CN103271921B - 一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法及其应用 - Google Patents
一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液及其制备方法和应用,属于畜禽球虫病防治领域。本发明的所述的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液由主药和辅料两部分组成;所述的主药选取妥曲珠利和地克珠利两种成份,优化地克珠利与妥曲珠利的质量比例为1:3~5,并使符合溶液中妥曲珠利的含量质量分数为2~10%;所述的辅料为乙醇、二乙醇胺、丙二醇组成的复合溶媒;二乙醇胺为pH值调节剂将复方溶液的pH值调节为8~10;丙二醇为稀释溶剂;制备获得的复合溶液大大降低了妥曲珠利的实际使用浓度,降低了成本;检测结果也显示本发明所制备的复方溶液属于高效抗球虫药,并具有很好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于畜禽球虫病防治领域,具体涉及一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法及其应用。
背景技术
球虫病是目前全球性的严重危害养鸡业、发病率最高的原虫病,在现阶段,防治球虫病的方法仍主要是在鸡只的易感日龄在饲料中连续使用抗球虫药进行预防,但每年仍有数以十亿的鸡只死于球虫病,其中饲养条件差、药物使用不当及耐药性是引起本病的主要原因。目前生产中防治鸡球虫病的药物大致分为两大类:一类是聚醚类离子载体抗生素,是由发酵生产而成。一般用于鸡球虫病的预防,部分品种如马杜霉素毒性较大;一类是化学合成类药物,包括磺胺类、三嗪类、喹啉类、均苯脲类、抗硫胺素类和植物碱类等。其中三嗪类是上世纪80年代国外开发的较新的抗球虫药,主要包括地克珠利(Diclazuril,比利时杨森公司开发,商品名球佳、扑球)和妥曲珠利(Toltrazuril,德国拜耳公司开发,商品名百球清)两种药物,由于毒性低,安全范围大,残留量低等特点,更是受到各地养殖者的青睐。
妥曲珠利(Toltrazuril),国外商品名为Baycox,分子式为C18H14F3N3O4S,分子量为425.38,化学名称为1-甲基-3-{3-甲基-4-[4-(三氟甲)硫]苯氧基}苯基-1,3,5-三嗪基2,4,6(1H,3H,5H)-三酮;地克珠利(Diclazuril),国外商品名为Clinicox,分子式为C17H9Cl3N4O2,分子量为407.64,化学名称为2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-[4,5-二氢-3,5-二氧-1,2,4-三嗪基-2(3H)]苯乙腈。二者都是三嗪类广谱抗球虫药物,有高效的抗鸡球虫作用,结构上与人用药物无交叉类同,被广泛用于现代集约化养鸡业中。尽管两者均属三嗪类,但在抗球虫的主要化学成分上,前者为甲基三嗪酮,后者为氯嗪苯乙氰,临床研究资料表明,两者之间并无关联的交叉耐药性(马立农等中国兽医杂志,2003,39(11):6-8.)。
地克珠利的抗球虫机理主要是通过影响球虫体内的嘧啶代谢,致使球虫DNA合成受阻而杀死球虫,主要作用峰期的球虫的第一代裂殖子早期(球虫感染后的1-3天),90年代初我国开始引入地克珠利,并迅速推广应用开来,但仅几年时间,耐药株已在各地出现,现阶段,该药对鸡球虫病的防治效果较差,常出现预防失败的情况,从我国南方各地区分离的球虫株大多对地克珠利有一定程度的耐药性,有些甚至出现高度耐药。在实验室中,经9代孵育,即能人工培养出能耐受地克珠利3-6倍使用剂量的球虫虫株。妥曲珠利的抗球虫机理是干扰球虫细胞核分裂和线粒体,影响虫体的呼吸和代谢功能,并能使细胞内质网膨大,发生严重空泡化,从而使球虫死亡。妥曲珠利对球虫的作用部位十分广泛,能作用于球虫胞内发育的整个阶段,作用峰期是球虫感染后1-6天,其杀灭球虫效果好,毒性低,产生耐药性较慢,且不影响鸡对球虫产生免疫力,已经在欧洲、加拿大、日本等广泛应用。1985年百球清(妥曲珠利溶液)开始进入中国市场,以25mg/L的浓度(以妥曲珠利计)在家禽饮水中添加使用,但因为价格昂贵,常作为球虫防治的最后一道防线,该产品仅在种鸡场紧急情况下有少量应用。妥曲珠利原料目前已经国产化,价格仍较为昂贵,在使用推广上与其他抗球虫药相比缺乏优势。
发明内容
为克服上述现有技术的缺点和不足,本发明的首要目的在于提供一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液。
本发明的另一目的在于提供上述妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液,由主药和辅料两部分组成;
所述的主药为妥曲珠利和地克珠利两种成份;
所述的妥曲珠利与地克珠利复方溶液中妥曲珠利的含量质量分数为2~10%,地克珠利与妥曲珠利的质量比例为1:3~5;更优选的复方溶液中妥曲珠利的含量的质量分数为2~5%,地克珠利与妥曲珠利的质量比例为1:3.3~5;
所述的辅料为乙醇、二乙醇胺、丙二醇组成的复合溶媒;由丙二醇、乙醇及二乙醇胺组成的复合溶媒能有效提高妥曲珠利、地克珠利等主药在水中的溶解度,又能使主药在制剂中较为稳定;所述的二乙醇胺为pH值调节剂将复方溶液的pH值调节为8~10;丙二醇为稀释溶剂,用于维持主药稳定和定容制剂体积。
所述的乙醇在复方溶液中的体积浓度为10~20%;更优选的体积浓度为10~15%;
所述的二乙醇胺在复方溶液中的质量浓度为2.5%~15%;更优选的质量浓度为2.5%~7.2%;
所述妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法,步骤如下:
将25~150g二乙醇胺与100~200mL乙醇混合,分别加入地克珠利4~33.3g和妥曲珠利20~100g,40~65℃微热使完全溶解,加入丙二醇至1.0L,过滤,即得妥曲珠利与地克珠利的复方溶液;
所述的过滤优选为用300目绢布过滤;
制备获得的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液为浅黄色粘稠澄清溶液;
所述的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液作为防治药在防治鸡球虫病中应用。
本发明所依据的原理为:
本发明公开了一种兽用的同时含有妥曲珠利和地克珠利的复方口服溶液,用于治疗家禽的球虫病。当家禽爆发球虫病的时候,由于病变部位主要在消化道,常常导致摄料量下降甚至不吃饲料,但饮水量不减,为达到较好的疗效,家禽用的抗球虫药需要制成水溶性的制剂。妥曲珠利和地克珠利为三嗪类化合物,难溶于水,必须先用低毒或无毒的能与水互溶的有机溶剂溶解,加入适量的助溶剂、稳定剂等,制成适当浓度的溶液剂(兽用口服溶液剂型),使用时将溶液剂按剂量要求混于家禽饮水中,形成含药物的真溶液,使药物能顺利摄入动物体内,以达到治疗疾病的目的。与此同时,复方制剂利用妥曲珠利和地克珠利两者在鸡球虫病治疗上的协同互补作用,既提高了治疗效果,同时又降低妥曲珠利的使用浓度和使用成本,并延长地克珠利的使用寿命,研究以妥曲珠利为主,配以一定量的地克珠利,通过人工感染纯种柔嫩艾美耳孢子化卵囊,引发鸡盲肠球虫病,用不同药物配比的复方进行治疗实验,筛选出复方中各药物最佳浓度。
本发明相对于现有技术具有如下的优点和效果:
1.本发明制备的妥曲珠利和地克珠利的复方溶液,利用妥曲珠利与地克珠利在抗球虫方面的相互协同作用,既提高治疗球虫病的效果,同时大大降低了妥曲珠利的实际使用浓度,使得妥曲珠利在球虫病防治中的使用成本大为降低,有利于应用推广。
2.本发明的妥曲珠利和地克珠利的复方溶液,用由丙二醇、乙醇及二乙醇胺组成的复合溶媒,能有效提高妥曲珠利和地克珠利这两种主药成分在水中的溶解度,又能使主药在制剂中较为稳定,解决了妥曲珠利、地克珠利的水溶性问题。
3.本发明的妥曲珠利和地克珠利的复方溶液,由于运用了地克珠利对妥曲珠利的协同增效作用,复方溶液在治疗鸡球虫时妥曲珠利的使用浓度只须在家禽饮水中添加至10mg/L的浓度(以妥曲珠利计),其疗效与单方妥曲珠利25mg/L及进口制剂(百球清)相若。以本发明的复方溶液对人工发病的鸡柔嫩艾美耳球虫病的临床试验结果表明,复方妥曲珠利溶液的抗球虫指数(CAI)超过180,属高效抗球虫药。
4.本发明的妥曲珠利和地克珠利的复方溶液的制剂稳定性良好,采用加速试验测试其稳定性,结果表明,制剂在室温(25℃)条件下有效期超过3年。
附图说明
图1是实施例1中妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的高效液相检测色谱图。
图2是妥曲珠利-地克珠利对照溶液的高效液相检测色谱图,其中妥曲珠利浓度为20μg/mL,地克珠利浓度为6.0μg/mL。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液(含妥曲珠利质量份数2.0%,含地克珠利质量份数0.6%)的制备:
将30g二乙醇胺与100mL乙醇混合,分别加入地克珠利6g和妥曲珠利20g,水浴加热至约55℃使完全溶解,加入丙二醇至1.0L,用300目绢布过滤,取适量样品检验(见实施例4中的检验方法),合格后按所需规格分装,即得妥曲珠利与地克珠利的复方溶液。
原料厂家:妥曲珠利为湖北龙翔药业有限公司生产,批准文号:兽药字(2006)170112053;地克珠利为浙江国邦药业有限公司生产,批准文号:兽药字(2006)110131139。
实施例2
一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液(含妥曲珠利质量份数2.5%,地克珠利质量份数0.5%)制备:
将36g二乙醇胺与100mL乙醇混合,分别加入地克珠利5g和妥曲珠利25g,水浴加热至约55℃使完全溶解,加入丙二醇至1.0L,用300目绢布过滤,取适量样品检验(见实施例4中的检验方法),合格后按所需规格分装,即得妥曲珠利与地克珠利的复方溶液。
实施例3
一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液(含妥曲珠利质量份数5.0%,地克珠利质量份数1.0%)制备:
将72g二乙醇胺与150mL乙醇混合,分别加入地克珠利10g和妥曲珠利50g,水浴加热至约55℃使完全溶解,加入丙二醇至1.0L,用300目绢布过滤,取适量样品检验(见实施例4中的检验方法),合格后按所需规格分装,即得妥曲珠利与地克珠利的复方溶液。
实施例4妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的质量检验
妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的质量检验包括以下3个方面:复方溶液中妥曲珠利与地克珠利的含量测定、pH值测定和澄清度测定。
用高效液相色谱法测定复方溶液中妥曲珠利与地克珠利的含量:
1)检测样品制备
精密量取待测样品(实施例1、实施例2或实施例3制备的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液)1mL,置100mL容量瓶中,用流动相稀释至刻度,精密量取该溶液10mL置100mL容量瓶中,用流动相稀释至刻度,制备获得待测样品的检测样品;另取妥曲珠利和地克珠利对照品适量(根据复方溶液中妥曲珠利和地克珠利的含量作适当调整),精密称定,加10mL N-甲基吡咯烷酮使溶解后,用乙腈定容至100mL刻度,用流动相稀释后制成对照溶液,制备获得妥曲珠利或地克珠利对照品的检测样品。
2)色谱检测条件
色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈与质量份数为0.2%磷酸水溶液的混合液(体积比63:37)为流动相,检测波长为243nm。
3)检测
精密量取步骤1)中配制的待测样品或对照品的检测样品20μL,注入高效液相色谱仪中记录色谱图(实施例1的高效液相检测色谱图如图1所示,妥曲珠利-地克珠利对照溶液的的高效液相检测色谱图如图2)。在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。按外标法以峰面积计算,即得对应成分的百分含量。
澄清度的测定:
取本品用水按体积比1:100的比例稀释后应完全溶解,按澄清度检查法(2010版,《兽药典》附录95页)检查,合格的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液稀释后的溶液应澄清。
pH值的测定:
取溶液的澄清度测定项下稀释后的溶液,依法测定(2010版,《兽药典》附录56页),合格的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的pH值应为8~10。
实施例5
制备的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的临床试验:
以实施例1的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液对人工发病的鸡柔嫩艾美耳球虫病的临床试验结果表明,复方妥曲珠利溶液的抗球虫指数(CAI)超过180,属高效抗球虫药,具体结果见表1。
1材料与方法
1.1球虫株
柔嫩艾美耳球虫地克珠利耐药虫株,由华南农业大学寄生虫研究室提供,经实验室诱导成地克珠利耐药性虫株(王慧珍等中国动物传染病学报,2009,17(3):62-64)。
1.2试验动物
1日龄粤黄鸡,购自华南农业大学试验鸡场,饲养于严格消毒的笼舍中,育雏至14日龄经检查无球虫感染后备用,在整个试验周期内均饲喂不含抗球虫药物的全价饲料。
1.3药品及试剂
实施例1的妥曲珠利与地克珠利复方溶液(含妥曲珠利质量份数为2.0%,地克珠利质量份数为0.6%),质量份数为2.5%的妥曲珠利溶液,质量份数为1.0%地克珠利溶液,均由实验室配制;百球清(批号2007082908,四川拜耳动物保健有限公司);乙醇、二乙醇胺和1,2-丙二醇(均为分析纯,天津市大茂化学试剂厂)。
1.4仪器
电子分析天平(FA2004N,上海精密科学仪器有限公司);全自动血清生化分析仪(魅力1800型,Wasson Medical公司)。
1.5试验分组
实验分成9组,每组30只鸡,设不感染不给药组和感染不给药组,1个地克珠利组(3mg/L),另6组以妥曲珠利用量计分别为百球清组(25mg/L)、高妥曲珠利组(25mg/L)、低妥曲珠利组(10mg/L),复方高剂量组(20mg/L)、复方中剂量组(10mg/L)、复方低剂量组(5mg/L)3个妥曲珠利-地克珠利复方溶液剂量组。不感染不给药组外,其余各组每只鸡经口感染15万个柔嫩艾美耳孢子化卵囊。感染48h后开始在饮水给药,每天观察鸡只的采食及健康情况,攻虫后第8d,鸡只称重、剖杀、取盲肠,观察盲肠病变,计算ACI。
1.6抗球虫效果判定
抗球虫效果评价参照索勋、李国清编写的《鸡球虫学》(索勋,李国清.鸡球虫病[M].北京:中国农业大学出版社,1998:297-298)中所提供的抗球虫指数(ACI)计算方法进统计,以ACI>180,为高效抗球虫药;ACI在160~180,为中效抗球虫药;ACI在120~160,为低效抗球虫药;ACI<120,高度耐药,为无效抗球虫药。ACI=(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值);存活率=组内存活鸡/组内总鸡数×100%;相对增重率=给药组或感染不投药组平均增重率/不感染不投药组平均增重×100%;病变值=病变记分×10,病变记分参照Johnson等的4分制记分方法进行(Johnson J et al.Expparasitol,1970,28:30-36)。
2结果
以ACI值标准来看,复方溶液中剂量组、高剂量组的ACI分别为182.5和193.9,均超过180,属于高效药物。百球清和妥曲珠溶液浓度25mg/L的ACI分别为178.8和172.1,属于中效抗球虫药。妥曲珠利溶液浓度10mg/L和地克珠利的ACI分别为128.8和112.0,属低效和无效抗球虫药。最终推荐妥曲珠利与地克珠利复方溶液的使用剂量以妥曲珠利计在饮水中添加10mg/L。各试验组具体的结果见表1。
表1妥曲珠利-地克珠利复方溶液的临床疗效试验结果
实施例6
制备的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的稳定性测试:
为了解研制的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的稳定性情况,实验对实施例1制备的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液,取3批样品(3批分别编号为111001,111002,111003),按市售包装(棕色小口玻璃瓶加盖丁基胶塞)分装,按兽药稳定性试验指导原则(《中国人民共和国兽药典》二O一O年版一部.中国农业大学出版社,2011:附录246页)中有关制剂加速试验和长期试验要求,将部分样品分别置40℃±2℃的培养箱放6个月(加速试验),在第0、1、2、3、6个月的时间点分别取样检测(参照实施例4),考察样品的含量、性状和澄清度;另部分样品在25℃±2℃的恒温箱中放置12个月(长期试验),在第0、3、6、9、12个月的时间点分别取样检测(参照实施例4),同样考察样品的含量、性状和澄清度。结果表明,3批样品在40℃±2℃环境放置6个月的加速试验的样品均检验合格;在25℃±2℃恒温环境放置12个月的长期试验的样品亦均检验合格,与零时间点相比,样品放置12个月后,妥曲珠利和地克珠利的含量分别下降3.18%和3.34%,以样品有效期内有效成份含量下降不超过10%的限值推算,制备的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的有效期约为3.1年。结果如表2和表3。
表2妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的加速试验(40℃±2℃)数据
注:相对含量是指与放置时间0月时间点(默认100%)相对的百分含量
表3妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的长期试验(25℃±2℃)数据
注:相对含量是指与放置时间0月时间点(默认100%)相对的百分含量
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液,其特征在于由主药和辅料两部分组成;
所述的主药为妥曲珠利和地克珠利两种成份;所述的妥曲珠利与地克珠利复方溶液中妥曲珠利的含量质量分数为2~10%,地克珠利与妥曲珠利的质量比例为1:3~5;
所述的辅料为乙醇、二乙醇胺、丙二醇组成的复合溶媒;所述的二乙醇胺为pH值调节剂,将复方溶液的pH值调节为8~10;丙二醇为稀释溶剂,用于维持主药稳定和定容制剂体积;
所述的乙醇在复方溶液中的体积浓度为10~20%;所述的二乙醇胺在复方溶液中的质量浓度为2.5%~15%。
2.根据权利要求1所述的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液,其特征在于:所述的复方溶液中妥曲珠利的含量的质量分数为2~5%,地克珠利与妥曲珠利的质量比例为1:3.3~5。
3.根据权利要求1所述的妥曲珠利与地克珠利的复方溶液,其特征在于:所述的乙醇在复方溶液中的体积浓度为10~15%;所述的二乙醇胺在复方溶液中的质量浓度为2.5%~7.2%。
4.一种妥曲珠利与地克珠利的复方溶液的制备方法,其特征在于制备步骤如下:将25~150g二乙醇胺与100~200mL乙醇混合,分别加入地克珠利4~33.3g和妥曲珠利20~100g,40~65℃微热使完全溶解,加入丙二醇至1.0L,过滤,即得妥曲珠利与地克珠利的复方溶液。
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