CN111450057A - 一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法，硫酸头孢喹肟自微乳的配方为：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：40~70%（v/v）、Tween‑80：5~15%（v/v）、Span‑80：5~10%（v/v）、PEG400：20~30%（v/v）、无水乙醇：40~50%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。同时也提供了其制备方法，该设备简单，操作方便，而且所需原材料易得价格相对较低，且本发明热力学稳定性好，贮存稳定性好，热敏性降低，久置不分层、微乳粒径较小，临床使用通针性好、质量稳定，提高了硫酸头孢喹肟的生物利用度。

Description

一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种硫酸头孢喹肟自微乳及其制备方法。
背景技术
硫酸头孢喹肟是由德国赫斯特公司与二十世纪八十年代初开发的第四代动物专用头孢类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强，药代动力学特征优良，残留低、安全，临床疗效高等优点。在欧洲、南美洲等已广泛用于动物临床治疗。
1、抗菌活性
硫酸头孢喹肟是第四代头孢抗生素，具有广泛的抗菌谱和强大的杀菌作用。无论是体外还是体内，头孢都具有很强的抗菌活性，其对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓假单胞菌、肠系科都具有极强的杀灭作用。
2、药代动力学和残留
与大多数头孢抗生素一样，头孢口服吸收不好，但注射吸收迅速，生物利用度高。
3、临床应用
头孢可用于防治猪牛、马的细菌性感染疾病如猪由溶血性巴氏杆菌、猪副嗜谢菌、放线杆菌、链球菌等引起的呼吸道感染及肺炎、由金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌引起的MMA、牛引起由溶血性巴氏杆菌、放线杆菌等引起的呼吸道感染及肺炎、急性大肠杆菌乳房炎、皮炎及腐蹄炎等、马由敏感菌等引起的呼吸道感染等。
硫酸头孢喹肟，为第四代头孢菌素抗生素，具有抗革兰氏阳性、革兰氏阴性的广泛抗菌谱，在浓度较低时，即可对金黄色葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌及大多数肠道菌有较强的抑制作用。对一些对青霉素耐药的细菌仍然呈高效的抑菌活性，与其他头孢菌素相比具有对β-内酰胺酶高度稳定，用量小，毒副作用低，疗效显著特点，是动物专用的抗生素。
临床上一般将其硫酸盐制成混悬液和乳剂，经皮下、乳房灌注和肌内注射，用以治疗动物的各种细菌感染和呼吸道疾病。但目前市场上所用的头孢喹肟混悬液和乳液，其对热不稳定，易分层，头孢混悬液含量不均匀，混悬液长期静置，原料药会结块粘于瓶底，不方便于临床使用、头孢乳液含有一定比例的水分，药效不稳定。国内市场尚无头孢喹肟自微乳的研究和应用。
发明内容
针对市场硫酸头孢喹肟注射液制剂现有剂型的缺陷和技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫酸头孢喹肟自微乳，使其含量均匀，质量稳定，久置不分层，从而提高硫酸头孢喹肟生物利用度。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种硫酸头孢喹肟自微乳，以5000ml硫酸头孢喹肟微乳计，注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：30~60%（v/v）、Tween-80 ：5~15%（v/v）、Span-80： 5~10%（v/v）、PEG400 ：20~30%（v/v）、无水乙醇：20~50%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）；
优选地，一种硫酸头孢喹肟自微乳，其配方组分用量百分比：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：30~50%（v/v）、Tween-80 ：5~10%（v/v）、Span-80 ：5~8%（v/v）、PEG400 ：20~25%（v/v）、无水乙醇：20~45%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）；
优选地，一种硫酸头孢喹肟自微乳，其配方组分用量百分比：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：40%（v/v）、Tween-80： 8%（v/v）、Span-80： 6%（v/v）、PEG400：21%（v/v）、无水乙醇：25%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）；
一种制备硫酸头孢喹肟自微乳制备方法，可根据需要，控制生产全过程，确保全过程无菌，将其制成注射剂用于临床应用；
根据以上的配方组分用量百分比称取，包括以下步骤：
（1）称取各药物组分：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯、Tween-80、Span-80 PEG400、无水乙醇、硫酸头孢喹肟备用；
（2）将（1）中Tween-80和Span-80 混合，搅拌混匀；
（3）将（1）中的PEG400、无水乙醇倒入（2）中，在高剪切均质机中搅拌3min,转速为10000r/min，稍停；
（4）向（3）中缓慢滴加注射用大豆油或油酸乙酯，转速为6000r/min，滴加结束后，转速为10000r/min,时间3min,分散均匀，得澄清透明的油状自微乳；
（5）最后将硫酸头孢喹肟加入（4）中，用高剪切均质机分散，得乳白色的硫酸头孢喹肟自微乳。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明将硫酸头孢喹肟溶于乳剂基质中形成硫酸头孢喹肟自微乳，属热力学稳定体系，优于市场上硫酸头孢喹肟注射液不耐热，对热敏感之缺点，本发明硫酸头孢喹肟自微乳，质量稳定；
2、本发明的硫酸头孢喹肟自微乳，优于市场上硫酸头孢喹肟混悬液，下沉速度慢，长期静置，不粘于瓶底，临床使用方便，且含量均匀。本发明离心加速试验，12000rpm离心20min不分层；
3、本发明的硫酸头孢喹肟自微乳，优于市场上硫酸头孢喹肟乳液型注射液，乳液型注射液处方中，含有一定比例的水分，影响了它的稳定性，本发明处方中不含有水，产品质量更稳定；
4、本发明的硫酸头孢喹肟自微乳，工艺简单，便于操作，溶剂辅料为植物油或油酸乙酯、注射用大豆油等，乳化剂为Tween-80 、Span-80 ，助乳化剂为PEG400 、无水乙醇等一种或多种（或一定比例），其生产成本比单一注射用大豆油、或油酸乙酯会下降很多。本发明溶剂辅料生产成本在三十元左右/L。
具体实施方式
实施例1：
一种制备硫酸头孢喹肟自微乳制备方法，包括以下步骤：
以5000ml硫酸头孢喹肟微乳计，注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：35%（v/v）、Tween-80：6%（v/v）、Span-80：10%（v/v）、PEG400：25%（v/v）、无水乙醇：24%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
（1）称取各药物组分：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯、Tween-80、Span-80PEG400、无水乙醇、硫酸头孢喹肟备用；
（2）将（1）中Tween-80和Span-80 混合，搅拌混匀；
（3）将（1）中的PEG400、无水乙醇倒入（2）中，在高剪切均质机中搅拌3min,转速为10000r/min，稍停；
（4）向（3）中缓慢滴加注射用大豆油或油酸乙酯，转速为6000r/min，滴加结束后，转速为10000r/min,时间3min,分散均匀，得澄清透明的油状自微乳；
（5）最后将硫酸头孢喹肟加入（4）中，用高剪切均质机分散，得乳白色的硫酸头孢喹肟自微乳。
含量测定
照高效液相色谱法。
色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂、以0.025mol/L高氯酸钠溶液-磷酸-乙腈（500:6:57）用三乙胺调节pH值至3.5±0.1为流动相，检测波长为269nm。理论板数按头孢喹肟峰计算应不低于8000.另取硫酸头孢喹肟约12.5mg，置25ml量瓶中，加每1ml中约含头孢喹肟0.12mg的溶液1ml，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，计算头孢喹肟与头孢喹肟的分离度应大于1.0。
测定法取本品，摇匀，用内容量移液管量取2ml，置100ml棕色量瓶中，用流动相约50ml，分5次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，摇匀，置超声浴中超声10分钟，加流动相缓慢稀释水相至刻度，摇匀，静置分层，弃去油层，滤过，精密量取滤液5ml，置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图、另取硫酸头孢喹肟对照品约25mg，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法，以峰面积计算供试品中头孢喹肟（C23H24N6O5S2）的含量。
实施例2
一种制备硫酸头孢喹肟自微乳制备方法，包括以下步骤：
以5000ml硫酸头孢喹肟微乳计，注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：45%（v/v）、Tween-80：10%（v/v）、Span-80：5%（v/v）、PEG400：20%（v/v）、无水乙醇：20%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
（1）称取各药物组分：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯、Tween-80、Span-80PEG400、无水乙醇、硫酸头孢喹肟备用；
（2）将（1）中Tween-80和Span-80 混合，搅拌混匀；
（3）将（1）中的PEG400、无水乙醇倒入（2）中，在高剪切均质机中搅拌3min,转速为10000r/min，稍停；
（4）向（3）中缓慢滴加注射用大豆油或油酸乙酯，转速为6000r/min，滴加结束后，转速为10000r/min,时间3min,分散均匀，得澄清透明的油状自微乳；
（5）最后将硫酸头孢喹肟加入（4）中，用高剪切均质机分散，得乳白色的硫酸头孢喹肟自微乳。
含量测定方法参照实施例1。
实施例3
一种制备硫酸头孢喹肟自微乳的方法，包括以下步骤：
其配方组分用量百分比：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：40%（v/v）、Tween-80： 8%（v/v）、Span-80 ：6%（v/v）、PEG400： 21%（v/v）、无水乙醇：25%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
（1）称取各药物组分：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯、Tween-80、Span-80PEG400、无水乙醇、硫酸头孢喹肟备用；
（2）将（1）中Tween-80和Span-80 混合，搅拌混匀；
（3）将（1）中的PEG400、无水乙醇倒入（2）中，在高剪切均质机中搅拌3min,转速为10000r/min，稍停；
（4）向（3）中缓慢滴加注射用大豆油或油酸乙酯，转速为6000r/min，滴加结束后，转速为10000r/min,时间3min,分散均匀，得澄清透明的油状自微乳；
（5）最后将硫酸头孢喹肟加入（4）中，用高剪切均质机分散，得乳白色的硫酸头孢喹肟自微乳。
含量测定方法参照实施例1。
对比表格：
表一：硫酸头孢喹肟注射液加速稳定性试验结果汇总表 T=40℃
Figure 544699DEST_PATH_IMAGE002
表二：硫酸头孢喹肟注射液加速稳定性试验结果汇总表 T=40℃
Figure 608470DEST_PATH_IMAGE004
表三：硫酸头孢喹肟注射液加速稳定性试验结果汇总表 T=40℃
Figure 869687DEST_PATH_IMAGE006
表四：硫酸头孢喹肟注射液加速稳定性试验结果汇总表 T=40℃
Figure 86035DEST_PATH_IMAGE008
表五：硫酸头孢喹肟注射液加速稳定性试验结果汇总表 T=40℃
Figure 876137DEST_PATH_IMAGE010
注：样品1：头孢自微乳（本发明实施例1）
样品2：头孢自微乳（本发明实施例2）
样品3：头孢自微乳（本发明实施例3）
样品4：头孢混悬液（市场）
样品5：乳液型头孢注射液（市场）
上述三个实施例样品和市场上两个样品通过不同时间段的对比，从产品的有关物质和产品的头孢喹肟含量来看，随着时间的增长，样品1至3的头孢喹肟含量虽然越来越少，但是减少速度相对于样品4和5还是很低的，尤其是样品3头孢喹肟含量的减少速度最慢，到180天的时候含量是五个样品中最高的，相关杂质的随着时间的增长样品1至3相对于样品4和5的总杂质峰面积增长速率是最慢的，尤其是样品3到了180天的时候总杂质峰面积和对照溶液主峰面积的比例是最低的，所以综上所述的样品3（实施例3）为最佳工艺，质量最稳定，三个实施例中制备的自微乳外观无明显变化，久置均很稳定
上述仅为本发明专利的优选实施例，并不对本发明专利起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明专利的技术方案的范围内，对本发明专利揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明专利的技术方案的内容，仍属于本发明专利的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种硫酸头孢喹肟自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：以5000ml硫酸头孢喹肟微乳计，注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：30~60%（v/v）、Tween-80 ：5~15%（v/v）、Span-80： 5~10%（v/v）、PEG400 ：20~30%（v/v）、无水乙醇：20~50%（v/v）硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：30~50%（v/v）、Tween-80 ：5~10%（v/v）、Span-80： 5~8%（v/v）、PEG400 ：20~25%（v/v）、无水乙醇：20~45%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
3.据权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟自微乳，其特征在于，其配方组分用量百分比：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯：40%（v/v）、Tween-80： 8%（v/v）、Span-80 6%（v/v）、PEG400： 21%（v/v）、无水乙醇：25%（v/v）、硫酸头孢喹肟：2.5%（w/v）。
4.一种硫酸头孢喹肟自微乳的制备方法，其特征在于，所述产品在生产过程中必须保证全过程无菌；
根据权1至3的配方组分用量百分比称取，包括以下步骤：
S1：称取各药物组分：注射用大豆油（植物油）或油酸乙酯、Tween-80、Span-80 PEG400、无水乙醇、硫酸头孢喹肟备用；
S2：将S1中Tween-80和Span-80 混合，搅拌混匀；
S3：将S1中的PEG400、无水乙醇倒入S2中，在高剪切均质机中搅拌3min,转速为10000r/min，稍停；
S4：向S1中缓慢滴加注射用大豆油或油酸乙酯，转速为6000r/min，滴加结束后，转速为10000r/min,时间3min,分散均匀，得澄清透明的油状自微乳；
S5：最后将硫酸头孢喹肟加入S4中，用高剪切均质机分散，得乳白色的硫酸头孢喹肟自微乳。
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