TWI438009B - 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 - Google Patents

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Description

紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 相關申請案之交互參照
根據35 U.S.C.§ 119(e)，此申請案係請求以下申請案之優先權：2010年2月19日申請之美國臨時申請案連續案號61/306,315；該申請案之揭示內容係併於本文供參考。
本發明提供紫杉烷前-乳劑調配物。該前-乳劑調配物係含有紫杉烷、油、表面活性劑和糖醇的乾燥粉末。亦提供製造和使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物的套組。
紫杉烷(taxanes)構成包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)的一族天然雙萜類化合物。太平洋紫杉醇係分離自太平洋紫杉(Taxus brevifolia )的樹皮，及其半合成類似物多西紫杉醇(docetaxel)為兩種紫杉烷化合物的實例。紫杉烷係藉由干擾微管(microtubule)而阻止細胞生長的有絲分裂抑制劑。
紫杉烷可有效被用於治療各種的癌症及已報告對某些炎症性疾病具有治療效果。舉例而言，已發現太平洋紫杉醇具有對抗卵巢症和乳癌、以及對抗惡性黑色素瘤、大腸癌、白血病和肺癌之活性(請看例如Borman，化工學報1991/9/2第11~18頁；治療的藥理基礎(Goodman Gilman等人編輯)，紐約Pergamon出版社(1990)第1239頁；Suffness，抗腫瘤生物鹼於：生物鹼第XXV卷，校園出版公司(1985)第1章第6~18頁；Rizzo等人，J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2)：159~164(1990)；和Biotechnology 9：933~938(1991/10))。
由於紫杉烷分子不易溶於水性和脂性載劑的性質，因此不易製造於治療用載劑中的紫杉烷調配物以用於投予紫杉烷。
 發明之摘要
提供紫杉烷前-乳劑調配物。該前-乳劑調配物係含有紫杉烷、油、表面活性劑和糖醇的乾燥粉末。亦提供製造和使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物的套組。
因此，本發明的態樣包括紫杉烷前-乳劑調配物，其中該調配物係含有紫杉烷、油、表面活性劑和糖醇之乾燥粉末；其中該粉末當混合一水性介質時被調配而形成具有與乾粉末前體乳劑實質上相同粒徑的透明乳劑。在一些實例中，該紫杉烷係以下式表示：
其中：
R3 =1至6個碳原子的烷基或苯基；以及R4 =1至6個碳原子的烷基或苯基。在一些實例中，該紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在一些實例中，該油的含量為從0.1至10%重量比的範圍。在某些具體實施例中，該油係選自由大豆油、生育醇(tocopherol)及中鏈脂肪酸之甘油酯所構成的群組。在一些實例中，該表面活性劑的含量為從10至70%重量比的範圍。重要的表面活性劑包括非離子表面活性劑如聚山梨醇酯(polysorbate) 80。在一些實例中，該前-乳劑調配物包含一非水性溶劑。該非水性溶劑當存在時其含量為從0.1至30%重量比的範圍。重要的非水性溶劑包括丙二醇。在一些實例中，該糖醇的含量為從15至80%乾重量的範圍。重要的糖醇包括甘露糖醇。在一些實例中，該前-乳劑調配物進一步包含一促乳化劑。重要的促乳化劑為油酸。在一些實例中，該粒徑係70 nm或更小，包括50 nm或更小。
本發明的具體實施例包括乾粉末的紫杉烷前-乳劑調配物其含有紫杉烷(如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)、大豆油、聚山梨醇酯80、丙二醇和甘露糖醇；其中該粉末當混合一水性介質時可形成具有與乾粉末前體乳劑實質上相同粒徑的透明乳劑。在某些實例中，該大豆油的含量為從0.4至8%重量比的範圍。在某些實例中，該聚山梨醇酯80的含量為從30至60%重量比的範圍。在某些實例中，該丙二醇的含量為從0.1至15%重量比的範圍。在某些實例中，該甘露糖醇的含量為從25至65%乾重量的範圍。在某些實例中，該前-乳劑調配物進一步包含油酸。
本發明的態樣進一步包含投予紫杉烷至一個體的方法。該方法包括混合上述的紫杉烷前-乳劑調配物與一水性介質而產生一透明紫杉烷乳劑；以及將該紫杉烷乳劑投予至該個體。在一些實例中，該方法包含在該前-乳劑調配物與水性介質接觸之前將該紫杉烷前-乳劑調配物儲存一天或更長時間。在一些實例中，該個體係罹患細胞增生性疾病。
本發明的態樣進一步包含透明紫杉烷乳劑組成物。在一些實例中，該透明紫杉烷乳劑組成物含有紫杉烷、油、表面活性劑、糖醇和水。在一些實例中，該紫杉烷係以下式表示：
其中：
R3 =1至6個碳原子的烷基或苯基；以及R4 =1至6個碳原子的烷基或苯基。在某些實例中，該紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在一些具體實施例中，該油的含量為從0.0007至6%重量比的範圍。在某些具體實施例中，該油係選自由大豆油、生育醇和中鏈脂肪酸之甘油酯所構成的群組。在一些具體實施中，該表面活性劑的含量為從0.07至40%重量比的範圍。在一些實例中，該表面活性劑係非離子表面活性劑。在一些實例中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯80。在一些實例中，該乳劑包括一非水性溶劑。在一些實例中，該非水性溶劑的含量為從0.1至17%重量比的範圍。在一些實例中，該非水性溶劑係丙二醇。在一些實例中，該糖醇的含量為從0.1至45%乾重量的範圍。在一些實例中，該糖醇係甘露糖醇。在一些具體實施例中，該乳劑調配物進一步含有促乳化劑如油酸。在一些實例中，該乳劑具有70 nm或更小，包括50 nm或更小的粒徑。
本發明的態樣進一步包含套組，其包括：(a)一紫杉烷前-乳劑調配物，其係為包含紫杉烷、油、表面活性劑和糖醇的乾燥粉末；其中該粉末當混合一水性介質時被調配而產生具有與乾粉末前體乳劑實質上相同粒徑的透明乳劑；以及(b)一水性介質如水。在一些實例中，該紫杉烷係以下式表示：
其中：
R3 =1至6個碳原子的烷基或苯基；以及R4 =1至6個碳原子的烷基或苯基。在某些具體實施中，該紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在一些具體實施例中，該油的含量為從0.0007至6%重量比的範圍。在某些具體實施例中，該油係選自由大豆油、生育醇和中鏈脂肪酸之甘油酯所構成的群組。在一些具體實施中，該表面活性劑的含量為從0.07至40%重量比的範圍。在一些實例中，該表面活性劑係非離子表面活性劑。在一些實例中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯80。在一些實例中，該乳劑包括一非水性溶劑。在一些實例中，該非水性溶劑的含量為從0.1至17%重量比的範圍。在一些實例中，該非水性溶劑係丙二醇。在一些實例中，該糖醇的含量為從0.1至45%乾重量的範圍。在一些實例中，該糖醇係甘露糖醇。在一些具體實施例中，該乳劑調配物進一步含有促乳化劑如油酸。在一些實例中，該乳劑具有70 nm或更小，包括50 nm或更小的粒徑。
發明之詳細說明
提供紫杉烷前-乳劑調配物。前-乳劑調配物係含有紫杉烷、油、表面活性劑和糖醇的乾燥粉末。亦提供製造和使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物的套組。
在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非僅侷限於所述的特定具體例，因此其必然有許多不同的變化。亦應瞭解此處所使用之術語僅為說明特定具體實施例之目的而非限制，因本發明的範圍僅侷限於所附申請專利範圍。
當陳述一範圍內之值時，應瞭解除非另外明述該範圍上下限間之值及該陳述範圍內的任何其他陳述值或居間值，否則其居間值之單位下限的十位數仍被包含於本發明的範圍內。這些較小範圍的上下限值可被獨立包含於較小範圍內，以及亦屬於本發明的範圍而其陳述範圍並無任何特殊的排除限制。當陳述範圍包含一或兩種限制值時，不包含其一或兩種限制值的範圍亦包含於本發明的範圍內。
此處以數值表示的某些範圍被冠以"約"的不定冠詞。此處"約"一詞被用於提供其所前導之確實數目的字面上支援，以及接近或大約該前導數目的數目。在決定一數目是否接近或大約一特定引證數目時，該接近或大約的未引證數目可為一於本文中出現的數目而實質上相等於該特定的引證數目。
除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞與熟習本領域之技術者通常所瞭解的意義相同。雖然此處所述之任何類似或相同的方法和材料亦可被應用於本發明之實務或試驗中，但仍於下文中詳述其代表性方法和材料。
若各獨立出版品或專利係特定且個別地指明為以參考方式併入本文中，且以參考方式併入本文以揭示及敘述與出出版品引述相關之方法及/或物質，則此說明書所引述的全部出版品及專利係以參考方式併入本文中。任何出版品之引用係用於其在申請日前之揭示，且不應被解釋為承認本發明藉由先前發明而無早於這些公開之權利。此外，所提供之公開日期可能和實際之公告日期有所不同，因此必需自行加以確認。
應注意除非本文中另有明述否則此處及申請專利範圍附件內所使用的單數型"a"、"an"和"the"皆包括複數的涵意。其進一步應注意申請專利範圍已排除任何選擇性的元件。依此，此聲明可做為所述專利申請元件有關之"專屬"、"唯一"等專有名詞之使用的前置基礎，或做為否定性的限制。
研讀此揭示內容之熟習本技術的人士將瞭解，此處所述和說明的各別具體例具有不同的組件和特性，其可輕易地和任何其他具體例分開或組合而不偏離本發明的範圍或精神。可依敘述事件的順序或以任何其他邏輯上可行的順序執行任何所引述的方法。
在下列的章節中，首先更詳描述該前-乳劑調配物及其所製備乳劑，以及其使用方法，接著綜述製備該前-乳劑調配物和乳劑的方法，以及包含該調配物的套組。
紫杉烷前-乳劑調配物由及其所製備的乳劑
本發明的態樣包括紫杉烷前-乳劑調配物。由於該調配物係前-乳劑調配物，其係與水性介質混合時可形成一紫杉烷乳劑的乾燥組成物。該製備自前-乳劑調配物的乳劑係為第一液體不與其混合之第二液體中一液體之小顆粒懸浮體(即球狀體)的液態製劑。在某些具體實施例中，該製備自本發明之前-乳劑調配物的乳劑產品係油和水的乳劑。由於該調配物係乳劑，其係兩種不互溶(不混合)液體的混合物，其一液體(如油或水)(分散相)係分散於另一液體(如另一油或水)(連續相)內。乳劑內的水可為任何方便的水，包括去離子水、USP注射用水(WFI)等。
該產品乳劑含有紫杉烷、油、表面活性劑、非水性溶劑、糖醇和水。在某些具體實施例中，該乳劑產品為透明。透明意指該乳劑若非透明即為半透明液體，即該液體呈透明狀。因此，該乳劑非為混濁，例如懸浮液所呈現者。下列進一步詳細說明製備自紫杉烷前-乳劑之前驅物的乳劑產品。
如上所述，該紫杉烷前-乳劑前驅物為乾燥固體組成物。該乾燥固體組成物具有各種不同的形狀，例如塊體或餅狀，或微粒組成物(即粉末)。就粉末的具體實施例中，構成粉末的粒子具有不同的粒徑，以及在一些實例中該粒徑係從1 μm至1 cm，例如1 μm至5 mm及包括1 μm至1 mm的範圍。
本發明具體實施例的該乾燥前-乳劑調配物含有至少一紫杉烷、一油、一表面活性劑，及一糖醇。
重要的紫杉烷為雙萜類化合物。在一些實例中，紫杉烷係下式代表的化合物：
其中：
R3 =1至6個碳原子的烷基或苯基；以及R4 =1至6個碳原子的烷基或苯基。
在某些具體實施中，該紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。重要的紫杉烷亦包括，但不侷限於：7-表紫杉醇、7-乙醯紫杉醇、10-去乙醯紫杉醇、10-去乙醯-7-表紫杉醇、7-木糖紫杉醇、10-去乙醯-7-戊二醯紫杉醇、7-N,N-二甲基甘胺醯紫杉醇、7-L-丙胺醯紫杉醇、SB-T-1011等。該紫杉烷可為游離鹼或鹽。
前-乳劑調配物含一有效量的一或多種紫杉烷。有效量意指足以提供所欲效果、例如抑制細胞增生的劑量。該紫杉烷的有效量視所使用特定紫杉烷而定，以及在某些具體實施例中為從0.05至5%重量比的範圍，例如0.1至3%重量比及包括0.3至2%重量比。在某些具體實施例中，該前-乳劑調配物含一有效量的太平洋紫杉醇。在某些具體實施例中，該前-乳劑調配物內的太平洋紫杉醇含量為從0.05至5%重量比，例如0.1至2.5%重量比及包括0.3至1.0%重量比。在某些具體實施例中，該前-乳劑調配物含一有效量的多西紫杉醇。在某些具體實施例中，該前-乳劑調配物內的多西紫杉醇含量為從0.1至5%重量比，例如0.2至3%重量比及包括0.5至2%重量比。
該前-乳劑調配物內亦含有由一或多種油所組成的油成分。重要的油為生理上可接受油類以及包括，但不侷限於：源自植物油和脂肪、動物油和脂肪及礦物油，或其混合物的簡單脂質、衍生脂質、複合脂質，該油類可為天然或合成油類。
在某些具體實施例中，該油類包括，但不侷限於大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、紅花子油、葡萄籽油、桉葉油、中鏈脂肪酸酯、低鏈脂肪酸酯等。重要的動物油和脂肪包括，但不侷限於鱈魚肝油、海豹油、沙丁魚油、二十二碳六烯酸，和二十碳五烯酸。重要的礦物油包括，但不侷限於液態石蠟(如源自正烷烴的油類)、萘油(如環烷烴型油類)，和芳香油(如芳烴型的油類)。可使用上述其一油類或多於一種的組合。例如，本乳劑調配物的一些具體實施例含有大豆油、橄欖油，或其組合。在某些具體實施例中使用高精煉油和脂肪。
重要的油類亦包括生育醇。生育醇係俗名為tocols或維生素E的一群已知天然及合成化合物。最富含及具活性的此類化合物為具有下列化學構造(圖例I)的α-生育醇：
此類化合物的其他成員包括α-、β-、γ-和δ-生育醇，以及α-生育醇衍生物例如醋酸、磷酸、琥珀酸、菸鹼酸和亞油酸生育醇。視需要可使用包括上列所述生育醇的任何適合生育醇。
重要的油類亦包括中鏈脂肪酸的多元醇酯。"中鏈脂肪酸的多元醇酯"意指與介於6和12個碳原子鏈長度中鏈脂肪酸反應之甘油、丙二醇或其他開鏈多元醇如聚乙二醇的酯和混合酯。在一些實例中，中鏈脂肪酸的多元醇酯為C8 ~C10 脂肪酸的三酸甘油酯或二酸甘油酯，例如市售的椰油餾分物。此類市售產品的商品被稱為"Miglyol"和"Captex 300"其典型組成為約68%的C8 脂肪酸(辛酸)三酸甘油酯及約28%的C10 脂肪酸(癸酸)三酸甘油酯與少量的C6 和C14 脂肪酸三酸甘油酯。
在一些實例中，前-乳劑調配物內的油含量為從0.05至12%重量比，例如0.1至10%重量比及包括0.4至8%重量比的範圍。
在某些具體實施例中該前-乳劑調配物內亦含有一或多種的表面活性劑。重要的表面活性劑包括可被用於醫藥調配物的任何類型表面活性劑，包括但不侷限於磷脂、精煉磷脂、非離子表面活性劑，或其混合物。精煉磷脂包括磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸，及神經鞘髓磷脂與作為主要成分的磷脂醯膽鹼。例如，精煉磷脂包括蛋黃卵磷脂和大豆卵磷脂。重要的非離子表面活性劑包括，但不侷限於聚乙二醇、聚氧乙烯共聚物，和山梨糖醇脂肪酸酯。在一些具體實施例中，該山梨糖醇脂肪酸酯係聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween 65)、聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯(Tween 85)、聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60(Tween 60)、聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrj 49)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚山梨醇酯40(Tween 40)和聚山梨醇酯20(Tween 20))；或山梨糖醇脂肪酸酯(如山梨糖醇油酸酯(Span 85)、山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)、山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel 83)、單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇單油酸酯(Span 80)、山梨糖醇單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span 40)、山梨糖醇單月桂酸酯(Span 20))。前-乳劑調配物內可有不同的表面活性劑含量。在一些實例中，該前-乳劑調配物內的表面活性劑含量為從10至70%重量比，例如20至65%重量比及包括30至60%重量比的範圍。前-乳劑調配物內可有不同的油和表面活性劑組合比，其在一些實例中為從1/1000至1/2，例如1/100至1/5的範圍。
本發明的前-乳劑調配物進一步含有一或多種的糖醇(即多元醇)。重要的多元醇包括，但不侷限於：d-山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、衛矛醇(dulcitol)、甘露糖醇等。可有不同的糖醇含量，以及在一些實例中為從15至80%重量比，例如25至65%重量比的範圍。
在一些實例中，本發明的前-乳劑調配物進一步含有一或多種的非水性溶劑。重要的非水性溶劑包括，但不侷限於：丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG300、400、600等)、甘油、乙醇、甘油三乙酸酯(triacetin)、異山梨醇二甲酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙醯胺，或其混合物。該非水性溶劑可存在不同的含量，以及在一些實例中為從0.1至30%重量比，例如0.1至15%重量比的範圍。
本乳劑調配物的某些具體實施例中亦含有一或多種的促乳化劑。用於醫藥調配物的任何類型脂肪酸可被用作為促乳化劑。重要的脂肪酸為具有6至22個碳原子的脂肪酸。可使用天然或合成，以及飽和或不飽和脂肪酸，包括但不侷限於硬脂酸、油酸、亞麻仁酸、棕櫚酸、次亞麻仁酸、肉荳蔻酸等。在某些具體實施例中，該乳劑調配物含有精煉脂肪酸例如油酸。前-乳劑調配物內可有不同的促乳化劑含量，以及在一些實例中為從0.1至5%重量比，例如0.1至3%重量比的範圍。
前-乳劑調配物的一具體實施例態樣為該前-乳劑調配物被配製成當該粉末當混合一水性介質時可形成具有與乾粉末前體乳劑實質上相同粒徑的乳劑。在這些實例中，從更詳述於下文的前體乳劑配製該前-乳劑調配物。在此前體乳劑中，該前體乳劑具有不同的粒徑(意指分散相內分散小顆粒(即球狀體)的平均直徑大小)，以及在某些具體實施例中為從3至100 nm，例如5至70 nm及包括7至50 nm的範圍。當混合該前-乳劑與一水性介質如注射用水、生理鹽水等時，可形成實質上與前體乳劑相同粒徑的最終乳劑。因此，最終乳劑和前體乳劑之間的任何粒徑差異為50 nm或更小，例如20 nm或更小，包括10 nm或更小如5 nm或甚至3 nm或更小。在一些實例中，該最終乳劑的粒徑係從3至70 nm，例如5至50 nm以及包括7至30 nm的範圍。在某些重要的具體實施例中，產品乳劑為透明(如上所述)並且具有70 nm或更小，例如50 nm或更小，包括30 nm或更小的粒徑。
製備紫杉烷前-乳劑調配物的方法
從前體乳劑可製備前-乳劑調配物。在足以形成前體乳劑的條件下混合該前-乳劑調配物(如上述)的成分與例如水的適量水性介質可製備該前體乳劑，然後從該前體乳劑分離出水而形成如前述的所欲前-乳劑。
可依照任何適當方法製備該前體乳劑調配物。依此，該所欲前-乳劑調配物的成分可在足以形成前體乳劑的條件下混合如水的水性介質。因此，在足以形成一前體乳劑的條件下可將適量的紫杉烷、油、表面活性劑、非水性溶劑和糖醇等成分與水相混合。在前體乳劑中，可有不同的紫杉烷(如上所述)含量，在一些實例中為從0.1至5，例如0.5至2 mg/ml的範圍。可有不同的油(如上所述)含量，在一些實例中為從0.1至100，例如1至10 mg/ml的範圍。可有不同的表面活性劑(如上所述)含量，在一些實例中為從25至400，例如50至200 mg/ml的範圍。可有不同的非水性溶劑(如上所述)含量，在一些實例中(若有時)為從0.1至50，例如0.1至25 mg/ml的範圍。亦可有不同的糖醇(如上所述)含量，在一些實例中(若有時)為從25至300，例如50至150 mg/ml的範圍。
可利用任何習知的方法製備該前體乳劑。可依任何順序混合該成分與水性介質。重要的水性介質包括，但不侷限於：去離子水、USP注射用水(WFI)等。某些成分可相互混合然後再與水性介質混合，或於實質上相同的時間混合全部的成分。混合包括可形成所欲前體乳劑之攪動如攪拌等的各種方法。在某些具體實施例中，該製備方法包括混合活性劑、水和油，然後乳化該混合物。例如，可將如WFI的注射溶劑加入適當油類的均質混合物內。最初，該混合物可被粗乳化。例如，就粗乳化而言，可使用均質機(Mizuho工業有限公司)或高撓曲粉碎機(SMT)。混合物被大致乳化之後，可將該混合物細乳化，例如藉由高壓乳化機。就細乳化而言，可使用高壓均質機如Gaulin均質機(APV-SMT)和微乳化機(麻州Newton市Microfluidics公司)。此外，細乳化時該乳劑調配物可在500至850 kg/cm2 的壓力下被乳化機處理一次以上，例如2至50次，如5至20次。該製備方法可於室溫或低於室溫之下進行。在某些具體實施例中，該製備方法包括以氮氣沖洗該乳化機。製備前體乳劑的特定實例已述於下文中的實驗部分。
製備前體乳劑之後，可將水分離出該前體乳劑以形成所欲的前-乳劑。依此，該前體乳劑可被乾燥而形成所欲的前-乳劑調配物。可利用任何習知方法乾燥該前體乳劑，包括但不侷限於：蒸發、冷凍乾燥等。當利用蒸發法時，可將該前體乳劑於適當溫度下放置一段時間以形成所欲的前-乳劑調配物。在一些實例中，該前體乳劑被放置於20至80℃，例如40至60℃的溫度下一段從10至120分鐘，例如20至60分鐘的時間以形成所欲的前-乳劑。
在一些實例中，該前體乳劑被乾燥形成大量的前-乳劑調配物。形成大量的前-乳劑調配物之後，將該大量中的一劑量前-乳劑混合水性介質而產生一劑量的可注射最終乳劑。需要時，該大量前-乳劑調配物於分裝成單劑量和使用前可被儲存一段不同的時間，在某些具體實施例中該時間可從5分鐘至24小時，例如從5分鐘至12小時以及包括從5分鐘至6小時。
需要時，可將一定量前體乳劑分裝入獨立劑量容器如藥瓶內，其可容納該前-乳劑並且於輸送、儲存和處理時保持無菌狀態。分裝前或期間可使該乳劑通過具有可濾除任何細菌或病毒之小孔徑的次微米滅菌過濾器。此處"藥瓶"指可容納該前-乳劑調配物的任何硬壁容器。在一些實例中該藥瓶係由透明玻璃所製成，其具有許多優點包括可目視檢查內容物(以確保其於使用前仍保持清徹、未焦化、未崩解的狀態)以及容器本身(以確保其內壁無造成內容物污染的裂痕)。已知各種的藥用瓶。以橡皮或塑膠塞密封的單艙瓶，該橡皮塞可插入皮下針頭。或者，以脆和易破碎材料製成的單艙瓶，其內含有可容納水溶液(例如靜脈輸注袋內的生理鹽水或葡萄糖液)的密封袋；若此類型瓶破裂時可將內容物釋入密封袋內以便混合。在又其其他具體實施例中，可使用雙艙瓶或類似的構造，例如述於已公開美國專利申請案號20030099674和美國專利案號4,781,354。接著將該前體乳劑置入容器內，該容器內的前體乳劑可被乾燥以形成如藥瓶容器內的前-乳劑調配物。需要時，該前-乳劑調配物於重構和使用之前可有一段較長的不同儲存時間，以及在某些具體實施例中，其為1週或更長，例如1個月或更長，包括3個月或更長如6個月或更長，包括1年或更長的時間。儲存時，可利用任何適當的儲存條件。
紫杉烷乳劑調配物產品及其使用方法
製成如上述的前-乳劑調配物之後，於投與至所欲個體時可將一劑量的前-乳劑混合水性介質以製備適用的乳劑調配物產品。該一劑量的前-乳劑調配物可混合任何適量的水性介質，重要的水性介質包括，但不侷限於：去離子水、USP注射用水(WFI)、生理鹽水等。製備乳劑產品可有不同的液體對固體比例，以及在某些具體實施例中為從0.5至300，例如1至200及包括2至150的範圍。在一些實例中，混合水性介質的一劑量前-乳劑調配物為從100至1200 g，例如300至600 g的範圍以及該水性介質的數量為從100至1200 ml，例如250至600 ml的範圍。
需要時，該前-乳劑調配物於混合水性介質之前可被儲存一段時間。可有不同的儲存時間，其在一些實例中可從5分鐘至24小時，例如5分鐘至12小時及包括5分鐘至6小時的範圍。其可有不同的儲存條件，在某些實例中該儲存條件的特點為溫度從5至60℃，例如8至40℃的範圍。儲存期間可保持紫杉烷活性劑的活性，而因此可穩定地保存該前-乳劑調配物。因此，儲存後該重構乳劑產品內之紫杉烷活性劑具有實質上與乾燥前之前體乳劑相同的活性，其活性的任何差異幅度當根據下表摘錄參數進行HPLC測定時為在15%或更低，例如10%或更低，包括5%或更低。
可有不同的混合方法，利用攪動例如攪拌、捏擠內含該乳劑和水性介質的袋子等。
經由重構該前-乳劑調配物與水性介質所形成的紫杉烷乳劑調配物產品具有生理上可接受的pH。在某些具體實施例中，該乳劑調配物的pH為在2.5至8，例如從3至7，包括從3.5至6的範圍。該紫杉烷乳劑調配物產品為透明調配物。乳劑產品內可有不同的紫杉烷濃度，其在一些具體實施例中為從0.05至10 mg/ml，例如0.2至3 mg/ml的範圍。
利用該紫杉烷乳劑調配物產品的方法包括將有效量的紫杉烷乳劑調配物投與至個體以治療該個體的重要標的疾病。"處理"或"治療"意指至少抑制或緩和與影響該個體之病症有關的症狀，該抑制和緩和廣義上指至少降低其參數例如與被治療病症如疼痛有關之症狀的幅度。依此，治療亦包括完全抑制該病症如預防其再發生，或阻止如中止該病症而使該個體不再經歷該病症的狀態。依此，治療包括預防及處理一病症。
在實行本方法上，該乳劑調配物可經由腸道外被投與至一個體。"腸道外投藥"意指藉由消化道以外之途徑傳遞一定量乳劑調配物至一個體，例如患有手術後疼痛之病人的投藥方法。腸道外投藥方法的實例包括，但不侷限於肌肉內注射、靜脈注射、經皮吸收、吸入等。在某些具體實施例中，腸道外投藥係藉由注射裝置的注射。被投與至個體的乳劑調配物可有不同的數量，其視許多因素而定例如病人狀況、疾病性質、紫杉烷性質等而定。在某些具體實施例中，該乳劑被投與至個體的數量為從100至1000 ml，例如200至600 ml的範圍。該投藥可有不同的間隔時間，其在0.5至6小時，例如從1至3小時的範圍。一已知方法中可有不同的投藥劑量，其在一些實例中為從20至500 mg/m2 ，例如從50至300 mg/m2 的範圍。
在一些實例中，本發明組成物的投藥對象為已被診斷為需要該治療方法的個體。在某些具體實施例中，該方法包括一診斷步驟。利用任何習知方法可診斷出需要該治療方法的個體。此外，進行該方法之前可能已知需要該治療方法的個體，例如已罹患標的疾病者(如細胞增生性疾病)。利用任何習知的診斷方法可進行標的疾病的診斷或評估。
本發明的方法進一步包含評估該投與紫杉烷乳劑調配物之治療方法的效率。利用任何習知的方法可評估該治療效率。
本發明的紫杉烷乳劑調配物可被投與至各種不同類型的個體。重要的個體包括，但不侷限於：人和非人類的哺乳動物包括食肉動物(如犬和貓)、囓齒動物(如小白鼠、天竺鼠和大鼠)、兔類(如兔子)和靈長動物(如人、黑猩猩和猿猴)。在某些具體實施例中，該個體為例如人類患者。
實用性
本乳劑配製物和方法可被用於各種的應用上，包括治療患有細胞增生性疾病的個體。可被本發明組成物治療的細胞增生性疾病包括，但不侷限於：腦、乳房、肺、大腸、前列腺或卵巢的腫瘤、骨髓癌、神經母細胞瘤或肉瘤，以及白血病或淋巴瘤。重要的特殊疾病包括，但不侷限於人卵巢癌、乳癌、惡性淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
套組
亦提供用於執行如上述本方法的套組。例如，用於執行本方法的套組包括如藥瓶之單劑型或多劑型的一定量前-乳劑調配物。因此，在某些具體實施例中，該套組包括該前-乳劑調配物的一或多單位劑型(如藥瓶)。此處"單位劑型"一詞指各單位含有足以產生所欲效應之預設量前-乳劑調配物並且適合作為單次劑量投與人和動物個體的實體上分開單位。本乳液配製物的單位劑型用量視各種因素例如所使用特定活性劑、欲達到的效應，及該活性劑於個體內有關的藥效動力學而定。在又其他具體實施例中，該套組可包含單一多劑型數量的乳液配製物。
在某些具體實施例中，該套組進一步包含適用於重構該紫杉烷乳劑的適量水性介質。該水性介質可為被置於任何適當容器如IV袋內的上述任何適當水性介質。
除了上述構件之外，本發明套組進一步含有用於實行本發明方法的說明書。這些說明書可以各種形式被置於本發明的套組內，而其一或多件可被置於該套組內。這些說明書的其中一種形式為被印刷於適當媒體或基板上的訊息，例如夾附於套組包裝內印有訊息的一或多張說明書，等等。該說明書亦可被儲存於電腦可讀取媒體如記錄有訊息的磁碟、光碟、數位光碟等。該說明書亦可被置於網站上，該訊息可經由網際網路從遠端被取得。亦可使用其他方便的方法及被置於該套組內。
下列實例可提供熟習此項技術者有關製造和使用本發明的完整揭示及說明，並且非擬限制發明者所認定的發明範圍亦非表示本發明僅侷限於下述的實驗。雖然已努力確保所使用數字(例如，數量、溫度等)的準確度，但一些實驗仍可能發生某些錯誤和偏差。除非另有說明，否則其單位為重量單位、分子量為平均分子量重量、溫度為攝氏度，以及壓力為在或接近大氣壓。
 A.　太平洋紫杉醇調配物
製備該乾燥乳劑調配物時，將100 mg太平洋紫杉醇混合2000 mg丙二醇，然後以超音波加熱至50℃。形成混合物再混合10,000 mg的聚山梨醇酯80和100 mg的大豆油，以及在加熱下攪拌。然後以高速攪拌機(12000 rpm x15分鐘)攪拌該形成混合物，同時於維持60℃溫度下加入熱水(60℃)而使體積達到100 ml。接著加入10,000 g甘露糖醇然後攪拌混合物直至溶解甘露糖醇為止。將50 ml形成溶液置入藥瓶內然後以蓋密封。於120℃將該藥瓶滅菌12分鐘，然後冷卻至室溫。滅菌之後，以蒸發器(50℃ x 1小時)移除瓶內液體而獲得一粉末。該形成粉末即為乾燥太平洋紫杉醇乳劑調配物。
使用時，以水混合該形成粉末而獲得一適合注射的透明乳劑溶液。
亦利用上述方法製備下列的其他調配物。
B.　多西紫杉醇調配物
製備該乾燥乳劑前體調配物時，將50 mg的多西紫杉醇混合120 mg的油酸、500 mg丙二醇和5,000 mg的聚山梨醇酯80，然後以超音波加熱至50℃。形成混合物再混合50 mg的大豆油，以及在加熱下攪拌。然後以高速攪拌機(11000 rpm x7分鐘)攪拌該形成混合物，同時於維持60℃溫度下加入熱水(60℃)而使體積達到50 ml。接著加入5,000 g甘露糖醇然後攪拌混合物直至溶解甘露糖醇為止。將10 ml形成溶液置入藥瓶內然後以蓋密封。於120℃將該藥瓶滅菌12分鐘，然後冷卻至室溫。滅菌之後，以蒸發器(50℃ x 1小時)移除瓶內液體而獲得一粉末。該形成粉末即為乾燥多西紫杉醇乳劑前體調配物。
使用時，以水混合該形成粉末而獲得一適合注射的透明乳劑溶液。
亦利用上述方法製備下列的其他調配物。
C .　投藥
下列為本發明一具體實施例中治療乳癌患者之反應的測定標準：
部分緩解(PR)：總體產品可至少一個月縮小大於50%的全部可測病灶直徑。
稍有緩解(MR)：總體產品可至少一個月縮小25至50%的全部可測病灶直徑。
病況惡化(PD)：總體產品25%或更多之任何可測病灶直徑或其外觀，或任何由轉移構成之新病灶的惡化超過一化療循環。
利用上述乳劑前體調配物時，以適當水性介質重構該乾燥乳劑前體調配物而形成適用於注射的透明乳劑。該透明乳劑可提供6小時期間足以供應每平方米(根據病人的體表面積)17.5至35 mg的紫杉烷濃度。於每次進行輸注之前30至60分鐘製備該透明乳劑。於500 ml體積之聚丙烯襯底半固體容器內製備該透明乳劑。
該含有透明乳劑的容器經由聚乙烯管被連接至一靜脈(IV)注射泵。然後將0.22微米孔徑之Abbott型號4525的IVEX-HP連線濾器Set-SL,15"經由一聚乙烯襯管連接至該IV泵。然後將該連線濾器連接至病人的中央輸注裝置。
該透明乳劑藉由IV泵被輸注6小時期間。在總共18小時的輸注時間將此程序重複三次。其可達到70至140 mg/M2 /18小時的終劑量。每隔21天重複一次此輸注程序，同時在每兩次循環之後監控病人的反應。若病人對太平洋紫杉醇的劑量產生毒性或過敏反應，則降低劑量直至可耐受時為止。持續該循環直至病人的疾病獲得進展或於4～6次循環過程中保持穩定時為止。病人依70至140 mg/M2 /18小時的速率每隔21天以上述透明乳劑治療之後，每隔兩次循環觀察病人的反應。
為清礎瞭解之目的上述發明雖然已藉由圖表及實(施)例進行詳細說明，但熟習本技藝之人士極明顯可藉由本發明之提示而進行某種程度的變化和修改，而其仍未偏離本發明之申請專利範圍附件的精神或範圍。
因此，前述內容僅說明本發明的原理。將瞭解熟習本領域之技術者可想出各種的安排其，雖然未明確描述或示於此，但可具體化本發明的原理及仍在其精神和範圍內。另外，此處所引述的全部實例和條件句主要擬幫助讀者瞭解本發明之發明者所提供的原理和概念以進一步瞭解本領域，以及被認為非僅侷限於此類特別引述的實例和條件。再者，此處所引述本發明的原理、態樣和具體實施例以及其特定實例的全部陳述均屬於其構造和功能上的相等物。此外，此類相等物擬包括目前已知相等物和將發展出的相等物，即不論構造而可執行相同功能的任何元件。因此，本發明的範圍非僅侷限於此處所示及描述的該舉例性具體實施例。反之，藉由下列的申請專利範圍附件更具體化本發明的範圍和精神。

Claims (16)

  1. 一種紫杉烷前-乳劑調配物，其包含：一乾燥粉末，其包含：一紫杉烷；一油；一表面活性劑；以及一糖醇，其存在含量從15至80%的重量比；其中該粉末當混合一水性介質時係調配以形成具有與乾粉末前體乳劑實質上相同粒徑的透明乳劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷係以下式表示： 其中： R3 =1至6個碳原子的烷基或苯基；以及R4 =1至6個碳原子的烷基或苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷係太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。
  4. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該油係選自由大豆油、生育醇及中鏈脂肪酸之甘油酯所構成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該表面活性劑係非離子表面活性劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之前-乳劑調配物，其中該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯80(polysorbate 80)。
  7. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該前-乳劑調配物包含一非水性溶劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之前-乳劑調配物，其中該非水性溶劑係丙二醇。
  9. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該糖醇係甘露糖醇。
  10. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該前-乳劑調配物進一步包含一促乳化劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之前-乳劑調配物，其中該促乳化劑係油酸。
  12. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該粒徑係70nm或更小。
  13. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中在由 粉末與水性介質組合時所製成之乳劑包含由液態球狀體所組成之脂質顆粒。
  14. 一種投予紫杉烷至一個體的方法，該方法包括：(a)混合如申請專利範圍第1至13項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物與一水性介質，而產生一透明紫杉烷乳劑；以及(b)將該紫杉烷乳劑投予至該個體。
  15. 一種透明紫杉烷乳劑，其包含由包括混合如申請專利範圍第1至13項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物與一水性介質而產生一透明紫杉烷乳劑之方法所製得者。
  16. 一種套組，其包含：(a)如申請專利範圍第1至13項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物；以及(b)一水性介質。
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