CN103784477B - 高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺,该制造工艺包括如下步骤：S1、将水蛭加入酸溶液打浆而制得水蛭浆液；S2、将S1的水蛭浆液置于冻干盘内静置4～12h；S3、将静置好的水蛭浆液置于冻干机中冻干至含水量小于5%；S4、将S3中冻干后的水蛭进行低温超细粉碎，获得高活性口服水蛭微粉。本发明的有益效果是：高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺可以最大限度的保留水蛭中的活性成分；高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺具有工艺简单、设备投入小、生产成本低的特点；高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺不经过辐照、高温即可使产品中的微生物达到直接口服药物的限度要求，节省了成本，且降低了辐照带来的潜在风险。
Description
技术领域
本发明涉及中药水蛭的加工领域，尤其是涉及高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺。
背景技术
水蛭始载于《神农本草经》(以下简称《本经》),历代本草均有记述。《本经》谓水蛭：“味咸,平。”《名医别录》曰其：“苦,微寒,有毒。”《本草纲目》说其：“入肝经血分。”《要药分剂》曰其：“入肝、膀胱二经。”综合各家所述,水蛭味苦咸而腥,性微寒,入肝、膀胱两经,功能破血瘀、散积聚、通经脉、利水道,临床用治蓄血,癥瘕,积聚,妇女经闭,干血成痨,跌扑损伤,目亦痛,云翳等症。药理研究表明,水蛭具有:(l)抗凝作用;（2）抗血栓作用及对缺血再灌注损伤的保护作用;（3）神经细胞保护作用;（4）促纤溶作用;（5）抗血小板聚集作用等。现行中国药典收载的原动物有3种,为蚂蟥、柳叶蚂蟥、水蛭,用药习惯上不分。
水蛭主要含蛋白质,含有17种氨基酸,包括人体必需的8种氨基酸,其中谷氨酸含量达到或接近10%,还含有Zn、Mn、Fe、Co、Cr、Se、Ni等14种微量元素件。水蛭中活性成分研究的最多是水蛭素，它是新鲜水蛭唾腺分泌的一种抗凝血物质，是目前发现的最强的凝血酶抑制剂，分子量700ODa左右,其天然产物有20多种异构体。其平面结构、立体结构均己测定清楚,一般含65个氨基酸,也有异构体含64～69个氨基酸。水蛭素具有卓越的抗凝血功效，对心脑血管疾病具有良好的疗效。鉴于水蛭素的卓越功效，科学家们纷纷对其研究，如中国专利CN92107076.4，CN200710066096.1，CN92107076.4，CN201210079781.9分别公开了从水蛭中提取水蛭素的不同方法。中国专利CN91103025.5，CN201110334701.5，CN201110083156.7，CN01141415.4等分别公开了利用基因工程技术获得重组水蛭素的方法。
值得重点指出的是，现代研究表明，水蛭素对热敏感，在受热的情况下，极易失去活性。而在传统的中药炮制中，一般采用将活水蛭用沸水烫死，然后再进行干燥。或者是将其和滑石微粉一起置于热锅内炒至表面微鼓后再使用。且在使用时，一般与其他药材入药煎。这些方法无疑都会使水蛭素失去活性。然而几千年来，中医用数据告诉我们，这样的水蛭仍然具有抗凝血活性,由此可见，水蛭中除含有水蛭素外,还存在其它的抗凝血成分。采用提纯水蛭素的方式，并不能完全发挥水蛭的最大效用。
为了最大限度的发挥水蛭的功用，目前的做法是将水蛭低温干燥，然后打成粉末，直接服用。但是这样做，存在一个微生物超标的巨大威胁。因为存在水蛭中的微生物及寄生虫无法杀灭。我国的药典对于直接口服类药物中的微生物进行了明确的限量规定。含药材原粉的制剂，其菌落总数对固态而言不得超过10000cfu/g，液态不得超过500cfu/ml.霉菌和酵母菌数则分别不得超过100cfu/g,100cfu/ml。大肠菌群分别不得超过100cfu/g,10cfu/ml。大肠埃希菌不得检出。因此，对于口服药物制剂而言，如何选择一种既能使药物中得微生物达到口服要求，又能保证药物的有效成分，尤其是对热敏感的成分不损失、保证药物安全的灭菌方法一直是一个难点。对于含有对热敏感的活性成分而言，目前普遍的做法是通过辐照的方式进行灭菌即通过放射性元素钴-60产生的高能射线，达到灭菌的目的，虽然这种方法操作简便、成本低。但容易导致天然药物的中得一些成分发生变化，如蛋白质降解等，且容易残留，存在一定的安全隐患，因此其安全性一直深受质疑。一些欧洲国家一直反对应用辐照灭菌对食品进行灭菌，或者强制要求生产商在其包装上明确的标明是否进行辐照灭菌。
如何获得高活性的直接口服水蛭微粉，目前未见报道。虽然中国专利CN200610147493.7公开一种水蛭的冻干工艺，该工艺可以完全保留了水蛭的活性成分，但是却未能说明如何使其微生物达标的灭菌方法。
本发明提供一种高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺，它可以在最大限度的获得高活性水蛭微粉的同时。也不再需要钴-60进行辐照灭菌，就可以是其微生物达到直接口服制剂的要求，从而减少因为辐照灭菌而带来未知和潜在风险。此外，该工艺还具有设备投入少，容易实现等优点。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺,通过该工艺可以使水蛭中的活性成分不受损失，且不经过辐照就能使产品的微生物指标达到直接口服类药物制剂的要求。且该工艺还具有设备投入小，生产成本低的特点。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺,其特征在于，该制造工艺包括如下步骤：
S1、将水蛭加入酸溶液打浆而制得水蛭浆液；
S2、将S1的水蛭浆液置于冻干盘内静置4～12h；
S3、将静置好的水蛭浆液置于冻干机中冻干至含水量小于5%；
S4、将S3中冻干后的水蛭进行低温超细粉碎，获得高活性口服水蛭微粉。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，步骤S1中水蛭与酸溶液的体积比或重量比为1:1～2。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，所述酸溶液为乙酸溶液，该乙酸溶液的体积浓度为3.0-5.0%
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，所述酸溶液为盐酸溶液，该盐酸溶液的pH值为1.5，利用pH值为1.5的盐酸溶液将水蛭浆液的pH值调节至2.0～3.0。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，步骤S2中冻干盘内静置时间为6-8h。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，步骤S4中低温超细粉碎的温度不高于40摄氏度。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，步骤S4中低温超细粉碎加工成D≥300目的水蛭微粉。
在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中，较为理想的是，所述水蛭为宽体金线蛭、菲牛蛭或日本医蛭。
本发明具有如下有益效果：
（1）高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺可以最大限度的保留水蛭中的活性成分。
（2）高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺具有工艺简单、设备投入小、生产成本低的特点。
（3）高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺不经过辐照、高温即可使产品中的微生物达到直接口服药物的限度要求，节省了成本，且降低了辐照带来的潜在风险。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：称取鲜活宽体金线蛭500g,加入体积比9%的乙酸溶液500ml,打浆获得含有乙酸的水蛭浆液。将该浆液静止放置4h,进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃三)，即得高活性非辐照直接口服水蛭微粉。将该制造工艺界定为乙酸处理工艺。
称取鲜活宽体金线蛭500g,加入pH=1.5的盐酸溶液500毫升，均质后，用pH=1.5的盐酸溶液调节水蛭浆液pH到2.0。将该水蛭浆液装入冻干盘中，在无菌车间内，静止4小时后，转移到冻干机中进行冻干，使其水分小于5%。然后进行超微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即可获得高活性直接口服水蛭粉。将该制造工艺界定为盐酸处理工艺。
另取鲜活宽体金线蛭500克，加入500ml水，经打浆后，按照同样的参数进行冻干至水分小于5%。再进行低温微粉碎，得冻干水蛭微粉，此水蛭微粉作为对照品。将该制造工艺界定为直接冻干工艺。
下面对上述三种工艺制得的水蛭微粉进行相关参数对比，参见表1～2：
表1抗凝血酶活性对比1
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 抗凝血酶活性IU/g | 45 | 46 | 45 | 30 |
表2微生物限度
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 菌落总数，cfu/g | 170 | 201 | 4×105 | 9580 |
| 霉菌和酵母，cfu/g | 20 | 25 | 860 | 453 |
| 大肠菌群，cfu/g | 0 | 3 | 574 | 342 |
| 大肠埃希菌，cfu/g | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
实施例2:称取鲜活菲牛蛭500g,加入体积比9%的乙酸溶液500ml,打浆获得含有乙酸的水蛭浆液。将该浆液静止放置6h,进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即得高活性非辐照直接口服水蛭微粉。将该制造工艺界定为乙酸处理工艺。
称取鲜活菲牛蛭500g,加入pH=1.5的盐酸溶液500毫升，均质后，用pH=1.5的盐酸溶液调节水蛭浆液pH到2.0。将该水蛭浆液装入冻干盘中，在无菌车间内，静止8小时后，转移到冻干机中进行冻干，使其水分小于5%，然后进行超微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即可获得高活性直接口服水蛭粉。将该制造工艺界定为盐酸处理工艺。
另取鲜活菲牛蛭500克，加入500ml水，经打浆后，按照同样的参数进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎，得冻干水蛭微粉，此水蛭微粉作为对照品。将该制造工艺界定为直接冻干工艺。
下面对上述三种工艺制得的水蛭微粉进行相关参数对比，参见表3～4：
表3 抗凝血酶活性对比
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 抗凝血酶活性IU/g | 204 | 205 | 202 | 36 |
表4 微生物限度
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 菌落总数，cfu/g | 20 | 53 | 7×105 | 1×105 |
| 霉菌和酵母，cfu/g | 0 | 4 | 1034 | 1508 |
| 大肠菌群，cfu/g | 0 | 1 | 560 | 320 |
| 大肠埃希菌，cfu/g | 未能检出 | 阳性 | 阳性 | 阴性 |
实施例3：称取鲜活菲牛蛭500g,加入体积比6%的乙酸溶液500ml,打浆获得含有乙酸的水蛭浆液。将该浆液静止放置8h,进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即得高活性非辐照直接口服水蛭微粉。将该制造工艺界定为乙酸处理工艺。
称取鲜活菲牛蛭500g,加入pH=1.5的盐酸溶液400毫升，均质后，调节水蛭浆液pH到2.5。将该水蛭浆液装入冻干盘中，在无菌车间内，静止6小时后，转移到冻干机中进行冻干，使其水分小于5%，然后进行超微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即可获得高活性直接口服水蛭粉。将该制造工艺界定为盐酸处理工艺。
另取鲜活菲牛蛭500克，加入500ml水，经打浆后，按照同样的参数进行冻干至水分小于5%。再进行低温微粉碎，得冻干水蛭微粉。此水蛭微粉作为对照品。将该制造工艺界定为直接冻干工艺。
下面对上述三种工艺制得的水蛭微粉进行相关参数对比，参见表5～6：
表5抗凝血酶活性对比
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 抗凝血酶活性IU/g | 197 | 196 | 196 | 38 |
表6微生物限度
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 菌落总数，cfu/g | 10 | 30 | 7105 | 1×105 |
| 霉菌和酵母，cfu/g | 0 | 2 | 1034 | 1508 |
| 大肠菌群，cfu/g | 0 | 0 | 560 | 320 |
| 大肠埃希菌，cfu/g | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
实施例4：称取鲜活日本医蛭500g,加入体积比7%的乙酸溶液500ml,打浆获得含有乙酸的水蛭浆液。将该浆液静止放置12h,进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即得高活性非辐照直接口服水蛭微粉。将该制造工艺界定为乙酸处理工艺。
称取鲜活日本医蛭500g,加入pH=1.5的盐酸溶液500毫升，均质后，用pH=1.5的盐酸溶液调节水蛭浆液pH到2.5。将该水蛭浆液装入冻干盘中，在无菌车间内，静止4小时后，转移到冻干机中进行冻干，使其水分小于5%。然后进行超微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)，即可获得高活性直接口服水蛭粉。将该制造工艺界定为盐酸处理工艺。
另取鲜活日本医蛭500克，加入500ml水，经打浆后，按照同样的参数进行冻干至水分小于5%。再进行低温微粉碎，得冻干水蛭微粉。此水蛭微粉作为对照品。将该制造工艺界定为直接冻干工艺。
下面对上述三种工艺制得的水蛭微粉进行相关参数对比，参见表7～8：
表7抗凝血酶活性对比
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 抗凝血酶活性IU/g | 174 | 176 | 176 | 37 |
表8微生物限度
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 菌落总数，cfu/g | 220 | 197 | 2×105 | 8×103 |
| 霉菌和酵母，cfu/g | 20 | 16 | 960 | 258 |
| 大肠菌群，cfu/g | 3 | 2 | 380 | 80 |
| 大肠埃希菌，cfu/g | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
实施例5：称取鲜活日本医蛭500g,加入体积比8%的乙酸溶液500ml,打浆获得含有乙酸的水蛭浆液。将该浆液静止放置4h,进行冻干至水分小于5%，再进行低温微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃)。即得高活性非辐照直接口服水蛭微粉。将该制造工艺界定为乙酸处理工艺。
称取鲜活日本医蛭500g,加入pH=1.0的盐酸溶液500毫升，均质后，用水调节水蛭浆液pH到3.0。将该水蛭浆液装入冻干盘中，在无菌车间内，静止10小时后，转移到冻干机中进行冻干，使其水分小于5%。然后进行超微粉碎(细度不少于300目,低温超细粉碎的温度不高于40℃),即可获得高活性直接口服水蛭粉。将该制造工艺界定为盐酸处理工艺。
另取鲜活日本医蛭500克，加入500ml水，经打浆后，按照同样的参数进行冻干至水分小于5%。再进行低温微粉碎，得冻干水蛭微粉。此水蛭微粉作为对照品。将该处理工艺界定为直接冻干工艺。
下面对上述三种工艺制得的水蛭微粉进行相关参数对比，参见表9～10：
表9抗凝血酶活性对比
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 抗凝血酶活性IU/g | 181 | 179 | 179 | 42 |
表10微生物限度
| 乙酸处理工艺 | 盐酸处理工艺 | 直接冻干工艺 | 传统炮制品 | |
| 菌落总数，cfu/g | 140 | 158 | 2×105 | 8×103 |
| 霉菌和酵母，cfu/g | 10 | 30 | 960 | 258 |
| 大肠菌群，cfu/g | 10 | 7 | 380 | 80 |
| 大肠埃希菌，cfu/g | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 |
需要说明的是，在本发明的高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺中的水蛭包括但不限于宽体金线蛭、菲牛蛭、日本医蛭，还可以是丽医蛭、棒纹牛蛭、湖北牛蛭、南京牛蛭等等。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本发明原理的技术方案均属于本发明的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.高活性直接口服水蛭微粉的制造工艺,其特征在于，该制造工艺包括如下步骤：
S1、将水蛭加入酸溶液打浆而制得水蛭浆液；
S2、将S1的水蛭浆液置于冻干盘内静置4～12h；
S3、将静置好的水蛭浆液置于冻干机中冻干至含水量小于5％；
S4、将S3中冻干后的水蛭进行低温超细粉碎，获得高活性口服水蛭微粉；
其中，步骤S1中水蛭与酸溶液的体积比或重量比为1:1～2；
当所述酸溶液为乙酸溶液，该乙酸溶液的体积浓度为3.0％-5.0％；
当所述酸溶液为盐酸溶液，该盐酸溶液的pH值为1.5，利用pH值为1.5的盐酸溶液将水蛭浆液的pH值调节至2.0～3.0。
2.根据权利要求1所述的制造工艺，其特征在于，步骤S2中冻干盘内静置时间为6-8h。
3.根据权利要求1所述的制造工艺，其特征在于，步骤S4中低温超细粉碎的温度不高于40摄氏度。
4.根据权利要求1所述的制造工艺，其特征在于，步骤S4中低温超细粉碎加工成D≥300目的水蛭微粉。
5.根据权利要求1所述的制造工艺，其特征在于，所述水蛭为宽体金线蛭、菲牛蛭或日本医蛭。
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