RU2746083C2 - Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства - Google Patents
Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2746083C2 RU2746083C2 RU2017129930A RU2017129930A RU2746083C2 RU 2746083 C2 RU2746083 C2 RU 2746083C2 RU 2017129930 A RU2017129930 A RU 2017129930A RU 2017129930 A RU2017129930 A RU 2017129930A RU 2746083 C2 RU2746083 C2 RU 2746083C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oil
- composition according
- castor oil
- composition
- medium chain
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 15
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 184
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims abstract description 21
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 8
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims abstract 11
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims abstract 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 50
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 35
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 32
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- -1 declomethasone Chemical compound 0.000 claims description 7
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical group CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 2
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 claims description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 2
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 claims description 2
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims 1
- 229960004024 besifloxacin Drugs 0.000 claims 1
- QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N besifloxacin Chemical compound C1[C@H](N)CCCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 55
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 32
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 27
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 15
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 12
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 12
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 11
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 10
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к офтальмологии, а именно к офтальмологической композиции и способу обеспечения или облегчения проникновения или абсорбции лекарства через роговичную мембрану. Офтальмологическая композиция для местного применения содержит слаборастворимое в воде лекарство и носитель, который содержит масло, одно или более поверхностно-активных веществ и один или более сорастворителей; причем указанная композиция способна самоэмульгироваться при смешивании с водным раствором при инстилляции в глаз; при этом от 5 % до 60 % мас./мас. композиции состоит из масла, где композиция содержит менее 1 % мас. воды, где масло выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из очищенного полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-гидрированного касторового масла и полисорбата 80, и сорастворители выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля. Группа изобретений обеспечивает получение термодинамически стабильной микроэмульсии, которая не разрушается с течением времени, улучшение времени пребывания в глазу. 2 н. и 39 з.п. ф-лы, 8 пр., 16 табл., 13 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №62/128798, поданной 5 марта 2015 года, полное содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] В настоящем документе представлены новые офтальмологические композиции, способные подвергаться самоэмульгированию. Указанные композиции самопроизвольно самоэмульгируются при приведении в контакт с водной средой, включая, но не ограничиваясь этим, водную среду слезной пленки. Образующиеся эмульсии имеют размер капель от субмикронного до нанометрового диапазона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Биодоступность лекарств, доставляемых посредством локального офтальмологического введения, по оценкам, составляет около 5% от введенной дозы. Физиологические условия в указанной целевой области представляют собой многочисленные трудности для доставки лекарства, и включают неудовлетворительную проницаемость через роговичную мембрану и короткое время удержания вследствие оттока со слезами. Эти и другие факторы ограничивают воздействие лекарства на глазные ткани и приводят к чрезвычайно низкой наблюдаемой биодоступности.
[0004] Лекарственные формы для лечения глаз описаны, например, в публикации патента США №2006/0182771 А1. Офтальмологические композиции для введения жирорастворимых активных ингредиентов описаны в WO 2011/154985 А1. Добавление загустителей или использование полимеров со свойствами гелеобразования, чувствительного к температуре, рН или содержанию ионов, используют для увеличения времени удержания в глазу. Использование загустителей ограничено тем фактом, что вязкость не должна влиять на простоту введения из флакона-капельницы, а добавление полимеров может быть исключено по причинам биосовместимости.
[0005] Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS) представляют собой изотропные смеси масла, поверхностно-активного вещества (с совместным поверхностно-активным веществом или без него) и сорастворителя, которые самопроизвольно эмульгируются при воздействии водной среды с осторожным перемешиванием. SEDDS наиболее широко изучены для улучшения биодоступности слаборастворимых в воде лекарств при пероральном введении. Добавление сорастворителя важно для образования самоэмульгирующейся системы, поскольку он существенно снижает межфазное поверхностное натяжение. Благодаря этому он образует жидкую межфазную пленку, обладающую достаточной гибкостью, чтобы принимать различные изогнутые формы, необходимые для образования микроэмульсии в широком диапазоне композиций.
[0006] Композиция предконцентрата масла, поверхностно-активного вещества и сорастворителя определяет природу образующейся эмульсии после диспергирования в водной фазе. Микроэмульсии, получаемые из SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), являются термодинамически стабильными, а обычные эмульсии являются кинетически стабильными. В соответствии с системой классификации липидных лекарственных форм (LFCS), SMEDDS характеризуются более высоким содержанием водорастворимых компонентов. Указанные системы могут обеспечивать получение дисперсий с меньшим размером капель и оптической прозрачностью, что является желательной характеристикой для улучшения существующих в настоящее время офтальмологических эмульсионных лекарственных форм. SNEDDS (само-наноэмульгирующаяся система доставки лекарств) и образующиеся из них наноэмульсии имеют много общих преимущественных характеристик с SMEDDS и микроэмульсиями, но имеют ограничение, обусловленное тем, что они представляют собой лишь кинетически стабильные дисперсии.
[0007] Следующие ссылки представлены в качестве известного уровня техники:
• Phase transition water-in-oil microemulsions as ocular drug delivery systems: In vitro and in vivo evaluation, International Journal of Pharmaceutics, 328 (2007) 65-71
• Oil in water microemulsions for ocular delivery: Evaluation of ocular irritation and precorneal retention, Journal of Controlled Release, 111 (2006) 145-152
• Formulation of self-emulsifying drug delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 25 (1), pp. 47-58
• New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 62 (11), pp. 1622-1636
• Potentials and challenges in self-nanoemulsifying drug delivery systems, 2012, Expert Opinion on Drug Delivery, 9 (10), pp. 1305-1317
• Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS), Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(1), pp. 1-19
• Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS): Formulation development, characterization, and applications, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 26 (5), pp. 427-521
• Spontaneous emulsification: Mechanisms, physicochemical aspects, modeling, and applications Journal of Dispersion Science and Technology, 23 (1-3), pp. 219-268
[0008] Существует неудовлетворенная потребность в улучшенной доставке офтальмологических лекарств. Некоторые авторы описали самоэмульгирующиеся композиции для офтальмологического применения, но они представляют собой водные композиции, в которых уже присутствует эмульсия типа «масло в воде», а не требуемые неводные SEDD, которые могут быть использованы, например, для офтальмологической доставки чувствительных к воде лекарств. См. публикацию патента США №2004/0185068.
[0009] Офтальмологическая система доставки лекарств в неводной лекарственной форме SEDDS не была описана ранее и может обеспечивать несколько преимуществ. Комбинации поверхностно-активного вещества/совместного поверхностно-активного вещества могут зачастую обеспечивать усиливающее действие на проникновение лекарства в глазную ткань. Улучшенная биодоступность из лекарственных форм SEDDS также может быть обусловлена системами с обращением фаз, в которых изменение содержания воды может увеличивать вязкость, что приводит к увеличению времени удержания в глазу. Биодоступность также может быть улучшена благодаря доставке лекарства в солюбилизированном состоянии и, следовательно, потенциального непосредственного поглощения наноразмерных частиц глазными тканями. Другие преимущества лекарственных форм SEDDS включают улучшенную стабильность активного фармацевтического ингредиента (АФИ), чувствительного к тепловому или гидролитическому разложению, поскольку такие системы являются неводными и не требуют обработки при повышенных температурах в процессе производства.
[0010] Хотя самоэмульгирующиеся системы известны в данной области техники в качестве способа составления и доставки слаборастворимых в воде лекарств, применение самоэмульгирующегося предконцентрата (т.е. неводной лекарственной формы) в форме глазных капель с целью достижения быстрого и самопроизвольного эмульгирования в слезной жидкости является новым применением. В настоящее время не существует известных, доступных в продаже офтальмологических препаратов для местного применения, которые составлены в виде SNEDDS или SMEDDS предконцентратов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] Описаны неводные лекарственные формы, способные к самоэмульгированию, и способы их применения и получения. Указанные лекарственные формы предназначены для применения в качестве носителей для доставки офтальмологических лекарств, которые способны к самоэмульгированию в водной среде, имитирующей слезную жидкость. В некоторых вариантах реализации масляный компонент лекарственных форм в виде самоэмульгирующихся систем доставки лекарств (SEDDS) состоит из одного триглицерида с большой длиной цепи или средней длиной цепи, или моно-/диглицерида со средней длиной цепи. В других вариантах реализации масляный компонент представляет собой смесь более чем одного масла, состоящую из моно-/диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или триглицеридом со средней длиной цепи.
[0012] В некоторых вариантах реализации масляный компонент может представлять собой природное масло, такое как касторовое масло, или синтетическое масло, такое как Captex® 355 или Capmul® МСМ. Масляный компонент Captex® также может быть комбинацией указанных масел.
[0013] В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество может представлять собой Cremophor® ELP, Cremophor® RH-40 или полисорбат 80.
[0014] В некоторых вариантах реализации сорастворитель может представлять собой ПЭГ 400, ПЭГ 300 или пропиленгликоль.
[0015] В некоторых вариантах реализации лекарственные формы SEDDS могут быть использованы в комбинации с терапевтическим лекарством, которое используют для лечения офтальмологических патологических состояний, и могут быть доставлены локально в глаз.
[0016] Композиции, представленные в настоящем документе, могут быть легко получены в несколько технологических стадий, которые являются простыми и легко осуществимыми.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0017] На Фиг. 1 представлен иллюстративный способ получения SEDDS, описанной в настоящем документе.
[0018] На Фиг. 2 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Cremophor® ELP и ПЭГ 300.
[0019] На Фиг. 3 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля.
[0020] На Фиг. 4 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Captex®355, PS80 и ПЭГ 400.
[0021] На Фиг. 5 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля.
[0022] На Фиг. 6 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и пропиленгликоля.
[0023] На Фиг. 7 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Capmul® МСМ, PS80 и ПЭГ 400.
[0024] На Фиг. 8 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0025] На Фиг. 9 представлена диаграмма вязкости в зависимости от разбавления водой системы, состоящей из касторового масла, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0026] На Фиг. 10 представлена псевдо-трехфазная диаграмма, иллюстрирующая области нано/микроэмульсии системы, состоящей из Captex®355, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0027] На Фиг. 11 представлена диаграмма вязкости в зависимости от разбавления водой системы, состоящей из Captex®355, Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и ПЭГ 400.
[0028] На Фиг. 12A-F представлена совместимость при разбавлении лекарственных форм F1-F11 искусственной слезной жидкостью (STF).
[0029] На Фиг. 13A-D представлена способность к разбавлению лекарственных форм, содержащих лекарственное средство, F12 и F13.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Выявлены новые неводные офтальмологические композиции, содержащие изотропные смеси масла, поверхностно-активного вещества (веществ) и сорастворителя. Указанные композиции являются самоэмульгирующимися и не требуют гомогенизации с высоким усилием сдвига или других форм механического перемешивания с приложением большой энергии для получения дисперсий типа «масло в воде». Полученные эмульсии типа «масло в воде» содержат наноразмерные капли и являются оптически чистыми или прозрачными.
[0031] Кроме того, выявленные композиции способны самоэмульгироваться in situ в водной среде слезной пленки при нанесении непосредственно в глаз в виде неводной, предконцентрированной лекарственной формы SEDDS. Кроме того, выявленные лекарственные формы могут быть легко получены в несколько простых стадий. Все компоненты, масло, поверхностно-активное вещество и сорастворитель добавляют вместе в соответствующих количествах и перемешивают до однородного состояния. Затем может быть добавлено липофильное, слаборастворимое в воде лекарство, и его перемешивают до полного растворения.
[0032] Выявленные композиции хорошо подходят в качестве носителей для местной доставки терапевтических лекарств на поверхность глаза для лечения различных показаний. Совместимость с искусственной слезной жидкостью подтверждена для всех лекарственных форм, чтобы подтвердить, что состав слезной жидкости не оказывает негативного воздействия на способность лекарственных форм SEDDS к самопроизвольному диспергированию. Искусственная слезная жидкость, используемая в настоящем документе, состоит из хлорида натрия, хлорида кальция, двухосновного фосфата натрия, лизоцима, альбумина, муцина и очищенной воды, с рН, доведенным до около 7,2.
[0033] В данном контексте «неводные» офтальмологические композиции или лекарственные формы являются такими, в которые изначально по существу не добавляют воду в качестве компонента или ингредиента композиции. В некоторых вариантах реализации «неводные» офтальмологические композиции или лекарственные формы являются такими, которые содержат не более 1% мас. воды. В некоторых вариантах реализации неводные офтальмологические композиции, представленные в настоящем документе, содержат менее 0,5%, менее 0,25%, менее 0,1%, менее 0,05% или менее 0,01% мас. воды. Следует понимать, что «менее чем» определенный процент воды относится к значению от нуля до указанного количества, в пределах допустимых диапазонов обнаружения воды с помощью приборов, известных специалистам в данной области техники.
[0034] В данном контексте «слаборастворимое в воде лекарство» относится к фармакологически активному агенту, который имеет низкую растворимость в воде. В композициях, представленных в настоящем документе, способ введения представляет собой местное нанесение или инсталляцию в глаз. Следовательно, в данном контексте «слаборастворимое в воде лекарство» относится к растворимости, достаточно слабой для того, чтобы локальная офтальмологическая доставка лекарства была практически невозможной. Традиционно, критерий, определенный фармакопеей США (USP 34, 5.30), дает практикующим специалистам руководство по растворимости пероральных лекарств. Разработана также биофармацевтическая система классификации («BCS») для классификации лекарств по растворимости, проницаемости и другим параметрам, важным для биодоступности. См. Gordon L. Amidon et al., AAPS Journal, 2009, 11(4):740-746. Система BCS, адаптированная для местных офтальмологических применений, может быть использована для классификации «слаборастворимых в воде лекарств», пригодных в местных офтальмологических композициях, представленных в настоящем документе. Фактор растворения адаптирован для искусственной слезной жидкости, как описано в настоящем документе, а фактор проницаемости может быть адаптирован для конкретных условий на поверхности глаза.
[0035] В целом, «слаборастворимое в воде лекарство» относится к любому лекарству, для которого введение его терапевтической дозы не может быть обеспечено посредством простого местного офтальмологического раствора в приемлемом диапазоне рН (рН около 4,5-8,0), и для солюбилизации такого лекарства необходимы средства солюбилизации, такие как мицеллярная система, сорастворитель, комплексообразование, эмульгирование или другие подходы.
[0036] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, противовирусных агентов, противогрибковых агентов, производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, обезболивающих агентов, противовоспалительных агентов, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, противоаллергических агентов, иммунодепрессантов и агентов для понижения гипертензии. Примеры подходящих лекарств включают, но не ограничиваются ими, циклоспорин, преднизолон, лотепреднол, дексаметазон, тестостерон, деклометазон, римексолон, фторметолон, бетаксолол, левобетаксолол, цефалоспорин, амфотерицин, флуконазол, тетрациклин, бримонидин, бринзоламид, непафенак, бесифлоксацин, натамицин, неомицин и ливокабастин.
[0037] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона Формулы I или его энантиомер, диастереоизомер, гидрат, сольват, таутомер или фармацевтически приемлемую соль:
[0038] где:
R1 представляет собой необязательно замещенный С7-С11 алкил, необязательно замещенный С2-С8 алкенил, необязательно замещенный С2-С8 алкинил, необязательно замещенный С4 или С6-8 циклоалкил, необязательно замещенный арил, замещенный бензил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-С10 циклоалкенил, необязательно замещенный С5-С10 циклодиен, необязательно замещенный (С3-С6) алкил, аминогруппы, сульфонамидные группы, амидные группы, за исключением фенила.
[0039] Указанные производные 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона описаны в публикации патента США №2013/0123223 (поданного с серийным №13/673623), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Дополнительные примеры в пределах сферы охвата Формулы I представлены ниже.
[0040] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, представленное выше, где R1 представляет собой
[0041] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, где R1 представляет собой замещенный арил.
[0042] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарство представляет собой соединение Формулы I, где R1 представляет собой
[0043] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0044] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0045] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы I представляет собой:
[0046] В некоторых вариантах реализации слаборастворимое в воде лекарственное соединение представляет собой одно из следующих производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, которые описаны в публикации патента США №2013/0123226 (поданного с серийным №13/673074), полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки:
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-фенилацетат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-бутират;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-пропионат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-октаноат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-гексаноат;
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-бензоат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-гептаноат;
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-2-метилпропаноат; и
(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-гликолоил-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-rel-циклопентанкарбоксилат.
[0047] Обычные эмульсии представляют собой термодинамически нестабильные системы с относительно большим размером капель, и обычно демонстрируют молочный внешний вид. Поскольку эмульсия представляет собой дисперсию воды или масла, стабилизированную только поверхностно-активным веществом(-ами), капли эмульсии склонны к коалесценции с течением времени, что может приводить к разделению фаз.
[0048] Напротив, лекарственные формы SEDDS, представленные в настоящем документе, образуют «наноразмерные эмульсии», причем такие эмульсии содержат дисперсию гидрофильной и гидрофобной фазы (например, масла и воды), стабилизированную поверхностно-активным веществом и необязательно совместным поверхностно-активным веществом, и такая дисперсия характеризуется содержанием наноразмерных капель. В данном контексте «наноразмерные» капли могут иметь средний размер капли менее около 1000 нм, например, от около 5 до 800 нм, от около 10 до 600 нм, от около 10 до около 500 нм, от около 20 до около 200 нм, от около 10 до около 200 нм, а также более узкие диапазоны, входящие в них. Благодаря наноразмерным каплям, наноразмерные эмульсии обычно являются оптически прозрачными.
[0049] В данном контексте наноразмерые эмульсии могут образовывать микроэмульсии или наноэмульсии. «Микроэмульсия» представляет собой дисперсию воды или масла, стабилизированную с помощью поверхностно-активного вещества и совместного поверхностно-активного вещества для снижения межфазного поверхностного натяжения, и обычно характеризуется небольшим размером капель (обычно капли имеют размер менее 200 нм в диаметре), термодинамической стабильностью и прозрачным внешним видом. «Наноэмульсия» относится к эмульсии с размером капель в нанометровом диапазоне (обычно менее 200 нм в диаметре) и с прозрачным внешним видом, но которая является термодинамически нестабильной вследствие высокого межфазного поверхностного натяжения на границе раздела между маслом и водой. Наноэмульсии иногда могут быть получены посредством приложения сдвигового усилия к существующей эмульсии.
[0050] Применение лекарственных форм SEDDS обеспечивает множество преимуществ, описанных ниже:
1. Благодаря доставке липофильных и слаборастворимых в воде лекарств в собюлизированном состоянии с применением SEDDS, можно избежать затрат энергии, связанных с переводом из твердой фазы в жидкую фазу, и медленного процесса растворения. Это может улучшать биодоступность лекарства.
2. При разбавлении слезной жидкостью может происходить in situ фазовый переход в высоковязкие жидкокристаллические системы. Это может увеличивать время удержания лекарственной формы на роговице и улучшать биодоступность лекарства.
3. Образование наноразмерных капель при диспергировании может дополнительно улучшать биодоступность лекарства вследствие возможного непосредственного поглощения наноразмерных частиц тканями.
4. Некоторые комбинации поверхностно-активного вещества/совместного поверхностно-активного вещества, используемые при получении SEDDS, могут обладать эффектом усиления проницаемости лекарства через роговицу.
5. Самопроизвольное самоэмульгирование приводит к образованию наноразмерных эмульсий, которые имеют прозрачный внешний вид вследствие небольшого размера капель (например, менее 200 нм). Такие наноразмерные эмульсии не вызывают нечеткости зрения, как это обычно бывает с обычными эмульсиями, что обусловлено более крупным размером капель и молочно-белым внешним видом последних. Это может способствовать улучшению удовлетворенности и комплаентности пациента.
6. В случае SMEDDS, которые обеспечивают получение микроэмульсии при диспергировании в водной фазе, полученные микроэмульсии представляют собой термодинамически стабильные системы и не разрушаются с течением времени.
7. Исключение водного компонента из готовой лекарственной формы может защищать лабильный АФИ от гидролитического разложения и может потенциально увеличивать срок годности продукта.
8. Производство SEDDS представляет собой простой процесс из нескольких стадий, которые могут быть осуществлены при комнатной температуре и не требуют больших затрат энергии. В результате может быть обеспечена улучшенная стабильность чувствительных к нагреванию АФИ в процессе производства.
[0051] В композициях SEDDS, представленных в настоящем документе, поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из, но не ограничиваясь ими, неионогенных поверхностно-активных веществ с HLB > 12. «HLB» относится к гидрофильно-липофильному балансу. HLB (гидрофильно-липофильный баланс) представляет собой расчетное значение для классификации неионогенных поверхностно-активных веществ по их способности стабилизировать эмульсии. HLB обычно измеряют по шкале от 1 до 20. Поверхностно-активные вещества с высокими значениями HLB (например > 10), используют для стабилизации эмульсий типа «масло в воде», а поверхностно-активные вещества с низкими значениями HLB (например < 8) используют для стабилизации эмульсий типа «вода в масле».
[0052] Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ с HLB > 12 включают, но не ограничиваются ими: полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат), полисорбат 20 (полиоксиэтилен сорбитан монолаурат), Cremophor® ELP (очищенное полиоксил-35-касторовое масло), Cremophor® RH-40 (полиоксил-40-гидрированное касторовое масло), Cremophor® А25 (простой эфир полноксил-25-стеарилового спирта), Gelucire® 44/14 (лауроилполиоксилглицериды), Gelucire® 50/13 (стеароилполиоксилглицериды), Labrasol® (каприлокапроилполиоксил-8-глицериды), Capryol™ 90 (монокаприлат пропиленгликоля), Lauroglycol™ 90 (монолаурат пропиленгликоля), Brij® 97 (полиоксиэтилен-10-олеиловый эфир) и их комбинации. В некоторых вариантах реализации поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из Cremophor® ELP, Cremophor® RH-40 или полисорбата 80 («PS80»).
[0053] В некоторых вариантах реализации сорастворитель для применения в композициях, представленных в настоящем документе, может быть выбран, среди прочих, из Transcutol® HP, ПЭГ (полиэтиленгликоля) 300, ПЭГ 400, пропиленгликоля и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 400, ПЭГ 300 и пропиленгликоля.
[0054] Масло, используемое в композициях SEDD, представленных в настоящем документе, может быть природного, синтетического или полусинтетического происхождения. Масло может быть выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь моноглицерида или диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или с триглицеридом со средней длиной цепи.
[0055] В некоторых вариантах реализации композиции SEDD, представленные в настоящем документе, состоят из от около 5% до около 60% мас./мас. масла. В некоторых вариантах реализации композиции содержат от около 10% до около 40% мас./мас. масла.
[0056] В некоторых вариантах реализации масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, хлопкового масла, соевого масла, оливкового масла, кукурузного масла, сафлорового масла, кунжутного масла, каприлового/капринового глицерида (такого как Imwitor® 742), глицерилтрикаприлата/трикапрата (такого как Captex® 355), дикаприлокапрата пропиленгликоля (такого как Captex® 200Р), моно- и диглицеридов со средней длиной цепи (таких как Capmul® МСМ), каприловых/каприновых триглицеридов (таких как Miglyol® 812 и/или Labrafac™ Lipophile WL 1349), глицерилолеата (такого как Peceol™), глицерилмонолинолеата (такого как Maisine® 35-1), триацетина, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля (такого как Labrafac™ PG) или их комбинаций. В некоторых вариантах реализации в композициях, описанных в настоящем документе, представлено только одно масло. В некоторых вариантах реализации масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, Captex®355 и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой касторовое масло. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой Captex 355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой Capmul® 355.
[0057] В некоторых вариантах реализации представлена комбинация масел. В некоторых вариантах реализации комбинация масел представляет собой два или более из: касторового масла, Captex®355 и Capmul® МСМ.
[0058] В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 1:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 2:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 3:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ.
[0059] В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 1:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 2:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355. В некоторых вариантах реализации масло представляет собой смесь 3:1 по массе Capmul® МСМ и Captex®355.
[0060] В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло, Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло и смесь 2:1 по массе Cremophor® ELP : ПЭГ 300.
[0061] В некоторых вариантах реализации композиция содержит касторовое масло, Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит смесь 1:1 по массе касторового масла : Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® RH-40 : пропиленгликоля.
[0062] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Captex®355, PS80 и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Captex®355 и смесь 3:1 по массе PS80 : ПЭГ 400.
[0063] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® RH-40 : пропиленгликоля.
[0064] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, Cremophor® ELP и пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 2:1 по массе Cremophor® ELP : пропиленгликоля.
[0065] В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ, PS80 и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция содержит Capmul® МСМ и смесь 3:1 по массе PS80 : ПЭГ 400.
[0066] В некоторых вариантах реализации композиция содержит масляную смесь 3:1 по массе касторового масла и Capmul® МСМ и смесь 3:1 по массе Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0067] В некоторых вариантах реализации композиция содержит масляную смесь 2:1 по массе Captex®355 и Capmul® МСМ и смесь 4:1 по массе Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0068] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. касторового масла, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. касторового масла, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 10% мас./мас. ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0069] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 1:1 касторового масла и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. касторового масла, около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® ELP и около 27% мас./мас. ПЭГ 300. В одном варианте реализации композиция содержит около 5% мас./мас. касторового масла, около 5% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 30% мас./мас. ПЭГ 300. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0070] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Captex®355, причем указанная композиция дополнительно содержит PS80 и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Captex®355, около 67,5% мас./мас. PS80 и около 22,5% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0071] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® RH-40 и пропиленгликоль. В одном варианте реализации композиция содержит около 30% мас./мас. Capmul® МСМ, около 47% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 24% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 20% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 27% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® RH-40 и около 30% мас./мас. пропиленгликоля. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0072] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и пропиленгликоль. В одном варианте реализации композиция содержит около 20% мас./мас. Capmul® МСМ, около 53% мас./мас. Cremophor® ELP и около 27% мас./мас. пропиленгликоля. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 30% мас./мас. пропиленгликоля. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0073] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит PS80 и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 10% мас./мас. Capmul® МСМ, около 67,5% мас./мас. PS80 и около 22,5% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0074] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 3:1 касторового масла и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 15% мас./мас. касторового масла, около 5% мас./мас. Capmul® МСМ, около 60% мас./мас. Cremophor® ELP и около 20% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0075] В одном варианте реализации композиция содержит от около 10% до около 40% мас./мас. смеси 2:1 Captex®355 и Capmul® МСМ, причем указанная композиция дополнительно содержит Cremophor® ELP и ПЭГ 400. В одном варианте реализации композиция содержит около 27% мас./мас. Captex®355, около 13% мас./мас. Capmul® МСМ, около 48% мас./мас. Cremophor® ELP и около 12% мас./мас. ПЭГ 400. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит ацетат преднизолона.
[0076] Кроме того, в комбинации с поверхностно-активными веществами, представленными в настоящем документе, может быть необязательно использовано совместное поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах реализации совместное поверхностно-активное вещество является неионогенным с HLB < 10 и выбрано из группы, состоящей из: Span 83, Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Capryol™ 90 и Lauroglycol™ 90, или их комбинаций.
[0077] В некоторых вариантах реализации и не ограничиваясь теорией или механизмом действия, неводные композиции SEDD, представленные в настоящем документе, не содержат или не требуют наличия консерванта вследствие отсутствия водной среды в указанных композициях. В некоторых вариантах реализации неводные композиции SEDD, представленные в настоящем документе, не содержат противомикробных консервантов.
[0078] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе представлен набор, который содержит композицию SEDD, представленную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации набор представляет собой многодозовый флакон, подходящий для офтальмологического введения. В некоторых вариантах реализации набор представляет собой ампулу или контейнер с одной дозой, подходящий для офтальмологического введения. Такие наборы подходят для непосредственного введения в глаз пациента, нуждающегося в лечении заболевания или расстройства глаз.
[0079] В некоторых вариантах реализации набор содержит два флакона, контейнера или отсека, один из которых содержит неводную композицию SEDD, представленную в настоящем документе, а другой содержит офтальмологически приемлемый водный раствор. Указанные системы из двух частей могут быть смешаны врачом или пациентом незадолго до введения объединенного раствора в глаз пациента.
Способы получения
[0080] Самоэмульгирующиеся системы, представленные в настоящем документе, могут быть получены в результате следующих простых стадий (см. Фиг. 1):
1. Взвешивание подходящего количества поверхностно-активного вещества (для поверхностно-активных веществ, которые представляют собой пастообразное вещество при комнатной температуре, при необходимости используют осторожное нагревание);
2. При необходимости, добавление подходящего количества совместного поверхностно-активного вещества и смешивание для объединения;
3. Добавление подходящего количества сорастворителя и смешивание для объединения;
4. Добавление необходимого количества масла и смешивание для объединения;
5. Добавление фармацевтически активного ингредиента и смешивание для растворения;
6. Использование подходящего метода стерилизации и упаковка продукта.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
[0081] Следующий пример относится к лекарственной форме SEDDS, в которой масляный компонент представляет собой триглицерид с большой длиной цепи из растительного источника. Отношение масла к поверхностно-активному веществу/сорастворителю варьировали на уровне 1:9 или 2:8. Влияние разбавления водой до конечного содержания воды 95% мас./мас. на внешний вид эмульсии представлено ниже на диаграмме фазового равновесия на Фиг. 2. Отношение поверхностно-активного вещества к сорастворителю поддерживали на постоянном уровне 2:1, так чтобы можно было выделить влияние увеличения содержания масла на способность к самоэмульгированию и образованию прозрачной наноразмерной эмульсии. Выбрана лекарственная форма F1 (таблица 1) с содержанием масла 10% мас./мас. на основании благоприятного разбавления, показанного на диаграмме фазового равновесия. Затем проводили разбавление F1 искусственной слезной жидкостью, и было подтверждено и показано отсутствие влияния на образование наноразмерной эмульсии (Фиг. 12).
Пример 2.
[0082] Следующий пример относится к лекарственным формам SEDDS, в которых масляный компонент представляет собой триглицерид с большой длиной цепи, смешанный с моно-/диглицеридом со средней длиной цепи в соотношении 1:1. Введение моно-/диглицерида со средней длиной цепи в масляный компонент предназначено для увеличения области наноразмерного эмульгирования по сравнению с применением только триглицерида с большой длиной цепи. Отношение поверхностно-активного вещества к сорастворителю поддерживали на постоянном уровне 2:1, и содержание масла увеличивали с 10% мас./мас. лекарственной формы до 50%. Проводили разбавление лекарственных форм до конечного содержания воды 95% мас./мас., и результаты представлены ниже на диаграмме фазового равновесия на Фиг. 3. Были выбраны лекарственные формы F2 и F3, которые имели содержание масла 20% и 10% мас./мас., соответственно. Композиции представлены ниже в таблице 2 и в таблице 3. Затем также проводили разбавление искусственной слезной жидкостью, и было подтверждено и показано отсутствие влияния на образование наноразмерной эмульсии (Фиг. 12).
Пример 3.
[0083] Следующий пример относится к лекарственной форме SEDDS, содержащей триглицерид со средней длиной цепи, Captex®355, состоящий из смеси каприловой кислоты (С8) и каприновой кислоты (С10) в соотношении 55:45, в качестве масляного компонента. По диаграмме фазового равновесия (Фиг. 4) выбрана лекарственная форма F4 на основании благоприятного разбавления водой, что было дополнительно подтверждено с искусственной слезной жидкостью (Фиг. 12). Композиция F4 представлена в таблице 4.
Пример 4.
[0084] Следующий пример относится к системе, состоящей из Capmul® МСМ, в качестве масляной фазы, и Cremophor® RH-40 и пропиленгликоля, в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Capmul® МСМ представляет собой синтетическое масло из моно- (60%) и диглицерида (35%) со средней длиной цепи, состоящее из 83% мас./мас. каприловой кислоты (С8) и 17% мас./мас. каприновой кислоты (С10). По диаграмме фазового равновесия (Фиг. 5) были выбраны лекарственные формы F5, F6, F7 и F8 на основании благоприятного разбавления водой, что было дополнительно подтверждено с искусственной слезной жидкостью для лекарственных форм F7 и F8 (Фиг. 12). Композиции указанных лекарственных форм представлены в таблицах 5, 6, 7 и 8.
Пример 5.
[0085] Следующий пример относится к системе, состоящей из Capmul® МСМ в качестве масляной фазы и Cremophor® ELP и пропиленгликоля в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. По псевдо-трехфазной диаграмме (Фиг. 6) были выбраны лекарственные формы F9 и F10, и позже для них также было проведено подтверждение посредством разбавления искусственной слезной жидкостью (Фиг. 12). Композиции указанных лекарственных форм представлены ниже в таблице 9 и таблице 10.
Пример 6.
[0086] В данном примере использовали Capmul® МСМ в качестве масляной фазы, а PS80 и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. По следующей псевдо-трехфазной диаграмме (Фиг. 7) была выбрана лекарственная форма F11, композиция которой представлена ниже в таблице 11. И снова, совместимость указанной лекарственной формы с разбавлением была подтверждена с помощью искусственной слезной жидкости (Фиг. 12).
Пример 7.
[0087] В данном примере в качестве масляной фазы использовали смесь касторового масла и Capmul® МСМ в соотношении 3:1. Cremophor® ELP и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Лекарственная форма F12 демонстрировала хорошее разбавление водой и поэтому была выбрана. Композиция представлена в таблице 12. Было отмечено, что указанная лекарственная форма подвергалась значительному изменению вязкости при разбавлении водой. Поэтому измеряли изменение вязкости при разбавлении и наблюдали максимум около 1300 сП при содержании воды в лекарственной форме 25% (Фиг. 9).
Пример 8.
[0088] В данном примере в качестве масляной фазы использовали смесь 2:1 двух синтетических масел со средней длиной цепи, Captex®355 и Capmul® МСМ. Cremophor® ELP и ПЭГ 400 использовали в качестве поверхностно-активного вещества и сорастворителя, соответственно. Лекарственная форма F13 демонстрировала хорошее разбавление с водой, и ее композиция представлена в таблице 13. Было отмечено, что указанная лекарственная форма подвергалась изменению вязкости при разбавлении водой. Поэтому измеряли влияние разбавления водой на вязкость. Наблюдали максимум около 600 сП при содержании воды в лекарственной форме 50% (Фиг. 11).
[0089] Исследовали введение липофильного лекарства в выбранные лекарственные формы (F1-F13). Использовали три модельные лекарства, ацетат преднизолона, преднизолон (безводный) и производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона («аналог кортизола»). Указанные соединения были выбраны на основании их слабой растворимости в воде и подверженности к разложению в обычных лекарственных формах суспензий или растворов. Ниже (таблица 14) представлена максимальная равновесная растворимость указанных соединений, которая может быть достигнута в лекарственных формах F1-F13.
[0090] Было подтверждено влияние введения лекарства в лекарственную форму на способность к самоэмульгированию при разбавлении водной средой. Были выбраны F12 и F13, и лекарственные формы, содержащие лекарственное средство, разбавляли фосфатно-солевым буферным раствором. Присутствие лекарства в обеих лекарственных формах не оказывало влияния на образование наноразмерных эмульсий при разбавлении (Фиг. 13).
Испытание офтальмологической переносимости.
[0091] Офтальмологическую переносимость различных вспомогательных веществ фармацевтического качества, использованных в представленных лекарственных формах, оценивали in vivo на самках новозеландских белых кроликов. Использовали, в целом, десять экспериментальных групп по три кролика каждая для испытания материалов, перечисленных ниже в таблице 15. Введение доз в каждой группе осуществляли посредством инсталляции одной капли материала в минимальной концентрации в левый глаз первого кролика. При непереносимости введение доз прекращали. При переносимости одну каплю такой же концентрации вводили посредством инстилляции в левый глаз второго кролика и затем снова третьего кролика. Если концентрация была переносимой для 3 кроликов, то введение доз продолжали таким же образом со следующей более высокой концентрации, сообразно обстоятельствам.
[0092] Максимально переносимые дозы и причины наблюдения «непереносимости» указаны ниже в таблице 15. Композиции образцов, в частности, носитель, используемый для разбавления испытуемых материалов, указаны в следующей таблице (таблица 16).
[0093] Из трех испытанных масел касторовое масло и Captex®355 хорошо переносились при 100%, a Capmul® МСМ не был переносимым при 100%. Из трех испытанных поверхностно-активных веществ Cremophor® ELP переносился лучше всего (переносимость до максимальной испытанной концентрации 60%), a Cremophor® RH-40 и PS80 были переносимыми до 30%. ПЭГ 400 был единственным сорастворителем, переносившимся при 10%, а ПЭГ 300 и пропиленгликоль не были переносимыми при 10%. Умеренный (+3) дискомфорт наблюдали в минимальных испытанных концентрациях (10%) ПЭГ 300 и пропиленгликоля, и умеренный (+2) конъюнктивальный отек наблюдали при 100% Capmul® МСМ.
[0094] Термины в единственном числе и аналогичные термины, используемые в данном документе (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения), должны толковаться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное, или это явно не противоречит контексту. Все описанные в данном документе способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное, или иное явным образом не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или иллюстративной формы (например, «такой как») в данном документе предназначено только для лучшего раскрытия изобретения и не накладывает ограничений на объем любого пункта формулы изобретения. Ни одно выражение в описании не должно быть истолковано как указание на какой-либо незаявленный элемент, существенный для практического осуществления изобретения.
[0095] Группы альтернативных элементов или вариантов реализации изобретения, раскрытых в данном документе, не должны истолковываться как ограничения. Каждый член группы может быть указан и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими членами группы или другими элементами, находящимися в данном документе. Предполагается, что один или более членов группы могут быть включены в группу или удалены из нее из соображений удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или удаление, считается, что описание содержит группу, модифицированную таким образом, что выполняется письменное описание всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
[0096] В заключение, следует понимать, что варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, являются иллюстрацией принципов формулы изобретения. Другие модификации, которые могут быть использованы, находятся в рамках объема формулы изобретения. Таким образом, в качестве примера, а не ограничения, могут быть использованы альтернативные варианты реализации изобретения в соответствии с идеями, излагаемыми в данном документе. Соответственно, формула изобретения не ограничена вариантами реализации изобретения в точности, как они показаны и описаны.
Claims (45)
1. Офтальмологическая композиция для местного применения, содержащая слаборастворимое в воде лекарство и носитель, который содержит масло, одно или более поверхностно-активных веществ и один или более сорастворителей;
причем указанная композиция способна самоэмульгироваться при смешивании с водным раствором при инстилляции в глаз; и
при этом от 5 % до 60 % мас./мас. композиции состоит из масла,
где композиция содержит менее 1 % мас. воды,
где масло выбрано из группы, состоящей из одного триглицерида с большой длиной цепи, одного триглицерида со средней длиной цепи, моноглицерида со средней длиной цепи и диглицерида со средней длиной цепи, поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из очищенного полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-гидрированного касторового масла и полисорбата 80, и сорастворители выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля.
2. Композиция по п. 1, образующая при растворении в водной среде стабильную наноразмерную эмульсию типа «масло в воде».
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что наноразмерная эмульсия после самоэмульгирования содержит диспергированные капли масла размером 10-200 нм.
4. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь моноглицерида или диглицерида, смешанного с триглицеридом с большой длиной цепи или с триглицеридом со средней длиной цепи.
5. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой касторовое масло.
6. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что масло представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат, или моно- и диглицериды со средней длиной цепи, или их комбинацию.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что сорастворитель выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400 и пропиленгликоля.
8. Композиция по п. 1, содержащая от 10 % до 40 % мас./мас. масла.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, глицерилтрикаприлата/трикапрата, моно- и диглицеридов со средней длиной цепи и их смесей.
10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой касторовое масло.
11. Композиция по п. 10, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 300.
12. Композиция по п. 11, содержащая 10 % мас./мас. касторового масла, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 10 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
13. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 1:1 мас./мас. касторового масла и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
14. Композиция по п. 13, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 300.
15. Композиция по п. 14, содержащая 10 % мас./мас. касторового масла, 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 27 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
16. Композиция по п. 14, содержащая 5 % мас./мас. касторового масла, 5 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 30 % мас./мас. полиэтиленгликоля 300 относительно общей массы носителя.
17. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат.
18. Композиция по п. 17, содержащая полисорбат 80 и полиэтиленгликоль 400.
19. Композиция по п. 18, содержащая 10 % мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата, 67,5 % мас./мас. полисорбата 80 и 22,5 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
20. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что масло представляет собой моно- и диглицериды со средней длиной цепи.
21. Композиция по п. 20, содержащая полиоксил-40-гидрированное касторовое масло и пропиленгликоль.
22. Композиция по п. 20, содержащая 20 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. полиоксил-40-гидрированного касторового масла и 27 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
23. Композиция по п. 20, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. полиоксил-40-гидрированного касторового масла и 30 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
24. Композиция по п. 20, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и пропиленгликоль.
25. Композиция по п. 24, содержащая 20 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 53 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 27 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
26. Композиция по п. 24, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 30 % мас./мас. пропиленгликоля относительно общей массы носителя.
27. Композиция по п. 20, содержащая полисорбат 80 и полиэтиленгликоль 400.
28. Композиция по п. 27, содержащая 10 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 67,5 % мас./мас. PS80 и 22,5 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
29. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 3:1 мас./мас. касторового масла и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
30. Композиция по п. 29, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 400.
31. Композиция по п. 30, содержащая 15 % мас./мас. касторового масла, 5 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 60 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 20 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
32. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что масло представляет собой смесь 2:1 мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата и моно- и диглицеридов со средней длиной цепи.
33. Композиция по п. 32, содержащая очищенное полиоксил-35-касторовое масло и полиэтиленгликоль 400.
34. Композиция по п. 33, содержащая 27 % мас./мас. глицерилтрикаприлата/трикапрата, 13 % мас./мас. моно- и диглицеридов со средней длиной цепи, 48 % мас./мас. очищенного полиоксил-35-касторового масла и 12 % мас./мас. полиэтиленгликоля 400 относительно общей массы носителя.
35. Композиция по любому из пп. 1-34, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство пригодно для местного лечения офтальмологического заболевания или расстройства и склонно к разложению в результате гидролиза.
36. Композиция по любому из пп. 1-35, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, противовирусных агентов, противогрибковых агентов, производных 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона, обезболивающих агентов, противовоспалительных агентов, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, противоаллергических агентов, иммунодепрессантов и агентов для понижения гипертензии.
37. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство выбрано из группы, состоящей из циклоспорина, преднизолона, лотепреднола, дексаметазона, тестостерона, деклометазона, римексолона, фторметолона, бетаксолола, левобетаксолола, цефалоспорина, амфотерицина, флуконазола, тетрациклина, бримонидина, бринзоламида, непафенака, бесифлоксацина, натамицина, неомицина и ливокабастина.
38. Композиция по п. 36, отличающаяся тем, что слаборастворимое в воде лекарство представляет собой производное 4-прегенен-11β-17-21-триол-3,20-диона.
39. Способ обеспечения или облегчения проникновения или абсорбции лекарства через роговичную мембрану, включающий введение композиции по любому из пп. 1-38.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что при приведении в контакт со слезной жидкостью на поверхности глаза фаза указанной композиции переходит в высоковязкую лекарственную форму с улучшенным временем удержания в глазу.
41. Способ по п. 39 или 40, отличающийся тем, что при растворении в водной среде указанная композиция образует стабильную наноразмерную эмульсию типа «масло в воде».
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562128798P | 2015-03-05 | 2015-03-05 | |
US62/128,798 | 2015-03-05 | ||
PCT/US2016/020507 WO2016141098A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-03-02 | Self-emulsifying drug delivery system (sedds) for ophthalmic drug delivery |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017129930A RU2017129930A (ru) | 2019-04-05 |
RU2017129930A3 RU2017129930A3 (ru) | 2019-07-17 |
RU2746083C2 true RU2746083C2 (ru) | 2021-04-06 |
Family
ID=55588576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017129930A RU2746083C2 (ru) | 2015-03-05 | 2016-03-02 | Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180036233A1 (ru) |
EP (1) | EP3265056A1 (ru) |
JP (3) | JP7187150B2 (ru) |
KR (2) | KR20240005193A (ru) |
CN (2) | CN116270460A (ru) |
AU (1) | AU2016226224B2 (ru) |
CA (1) | CA2976952A1 (ru) |
HK (1) | HK1245135A1 (ru) |
RU (1) | RU2746083C2 (ru) |
WO (1) | WO2016141098A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20200024A (es) * | 2017-06-23 | 2020-03-12 | Salvat Lab Sa | Una composición de nanoemulsión de clobetasol de aceite en agua |
US10966948B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
CN112654359A (zh) | 2018-07-27 | 2021-04-13 | 强生外科视力公司 | 用于治疗眼睛的组合物和方法 |
US11166997B2 (en) | 2018-07-27 | 2021-11-09 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
BR112021000724A2 (pt) | 2018-07-27 | 2021-04-13 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Composições e métodos para tratar os olhos |
WO2020021481A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
US11045416B2 (en) | 2018-08-30 | 2021-06-29 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical compositions comprising Pichia anomala and retinol |
US11110051B2 (en) | 2018-08-30 | 2021-09-07 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical compositions comprising Pichia anomala and n-acetyl glucosamine |
JP2022514991A (ja) * | 2018-12-10 | 2022-02-16 | ハロー・サイエンス・エル・エル・シー | 安定な麻酔薬製剤および関連する剤形 |
CN109966245A (zh) * | 2019-04-03 | 2019-07-05 | 浙江省医学科学院 | 一种酒石酸溴莫尼定结冷胶型原位凝胶滴眼液及制备方法 |
WO2020240451A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Lupin Limited | In-situ gelling nanoemulsion of brinzolamide |
US11969451B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
CN112823789B (zh) | 2019-11-19 | 2024-05-10 | 强生外科视力公司 | 用于治疗眼睛的组合物和方法 |
US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
EP3824877A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
CN111450057A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-07-28 | 江苏中牧倍康药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法 |
KR102650566B1 (ko) * | 2021-12-03 | 2024-03-26 | 인제대학교 산학협력단 | 황반변성 치료를 위한 안과용 나노이멀젼 조성물 및 이의 제조방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2460516C2 (ru) * | 2007-04-24 | 2012-09-10 | Азад Фарма Аг | Офтальмические эмульсии масло-в-воде, содержащие простагландины |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US20040185068A1 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Zhi-Jian Yu | Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation |
CN101137369A (zh) * | 2005-02-09 | 2008-03-05 | 马库赛特公司 | 用于眼治疗的制剂 |
AU2006213588B2 (en) | 2005-02-09 | 2011-11-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
CN101579310A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法 |
US8835509B2 (en) * | 2010-05-31 | 2014-09-16 | Arbro Pharmaceuticals Ltd. | Self emulsifying drug delivery system for a curcuminoid based composition |
IT1404931B1 (it) * | 2010-06-11 | 2013-12-09 | Medivis S R L | Composizioni oftalmiche per la somministrazione di principi attivi liposolubili . |
UA111867C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-06-24 | Аллерган, Інк. | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ |
KR101492447B1 (ko) | 2013-05-20 | 2015-02-23 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
-
2016
- 2016-03-02 EP EP16711426.3A patent/EP3265056A1/en active Pending
- 2016-03-02 JP JP2017546679A patent/JP7187150B2/ja active Active
- 2016-03-02 RU RU2017129930A patent/RU2746083C2/ru active
- 2016-03-02 CN CN202310267820.6A patent/CN116270460A/zh active Pending
- 2016-03-02 KR KR1020237044619A patent/KR20240005193A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-02 KR KR1020177027048A patent/KR20170120161A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-02 AU AU2016226224A patent/AU2016226224B2/en active Active
- 2016-03-02 US US15/554,983 patent/US20180036233A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-02 CA CA2976952A patent/CA2976952A1/en active Pending
- 2016-03-02 WO PCT/US2016/020507 patent/WO2016141098A1/en active Application Filing
- 2016-03-02 CN CN201680012023.1A patent/CN107257680A/zh active Pending
-
2018
- 2018-04-13 HK HK18104827.1A patent/HK1245135A1/zh unknown
-
2021
- 2021-03-31 JP JP2021060095A patent/JP7105338B2/ja active Active
- 2021-11-17 US US17/455,375 patent/US20220218599A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-07-11 JP JP2022111083A patent/JP2022145687A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2460516C2 (ru) * | 2007-04-24 | 2012-09-10 | Азад Фарма Аг | Офтальмические эмульсии масло-в-воде, содержащие простагландины |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CZAJKOWSKA-KOSNIK A. et al. SELF-EMULSIFYING OILS FOR OCULAR DRUG DELIVERY. II. IN VITRO RELEASE OF INDOMETHACIN AND HYDROCORTISONE / Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research, 2012, vol. 69, N. 2, pages 309-317. * |
GURSOY R.N. et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs / Biomedicine & Pharmacotherapy, 2004, 58, pages 173-182. * |
GURSOY R.N. et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs / Biomedicine & Pharmacotherapy, 2004, 58, pages 173-182. CZAJKOWSKA-KOSNIK A. et al. SELF-EMULSIFYING OILS FOR OCULAR DRUG DELIVERY. II. IN VITRO RELEASE OF INDOMETHACIN AND HYDROCORTISONE / Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research, 2012, vol. 69, N. 2, pages 309-317. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20170120161A (ko) | 2017-10-30 |
WO2016141098A1 (en) | 2016-09-09 |
JP2022145687A (ja) | 2022-10-04 |
JP2018507239A (ja) | 2018-03-15 |
EP3265056A1 (en) | 2018-01-10 |
RU2017129930A (ru) | 2019-04-05 |
CA2976952A1 (en) | 2016-09-09 |
US20220218599A1 (en) | 2022-07-14 |
RU2017129930A3 (ru) | 2019-07-17 |
AU2016226224A1 (en) | 2017-09-07 |
AU2016226224B2 (en) | 2021-07-08 |
JP7187150B2 (ja) | 2022-12-12 |
JP2021107402A (ja) | 2021-07-29 |
JP7105338B2 (ja) | 2022-07-22 |
CN116270460A (zh) | 2023-06-23 |
KR20240005193A (ko) | 2024-01-11 |
CN107257680A (zh) | 2017-10-17 |
HK1245135A1 (zh) | 2018-08-24 |
US20180036233A1 (en) | 2018-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2746083C2 (ru) | Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства | |
JP7412105B2 (ja) | ナノエマルジョン送達系の組成物 | |
Hegde et al. | Microemulsion: new insights into the ocular drug delivery | |
US7060285B2 (en) | Dispersions for the formulation of slightly or poorly soluble agents | |
US20110275705A1 (en) | Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion | |
US20020025337A1 (en) | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin e | |
KR20120027298A (ko) | 약물 로드된 에멀젼의 제조 방법 | |
JP2006008700A (ja) | 超微小油球体を用いての局部用及び経皮用投与システム | |
WO2007144139A2 (en) | Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties | |
US20220023314A1 (en) | Stable formulations of anesthetics and associated dosage forms | |
WO2000002534A1 (fr) | Kit a preparer avant usage avec preparation contenant un medicament et solvant destine a cette fin | |
TW202216155A (zh) | 乳液、注射劑和製備乳液的方法 | |
Vaghela et al. | A Systemic Review on the Self Micro Emulsifying Drug Delivery System |