CN105147598A - 一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。其每1000ml注射液含有：乳酸环丙沙星25.5～127.5g、PVP-K30？50～150g、烟酰胺50～100g、氯化钠5～15g、亚硫酸氢钠0.5～5g、乳酸2～10g，余量为注射用水。该注射液能够提高兽用乳酸环丙沙星注射液低温条件下（0-5℃）的稳定性，同时延长乳酸环丙沙星药的作用时间。

Description

一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法。

背景技术

随着我国养殖业的规模化、集约化发展，畜禽疾病也在不断复杂化，新的疾病不断增加，畜禽的细菌性疾病、病毒性疾病以及混合感染性疾病的发展趋势令养殖同行措手不及。近些年，国家大力推进中西部发展，利用中西部地域优势，大力支持和鼓励发展养殖业，然而，畜禽疾病始终困扰着养殖业的发展。

现代养殖业的迅猛发展及畜禽疾病的复杂多样化，对兽药提出了安全、价廉、高效、操作方便的要求。为适应这些要求，助溶、稳定、缓释制剂的研究开发已成热点。乳酸环丙沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药，是氟喹诺酮类抗菌活性较高的一种，其抗菌谱广，杀菌力强，作用迅速，对革兰氏阴性菌和阳性菌有明显的抗菌药后效应，对革兰氏阳性菌、支原体的活性很高，对猪支原体、鸡支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌等抗菌活性优于诺氟沙星和恩诺沙星，且本品肌注吸收快，生物利用度高，已广泛用于畜禽敏感细菌及支原体所致的各种感染性疾病。

通过对乳酸环丙沙星大量的文献资料查证及临床试验结果表明，乳酸环丙沙星注射液临床应用安全有效，适用于治疗呼吸道、泌尿道及其它急性细菌性感染。

乳酸环丙沙星注射液肌注半衰期为5-6小时，按兽药国家标准其用量为一日一次，不能有效控制疾病，而且乳酸环丙沙星在水中易溶，但水溶液稳定性较差，含乳酸环丙沙星浓度越高，稳定性越差。兽用乳酸环丙沙星注射液国家标准浓度为2%-10%，比人用乳酸环丙沙星注射剂浓度高10-50倍，按兽药国标国标配制的高浓度、单方乳酸环丙沙星注射液在气温持续低于8-10℃时不稳定，极易析出针状、絮状结晶。市场上常规兽用乳酸环丙沙星注射液，使用过程中存在着使用次数多、产生应激反应大、不适用于规模化养殖、尤其不适用北方、西部等寒冷地区使用等问题。因此，研究一种临床疗效持久、使用方便、减少畜禽应激反应、提高治愈率且适合低温保存的兽用缓释长效抗冷乳酸环丙沙星注射液，是当前需要解决的技术问题。

为了解决以上技术问题，使乳酸环丙沙星注射液中药物释放速度更加平稳和抗冷，本发明提供了一种兽用长效和抗冷的乳酸环丙沙星注射液的制备方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种兽用乳酸环丙沙星注射液及其制备方法的技术方案。该注射液能够提高兽用乳酸环丙沙星注射液低温条件下（0-5℃）的稳定性，同时延长乳酸环丙沙星药的作用时间。

所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星25.5～127.5g、PVP-K3050～150g、烟酰胺50～100g、氯化钠5～15g、亚硫酸氢钠0.5～5g、乳酸2～10g。

所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星30～100g、PVP-K3070～120g、烟酰胺60～90g、氯化钠7～12g、亚硫酸氢钠1～4g、乳酸3～9g。

所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星40～80g、PVP-K3080～110g、烟酰胺65～85g、氯化钠9～11g、亚硫酸氢钠2～3g、乳酸4～6g。

所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星63.8g、PVP-K30100g、烟酰胺80g、氯化钠9g、亚硫酸氢钠2g、乳酸5g。

所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

（1）取占总量50%注射用水，加入处方量亚硫酸氢钠，搅拌使溶解；

（2）加入处方量氯化钠，搅拌使溶解；加入处方量烟酰胺，搅拌使溶解；加入处方量乳酸环丙沙星，搅拌使溶解；加入处方量PVP-K30，搅拌使溶解；

（3）加入步骤3）溶液重量2‰的活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得兽用乳酸环丙沙星注射液。

本发明具有积极有益的效果：

（1）本发明制备的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，可显著提高高浓度乳酸环丙沙星注射液在低温下的稳定性，在0-5℃环境下贮存无析出、结晶现象。

（2）本发明制备的一种兽用乳酸环丙沙星注射液通过加入亲水性高分子材料PVP-K30，增长溶液黏度，减少药物扩散速度，使乳酸环丙沙星作用时间延长。

具体实施方式

为了使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

一种兽用乳酸环丙沙星注射液每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星25.5g、PVP-K3050g、烟酰胺50g、氯化钠5g、亚硫酸氢钠0.5g、乳酸2g。

一种兽用乳酸环丙沙星注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠0.5g，搅拌使溶解；

（2）加入氯化钠5g，搅拌使溶解；加入烟酰胺50g，搅拌使溶解；加入乳酸环丙沙星25.5g，搅拌使溶解；加入PVP-K3050g，搅拌使溶解；

（3）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例2

一种兽用乳酸环丙沙星注射液每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星127.5g、PVP-K30150g、烟酰胺100g、氯化钠15g、亚硫酸氢钠5g、乳酸10g。

一种兽用乳酸环丙沙星注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠5g，搅拌使溶解；

（2）加入氯化钠15g，搅拌使溶解；加入烟酰胺100g，搅拌使溶解；加入乳酸环丙沙星127.5g，搅拌使溶解；加入PVP-K30150g，搅拌使溶解；

（3）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例3

一种兽用乳酸环丙沙星注射液每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星63.8g、PVP-K30100g、烟酰胺80g、氯化钠9g、亚硫酸氢钠2g、乳酸5g。

一种兽用乳酸环丙沙星注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠2g，搅拌使溶解；

（2）加入氯化钠9g，搅拌使溶解；加入烟酰胺80g，搅拌使溶解；加入乳酸环丙沙星63.8g，搅拌使溶解；加入PVP-K30100g，搅拌使溶解；

（3）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例4

一种兽用乳酸环丙沙星注射液每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星30g、PVP-K3070g、烟酰胺60g、氯化钠7g、亚硫酸氢钠1g、乳酸3g。

一种兽用乳酸环丙沙星注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠1g，搅拌使溶解；

（2）加入氯化钠7g，搅拌使溶解；加入烟酰胺60g，搅拌使溶解；加入乳酸环丙沙星30g，搅拌使溶解；加入PVP-K3070g，搅拌使溶解；

（3）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例5

一种兽用乳酸环丙沙星注射液每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星100g、PVP-K30120g、烟酰胺90g、氯化钠12g、亚硫酸氢钠4g、乳酸9g。

一种兽用乳酸环丙沙星注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠4g，搅拌使溶解；

（2）加入氯化钠12g，搅拌使溶解；加入烟酰胺90g，搅拌使溶解；加入乳酸环丙沙星100g，搅拌使溶解；加入PVP-K30120g，搅拌使溶解；

（3）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例6

本发明制备的兽用乳酸环丙沙星注射液低温条件下稳定性试验

自制乳酸环丙沙星注射液（10ml：环丙沙星6.38g）对照样品，其制备方法如下：

（1）取500ml注射用水，加入亚硫酸氢钠2g，搅拌使溶解，加入氯化钠9g，搅拌使溶解，加入乳酸环丙沙星63.8g，搅拌使溶解.

（2）加入2‰活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤，加入注射用水至全量1000ml，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于10ml安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

低温条件下稳定性试验方法：将乳酸乳酸环丙沙星注射液（10ml：环丙沙星6.38g）对照样品、供试品（实施例制得）分别放入2±2℃的冰箱中，分别于7、15、30、45、60、90天取样，检查样品性状、澄明度。试验结果如下：

表1：试验条件：温度(2±2)℃

结论：本发明制备的兽用乳酸环丙沙星注射液在2±2℃条件贮存90天，基本稳定。本发明提供的兽用乳酸环丙沙星注射液及其生产工艺，能显著提高高浓度兽用乳酸环丙沙星注射液低温条件下的稳定性。

同时，对实施例1、2、4和5制成的兽药乳酸环丙沙星注射液进行如上试验，最后均能达到在2±2℃条件贮存90天，基本稳定，保持澄清，无沉淀析出。

实施例7半衰期测定试验

1、试验材料

（1）杜长大三元杂育肥猪12头，10周龄，雌雄各半（公猪已去势），试验开始前使用无抗日粮统一喂养3日。

（2）按《中国兽药典》2010年版一部的质量标准自制6.38%乳酸环丙沙星注射液。

（3）按本发明组成及制备方法自制的6.38%乳酸环丙沙星注射液。

（4）仪器为高效液相色谱仪、十万分之一分析天平等，经本地质量监督部门检定合格。

2、试验方法

为了准确判定上述两种制剂对猪链球菌的有效峰药物浓度维持时间，本试验开始前，我们在实验室对按国标制造的乳酸环丙沙星注射液和本发明制造的乳酸环丙沙星注射液分别做了体外抑菌试验。结果显示，按国标制造的乳酸环丙沙星注射液对猪链球菌的最小抑菌浓度（MIC）为0.314ug/ml；本发明制造的乳酸环丙沙星注射液对猪链球菌的最小抑菌浓度（MIC）为0.310ug/ml，两者之间无显著差异。

（1）试验分为2组，随机选择公、母育肥猪各3头为一组，注射按国标制造的乳酸环丙沙星注射液为对照组，注射按本发明制造的乳酸环丙沙星注射液为试验组。

（2）称重后，耳根部肌内注射，1次量，均为每公斤体重5毫克。

（3）分别于30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、36h、48h、72h采血，分离血清，用反相高效液相色谱法测定环丙沙星含量。

3、试验结果

国标乳酸环丙沙星注射液和本发明工艺制备的长效乳酸环丙沙星注射液单次肌内注射后，其有效药峰浓度达峰时间、最高药峰浓度、有效药峰浓度保留时间、药物清除时间见下表：

本发明乳酸环丙沙星注射液有效药峰浓度达峰时间比国标乳酸环丙沙星注射液达峰时间迟54分钟；最高药峰浓度2.113ug/ml，略低于国标盐酸乳酸环丙沙星注射液（2.412ug/ml），但药物半衰期从4.8小时延长到17.1个小时，有效药峰浓度保留时间从14小时延长到25小时，符合长效缓释制剂的特性，达到了长效的目的。

同时，对实施例1、2、4和5制成的兽药乳酸环丙沙星注射液进行如上试验，最后均能达到与实施例7相同的技术效果。

实施例8治疗链球菌

金华兰溪某养殖场，养殖60斤左右的杜长大育肥猪88头，其中36头出现发烧41度，全省紫红色，有的后脚关节肿大，经临床诊断确诊为链球菌引起。

试验药品：本发明实施3制备的注射液。对照药品：按国标制造的6.38%乳酸环丙沙星注射液。

治疗方法：猪只分3组，每组12头，第一组用本发明按10mg/kg体重肌内注射，一日一次；第二组用本发明按5mg/kg体重肌内注射，一日一次；第三组用对照药品按10mg/kg体重肌内注射，一日2次。

结果：第一组和第二组于第2天开始改善，连打3天后第4日全部治愈；第三组也是第2天开始改善，连打3天后第4日痊愈。本发明与对照组无明显差异，但本品使用次数减少一半，节约了治疗成本的同时也减轻了应激反应。

同时，对实施例1、2、4和5制成的兽药乳酸环丙沙星注射液进行如上试验，最后均能达到与实施例8相同的技术效果。

Claims (5)

1.一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星25.5～127.5g、PVP-K3050～150g、烟酰胺50～100g、氯化钠5～15g、亚硫酸氢钠0.5～5g、乳酸2～10g。

2.如权利要求1所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星30～100g、PVP-K3070～120g、烟酰胺60～90g、氯化钠7～12g、亚硫酸氢钠1～4g、乳酸3～9g。

3.如权利要求1所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星40～80g、PVP-K3080～110g、烟酰胺65～85g、氯化钠9～11g、亚硫酸氢钠2～3g、乳酸4～6g。

4.如权利要求1所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液，其特征在于每1000ml注射用水中含有：乳酸环丙沙星63.8g、PVP-K30100g、烟酰胺80g、氯化钠9g、亚硫酸氢钠2g、乳酸5g。

5.如权利要求1、2、3或4所述的一种兽用乳酸环丙沙星注射液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

（1）取占总量50%注射用水，加入处方量亚硫酸氢钠，搅拌使溶解；

（2）加入处方量氯化钠，搅拌使溶解；加入处方量烟酰胺，搅拌使溶解；加入处方量乳酸环丙沙星，搅拌使溶解；加入处方量PVP-K30，搅拌使溶解；

（3）加入步骤3）溶液重量2‰的活性炭，搅拌15分钟，搅拌均匀，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，加乳酸调pH，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得兽用乳酸环丙沙星注射液。