mg/ml에 상응하고, 본 발명에 따르는 에멀션은 탐지 가능한 어떠한 결정도 없이 용해되는데, 예를 들면, 0.2mg/ml이다(실시예 1). 5mg/ml 분산제를 혼입시킨 경우에는, 이러한 용해도를 초과한다(과포화 시스템). 고압 균질화 공정 후, 용해된 활성 성분 이외에도, 극히 미세한 약물 결정이 수득된다(실시예 15).

약물(실시예 15) 또는 약물 현탁제(실시예 6과 유사함)를 에멀션과 혼합함으로써 생성된 이질의 과포화 분산제는, 작은 오일 방울과 극히 미세한 결정이 별개로 나란히 존재하는데, 즉 결정이 주로 오일 방울의 바깥쪽에 존재하는 것을 특징으로 한다.

입자 크기는 수 분포도를 확립하면서 광학 현미경으로 결정한다. 또 다른 방법으로는, 레이저 회절 측정법[장비: Coulter LS 230, Coulter Electronics, Krefeld, Germany]으로 결정할 수 있는데, 이로써 수득된 용적 분포도를 수 분포도로 전환시킬 수 있다.

활성 성분이 다량 부하된 분산제에, 에멀션 비말 이외에도 추가의 약물 결정이 존재하는 경우에는, 제조 직후, 수 분포도 중의 활성 성분 결정 수의 90% 이상,바람직하게는 95%가 5㎛ 보다 작다. 고압(예를 들면, 1000바)과 충분한 균질화 공정 주기 수를 적용한 경우에는, 고도의 분산 시스템이 수득된다. 압력과 주기 수에 따라서, 수 분포도에서 결정 수의 90% 이상, 몇몇 경우에는 95%, 특히 99%가 1㎛ 보다 작은 분산제가 수득된다.

지금까지는, 해당 시스템의 포화 용해도 보다 높은 활성 성분 양을 갖는 본 발명에 따르는 분산제를 제조함으로써, 작은 결정으로부터 활성 성분 데포를 동일 반응계 제조하는 것에 관해 기재하였다. 또 다른 한편으론, 한정된 크기의 활성 성분이 연속해서 혼합된 전적으로 용해된 활성 성분, 예를 들면, 초미분된 활성 성분을 갖는 본 발명에 따르는 분산제를 제조할 수도 있다.

본 발명에 따르는 분산제를 제조하기 위해, 시판용 O/W 에멀션을 사용할 수 있거나[예를 들면, 리포펀딘, 인트라리피드, 리포베노즈(Lipovenoes), 압보리피드(Abbolipid), 델타리피드(Deltalipid) 및 살비리피드(Salvilipid)], 또는 에멀션을 오일 상, 유화제/안정화제 및 외부 상(예: 물)으로부터 생성시킨다.

에멀션의 오일 상의 구성분의 예는 다음과 같다: 개별적으로 사용되거나 혼합하여 사용되는, 대두유, 잇꽃유(엉겅퀴 오일), 장쇄 트리글리세라이드(LCT), 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 예를 들면, 미글리올, 어유 및 불포화 지방산 구성분이 증가된 오일, 아세틸화 부분 글리세라이드, 예를 들면, 스테솔리드(Stesolid) 중의 글리세라이드.

당해 분산제를 안정화시키기 위하여, 유화제와 안정화제를 사용할 수 있다. 이들은 본 발명에 따르는 분산제를 제조하기 위해 사용된 에멀션에 이미 함유되어있을 수도 있으며, 추가의 유화제와 안정화제를 첨가하는 것이 당해 분산제를 제조하는데 유리할 수 있다.

유화제의 예는, 예를 들면, 난-레시틴, 대두 레시틴, 난 또는 대두의 인지질, 트윈(Tween) 80, 나트륨 글리코콜레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트(SDS)이다. 또 다른 한편, 안정화는 유화제 이외의 기전, 예를 들면, 입체 안정화에 의해 안정성을 증가시키는 효과를 지니고 있거나 또는 제타 전위를 증가시키는 물질을 가함으로써 수행할 수 있다. 이러한 안정화제는, 예를 들면, 블록 공중합체, 예를 들면, 폴옥사머(예: 폴옥사머 188 및 407) 및 폴옥사민(예: 폴옥사민 908), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 젤라틴, 폴리삭카라이드, 예를 들면, 하이알루론산 및 키토산 및 이들의 유도체, 폴리아크릴산 및 이의 유도체, 폴리카보필, 셀룰로즈 유도체(예: 메틸-, 하이드록시프로필- 및 카복시메틸 셀룰로즈), 당 에스테르, 예를 들면, 삭카로즈 모노스테아레이트 및 응결 방지제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트이다. 유화제와 안정화제는 개별적으로 사용하거나 혼합하여 사용할 수 있다. 전형적인 농도는 0.1 내지 20%, 특히 0.5 내지 10%이다.

본 발명에 따르는 분산제를 제조하는데 사용된 O/W 에멀션의 수성 외부 상으로서, 다음을 사용할 수 있다: 물, 물과 기타 수혼화성 유기 액체와의 혼합물, 액상 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 특히 PEG 400 및 600).

수성 외부 상은 또한, 첨가제, 예를 들면, 전해질, 비-전해질(예: 등장화시키기 위한, 글리세롤, 글루코즈, 만니톨, 크실라이트), 겔 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체 및 폴리삭카라이드, 예를 들면, 크산탄 및 알기네이트(예: 점도를증가시키기 위한 물질)를 함유할 수 있다.

국소 투여를 위하여, 침투 증진제(예: 아존, 라우르산)를 당해 분산제가 가할 수 있고, 위장관 투여를 위해서는, 흡수 증진제(예: 담즙산, 리소포스포리피드)를 가할 수 있다.

에멀션 내로 혼입하기 위한 활성 성분은 암포테리신 B 이외에도, 예를 들면, 사이클로스포린(Cyclosporin), 부파르바쿠온(Buparvaquone) 및 아토바쿠온(Atovaquone)이다. 추가의 활성 성분은 호르몬제(예: 에스트라디올), 항-에스트로겐제 및 코르티코이드제[예: 프레드니카베이트(Prednicarbate)]이다.

에멀션의 투여는 상이한 경로를 이용하여 수행할 수 있는데, 예를 들면, 비경구 뿐만 아니라 경구 또는 국소 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 통상적인 방법, 예를 들면, 피내 및 피하, 근육내, 관절내, 복강내 등의 모든 방법이 가능하다.

사이클로스포린을 갖는 국소 투여용 에멀션은 활성 성분이 피부 내로 침투되는 것을 향상시킬 수 있는데, 이는 대부분의 약물 구성분이 용해되기 때문이다(농도 구배가 증가됨). 사이클로스포린 에멀션을 경구 투여하면, 생체내 이용 효율을 증가시킬 수 있는데, 이는 초미분된 사이클로스포린과는 달리, 용해된 구성분이 증가하기 때문이다.

경구 투여된 암포테리신 B의 생체내 이용 효율은 거의 제로에 가까운데, 이는 이의 용해도가 낮기 때문이다. 암포테리신 에멀션을 경구 투여하면 생체내 이용 효율을 증가시킬 수 있는데, 이는 용해된 구성분이 증가되었기 때문이다.

본 발명에 따르는 에멀션(예: 부파르바쿠온 및 아토바쿠온을 함유함)은 정맥내 주사 후, 표적화 유니트와 조합함으로써 조직-특이적 약물 투여에 사용될 수 있다[예: 아포리포프로테인 E를 아포리포프로테인 AI 및 AIV와 조합함](뇌에 대해 표적화시킴). 단핵구/식세포 시스템(MPS)의 특정 질병에서는, 흥분제가 또한 뇌에 국한되었기 때문에 지금까지 치료법을 개발하기가 어려웠다[예: 레슈마니아병(Leishmaniasis), 톡소플라스마증(Toxoplasmosis)].

상기 언급된 시스템은 O/W 유형인데, 이는 오일 비말이 수 상에 분산된다는 것을 의미한다. W/O 에멀션계 분산제를 제조하는 것도 가능하다. 기본적인 이점은 외부 오일 상이 약물 방출을 연장시켜 주는 확산 장벽으로서 작용한다는 것이다. 이러한 분산제는 정맥내 투여할 수는 없지만, 이들은, 예를 들면, 데포 제형으로서 근육내 또는 피하 주사할 수 있다. W/O 시스템을 눈에 적용하면, 눈에서의 잔류 시간이 증가하는데, 이는 점도가 증가하여 이와 동시에 약물 방출을 연장시켜주기 때문이다. 피부에 국소 투여하는 경우에는, 오일 상이 약물 침투를 증가시키는 폐쇄 효과를 지닌다. 이러한 사실로부터, W/O 유형 시스템은 특수한 투여 방식에 유리하다. 그러나, 본 발명의 바람직한 형태는 O/W 유형 분산제이다.

수중유(oil-in-water) 에멀션의 경우에는, 당해 분산제가 분산제의 총 중량을 기준으로 하여, 수성 상을 5 내지 99.5중량%, 바람직하게는 10 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 60 내지 95중량%, 특히 70 내지 95중량% 함유함을 특징으로 한다.

유중수(water-in-oil) 에멀션의 경우에는, 당해 분산제가 분산제의 총 중량을 기준으로 하여, 수성 상을 5 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 20중량% 함유함을 특징으로 한다.

에멀션의 오일 상 성분은 앞서 언급된 바와 같이, 개별적으로 사용되거나 혼합하여 사용되는, 대두유, 잇꽃유, 장쇄 트리글리세라이드(LCT), 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 예를 들면, 미글리올, 어유 및 불포화 지방산 구성분이 증가된 오일, 아세틸화 부분 글리세라이드, 예를 들면, 스테솔리드에서의 글리세라이드로 이루어진 그룹 중에서 특별히 선택된다. 중쇄 트리글리세라이드는 바람직하게는, 카프릴산(C8) 및 카프르산(C10)의 트리글리세라이드를 90% 이상 함유한다. 본 발명에 따르면, 대두유와 MCT의 혼합물, 특히 5:1 내지 1:5의 중량비, 바람직하게는 2:1 내지 1:2 또는 1:1 중량비의 상기 혼합물이 오일 상으로서 적합하다.

본 발명에 따르는 분산제의 오일 상은 오일로 구성될 수 있는데, 이는 지질이 20℃의 실온에서 액상이라는 것을 의미한다. 이들 오일을 20℃의 실온에서 고형인 지질과 블렌딩하는 것도 가능하다. 이러한 오일과 고형 지질과의 블렌딩 혼합물은 99 + 1 내지 1 + 99의 범위일 수 있다. 바람직한 블렌딩 혼합물은 최소 10부 액상 오일, 특히 30부 액상 오일, 가장 바람직하게는 50부 이상 액상 오일을 함유한다.

특수한 경우, 당해 분산제의 지질 상은 20℃의 실온에서 고형인 지질 100%로 구성될 수 있다. 지질 융점이 실온에 근접한 경우에는, 이로써 지질 비말의 분산제가 초냉각된 용융 상태가 된다. 융점이 매우 높은 지질의 경우에는, 톰슨(Thomson)식에 따른 융점 강하에도 불구하고, 당해 분산제의 입자가 경화될 수있다. 톰슨식은 지질이 극히 미세한 입자(즉, 나노입자 또는 수 마이크로미터 크기의 입자)로서 결정화되는 경우에는 벌크 제품과 비교해서 상기 지질의 융점이 급격히 강하된다는 것을 기술하고 있다[참조: Hunter, R.J., Foundations of colloid science, Vol. 1, Oxford University Press, Oxford, 1986].

실온에서 고형인 지질에 대한 예는 다음과 같다: 카르나우바 왁스, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 중국산 왁스, 세틸 팔미테이트, 밀납 및 유사한 왁스. 이들 고형 물질의 추가 예로는 C_20-40디- 및 트리글리세라이드(불포화 지방산을 함유하는 것을 포함함), C_20-40지방 알코올, C_20-40지방 아민 및 이들의 화합물, 스테롤이 있다.

액상 지질과 고형 지질로부터 블렌드를 제조하는데 적합한 지질은 다음과 같다: 천연 및 합성 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 단독, 또는 이들의 혼합물 또는 이들과, 예를 들어, 트리글리세라이드와의 혼합물, 자가-유화성 개질된 지질, 천연 및 합성 왁스, 지방 알코올(이들의 에스테르 및 에테르를 포함함), 및 이들의 혼합물. 특히 적합한 것은 개별 물질로서 또는 혼합물로서의 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드(예: 경질 지방), 임위토르(Imwitor) 900, 트리글리세라이드(예: 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리미리스테이트, 글리세롤 트리팔미테이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 글리세롤 트리베헤네이트) 및 왁스, 예를 들면, 세틸 팔미테이트, 카르나우바 왁스 및 화이트 왁스(German pharmacopeia). 또한, 파라핀, 예를 들면, 고형 파라핀이 있다.

당해 분산제 중의 오일 비말(O/W 유형) 또는 수 비말(W/O 유형)의 비말 크기는 100nm 이상이다[광자 상관 분광학(PCS)에 의해 결정됨]. 권장되는 크기 상한치는 10㎛인데, 그렇치 않으면 비말이 부유 분리되어 물리적으로 불안정해지기 때문에 크림이 형성될 것이다(비말 합착). 부유 분리를 최소화하기 위해서는, 크기가 5㎛ 아래, 바람직하게는 1㎛ 아래(PCS 직경)로 되어 소위 물리적 "자가 안정한" 분산제를 만들어야 한다. 최적의 물리적 안정성은 PCS 직경이 200nm 내지 500nm인 비경구용 지방 에멀션과 유사한 크기 범위에서 발견되었다.

비경구용 제제 중의 안정화제 함량은 대사 왜곡과 독성을 최소화하도록 가능한 한 적게 유지시켜야 한다. 비경구 영양용 레시틴-함유 에멀션으로부터, 레시틴을 너무 고함량으로 투여하게 되면, 대사 왜곡이 야기될 수 있는 것으로 공지되어 있기 때문에, 전형적인 1일 투여 용적은, 예를 들면, 500ml 이상의 에멀션이다. 이로써, 레시틴 함량이 감소된 에멀션을 개발하게 되었는데, 이는 레시틴이 1.2%에서 0.6%로 추가로 감소되었다는 것을 의미한다. 불충분하게 가용성인 약물을 전달하기 위한 몇몇 시스템은 비교적 고함량의 유화제를 이용한다(예를 들면, 계면활성제를 사용하여 가용화시킴, SEDDS - 고농도의 계면활성제에 의해 오일을 가용화시키는 것에 근거한 자가-유화성 약물 전단 시스템). 본 발명의 특정 양태는 이러한 계면활성제 부하량을 최소화시키는 것이다.

본 발명에 따르는 분산제의 O/W 유형의 전형적인 조성은 다음과 같다: 20g 오일, 1.2g 레시틴, 0.1g 약물 및 78.3g 물. 이는 생성된 오일 비말 21.2g이 오일상 20g(=94.3%)과 안정화제 1.2g(=5.7%)로 이루어졌다는 것을 의미한다.

유화제의 추가의 예는 레시틴 이외에, 다음과 같다: 폴리에톡시솔비탄에스테르[트윈(Tween^®) 유형], 예를 들면, 라우레이트(트윈 20/21), 팔미테이트(트윈 40), 스테아레이트(트윈 60/61), 트리스테아레이트(트윈 65), 올레에이트(트윈 80/81) 또는 트리올레에이트(트윈 85) 에스테르, 나트륨 글리코콜레이트 및 나트륨 라우릴설페이트(SDS), 및 솔비탄 지방산 에스테르[스판(Span^®) 유형].

또한, 바람직하게는 사람에 대해 사용하도록 허용된 계면활성제, 유화제 및 안정화제를 사용한다(예를 들면, GRAS-상태의 보조제).

특별히 W/O 유형 분산제에 대해서는, 전형적인 유중수 계면활성제를 종종 O/W 유화제와의 혼합물로 안정화에 사용한다. 이의 예는 다음과 같다: 지방 알코올, 에틸렌글리콜모노스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스테르(스판 시리즈, 예를 들면, 스판 20, 스판 40, 스판 60 및 스판 80 시리즈, 특히 스판 85), 자방 알코올과 폴리에틸렌글리콜(PEG)과의 에테르[예: 브리예(Brij^®) 시리즈], 지방산과 PEG와의 에스테르[예: 미르예(Myrj^®) 시리즈].

또한, 일반적으로, 승인된 상태의 계면활성제 및 안정화제, 예를 들면, GRAS 물질[Generally Regarded As Safe - Food Additives - GRAS Substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive Database der FDA, Internet: www.fda.gov, 1999]이 바람직하다.

본 발명에 따르는 분산제가 오일 비말에 덧붙여, 용해되지 않은 활성 성분입자를 함유하는 경우, 이러한 입자 크기는, 예를 들어, 물리적 안정성을 유지시키고 침강을 피하기 위하여 가능한 한 작아야 한다. 또한, 정맥내 투여의 경우에는, 상기 입자가 모세관 봉쇄를 피하기에 충분히 작을 필요가 있다. 가장 작은 모세관은 직경이 대략 5 내지 6㎛이다. 따라서, 입자 직경의 90%가 5㎛ 아래여야 하고, 바람직하게는 직경의 95%, 가장 바람직하게는 직경의 100%가 5㎛ 아래여야 한다(원심분리에 의해 분산제로부터 입자를 분리시킨 후 레이저 회절 측정법으로 측정함, 용적 분포 데이타). 이들 직경이 3㎛ 아래인 것이 훨씬 더 유익한데, 이는 가장 작은 모세관까지의 특정한 안전 거리를 제공해준다. 용해되지 않은 약물의 입자 크기가 1000nm(광자 상관 분광학에 의해 측정된 평균 입자 크기) 아래인 것이 가장 유익하다. 이러한 크기는 5 내지 6㎛의 가장 작은 모세관 직경으로부터 멀리 떨어져있으며, 이와 동시에 어떠한 침강 효과도 배제시킨다(이러한 입자 크기는 약물의 밀도와 다소 독립적으로 침강되지 않는다). 당해 분산제를 투여한 후에 약물 결정의 보다 신속한 용해가 요구되는 경우에는, 평균 PCS 직경이 100nm 내지 대략 400nm의 범위, 가장 바람직하게는 100nm 아래여야 한다.

일반적으로, 당해 분산제를 제조하기 위해서는 극히 미세한 결정 형태, 즉 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 25㎛ 범위인 초미분된 형태(콜로이드 밀, 가스-제트 밀)의 활성 성분을 사용하는 것이 유리하다. 평균 입자 크기가 0.1㎛ 내지 5㎛인 것이 바람직하고, 1㎛ 보다 작은 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따르는 분산제의 pH는 전형적으로 4 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 6 내지 7.5이며, 이는 투여 형태나 방식을 통하여 실제적으로 결정한다.

본 발명에 따르는 분산제는 유효량의 산화방지제, 예를 들면, 비타민 E, 특히 알파-토코페롤의 이성체를 추가로 함유할 수 있다. 또 다른 한편으론, 또한 베타- 또는 감마-토코페롤, 또는 아스코르빌 팔미테이트를 사용할 수도 있다. 부가된 양은 트리글리세라이드 100g을 기준으로 하여, 10mg 내지 2000mg, 바람직하게는 25mg 내지 1000mg일 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르는 전형적인 분산제는 즉시 사용용 조성물을 기준으로 하여, 다음을 포함할 수 있다: 활성 성분 0.05 내지 1.0중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%; 에멀션을 기준으로 하여, 트리글리세라이드 5 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%를 함유하는 O/W 에멀션에 분산된, 유화제 또는 유화제 혼합물(예를 들면, 트윈 80 및/또는 난-레시틴) 0.05 내지 2중량%. 이러한 트리글리세라이드는 바람직하게는 대두유, 중쇄 트리글리세라이드(90% 이상 C8/C10) 뿐만 아니라 1:2 내지 2:1의 중량비, 바람직하게는 1:1 중량비의, 대두유와 중쇄 글리세라이드(90% 이상 C8/C10)와의 혼합물이다. 또한, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 사용되는 등장화제, 예를 들면, 글리세롤 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량%, 및 산화방지제, 예를 들면, 알파-토코페롤 0.005 내지 0.05중량%가 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 활성 성분은 암포테리신 B이다. 추가로, 또한 방부제를 가할 수도 있다. 이는 다중분산 용기 속에 당해 분산제를 패키징하는데 특히 유용하다.

당해 분산제는 에멀션의 수 상과 오일 상 각각에서의 이의 최대 용해도로부터 산출되는 수학적 부가량 보다 더 많은 양으로 용해된 활성 성분을 함유하는데, "부가량"은 분산제 중의 구성 성분 비율(포화 농도)에 상응하는 별개의 오일 상과 수성 상에 최대량의 활성 성분을 용해시킴으로써(그 밖의 용해 조건은 동일하게 유지시킨다) 표준 조건(20℃, 표준 압력) 하에서 결정한다.

당해 분산제 중의 전형적인 활성 성분 농도는 분산제의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01중량% 내지 30중량%, 바람직하게는 0.1중량% 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 1중량% 내지 5중량%이다.

암포테리신 B와는 별도로, 특별히 관심있는 약물은 반코마이신(vancomycin)과 베쿠로늄(vecuronium)이다. 더우기, 불충분하게 가용성인 약물은 다음 그룹 중에서 취할 수 있다: 프로스타글란딘 화합물, 예를 들면, 프로스타글란딘 E₂, 프로스타글란딘 F_2a및 프로스타글란딘 E₁; 프로테이나제 억제제, 예를 들면, 인디나비레(indinavire), 넬피나비레(nelfinavire), 리토나비레(ritonavire), 사퀴나비르(saquinavir); 세포독소, 예를 들면, 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicine), 다우노루비신(daunorubicine), 에피루비신(epirubicine), 이다루비신(idarubicine), 조루비신(zorubicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 닥티오마이신(dactiomycine), 블레오마이신(bleomycine); 메탈로센, 예를 들면, 티타늄 메탈로센 디클로라이드; 및 지질-약물 접합체, 예를 들면, 디미나젠 스테아레이트 및 디미나젠 올레에이트,및 일반적으로 불충분하게 불용성인 항감염제, 예를 들면, 그리세오풀빈(griseofulvine), 케토코나졸(ketoconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 클린다마이신(clindamycine), 특히 구충제, 예를 들면, 클로로퀸(chloroquine), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 펜타미딘(pentamidine), 메트로니다졸(metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 티니다졸(tinidazole), 아토바쿠온(atovaquone), 부파르바쿠온(buparvaquone), 니푸르티목세(nifurtimoxe) 및 소염제, 예를 들면, 사이클로스포린, 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine).

소염제를 갖는 분산제는 국소, 경구 및 비경구 투여할 수 있다. 피부에 국소 투여하는 경우에는, 상기 약물이 조직 아래로 침투하여 염증 과정을 치료할 수 있다. 눈과 같은 점액성 표면에 국소 투여하는 경우에는, 염증 과정이 진행됨으로써 유발되는 안구 건조증과 같은 질병을 치료할 수 있다. 질내 점액성 표면에 국소 투여하는 것은 특히 항감염제의 경우에 바람직하다. 당해 분산제는 상기 막 표면 전반에 걸쳐 잘 확산되어 약물을 동등하게 분포시켜 준다. 특히, 당해 분산제가 오일 비말을 함유하고 부가적으로 초정밀 약물 결정을 함유하는 경우에는, 이들 초정밀 결정이 질 막에 부착하여 서서히 용해되어 약물 작용을 연장시켜 준다(데포). 눈에 투여하는 경우에는, 양전하를 띤 분산제를 사용하는 것이 바람직하다. 양전하를 띤 입자와 음전하를 띤 세포막과의 상호작용이 잔류 시간을 연장시킬 것이다.

본 발명의 분산제를 경구 투여하는 것이, 경구적으로 충분히 이용 가능하지 못한 불충분하게 가용성인 약물의 생체내 이용 효율을 증가시키는데 바람직하며, 이러한 약물의 예는 파클리탁셀 및 암포테리신 B이다. 수성 분산제를 투여하는 것 대신, 분무 건조시키거나 동결건조시킴으로써 당해 분산제를 건조 형태로 전이시킬 수도 있다.

약물-부하된 분산제를 비경구, 특히 정맥내 투여하면, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신 및 암포테리신 B에 대한 부작용을 저하시킬 수 있다. 정맥내 투여된 분산제는 표면을 아포리포프로테인으로 변형시킴으로써 뇌 및 골수와 같은 목적하는 표적 부위로 지시할 수 있다. 이는 뇌와 골수에 대한 접근 능력이 전혀 없거나 극히 제한된 약물의 경우에 특별한 관심이 끈다. 전통적인 예는 독소루비신과 같은 세포독소이다. 세포독성 분산제를 뇌에 표적화시킴으로써, 지금까지는 예를 들어, 치료학적 장치나 약물 부하된 이식체를 이식함으로써 국소 치료하거나 방사선 조사함으로써만 치료할 수 있었던 뇌 종양을 치료할 수 있을 것이다. 혈액-뇌-장벽 침투 능력이 떨어진 항감염제를 함유하는 분산제를 사용하여, 이들 항감염제가 혈액-뇌-장벽 내를 가로질로 전달되게 함으로써 뇌에 존속하는 기생충을 치료할 수 있었다.

정맥내 주사된 캐리어의 기관 분포도는 입자 크기, 입자 전하 및 표면 소수성과 같은 물리-화학적 특성에 의해 영향을 받는다. 예를 들면, 음전하를 띤 입자는 전하를 띠지 않는 입자 보다 간의 매크로파아지(macrophage)에 의해 훨씬 더 신속하게 흡수된다[참조: Wilkens, D.J. and Myers, P.A., Studies on therelationship between the electrophoretic properties of colloids and their blood clearance and organ distribution in the rat. Brit. J. Exp. Path. 47, 568-576, 1966]. 생체내 기관 분포도를 조정하기 위하여, 이에 따라 본 발명에 따르는 분산제의 전하를 변화시킬 수 있는데, 특히 양전하를 띤 분산제가 또한 바람직하다. 주사 부위에서, 양전하를 띤 분산제는 음전하를 띤 세포 표면에 부착될 수 있다. 정맥내 주사 후, 음전하를 띤 분산제 입자는 음전하를 띤 단백질, 특히 혈액 내에 가장 우세한 단백질인 알부민과 상호작용할 것이다. 알부민은 다이소프소닌(dysopsonine)으로서 공지되어 있으므로, 비말 표면 상으로의 흡착과 알부민 흡착 층 형성이 본 발명에 따르는 분산제의 혈액 중에서의 잔류 시간을 연장시킬 수 있다(즉, 간의 매크로파아지에 의한 흡수가 저한된다).

본 발명에 따르는 양전하를 띤 분산제는 양전하를 띤 계면활성제를 사용하거나 또는 양전하를 띤 계면활성제를 전하를 띠지 않는 안정화제(예: 폴옥사머) 및/또는 음전하를 띤 계면활성제(예: 레시틴)와 혼합하여 사용함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 양전하를 띤 분산제는 양성 제타 전위를 보유한다. 분산제 입자의 제타 전위는 증류수 중에서 전기영동 측정하거나(염화나트륨을 가함으로써 전도율을 50μS/cm로 조정함) 또는 이들의 본래 분산 매질 중의 입자(즉, 분산제의 외부 상)을 측정함으로써 결정한다. 양전하를 띤 계면활성제 및 안정화제에 대한 예는 다음과 같다: 스테아릴아민, 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 양전하를 띤 지질, 예를 들면, N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드(DOTMA), 디도데실디메틸암모늄브로마이드(DDAB), 2,3-디올레일옥시-N-[2-(스페르미딘카복스아미드)에틸]-N,N-디메틸-1-프로필암모늄트리플루오로-아세테이트(DOSPA), 3a-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]-콜레스테롤(DC-Chol).

양전하를 띤 분산제의 제조는 제조 공정(신생 제조) 중에 양전하를 띤 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 사용함으로써 수행할 수 있다. 또 다른 한편, 양전하를 띤 계면활성제를, 제조된 음전하를 띤 분산제에 가할 수 있다. 이는 음성에서 양성으로의 전하 역전이 일어나는 양으로 가할 필요가 있다.

제조 공정에 관한 상세한 내역: 지질, 약물, 물 및 계면활성제 또는 기타 안정화제의 혼합물을 대상으로 하여, 보다 강력한 분산 공정을 진행시킬 필요가 있다. 오일과 고형 지방의 블렌드를 사용하는 경우에는, 이러한 혼합물을 제조하기 전에 고형 지방을 승온에서 오일에 용해시키는 것이 현명한 일일 수 있다. 본 발명에 따르는 분산제를 제조하는 바람직한 방법은 예를 들면, 피스톤-갭 균질화기 또는 제트 스트림 균질화기를 사용하여 고압 균질화시키는 방법이다. 물이 당해 분산제의 외부 상인 경우에는, 고압 균질화 공정을 0 내지 100℃에서 수행한다. 불충분하게 가용성인 약물을 신속하게 용해시키면서도 가장 효율적으로 분산시키는 것은 실온보다 훨씬 높은 온도, 즉 35 내지 100℃에서 균질화시키는 경우에 달성된다. 이와 동시에 약물의 화학적 안정성을 고려한 최적의 균질화 공정 온도는 45 내지 65℃인 것으로 밝혀졌다. 고도의 온도 민감성 약물의 경우에는, 균질화 공정을 물의 빙점에 근접한 온도(예를 들면, 대략 4℃)에서 수행해야 한다.

비점이 물보다 높은, 물 이외의 액체가 분산제의 외부 상을 형성하는 경우에는, 균질화 공정을 보다 고온이나 0℃ 아래에서 수행할 수도 있다(예: PEG 600).

지질 블렌드의 경우에는, 오일 벌크와 고형 지질 벌크를 블렌딩하면, 제조된 분산제 중의 입자가 액상임에도 불구하고 고형 벌크 블렌드가 생성될 수도 있다(톰슨 효과). 이러한 경우에는, 균질화 공정을 벌크 블렌드의 융점 보다 높은 온도에서 수행해야 한다. 이는 본 발명에 따르는 분산제만을 제조하도록 고형 지질을 사용하는 경우에도 명백하다. 적용된 균질화 압력은 10바 내지 11,000바의 범위일 수 있다. 분산제가 11,000바에서 제조되는 경우에는, 이러한 분산제는 멸균성인데, 이는 고압이 세균과 바이러스를 파괴시키기 때문이다. 균질화 공정에 의한 멸균성을 목적으로 하지 않는 경우에는, 바람직한 제조 압력이 200바 내지 대략 4000바이다. 산업 현장에서 수행되는 고압 생산 라인은 전형적으로 200바 내지 700바이며, 이들 압력하에서의 생산은 새로운 기계의 구입을 필요로 하지 않을 것이다. 그러나, 보다 저압에서의 생산에는 보다 많은 주기 수가 요구된다. 보다 많은 주기 수를 피해야만 하는 경우에는(예를 들면, 약물의 화학적 안정성 측면에 기인됨), 700바 내지 4000바 범위의 고압이 적용되어야 한다. 700 내지 1500바의 경우에는, APV 가울린(Gaulin; Lubeck, Germany)로부터의 균질화기를 사용할 수 있고, 니로 소아비(Niro Soavi; Lubeck, Germany)로부터의 기계를 이용하여 700 내지 2000바를 수행할 수 있으며, 스탠스테드(Stansted, UK) 회사로부터의 특수 균질화기는 4000바 이하의 압력을 허용한다.

본 발명은 다음 실시예를 통하여 추가로 예시되지만, 이로써 제한되지는 않는다.

실시예 1

8mg 암포테리신 B를 40g 리포펀딘 N 20%으로 연마하고(0.2mg 암포테리신 B/ml 에멀션), 이로써 수득된 분산액을 8000rpm에서 5분 동안 울트라-터랙스(Ultra-Turrax) 교반기로 교반시킨다. 이어서, 상기 분산제를 대상으로 하여, 1,500바에서 20주기로 마이크론(Micron) LAB 40을 사용하여 고압 균질화시킨다. 레이저 회절계(Coulter LS 230, Coulter Electronics, USA)를 사용하여 입자 크기를 결정한다. 용적 분포도의 50%의 직경(D50%)은 0.164㎛에 상응하고, D90%는 0.340㎛에 상응하며, D95%는 0.387㎛에 상응하고, D99%는 0.466㎛에 상응하며 D100%는 0.700㎛에 상응한다.

실시예 2

암포테리신 B를 갖는 에멀션 시스템을 실시예 1에서와 같이 제조하는데, 단 혼입된 암포테리신 B의 양은 40mg이다(즉, 1mg/ml 에멀션), 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.160㎛, D90%, 0.362㎛, D95%, 0.406㎛, D99%, 0.485㎛ 및 D100%, 0.746㎛.

실시예 3

에멀션을 실시예 1과 유사하게 제조하는데, 단 혼입된 암포테리신 B의 양은 80mg이다(즉, 2mg/ml 에멀션), 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.194㎛, D90%, 0.381㎛, D95%, 0.423㎛, D99%, 0.494㎛ 및 D100%, 0.721㎛.

실시예 4

40mg 암포테리신 B 분말을 40g 오일(LCT와 MCT의 50:50 혼합물)로 연마하고, 이로써 수득된 현탁액을 실시예 1에서와 같이 5분 동안 울트라-터랙스로 교반시킨다. 이어서, 상기 현탁액을 대상으로 하여, 150바에서 2주기, 500바에서 2주기 및 1,500바에서 20주기로 마이크론 LAB 40 고압 균질화기를 사용하여 고압 균질화시킨다. 수득된 오일상 현탁액 8g을 물 32g에 분산시키는데, 이는 1.2% 레시틴을 함유하고 있다. 8000rpm에서 5분 동안 울트라-터랙스로 분산을 수행한다. 이어서, 이로써 수득된 분산제를 대상으로 하여, 500바에서 10주기로 마이크론 LAB 40을 사용하여 고압 균질화시킨다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.869㎛, D90%, 2.151㎛, D95%, 2.697㎛, D99%, 3.361㎛.

실시예 5

에멀션을 실시예 4와 유사하게 제조하는데, 단 고압 균질화 공정을 이용한 에멀션의 생산을 실온에서가 아니라 50℃의 온도-제어된 LAB 40에서 수행하였다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.647㎛, D90%, 1.537㎛, D95%, 1.768㎛, D99%, 2.152㎛ 및 D100%, 3.310㎛.

실시예 6

암포테리신 B 에멀션을 실시예 1과 유사하게 고압 균질화 공정에 의해 제조하고(0.2mg 암포테리신 B/ml 에멀션), 이러한 에멀션의 고압 균질화 공정을 실온에서 수행하였다. 약물을 1.2% 수성 트윈 80 용액으로 연마하고, 현탁액을 예비-균질화시킨 다음, 이 현탁액 80mg을 40g 리포펀딘 N 20%와 혼합한다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.142㎛, D90%, 0.282㎛, D95%, 0.331㎛, D99%, 0.459㎛ 및D100%, 0.843㎛.

실시예 7

에멀션을 실시예 6과 유사하게 제조하는데, 단 암포테리신 B 농도는 1mg/ml 에멀션에 상응한다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.245㎛, D90%, 0.390㎛, D95%, 0.426㎛, D99%, 0.489㎛ 및 D100%, 0.700㎛.

실시예 8

에멀션을 실시예 6과 유사하게 제조하는데, 단 암포테리신 B 농도는 2mg/ml 에멀션에 상응한다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.237㎛, D90%, 0.389㎛, D95%, 0.426㎛, D99%, 0.491㎛ 및 D100%, 0.701㎛.

실시예 9

에멀션을 실시예 6과 유사하게 제조하는데, 단 에멀션의 고압 균질화 공정은 60℃에서 수행되었다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.197㎛, D90%, 0.388㎛, D95%, 0.436㎛, D99%, 0.532㎛ 및 D100%, 0.953㎛.

실시예 10

에멀션을 실시예 7과 유사하게 제조하는데, 단 균질화 압력은 1500바 대신 500바이다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.263㎛, D90%, 0.401㎛, D95%, 0.435㎛, D99%, 0.493㎛ 및 D100%, 0.657㎛.

실시예 11

레이저 회절 측정법과 광학 현미경을 사용하여, 암포테리신 B 분말의 입자 크기 분포도를 분석하였다. 도 1(상단)은 물에 분산시킨 후, 레이저 회절 측정법에 의해 결정된, 암포테리신 B 분말의 입자 크기 분포 곡선을 도시한 것이고, 도 1(하단)은 실시예 2로부터의 본 발명에 따르는 에멀션 시스템 내로의 혼입 후 입자 크기 분포도를 도시한 것이다. 이러한 에멀션 시스템에서는, 어떠한 암포테리신 B 결정도 탐지 가능하지 않은데, 이때 암포테리신 B가 에멀션 시스템에 혼입되었다.

실시예 12

광학 현미경을 사용하여, 암포테리신 B 에멀션을 물에 분산된 암포테리신 B 결정과 비교해서 검사하였다. 도 2는 이들이 빛을 나타내는 결정의 이방성으로 인한, 편광에서의 암포테리신 B 분말의 광학 현미경 사진이다. 도 3은 암포테리신 B를 에멀션 시스템(실시예 1) 내로 혼입시킨 후 편광에서의 광학 현미경 사진이며, 이방성 구조는 더 이상 탐지 가능하지 않았으며, 전체 사진은 거의 검은색이다. 광학 현미경의 경우에는, 상기 에멀션 시스템을 희석되지 않은 슬라이드에 적용하였다.

실시예 13

부파르바쿠온을 실시예 6에서와 같이 암포테리신 B와 유사하게 에멀션 시스템 내로 혼입하였다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.399㎛, D90%, 0.527㎛, D95%, 0.564㎛, D99%, 0.635㎛ 및 D100%, 0.843㎛.

실시예 14

암포테리신 B를 에멀션 시스템 내로 혼입시키는 것 대신, 아토바쿠온을 실시예 1과 유사하게 혼입하였다. 다음 직경을 측정하였다: D50%, 0.297㎛, D90%, 0.437㎛, D95%, 0.475㎛, D99%, 0.540㎛ 및 D100%, 0.744㎛.

실시예 15

에멀션을 실시예 1과 유사하게 제조하는데, 단 혼입된 암포테리신의 양은 5mg/ml 에멀션에 상응한다. 암포테리신에 대한 분산제 중에서의 용해도가 초과되었고, 오일 방울 이외에도 약물 결정이 존재하였다(이질 분산제).

실시예 16

40mg 암포테리신 B를 40ml의 리포펀딘 N 20%에 가함으로써 암포테리신 B 에멀션을 제조하였다(즉, 암포테리신 B 1mg/ml 에멀션). 이 혼합물을 45℃, 1500바에서 10주기 동안 균질화시킨다. 독일 약전에 따라서 15분 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 멸균 공정을 수행하였다. 오토클레이빙 전의 PCS 직경은 203nm이고, 다중 분산 지수는 0.102이며, 오토클레이빙 후의 직경은 208nm이고, 다중 분산 지수는 0.137이다.

실시예 17

100mg 암포테리신 B 분말을 900mg 멸균수에 분산시키고, 예비 균질화시킨 다음, 1.2% 레시틴을 부가하면서 피스톨과 모르타르를 사용하여 MCT 오일 20g에 분산시킨다. 상기 오일을 물 80g에 분산시키고, 이 혼합물을 미세유동화기 유형 마이크로플루이딕스(Microfluidix) M110y에서 균질화시킨다(즉, 암포테리신 B 1mg/ml 에멀션). 균질화 공정을 1000바에서 10분 동안 수행하였다. 오토클레이빙 전의 PCS 직경은 192nm이고, 다중 분산 지수는 0.113이며, 멸균 후의 직경은 196nm이고, 다중 분산 지수는 0.109이다.

실시예 18

실시예 17로부터의 암포테리신 B 에멀션을 대상으로 하여, 희석되지 않은 에멸선을 광학 현미경 사진찍음으로써 보다 큰 입자와 잠재적 암포테리신 B 결정에 대해 희석되지 않은 채로 분석하였다. 도 1은 단지 수 개의 보다 큰 비말을 도시하고 있으며, 어떠한 암포테리신 B 결정도 탐지 가능하지 않았다.

실시예 19

에멀션을 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하는데, 단 균질화 공정 15 주기를 적용하였다. 1mg/ml 암포테리신 B와 5mg/ml 암포테리신 B를 함유하는 분산제를 제조하였다. 이 에멀션을 대상으로 하여 광학 현미경 사진을 찍음으로써 이를 분석하였다. 1mg/ml을 갖는 분산제의 광학 현미경 사진은 암포테리신 B 입자가 전혀 탐지 가능하지 않은 에멀션 시스템을 나타내고(도 5), 5mg/ml 암포테리신 B를 갖는 분산제에서는, 에멀션 비말 이외에도 극히 작은 암포테리신 B 결정이 탐지 가능하다(도 6).

실시예 20

암포테리신 B 에멀션을 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하는데, 제조 온도는 65℃이고 20주기를 적용하였다. 평균 PCS 직경은 255nm이고 다중 분산 지수는 0.098이다. 코울터 LS 230(Coulter Electronics, USA)를 사용하여 레이저 회절계 분석을 수행하였다. 직경 50%는 0.247㎛이고, 직경 90%는 0.410㎛이며, 직경 99%는 0.566㎛이고 직경 100%는 0.938㎛이다. 암포테리신 B 함량은 1mg/ml이고, 멸균은 121℃에서 15분 동안 오토클레이빙함으로써 수행한다. 약물 함량을 HPLC로 분석하는데, 두 샘플에서 93.8%와 91.0%가 각각 회수되었다.

실시예 21

100mg 사이클로스포린을 40g의 리포펀딘 N 20%와 혼합하고, 균질화 공정을 25℃의 온도 하에 1500바에서 20주기를 적용하면서 수행하였다. 평균 PCS 직경은 234nm이고 다중 분산 지수는 0.099이다. 레이저 회절계 직경 50%는 0.218㎛이고, 직경 90%는 0.381㎛이며, 직경 100%는 0.721㎛이다. 광학 현미경에서는, 어떠한 사이클로스포린 입자도 탐지 가능하지 않았다(편광, 암시야). 이러한 에멀션의 제타 전위는, 염화나트륨을 가함으로써 50μS/cm로 조정시킨 전도율을 이용하여 증류수에서 결정하였다. 장의 세기는 20 V/cm이고, 헬름홀쯔-스몰루초브스키(Helmholtz-Smoluchowski) 식을 이용하여, 제타 전위로의 전기영동적 이동도 전환을 수행하였다. 제타 전위는 -51mV이다.

실시예 22

사이클로스포린 에멀션을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하는데, 단 0.5% 세틸피리디늄 클로라이드(CPC)를 제조 공정에 가한다. 이 에멀션은 양전하를 띠며, 제타 전위는 +32mV이다.

실시예 23

사이클로스포린 에멀션을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하는데, 단 1.0% 스테아릴아민을 가한다. PCS 직경은 247nm이고 다중 분산 지수는 0.088이다. 레이저 회절계 직경 50%는 0.229㎛이고, 직경 90%는 0.389㎛이며, 직경 100%는 0.721㎛이다. 제타 전위는 +24mV이다.

실시예 24

사이클로스포린 에멀션을 새로이 제조하였다. 조성은 0.1% 사이클로스포린, 0.5% 폴옥사머 188, 0.5% 난 레시틴 리포이드 E80, 0.15% 스테아릴아민, 10% 미글리올 812 및 2.25% 등장화용 글리세롤 및 100%가 되게하는 나머지 양의 물이다. 레시틴을 오일 상에 분산시키고, 기타 모든 성분을 이용하여 고속 교반시킴으로써 예비-에멀션을 제조하고, 사이클로스포린 분말을 마지막 단계에서 가하였다. 이 혼합물을 20주기 및 1500바를 적용하면서 45℃에서 균질화시킨다. PCS 직경은 226nm이고 다중 분산 지수는 0.111이다. 레이저 회절계 직경 50%는 0.200㎛이고, 직경 90%는 0.406㎛이며, 직경 100%는 1.154㎛이다. 이 에멀션은 양전하를 띠며, 제타 전위는 +31mV이다.

실시예 25

25mg 암포테리신을 함유하는 10g 수 상, 0.5g 스판 85, 0.25g 트윈 80 및 50g으로 가해진 미글리올 812로 구성된 O/W 분산제를 제조하였다. 2.4% 레시틴 리포이드 E80으로 안정화시킨 1.0ml의 암포테리신 현탁액(2.5% 암포테리신/ml)을 증류수와 혼합하여 10g을 생성시키고, 트윈 80을 수 상에 가하며, 스판 85를 오일 상에 가한다. 물을 고속 교반시킴으로서 오일에 분산시킨다. 이로써 수득된 예비 에멀션을 1500바 및 20 균질화 공정 주기를 적용하면서 90℃에서 균질화시킨다. 레이저 회절 측정법으로 크기 분석을 수행하였다(Mastersizer E, Malvern Instruments, UK). 직경 50%는 2.25㎛이고, 직경 90%는 4.21㎛이다.

당해 분산제를 제조하기 위하여, 충분히 높은 전력 밀도(이는 전형적으로 10⁴W/m³이상을 의미한다)를 제공해주는 모든 균질화 장비를 사용할 수 있다. 몇몇 균질화 기계에서는, 전력 밀도(분산제 용적 단위당 소산된 에너지)를 산정할 수 없는데, 이는 분산제 용적의 정확한 크기가 공지되지 않았기 때문이다(예를 들면, 미세유동화기), 이러한 경우, 해당 기계가 본 발명에 따르는 분산제를 제조하는데 적합한지의 여부는 실험적 시도를 통해서만 결정할 수 있다. 피스톤-갭 유형의 균질화기에 대한 예는 APV 가울린, 니로 소아비, 스탠스테드 및 프렌치 프레스(French Press) 회사에 의해 생산된 기계이고, 제트 스트림 균질화기에 대한 예는 미세유동화기이다(Microfluidics, Inc., USA).

Claims

독성학적으로 위험한 유기 용매를 함유하지 않고, 에멀션의 오일 상과 수성 상에서의 이의 최대 용해도로부터 산출되는 부가량 보다 더 많은 양으로 용해된 활성 성분을 함유함을 특징으로 하는, O/W 에멀션 또는 W/O 에멀션 형태의 수성 상과 오일 상, 이러한 오일 상과 수성 상에 약간 정도로만 가용성이거나 용해되기가 어려운 한 가지 이상의 활성 성분, 및 가능하게는 하나 이상의 유화제(들) 및/또는 안정화제(들)를 포함하는 분산제.
제1항에 있어서, 약물이, 용해된 상태 이외에도, 고도로 분산된 고형의 결정성 형태로 여전히 존재하여, 오일 방울과 약물 결정의 이질적으로 분산된 상을 갖는 분산제가 생성됨을 특징으로 하는 분산제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 존재하는 결정의 90% 이상, 바람직하게는 95%, 특히 100%가 5㎛ 보다 작고(레이저 회절 측정법에 의해 결정된 용적 분포도), 더욱 바람직하게는 존재하는 결정의 90% 이상, 더 더욱 바람직하게는 95%, 특히 바람직하게는 100%가 3㎛ 보다 작음을(레이저 회절 측정법에 의해 결정된 용적 분포도) 특징으로 하는 분산제.
제3항에 있어서, 결정의 90% 이상, 바람직하게는 95%, 특히 99%가 1㎛ 보다작음을(레이저 회절 측정법에 의해 결정된 용적 분포도) 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 수중유 에멀션이고; 분산제의 총 량을 기준으로 하여, 5 내지 99.5중량%, 바람직하게는 10 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 95중량%, 특히 70 내지 95중량%의 수성 상을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유중수 에멀션이고; 분산제의 총 량을 기준으로 하여, 5 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 25중량%, 특히 10 내지 20중량%의 수성 상을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 유화제 및/또는 안정화제를 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제7항에 있어서, 분산제의 총 량을 기준으로 하여, 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 특히 2% 미만, 바람직하게는 0.6 내지 1.2%의 유화제 및/또는 안정화제를 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유화제로서, 개별적으로 사용되거나 혼합하여 사용되는, 난 레시틴, 대두 레시틴, 난 또는 대두의 인지질, 솔비탄 에스테르[특히, 스판(Span) 85], 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 에스테르[특히, 트윈(Tween) 80], 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 라우릴 설페이트(SDS) 또는 이들의 혼합물을 함유하고/하거나, 안정화제로서, 개별적으로 사용되거나 혼합하여 사용되는, 블록 공중합체, 특히 폴옥사머(바람직하게는, 폴옥사머 188 및 407) 또는 폴옥사민(바람직하게는, 폴옥사민 908), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 젤라틴, 폴리삭카라이드(바람직하게는, 하이알루론산 또는 키토산, 및 이들의 유도체), 폴리아크릴산 및 이의 유도체, 폴리카보필, 셀룰로즈 유도체(바람직하게는, 메틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸 셀룰로즈), 당 에스테르(바람직하게는, 삭카로즈 모노스테아레이트) 또는 나트륨 시트레이트를 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, O/W 에멀션을 포함하고; 당해 분산제의 제조에 사용된 오일 상(지질 상)이 실온에서 고형인 지질만을 포함하거나, 실온에서 액상인 지질만을 포함하거나 또는 실온에서 액상인 하나 이상의 지질과 실온에서 고형인 하나 이상의 지질과의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 분산제.
제10항에 있어서, 액상 지질과 고형 지질의 혼합물이 99 + 1 내지 1 + 99(중량부)로 다양하고, 특히 이러한 혼합물 중의 액상 지질의 비율이 10부 이상, 바람직하게는 30부 이상, 보다 바람직하게는 50부임을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자를 다음의 개별적인 지질 또는 이의 혼합물로부터 제조함을 특징으로 하는 분산제: 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 단독, 또는 이들의 혼합물 또는 이들과 트리글리세라이드와의 혼합물, 자가-유화성 개질된 지질, 천연 및 합성 왁스, 지방 알코올(이들의 에스테르 및 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함함), 특히 개별 물질 또는 혼합물로서의 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드, 바람직하게는 경질 왁스, 또는 임위토르(Imwitor) 900, 트리글리세라이드, 특히 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 미리스테이트, 글리세롤 팔미테이트, 글리세롤 스테아레이트 및 글리세롤 베헤네이트 및 왁스, 특히 세틸 팔미테이트, 카르나우바 왁스 및 화이트 왁스(German pharmacopeia DAB), 및 탄화수소, 특히 경질 파라핀.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 오일 상으로서, 개별적으로 사용되거나 혼합하여 사용되는, 대두유, 잇꽃유, 장쇄 트리글리세라이드(LCT), 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 특히 미글리올, 어유 및 불포화 지방산 구성분이 증가된 오일, 아세틸화 부분 글리세라이드[바람직하게는, 스테솔리드(Stesolid) 중의 글리세라이드]를 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 상으로서, 물, 물과 수혼화성 유기 액체와의 혼합물, 특히 액상 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(바람직하게는, PEG 400 및 600)을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 상이 첨가제, 특히 전해질, 비-전해질(바람직하게는, 등장화시키기 위한, 글리세롤, 글루코즈, 만니톨, 크실라이트) 및/또는 겔 형성제(바람직하게는, 점도를 증가시키기 위한 셀룰로즈 유도체)를 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용된 에멀션이 O/W 에멀션이고, 리포펀딘(Lipofundin), 인트라리피드(Intralipid), 리포베노즈(Lipovenoes), 압보리피드(Abbolipid), 델타리피드(Deltalipid) 또는 살비리피드(Salvilipid)임을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 인체 또는 동물신체를 치료하기 위한 의학적 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 분산제.
제17항에 있어서, 마취제, 항생제, 항진균제, 항감염제, 코르티코이드제, 호르몬제, 항에스트로겐제, 방부제, 혈관활성화제, 글라우코(glauco) 제제, 베타 차단제, 콜린 작동제, 교감신경 흥분제, 카보안하이드라제 억제제, 산동약, 바이러스성장 억제제, 종양 치료제, 항알레르기제, 비타민제, 소염약, 및 면역억제제, 특히 사이클로스포린, 또는 이들의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 활성 성분(들)을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 양전하를 띰을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 양전하를 띤 안정화제, 특히 나트륨 라우릴 설페이트(SDS), 스테아릴아민, 및/또는 양전하를 띤 인지질 및/또는 양전하를 띤 지질을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제20항에 있어서, 사용된 에멀션이 O/W 에멀션이고, 정맥내 투여될 수 있는데, 여기서는 양전하를 띤 안정화제 이외에도, 레시틴 및/또는 비이온성 안정화제와의 혼합물, 특히 폴옥사머 중합체가 사용될 수도 있음을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 사이클로스포린을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, 항진균제[바람직하게는, 암포테리신 B(Amphotericin B)], 항감염제[바람직하게는, 부파르바쿠온(Buparvaquone) 또는 아토바쿠온(Atovaquone)], 면역억제제(바람직하게는, 사이클로스포린 A, 또는 이의 천연 및 합성 유도체 중의 하나), 종양 치료용 약물[바람직하게는, 파클리탁셀(Paclitaxel) 또는 탁소테레(Taxotere)]을 함유함을 특징으로 하는 분산제.
서로 혼화되지 않거나 단지 부분적으로 서로 혼화성인 수성 상과 오일 상, 및 가능하게는 하나 이상의 유화제(들) 및/또는 안정화제(들), 및 상기 오일 상과 수성 상에 약간 정도로만 용해되거나 용해되기가 어려울 수 있는 한 가지 이상의 활성 성분들을 포함하는 고형 상을 함께 혼합하고, 이로써 수득된 액상과 고형 상의 혼합물을 대상으로 하여, 균질화기를 이용하여 고-에너지 균질화 공정을 수행하는데, 독성학적으로 위험한 유기 용매가 사용되지 않음을 특징으로 하는, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 제조 방법.
제24항에 있어서, 활성 성분을, 미리 용해시키지 않고서 해당 분산제의 액상 내로 고체로서 혼입시킴을 특징으로 하는 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 미분된 활성 성분을 O/W 에멀션 또는 W/O 에멀션으로 연마하거나 이와 혼합하고, 이러한 예비-분산제를 대상으로 하여, 균질화 공정 또는 고압 균질화 공정을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 미분된 활성 성분을 계면활성제 용액에 분산시키고, 이러한 분산제를 균질화시킨 다음, O/W 에멀션 또는 W/O 에멀션과 혼합하며, 이로써 수득된 예비-분산제를 대상으로 하여, 균질화 공정 또는 고압 균질화 공정을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제24항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 회전자-고정자 균질화기(바람직하게는, 콜로이드 밀) 또는 고압 균질화기[바람직하게는, 피스톤 균질화기(APV Gaulin, French Press, Niro, Stansted) 또는 튜브 균질화기(제트 스트림)(Microfluidizer 또는 Nanojet)]를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제24항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 균질화 공정 말기에 완전히 용해되거나 거의 완전히 용해되는 양으로 활성 성분을 사용하여, 3개 시역 중의 2개 시역에서 심지어 1000배 배율의 광학 현미경이 단지 10개 결정, 바람직하게는 단지 5개 결정, 특히 단지 1개 결정만을 탐지할 수 있도록 함을 특징으로 하는 방법.
제24항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 균질화 공정 말기에, 활성 성분의 용해된 구성분 이외에도, 활성 성분의 특정 구성분이 여전히 용해되지 않은 결정성 형태로 존재하여 데포를 형성하도록 하는 양으로 활성 성분을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제24항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 용해되지 않은 결정성 형태의 활성 성분의 입자의 90% 직경, 바람직하게는 95% 직경, 특히 100% 직경이 5㎛ 보다 작음을(레이저 회절 측정법에 의해 결정된 용적 분포도) 특징으로 하는 방법.
제31항에 있어서, 용해되지 않은 결정성 형태의 활성 성분의 입자의 90% 직경, 바람직하게는 95% 직경, 특히 100% 직경이 3㎛ 보다 작음을(레이저 회절 측정법에 의해 결정된 용적 분포도) 특징으로 하는 방법.
제32항에 있어서, 용해되지 않은 결정성 형태의 활성 성분의 입자가 1000nm 보다 작은 광자 상관 분광학(PCS) 직경을 지니고 있음을 특징으로 하는 방법.
의학적 목적을 위하거나 또는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르거나 제24항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따라서 제조된 분산제의 용도.
제34항에 있어서, 진균증, 특히 전신 진균증, 염증, 알레르기성 질병, 종양 질병, 심혈관성 질병, 바이러스성 및 기타 감염증을 의학적으로 치료하거나 이러한 질병 치료용 약물을 제조하고 마취 처치를 수행하기 위한 용도.
제34항 또는 제35항에 있어서, 약물이 국소, 경구, 및 비경구, 특히 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 관절내 또는 복강내 투여될 수 있고, 바람직하게는 눈에 적용되며, 보다 바람직하게는 사이클로스포린을 함유함을 특징으로 하는 용도.
제34항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 음전하를 띤 분산제와 비교해서 혈액 중에서의 잔류 시간이 연장됨을 특징으로 하는 용도.