CN101904858A - 一种抗球虫混悬剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬剂的制备方法，本发明所述的混悬剂可饮水给药，并且原液稀释后可均匀分散于水中，并保持稳定的悬浮状态，拥有给药方便、减少浪费、确保剂量、药物的溶出速率增加、药物的饱和溶解度增加、药物在体内的滞留时间延长、生物利用度提高、不堵塞饮水器等特性。使得含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬液在治疗鸡球虫病时能够充分的发挥药物作用。

Description

一种抗球虫混悬剂的制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，特别涉及一种抗球虫混悬剂及其制备方法。

背景技术

鸡球虫病是由艾美耳球虫(Eimeria)所引起的严重危害养禽业生产的寄生虫疾病。寄生于鸡肠道内的艾美耳球虫有7个种，分别是柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)、堆型艾美耳球虫(E.acervulina)、毒害艾美耳球虫(E.necatrix)、巨型艾美耳球虫(E.maxima)、和缓艾美耳球虫(E.mitis)、布氏艾美耳球虫(E.brinetti)和早熟艾美耳球虫(E.praecox)。各种球虫在鸡消化道内寄生的部位不同，柔嫩艾美耳球虫寄生于盲肠，堆型艾美耳球虫寄生于十二指肠，巨型艾美耳球虫和毒害艾美耳球虫寄生于小肠，布氏艾美耳球虫寄生于小肠下段和直肠。

鸡球虫病分布地区广泛，几乎所有养鸡的地方，都有鸡球虫病发生。据文献报道，全世界鸡球虫病的发病率高达50％～70％。全世界每年因鸡球虫病造成的经济损失超过20亿美元。养鸡业在我国是最为普遍的养殖业之一，尤其华南、华东南、华西南、华中地区，由于气候温暖潮湿，更有利于球虫卵囊的生存和传播，对养鸡业的危害更加严重。

该病过去多发生于春秋季节，随着养鸡业的发展，孵化由季节性转变为常年孵化，温湿度由自然调节转变为人工控制，以及随着现代养殖规模的扩大，养殖密度的增加，也给球虫卵囊创造了生存和传播的空间。该病原体不仅生存期长，抵抗力强，一般消毒药物难以将其杀灭，而且患鸡在病后数月仍可能有病原体排出，从而造成污染周期延长。

随着养鸡环境变化，抗球虫病药物的广泛使用，以及不规范使用抗球虫药物，导致球虫的耐药性增强，球虫病的感染范围也逐渐由雏鸡发展到成鸡和种鸡。鸡球虫病感染成鸡，虽然多数呈隐性症状，但可导致育成鸡的生长发育受阻，而且对种鸡的成活率、产蛋率以及种蛋的受精率等均会造成相应的影响。

近年来，现代养鸡业已逐渐向产业化方向发展，集约化大批量生产，密集的饲养方式以及人工控制适宜于养鸡业发展的生活环境，虽然大大促进了养鸡业的生产效率，但是鸡群的高密度，人工控制的适宜温湿度也给鸡球虫病的互相传播和蔓延创造了有利条件。由此可见，鸡球虫病已成为当前养鸡业的重大威胁之一。

地克珠利，又名氯嗪苯乙氰，分子式：C17H9Cl3N4O2，分子量：407.64，CAS号：101831-37-2，结构式为

地克珠利为类白色或淡黄色粉末，几乎无臭，在二甲基甲酰胺中略溶，在四氢呋喃中微溶，在水、乙醇中几乎不溶。地克珠利为三嗪类新型广谱抗球虫药，具有杀球虫作用，对球虫发育的各个阶段均有作用，是目前作用最强的一种抗球虫药。对鸡的柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型等艾美耳球虫、鸭球虫及兔球虫等均有良好的效果，是目前抗球虫药物效果最好的药物之一。

马杜霉素铵分子式：C47H79O17.NH4，分子量：934.17，CAS号：84878-61-5熔点165～67℃。马杜霉素铵为白色结晶粉末，不溶于水，可溶于大部分有机溶剂，属单糖苷聚醚类离子载体型抗生素，对于堆型、布氏、巨型、和缓、变位、柔嫩以及毒害艾美耳球虫均有效，对若干革兰氏阳性菌也有效。马杜霉素铵是目前最为广泛使用的抗球虫药之一，具有用量少，抗球虫指数高，不易产生抗药性的优点。由于马杜霉素铵不溶于水，一直以预混剂应用于养殖业，但是马杜霉素铵毒性大，安全范围较窄，因此应用马杜霉素铵预混剂引起鸡中毒现象时有发生，限制了部分用户使用马杜霉素铵。

但地克珠利和马杜霉素铵都存在很大的弱点，就是其属于难溶于水的药物，常常作为预混剂使用。大型的养殖场每天消耗的饲料可达到几吨甚至十几吨，要将预混剂均匀的混合到如此大的饲料之中谈何容易，即便有的大型养殖场配备混合机，但也是非常耗时耗力的；小型养殖场虽然消耗的饲料较少，但其不具备混合机，往往是局部药物浓度过高，动物采食后容易中毒，而局部药物浓度较低的又达不到治疗效果，延误病情。

随着现代科技的发展，地克珠利和马杜霉素铵的溶液也相继问世，但大多采用的是乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等有机溶剂，其对机体毒性甚大，药物溶解后不稳定，治疗效果不确实。

发明内容

本发明目的在于提供一种含有地克珠利和马杜霉素铵混悬剂及其制备方法，以解决其方便给药，减少浪费和保证剂量的问题。

本发明一方面涉及提供含有地克珠利和马杜霉素铵混悬剂的组方，其中主药为地克珠利和马杜霉素铵；药用辅料包括润湿剂、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂、稳定剂、防腐剂和抗氧化剂。

根据本发明，所述的主药地克珠利用量为0.1～5％(W/V)，马杜霉素铵的用量为1～10％(W/V)。

根据本发明，所述药用辅料中的润湿剂包括但不限于乙醇、丙二醇中的一种或组合。最佳选择为乙醇，用量为1～10％(V/V)，最佳用量为1～5％(V/V)。

根据本发明，所述药用辅料中的表面活性剂包括但不限于月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的一种或组合，最佳为月桂醇硫酸钠，用量为0.01％～0.1％(W/V)，最佳用量为0.05～0.1％(W/V)。

根据本发明，所述药用辅料中的助悬剂包括但不限于甘油、山梨醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的一种或组合，最佳为甘油，用量为5～20％(V/V)，最佳用量为10～15％(V/V)。

根据本发明，所述药用辅料中的絮凝剂包括但不限于枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐，最佳选择为枸橼酸氢钠。用量为1～2.5％(W/V)，最佳用量为2～2.5％(W/V)。

根据本发明，所述药用辅料中的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠0.05％(W/V)；防腐剂为双长链季铵盐0.03％(W/V)；抗氧化剂为尼泊金甲酯0.03％(W/V)。

本发明另一方面涉及提供含有地克珠利和马杜霉素铵抗球虫药物混悬剂的制作工艺，它包括如下步骤：

先将絮凝剂2～2.5％(W/V)溶入少量纯化水中，再加入主药地克珠利0.1～5％(W/V)、马杜霉素铵1～10％(W/V)、润湿剂1～5％(V/V)和表面活性剂0.05～0.1％(W/V)，搅拌得溶液A。

取适量纯化水，加入抗氧化剂0.03％(W/V)，加热溶解后放置至室温，再加入稳定剂0.05％(W/V)和助悬剂10～15％(V/V)，搅拌得溶液B。

将溶液B倒入溶液A中，并加入防腐剂0.03％(W/V)，搅拌混匀后，用纯化水定溶至100％(V/V)，得到溶液C。

将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化，选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

通过2次循环均质后得到含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬液。

本发明所述的纳米混悬剂可饮水给药，并且原液稀释后可均匀分散于水中，并保持稳定的悬浮状态，不但解决了方便给药、减少浪费、确保剂量的问题，而且还拥有了药物的溶出速率增加、药物的饱和溶解度增加、药物在体内的滞留时间延长，生物利用度提高、不堵塞饮水器等新的特性。使得该药物在治疗鸡球虫病时能够充分的发挥药物作用。

具体实施方式

实施例1：

含有地克珠利和马杜霉素铵抗球虫混悬剂的组方：

组分	用量
		地克珠利	0.5％(W/V)
马杜霉素铵	2.0％(W/V)
		乙醇	3％(V/V)
月桂醇硫酸钠	0.06％(W/V)
		甘油	8％(V/V)
枸橼酸氢钠	2％(W/V)
		乙二胺四乙酸二钠	0.05％(W/V)
双长链季铵盐	0.03％(W/V)

尼泊金甲酯	0.03％(W/V)
		纯化水	加至100％(V/V)

含有地克珠利和马杜霉素铵抗球虫混悬剂的配制方法：

(1)先将枸橼酸氢钠溶入少量纯化水中，再加入地克珠利和马杜霉素铵、乙醇和月桂醇硫酸钠，搅拌得溶液A。

(2)取适量纯化水，加入尼泊金甲酯，加热溶解后放置至室温，再加入乙二胺四乙酸二钠和甘油，搅拌得溶液B。

(3)将溶液B倒入溶液A中，并加入双长连接铵盐，搅拌混匀后，用纯化水定溶至100％(V/V)，得到溶液C。

(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化，选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

(5)通过2次循环均质后得到纳米级含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬液。

实施例2：

含有地克珠利和马杜霉素铵抗球虫混悬剂的组方：

组分	用量
		地克珠利	1％(W/V)
马杜霉素铵	5％(W/V)
		乙醇	5％(V/V)
甘油	12％(V/V)
		枸橼酸氢钠	2.5％(W/V)
乙二胺四乙酸二钠	0.05％(W/V)
		苯酚	0.5％(W/V)
纯化水	加至100％(V/V)

含有地克珠利和马杜霉素铵抗球虫的配制方法：

(1)先将枸橼酸氢钠溶入少量纯化水中，再加入地克珠利和马杜霉素铵、乙醇，搅拌得溶液A。

(2)取适量纯化水，加入乙二胺四乙酸二钠，搅拌，直至溶解，得到溶液B。

(3)取甘油，加入熔融好的苯酚，搅拌均匀，得到溶液C。

(4)将溶液B、溶液C倒入溶液A中，搅拌混匀后，用纯化水定溶至100％(V/V)，得到溶液D。

(5)将溶液D通过高压均质机进行分散和微粉化，选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

(6)通过2次循环均质后得到含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬液。

实施例3：

产品稳定性试验

1.材料

1.1地克珠利溶液

1.2混悬剂：含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬剂

2方法

分别将溶液剂和混悬剂放入温度为40℃，相对湿度为75％的培养箱中，于放入前和放入后1月、2月、6月进行稳定性检测。

3.实验结果

表1溶液剂和混悬剂的稳定性实验结果

从实验结果可以看出，混悬剂的颜色和含量、有关物质项均较稳定，而溶液剂的颜色、含量和有关物质项变化较大，由此说明，混悬剂的稳定性明显好于溶液剂。

实施例4：

临床疗效试验

1.材料

1.1地克珠利溶液

1.2马杜霉素铵预混剂

1.3混悬剂：含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬剂

2.方法

将地克珠利溶液100ml兑水500L供20日龄患有球虫病的鸡只饮水，连用5天；马杜霉素铵预混剂500g拌料1000kg，连用5天；混悬剂100ml加入500L水中，混匀，供20日龄患有球虫病的鸡只饮水，连用5天。

3.实验结果

表2溶液剂和混悬剂对鸡球虫病的治疗效果

从实验结果可以看出，溶液剂与预混剂相比，溶液剂的效果明显好于预混剂，而含有地克珠利和马杜霉素铵预混剂的混悬剂治疗球虫病的效果明显好于地克珠利溶液。

Claims (9)

1.一种抗球虫混悬剂，其特征在于：本制剂是以地克珠利和马杜霉素铵为主药制成的混悬剂。

2.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征在于由以下配比组成：地克珠利0.1％～5％(W/V)，马杜霉素铵1％～10％(W/V)。

3.根据权利要求2所述的混悬剂，其特征在于药用辅料包括润湿剂、表面活性剂、助悬剂、絮凝剂、稳定剂、防腐剂和抗氧化剂。

4.根据权利要求3所述的混悬剂，其特征在于药用辅料中的润湿剂包括乙醇、丙二醇中的一种或组合。优选为乙醇，配比为1％～10％(V/V)，优选为1％～5％(V/V)。

5.根据权利要求3所述的混悬剂，药用辅料中表面活性剂包括月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的一种或组合，优选为月桂醇硫酸钠，配比为0.01％～0.1％(W/V)，优选为0.05％～0.1％(W/V)。

6.根据权利要求3所述的混悬剂，药用辅料中助悬剂包括甘油、山梨醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的一种或组合，优选为甘油，配比为5％～20％(V/V)，优选为10％～15％(V/V)。

7.根据权利要求3所述的混悬剂，药用辅料中絮凝剂包括枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐。优选为枸橼酸氢钠。配比为1％～2.5％(W/V)，优选为2％～2.5％(W/V)。

8.根据权利要求3所述的混悬剂，其特征在于药用辅料中稳定剂为乙二胺四乙酸二钠0.05％(W/V)；防腐剂为双长链季铵盐0.03(W/V)；抗氧化剂为尼泊金甲酯0.03％(W/V)。

9.根据权利要求3所述的混悬剂，其特征在于：它的制备方法包括以下步骤：

a)先将絮凝剂溶入少量纯化水中，再加入主药地克珠利、马杜霉素铵、润湿剂和表面活性剂，搅拌得溶液A。

b)取适量纯化水，加入抗氧化剂，加热溶解后放置至室温，再加入稳定剂和助悬剂，搅拌得溶液B。

c)将溶液B倒入溶液A中，并加入防腐剂，搅拌混匀后，用纯化水定容，得到溶液C。

d)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化，选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。

e)通过2次循环均质后得到含有地克珠利和马杜霉素铵的抗球虫混悬液。