CN117379378A - 一种兽用复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺 - Google Patents
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-
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种兽用复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺，所述的复方阿莫西林可溶性粉含有阿莫西林、克拉维酸钾、红藤多糖等成分，通过组分优化，最终的可溶性粉经过加速试验发现，产品的溶解性和有关物质的含量符合中国兽药药典的要求。药效学实验发现，本发明产品的疗效确切，并可显著提升养鸡场的经济效益，产品适合进一步扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于动物医药技术领域，具体涉及一种兽用复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺。
背景技术
阿莫西林是一种广谱抗生素，被广泛用于兽医领域。它属于β~内酰胺类抗生素，具有杀灭革兰氏阴性和阳性细菌的能力。阿莫西林是一种有机化合物，化学式为C16H19N3O5S，是一种抗生素药物，又称之为羟氨苄青霉素，属于青霉素家族的氨基青霉素类。其为白色或类白色的结晶型粉末，稍有特异的气味和苦味，是第二代青霉素的主要品种，系广谱半合成抗生素，能抑制细菌细胞壁的合成，具有高效的广谱抗菌作用，而且毒副作用很小，常用于治疗细菌感染，如中耳感染、链球菌性喉炎、肺炎、皮肤感染和尿路感染。世界卫生组织推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，在口服抗生素中占有重要的位置。
阿莫西林制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等，但在兽药中以可溶性粉为主，方便运输及配液服用。标准阿莫西林的最大溶解度非常有限（2g/l），使用过程中还易与水中的离子（Ca2+、Mg2+等）络合而形成沉淀。此外，由于阿莫西林的分子结构内有β-内酰胺环，化学性质极不稳定，在酸或碱条件下容易降解，形成无活性分子。而阿莫西林在水中的溶解性和化学稳定性之间相互矛盾：阿莫西林在碱性环境溶解性增大，但稳定性较差，另外，阿莫西林遇热或长时间存放均易变色，导致有效成分降低，进而药效降低。
公开号为CN104188914A的中国专利公开了一种复方阿莫西林粉及其生产工艺，其复方阿莫西林粉的重量百分比组成为：阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉15~18%、甘露醇30~40%、微粉硅胶0.5~1%、无水葡萄糖余量。其生产工艺为：控制生产环境温度在25°C以下、相对湿度在20%以下，进行如下操作：（1）将甘露醇、微粉硅胶和无水葡萄糖分别粉碎后过80目筛，于干燥混合机内80±5°C混合1-2h后，自然冷却至室温；（2）将阿莫西林克拉维酸钾4:1混粉加入干燥混合机中继续混合20-30min；（3）用铝箔袋真空包装后，再用塑铝复合袋包装。但在加速试验中可以观察到其中阿莫西林的含量呈逐渐下降趋势，说明在高温高湿条件下有效成分发生了分解。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种稳定性高、药效强的兽用复方阿莫西林可溶性粉，通过处方优化和制备工艺的控制，克服了阿莫西林易分解、不易溶的缺陷，提高了阿莫西林的溶解性，最终产品pH值稳定，复方阿莫西林可溶性粉的效果确切。
具体而言，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明的第一个目的是提供了一种兽用复方阿莫西林可溶性粉，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖1.5-4.5份、稳定剂0.5-2.5份、促进剂1.0-4.5份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
进一步地，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖2.5份、稳定剂1.5份、促进剂2.3份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
进一步地，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖4.5份、稳定剂2.5份、促进剂4.5份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
进一步地，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉以重量比计算为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖1.5份、稳定剂0.5份、促进剂1.0份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
本发明的第二个目的在于提供了一种制备复方阿莫西林可溶性粉的方法，具体包括以下步骤：
1）将克拉维酸钾、稳定剂置于三维运动混合机中混合；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入促进剂置于三维运动混合机中混合得混合物A；
3）向步骤1）中加入混合物A，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对上述方法进一步优化，所述方法包括以下步骤：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，最终得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
本发明第三个目的在于提供上述兽用复方阿莫西林可溶性粉在制备抗生素药物的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明优势在于阿莫西林片处方中加入红藤多糖，与其联用提高了阿莫西林可溶性粉的药效和稳定性，提高了在养鸡场中预防大肠杆菌的能力，动物试验证实增加了红藤多糖的阿莫西林可溶性粉的雏鸡存活率显著提高。
本发明兽用复方阿莫西林可溶性粉的处方中优选了稳定剂和促进剂，不仅有效成分溶解速度快，最大程度的保证药效，经过加速试验发现，其pH值以及溶解性较为稳定，从而进一步保证了产品的质量，避免了因长期储存有害物质增加或者药效缺失给养鸡场带来的负担问题。
附图说明
图1：实施例1-3以及对比实施例1-9在0-6个月的溶解时间的对比图。
图2：实施例1-3以及对比实施例1-9在第0-6个月的pH值的对比图；
a: 实施例1-3以及对比实施例1-9在第0个月的pH值的对比图；
b：实施例1-3以及对比实施例1-9在第2个月的pH值的对比图；
c：实施例1-3以及对比实施例1-9在第3个月的pH值的对比图；
d：实施例1-3以及对比实施例1-9在第6个月的pH值的对比图。
图3：阳性对照组、阴性对照组、实施例1和对比实施例1-3的体重的对比图。
图4：阳性对照组、阴性对照组、实施例1与对比实施例1-3经过感染大肠杆菌之后的生存曲线对比图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例：复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺具体如下：
其中促进剂和稳定剂的用量比如下：
具体制备工艺为：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例1：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
不含有红藤多糖，其他成分和用量同实施例1 ，制备工艺具体如下：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例2：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
乳糖代替红藤多糖，并与阿莫西林混合，其他成分和用量同实施例1 ，制备工艺具体如下：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与乳糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例3：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
黄芪多糖代替红藤多糖，并与阿莫西林混合，其他成分和用量同实施例1 ，制备工艺具体如下：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与黄芪多糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例4：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
促进剂的成分与实施例不同，其他成分和用量同实施例1，制备工艺具体如下：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入六偏磷酸钠、赖氨酸和乙酸钠（六偏磷酸钠、赖氨酸和乙酸钠三种成分重量用量比5：3：2）置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例5：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
稳定剂的成分与实施例不同，其他成分和用量同实施例1 ，制备工艺具体如下：
1）将克拉维酸钾、羟乙纤维素和羟丙基倍他环糊精（1：4）置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中将混合物A分两次加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得复方阿莫西林可溶性粉。
对比实施例6：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
其中促进剂和稳定剂的用量比如下：
制备工艺同实施例1。
对比实施例7：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
其中促进剂和稳定剂的用量比如下：
制备工艺同实施例1。
对比实施例8：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
促进剂的种类和含量如下：
其他同实施例1。
对比实施例9：一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺
稳定剂的种类和含量如下：
其他同实施例1。
1.溶解性实验
实验方法与条件要求：常用剂量根据《中国兽药典》阿莫西林可溶性粉。主要考察实施例1-3和对比实施例1-9的阿莫西林可溶性粉在自来水中的溶解和pH值的情况。
具体方法：称取实施例1-3和对比实施例1-9可溶性粉，加水制成每1ml中含2mg（以阿莫西林计）的溶液，依法测定pH值，并记录溶解时间。以上做平行试验5次，并取平均值。
结果：在第0、2、3、6个月考察实施例1-3和对比实施例1-9的阿莫西林可溶性粉在自来水中的溶解和pH值的情况。加速条件：在温度40℃±2℃，相对湿度75％RH±5％RH条件下进行加速实验，观察样品溶解情况以及测量pH值，实验结果参见图1-2。
图1可以看出，实施例1-3、对比实施例1-3、对比实施例6和9的溶解时间在50s以内，其他对比实施例的溶解时间在1min左右，尤其是在加速试验之后的6个月，溶解时限已经超过1min。由此可以看出，不同的促进剂、不同的稳定剂、相同促进剂和稳定剂但比例不同可显著影响阿莫西林的溶解时间，同时在试验中发现，对比实施例4-5在第6个月时发现有不溶性的微粒。
图2可以看出，对比实施例4-5、对比实施例7和对比实施例9的pH值在第6个月时超过5.5，说明降解速率显著提升，由此可以说明，不是本发明的稳定剂或促进剂，阿莫西林的稳定性显著降低。
2.有关物质照高效液相色谱法《中国药典》（通则0512）测定。
流动相A：以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0）-乙腈（99：1）。
流动相B：以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH5.0）-乙腈（80：20）。
供试品溶液：取本发明各实施例的可溶性混粉适量，精密称定，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S计）2.0mg的溶液。
对照品溶液：取阿莫西林对照品适量，精密称定，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S计）20μg的溶液。
系统适用性溶液：取阿莫西林系统适用性对照品适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0）-乙腈（99：1）为流动相A，以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（pH5.0）-乙腈（80：20）为流动相B；先以流动相A-流动相B（92：8）等度洗脱，待阿莫西林峰洗脱完毕后立即按下表线性梯度洗脱；检测波长为254nm；进样体积20μl。
表1 色谱条件
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按主成分外标法以峰面积计算，单个杂质不得过1.0%，杂质总量不得过3.0%，小于对照品溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
检测结果：在第0、1、2、3、6个月对实施例1和对比实施例4-5、对比实施例8-9的阿莫西林可溶性粉加速条件的有关物质的含量进行考察，具体见表2。
表2 加速试验条件下相关实施例有关物质的检测结果
3.药效实验
（1）实验动物：随机选取潍坊某企业养鸡场的白羽肉鸡雏鸡25天，体重1260±30g，经临床诊断感染了大肠杆菌。
（2）实验分组以及给药方式：选取感染了大肠杆菌的50只患病鸡，并将其随机分为五组，每组10只，分别为：实施例1组和对比实施例1-3组，阳性对照组；另取10只健康雏鸡作为阴性对照组。各组之间体重没有显著性差异（P>0.05）；给药方式：本发明实施例1组（实施例1制备的阿莫西林可溶性粉）、阳性对照组（兽药字162061199）以及对比实施例1-3（对比实施例1-3制备的阿莫西林可溶性粉），每1kg体重给药10mg用复方阿莫西林可溶性粉（按阿莫西林含量计算），每日一次；阴性对照组，灌胃给予等剂量的生理盐水，每日一次。
（3）评价指标：治疗开始后，每日记录患病鸡体重变化情况和死亡动物分布，治疗10天后统计治疗效果，其中：
无效：指10天后，患病鸡症状无明显改变，仍保持治疗前的症状或者死亡。
有效：指10天后，患病鸡症状有改变，症状优于治疗前的效果。
治愈：指10天后，症状消失，患病鸡恢复健康。
（4）结果发现，对比实施例1-3组随时间的变化，病鸡病情不断加重，进食少，在第2天时出现死亡，之后的10天内陆续死亡，最终在第10天时，对比实施例1组全部死亡，对比实施例2组剩下3只鸡，对比实施例3组剩下5只鸡；实施例1组10只病鸡中，第一次给药后24小时内病情好转，进食增多，在第10天时，并未有雏鸡伤亡；阳性对照组所有的雏鸡在48小时全部死亡，阴性对照组的10只鸡全部生存完好，具体如图4。对以上5个组别的雏鸡在死亡/第10天末的体重进行测定。
（5）结果分析
分析结果采用spss17.0进行分析统计，统计结果具体见图3和表3。
图3可以看出，实施例1组与阴性对照组之间的体重（g）相比没有显著性差异（p> 0.05），阴性对照组与阳性对照组相比，具有显著性差异，说明本试验的合理性，实施例1组与对比实施例1-3组具有显著性差异（p<0.05）。
表3 各组之间的数据分析结果对比
* 均值差的显著性水平为0.05。
从表3也可以看出，阿莫西林与红藤多糖的联合使用提高了阿莫西林的抗菌效果，与不含有红藤多糖或者含有其他多糖的成分相比较，具有显著性差异（P<0.01），发明人认为可能是红藤多糖在储存过程中增加了阿莫西林的稳定性，也可能是在红藤多糖的协同作用下，更好的发挥了阿莫西林的抗菌效果，至于具体原因的考察有待进一步的研究。
Claims (6)
1.一种兽用复方阿莫西林可溶性粉，其特征在于，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖1.5-4.5份、稳定剂0.5-2.5份、促进剂1.0-4.5份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
2.根据权利要求1所述的兽用复方阿莫西林可溶性粉，其特征在于，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖2.5份、稳定剂1.5份、促进剂2.3份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
3.根据权利要求1所述的兽用复方阿莫西林可溶性粉，其特征在于，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖4.5份、稳定剂2.5份、促进剂4.5份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
4.根据权利要求1所述的兽用复方阿莫西林可溶性粉，其特征在于，以重量比计算，所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的组成为：阿莫西林11.5份、克拉维酸钾2.5份、红藤多糖1.5份、稳定剂0.5份、促进剂1.0份，其中所述的促进剂为L-茶氨酸、去氧胆酸钠、乙二胺四乙酸，以重量用量比依次为5：3：2，所述的稳定剂为单硬脂酸甘油酯、胆固醇，以重量用量比为5：1。
5.一种权利要求1-4任一项所述兽用复方阿莫西林可溶性粉的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤：
1）将克拉维酸钾、稳定剂置于三维运动混合机中混合；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入促进剂置于三维运动混合机中混合得混合物A；
3）向步骤1）中加入混合物A，得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱；
5）检测后按剂量包装，封口即得兽用复方阿莫西林可溶性粉。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤：
1）将克拉维酸钾、单硬脂酸甘油酯和胆固醇置于三维运动混合机中混合30-40分钟；
2）将阿莫西林与红藤多糖混合均匀，加入L-茶氨酸、去氧胆酸钠和乙二胺四乙酸置于三维运动混合机中混合10-20min，得混合物A；
3）向步骤1）中分两次将混合物A加入至三维运动混合机，每次加入量为混合物A的50%，每次加入后混合15-30分钟，最终得混合物B；
4）将混合物B转移到真空干燥箱，85~95℃、0.09MPa条件下，烘干至水分含量为0.2%~0.5%，粉碎过80目筛；
5）检测后按剂量包装，封口即得兽用复方阿莫西林可溶性粉。
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