CN111991411A - 组合物在制备兽用驱虫药物中的应用、兽用驱虫的透皮溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗寄生虫药物技术领域，具体涉及一种组合物在制备兽用驱虫药物中的应用、兽用驱虫的透皮溶液及其制备方法。该透皮溶液以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，包括40％～70％甘油甲缩醛、5％～15％肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮；所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.02～0.08)g:100mL；所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.3～1)g:100mL；所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为(5～15)g:100mL。本发明兽用抗寄生虫的组合物具有宽泛的抗虫谱，并且透皮溶液不仅提高了抗虫谱，而且副作用小、使用方便，降低了给药的劳动成本。

Description

组合物在制备兽用驱虫药物中的应用、兽用驱虫的透皮溶液 及其制备方法
技术领域
本发明属于抗寄生虫药物技术领域，具体涉及一种组合物在制备兽用驱虫药物中的应用、兽用驱虫的透皮溶液及其制备方法。
背景技术
寄生虫对动物的危害主要是通过消耗牛羊体内的营养物质，造成机械损伤，或缺乏营养，使动物对饲料的利用率下降，导致牛羊生长缓慢，饲料利用率降低。目前的兽用驱虫药物主要分为驱蠕虫药、驱原虫药和体外杀虫药。由于动物的寄生虫病多为混合感染，因此应选用高效、广谱、低毒、投药方便的兽用驱虫药。
目前，兽用驱虫药都是根据不同的作用机理制备的药物，驱虫谱有限。如伊维菌素虽然对体外寄生虫特别是疥螨有良好驱杀作用，但对绦虫、吸虫及原生动物无效。吡喹酮除了对吸虫、囊虫有很好的具有驱虫活性外，还能使虫体体表抗原暴露，从而使虫体易遭受宿主的免疫攻击，提高宿主的免疫反应，但对体外寄生虫驱虫效果较差。
此外，目前兽用驱虫类药物使用剂型广泛采用注射剂、粉剂、片剂和浇泼剂，并以内外给药的方式分步进行治疗，这样不仅增加了药物与剂量毒副作用，而且因使用不方便增加大量的劳动成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫中的应用、兽用驱虫的透皮溶液及其制备方法，本发明兽用抗寄生虫的组合物具有宽泛的抗虫谱，并且透皮溶液不仅提高了抗虫谱，而且副作用小、使用方便，降低了给药的劳动成本。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫药物中的应用，所述伊维菌素和吡喹酮的质量比为(0.3～1):(5～15)。
优选的，所述驱虫包括驱除疥螨、线虫、绦虫、吸虫和蛔虫中的一种或多种。
本发明还提供一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，包括甘油甲缩醛、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮；以体积百分含量计，所述透皮溶液中甘油甲缩醛为40～70％，肉豆蔻酸异丙酯为5％～15％；
所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.02～0.08)g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.3～1)g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为(5～15)g:100mL。
优选的，按体积百分含量计，所述透皮溶液中甘油甲缩醛为65％，肉豆蔻酸异丙酯为5％；
所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为0.05g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为1g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为8g:100mL。
优选的，所述脂溶性抗氧化剂包括叔丁基对羟基茴香醚或叔丁基对苯二酚。
本发明还提供了上述方案所述透皮溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述异丙醇、丙酮酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮混合，得到混合溶液；
(2)采用微孔滤膜对所述混合溶液进行除菌过滤，得到兽用驱虫透皮溶液。
优选的，所述步骤(1)中混合的方式为：
(a)将异丙醇与伊维菌素混合溶解，得到第一溶液；
(b)将甘油甲缩醛与吡喹酮混合溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂与吡喹酮甘油甲缩醛溶液混合，得到第二溶液；
(c)混合所述第一溶液和第二溶液；
步骤(a)和(b)没有时间顺序的限定。
优选的，所述微孔滤膜孔径为0.1～0.45μm。
优选的，所述微孔滤膜孔径为0.22μm。
有益效果：
本发明提供了包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫药物中的应用，所述伊维菌素和吡喹酮的质量比为0.3～1：5～15。本发明通过将以体外杀虫为主的伊维菌素和以体内驱虫的盐酸左旋米唑联合配伍，并按伊维菌素和吡喹酮的质量比为0.3～1：5～15的比例施用。不仅解决了伊维菌素或吡喹酮单独施用驱虫范围小的问题，而且两种主要作用部位不同药物同时施用，可以降低单独在不同部位施用的劳动成本。
本发明还提供了一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，包括40％～70％甘油甲缩醛、5％～15％肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮；所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.02～0.08)g:100mL；所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.3～1)g:100mL；所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为(5～15)g:100mL。
本发明所采用的透皮给药制剂，是将伊维菌素、吡喹酮和脂溶性抗氧化剂溶解在异丙醇、甘油甲缩醛和肉豆蔻酸异丙酯中，并且上述溶剂可以促进药物经皮吸收；肉豆蔻酸异丙酯可以使药物透过皮肤的毛细血管进入全身经血液循环达到有效血药浓度，进而可以使药物具有避免如肝脏首过效应及胃肠灭活等由口服给药及胃肠给药等引发的副作用、维持恒定的血药浓度、延长有效作用时间等三个方面的优点。而且本发明将伊维菌素和吡喹酮两种作用机理不同的药物配合制成透皮吸收剂型提高了抗虫谱，二者同时使用具有协同增效作用，而且伊维菌素、吡喹酮之间可以相互促进比二者单独使用效果更好，并达到一种制剂同时内外杀虫的效果，降低了给药的劳动成本，较其它剂型更适于动物寄生虫病的防治。
进一步的，本发明所采用的透皮给药制剂首次采用“万能溶媒”甘油甲缩醛具有稳定性良好，毒性小，无应激，无胃肠反应的优势；不仅使吡喹酮更好的溶解，而且提高了透皮制剂的稳定性，减少了药物的损失，降低了药物与剂量相关引起的毒副作用，延长有效作用时间，较其它剂型更适于动物寄生虫病的防治。
具体实施方式
本发明提供了包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫药物中的应用。在本发明中，所述伊维菌素和吡喹酮的质量比优选为(0.3～1):(5～15)，进一步优选为(0.7～1):(5～8)；最优选为1:8。在本发明中，所述驱虫优选包括驱除驱除疥螨、线虫、绦虫、吸虫和蛔虫中的一种或多种；具体用于牛、羊、猪等动物。
本发明还提供了一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，包括甘油甲缩醛、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮；以体积百分含量计，所述透皮溶液中甘油甲缩醛为40～70％，肉豆蔻酸异丙酯为5％～15％；
所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.02～0.08)g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.3～1)g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为(5～15)g:100mL。
如无特殊说明，本发明对所述透皮溶液中各组分的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。
以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，本发明提供的透皮溶液包括40％～70％甘油甲缩醛，优选为65％～70％，更优选为65％。
以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，本发明提供的透皮溶液包括5％～15％肉豆蔻酸异丙酯，优选为5％～10％，更优选为5％。
本发明提供的兽用驱虫的透皮溶液包括脂溶性抗氧化剂；以100mL透皮溶液计，所述脂溶性抗氧化剂的质量为(0.02～0.08)g，优选为(0.05～0.08)g，更优选为0.05g。在本发明中，所述脂溶性抗氧化剂优选包括叔丁基对羟基茴香醚或叔丁基对苯二酚。
本发明提供的兽用驱虫的透皮溶液包括伊维菌素；以100mL透皮溶液计，所述伊维菌素的质量为(0.3～1)g，优选为(0.7～1)g，更优选为1g。
本发明提供的兽用驱虫的透皮溶液包括吡喹酮，以100mL透皮溶液计，所述吡喹酮的质量为(5～15)g，优选为(5～8)g，更为优选为8g。
本发明中的异丙醇和甘油甲缩醛既是伊维菌素和吡喹酮的有机溶剂，又可以促进药物经皮吸收；肉豆蔻异丙酯作为渗透剂，可以促进吡喹酮和伊维菌素透过皮肤的毛细血管进入全身经血液循环达到有效血药浓度；另外，甘油甲缩醛具有稳定性良好，毒性小，无应激，无胃肠反应的优势；不仅使吡喹酮更好的溶解，而且提高了透皮制剂的稳定性，减少了药物的损失，降低了药物与剂量相关引起的毒副作用，延长有效作用时间，较其它剂型更适于动物寄生虫病的防治；而脂溶性抗氧化剂可以防止药物氧化进一步增加制剂的稳定性。
本发明还提供一种上述技术方案所述的兽用驱虫的透皮溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述异丙醇、丙酮酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮混合，得到混合溶液；
(2)采用微孔滤膜对所述混合溶液进行除菌过滤，得到兽用驱虫透皮溶液。
本发明将所述异丙醇、丙酮酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮混合，得到混合溶液。在本发明中，所述混合的方式优选包括以下步骤：
(a)将异丙醇与伊维菌素混合溶解，得到第一溶液；
(b)将甘油甲缩醛与吡喹酮混合溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯与吡喹酮甘油甲缩醛溶液混合，得到第二溶液；
(c)混合所述第一溶液和第二溶液；
步骤(a)和(b)没有时间顺序的限定。
本发明根据伊维菌素和吡喹酮的溶解行为不同的特性，利用不同的特定溶剂分别溶解伊维菌素和吡喹酮，增加药物的溶解速率，方便配制。
得到混合溶液后，本发明采用微孔滤膜对所述混合溶液进行除菌过滤，得到兽用驱虫透皮溶液。在本发明中，所述微孔滤膜优选为孔径0.1～0.45μm，优选为0.22μm。所述微孔滤膜的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的微孔滤膜来源即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫药物中的应用、兽用驱虫的透皮溶液及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，包括65％甘油甲缩醛、5％肉豆蔻酸异丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、伊维菌素和吡喹酮；
所述叔丁基对羟基茴香醚的质量与所述透皮溶液体积的比为0.05g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为1g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为8g:100mL
该透皮溶液的制备：
(1)取15ml异丙醇以及1g伊维菌素，将异丙醇加入到伊维菌素中搅拌至完全溶解，得到第一溶液；
(2)取65ml甘油甲缩醛，5ml肉豆蔻酸异丙酯，0.05g叔丁基对羟基茴香醚以及8g吡喹酮，将甘油甲缩醛加入到吡喹酮中搅拌至完全溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯和叔丁基对羟基茴香醚加入到吡喹酮甘油甲缩醛溶液中，搅拌至完全溶解，得到第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，搅拌均匀，用异丙醇定容至100ml，得到第三溶液；
(4)将第三溶液经0.22μ微孔滤膜除菌过滤后得到兽用驱虫的透皮溶液成品。
实施例2
一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，包括70％甘油甲缩醛、10％肉豆蔻酸异丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、伊维菌素和吡喹酮；
所述叔丁基对羟基茴香醚的质量与所述透皮溶液体积的比为0.08g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为0.7g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为5g:100mL
该透皮溶液的制备：
(1)取10ml异丙醇以及0.7g伊维菌素，将异丙醇加入到伊维菌素中搅拌至完全溶解，得到第一溶液；
(2)取70ml甘油甲缩醛，10ml肉豆蔻酸异丙酯，0.08g叔丁基对羟基茴香醚以及5g吡喹酮，将甘油甲缩醛加入到吡喹酮中搅拌至完全溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯和叔丁基对羟基茴香醚加入到吡喹酮甘油甲缩醛溶液中，搅拌至完全溶解，得到第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，搅拌均匀，用异丙醇定容至100ml，得到第三溶液；
(4)将第三溶液经0.22μ微孔滤膜除菌过滤后得到兽用驱虫的透皮溶液成品。
实施例3
一种兽用驱虫的透皮溶液，以异丙醇为溶剂，按体积百分含量计，包括40％甘油甲缩醛、15％肉豆蔻酸异丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、伊维菌素和吡喹酮；
所述叔丁基对羟基茴香醚的质量与所述透皮溶液体积的比为0.02g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为0.3g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为15g:100mL
该透皮溶液的制备：
(1)取5ml异丙醇以及0.3g伊维菌素，将异丙醇加入到伊维菌素中搅拌至完全溶解，得到第一溶液；
(2)取40ml甘油甲缩醛，15ml肉豆蔻酸异丙酯，0.02g叔丁基对羟基茴香醚以及15g吡喹酮，将甘油甲缩醛加入到吡喹酮中搅拌至完全溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯和叔丁基对羟基茴香醚加入到吡喹酮甘油甲缩醛溶液中，搅拌至完全溶解，得到第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，搅拌均匀，用异丙醇定容至100ml，得到第三溶液；
(4)将第三溶液经0.22μ微孔滤膜除菌过滤后得到兽用驱虫的透皮溶液成品。
应用例1
兽用驱虫的透皮溶液药物含量测定
伊维菌素含量检测方法
色谱条件：紫外检测器；色谱柱(SHIMAD-ZU UP-ODS，5μm，15×4.6mm)；流动相为乙腈∶甲醇∶水(53∶35∶12)；流速：1.5mL/min；检测波长：45nm；进样量：20μL。
标准曲线制作
精密称量伊维菌素对照品用甲醇溶解并定容成880μg/mL储备液，倍比稀释后得标准工作液(27.5～880μg/mL)进HPLC测定，以峰面积对浓度绘制标准曲线。
吡喹酮含量检测方法
色谱条件：紫外检测；色谱柱:IntertsilC18柱(5μm，250×4.6mm，DIKMA公司)；流动相为甲醇∶水(97∶3)；流速：1.0mL/min；检测波长：263nm；进样量：10μL。
标准曲线制作
精密称量吡喹酮对照品用甲醇溶解并定容成为5.9mg/mL储备液，稀释后得标准工作液(0.118～5.9μg/mL)进HPLC测定，以峰面积对浓度绘制标准曲线。
回收率试验
实施例1中制备的100ml透皮溶液中伊维菌素和吡喹酮含量分别为1g和8g，回收率试验时分别在空白溶液(不含伊维菌素和吡喹酮的空白制剂)中添加伊维菌素和吡喹酮至实施例1的浓度。
样品前处理
实施例1制备的透皮溶液制剂样品和分别添加伊维菌素和吡喹酮的空白溶液样品的前处理方法相同，具体步骤如下：将样品摇匀，用移液管取出2mL样品于25mL容量瓶内，用甲醇溶解，定容，微孔滤膜过滤，进样。
结果
实施例1制备的透皮溶液中伊维菌素和吡喹酮的含量检测方法在其相应的浓度范围内均呈良好线性关系，线性方程分别为Y＝26609.64X+75675.17(r＝0.9999)和Y＝829000X+16500(r＝0.9998)。3批伊维菌素添加样的回收率分别为89.1％，93.6％，102.4％，变异系数为3.5％；3批吡喹酮添加样的回收率分别为95.2％，99.3％，103.3％，变异系数为4.1％。
由实验结果可知，本申请实施例1制备的兽用驱虫的透皮溶液回收率高，稳定性好。
应用例2
兽用驱虫的透皮溶液稳定性试验
光加速试验
取复方透皮溶液3批实施例1制备的透皮溶液，置照度为4500±500Lx的条件下放置10d，分别于5d、10d定时取样，考察样品外观色泽、含量、澄明度、降解产物、不溶性微粒等指标，含量测定实验结果见表1。
温湿加速试验
取3批制剂样品，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件放置6个月。每月取样1次，考察样品外观色泽、含量、澄明度、降解产物、不溶性微粒等指标，含量测定实验结果见表1。
表1兽用驱虫的透皮溶液光加速试验结果(含量，％)
Figure BDA0002705453890000091
光加速试验结果
在强光照射前三批透皮溶液均为无色澄明液体，经强光照射10d，样品的澄明度无明显变化，但3批样品的色泽在第5天时变为淡黄色，至第10天时3批样品均变为黄色。
由表1可知制剂中的药物含量虽然有部分下降，但仍在规定范围内。
由实验结果可知，本申请实施例1制备的兽用驱虫的透皮溶液光加速试验稳定。
表2兽用驱虫的透皮溶液温湿加速试验结果(含量，％)
Figure BDA0002705453890000101
温湿加速试验结果
在温湿加速试验前后，3批兽用驱虫的透皮溶液均为无色澄明液体，外观色泽和澄明度均无明显变化。由表2可知，虽然制剂中药物含量有所下降，但均在允许范围内。
由上述结果可知，本申请实施例1制备的兽用驱虫的透皮溶液温湿加速试验稳定。
由以上应用例可知，本发明提供的兽用驱虫的透皮溶液稳定性更好。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种包括伊维菌素和吡喹酮的组合物在制备兽用驱虫药物中的应用，所述伊维菌素和吡喹酮的质量比为(0.3～1):(5～15)。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述驱虫包括驱除疥螨、线虫、绦虫、吸虫和蛔虫中的一种或多种。
3.一种兽用驱虫的透皮溶液，其特征在于，以异丙醇为溶剂，包括甘油甲缩醛、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮；以体积百分含量计，所述透皮溶液中甘油甲缩醛为40～70％，肉豆蔻酸异丙酯为5％～15％；
所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.02～0.08)g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为(0.3～1)g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为(5～15)g:100mL。
4.根据权利要求3所述的透皮溶液，其特征在于，按体积百分含量计，所述透皮溶液中甘油甲缩醛为65％，肉豆蔻酸异丙酯为5％；
所述脂溶性抗氧化剂的质量与所述透皮溶液体积的比为0.05g:100mL；
所述伊维菌素的质量与所述透皮溶液体积的比为1g:100mL；
所述吡喹酮的质量与所述透皮溶液体积的比为8g:100mL。
5.根据权利要求3或4所述的透皮溶液，其特征在于，所述脂溶性抗氧化剂包括叔丁基对羟基茴香醚或叔丁基对苯二酚。
6.权利要求3～5任一项所述透皮溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述异丙醇、丙酮酸甘油、肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂、伊维菌素和吡喹酮混合，得到混合溶液；
(2)采用微孔滤膜对所述混合溶液进行除菌过滤，得到兽用驱虫透皮溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中混合的方式为：
(a)将异丙醇与伊维菌素混合溶解，得到第一溶液；
(b)将甘油甲缩醛与吡喹酮混合溶解，得到吡喹酮甘油甲缩醛溶液；将肉豆蔻酸异丙酯、脂溶性抗氧化剂与吡喹酮甘油甲缩醛溶液混合，得到第二溶液；
(c)混合所述第一溶液和第二溶液；
步骤(a)和(b)没有时间顺序的限定。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜孔径为0.1～0.45μm。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜孔径为0.22μm。
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