CN113318106B - 一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂以阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β‑内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物、助悬剂、抗氧剂和注射用油制备而成，在满足了阿莫西林缓慢释放的基础上，明显缩短了阿莫西林的起效时间，且倍半萜类化合物，尤其是蒙古蒲公英内酯A的使用，明显增强了长效复方阿莫西林油混悬注射剂的抗菌效果，从而有利于在保证抗菌效果的基础上降低阿莫西林的使用量。

Description

一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法。
背景技术
阿莫西林（Amoxicilin），又名安莫西林或安默西林，为常用的兽用半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，主要用来治疗家畜细菌感染以及微生物感染，其现有剂型包括了胶囊、片剂、颗粒剂、预混剂、粉散剂以及注射剂等。
伴随着畜牧业混合感染的频发，常规的药物剂型在治疗和预防细菌感染性疾病的时存在治疗效果波动大，需长期、多次给药等问题，不仅增加了养殖成本，且容易引起动物的应激反应。为克服以上问题，近年来预防家畜细菌感染的长效缓释剂型获得了长足发展，已有报道的长效缓释剂型主要包括：制备成难以吸收的前体修饰药物、油混悬型的混悬剂、油包水型的乳剂以及其他能够达到缓慢释放效果长效制剂，因其能够缓慢释放抗菌药物，从而实现了持续供药的目的，有效降低了给药次数，减少了治疗效果的波动，在畜牧业中的应用日益广泛，但仍存在药物起效慢、制备方法复杂、成本高等问题，且易于导致细菌耐药以及抗生素药物残留。
β-内酰胺酶抑制剂虽然单独不具有抗菌活性或仅具有微弱的抗菌活性，但其具有β-内酰胺酶抑制作用，与阿莫西林联合时，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌。大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，与阿莫西林合用可用于防治母猪产后乳腺炎、子宫炎等产后炎症；防治猪的链球菌病、副猪嗜血杆菌病、巴氏杆菌病、胃肠炎、肺炎等；防治仔猪黄白痢、沙门氏菌病、败血病等。
倍半萜（Sesquiterpenes）是分子骨架由 3 个异戊二烯单位构成的天然萜类化合物，具有广泛的生物活性，是医药、食品、化妆品行业的重要原料，但尚未有倍半萜类化合物制备兽用长效复方阿莫西林油注射剂的报道。
本发明发明人在发现了倍半萜类化合物对阿莫西林具有增效作用的基础上，制备获得了一种兽用长效复方阿莫西林注射剂，在增强抗菌效果的同时，有效降低了阿莫西林的给药浓度，有利于避免抗生素药物的残留。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂及其制备方法。
一方面，本发明提供一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂，以阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物、助悬剂、抗氧剂和注射用油制备而成。
优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂可应用于猪、牛、羊、马、驴、兔、狗等；
优选的，所述阿莫西林可药用盐为阿莫西林钠；
优选的，所述β-内酰胺酶抑制剂选自：克拉维酸或其可药用盐、舒巴坦、三唑巴坦；更优选的，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸钾；
优选的，所述倍半萜类化合物为内蒙古蒲公英内酯A。
优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：5-9：1-3：1-3：2-10；更优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：6-8：2：2：4-8；最优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：7：2：2：6；
优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的含量之和为5%-40%;
优选的，所述助悬剂选自：硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或多种，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中助悬剂的含量为0.1%-2%；
优选的，所述抗氧剂选自：维生素E或二丁基苯酚，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中抗氧剂的含量为0.01%-2%；
优选的，所述注射用油选自：注射用大豆油、精制椰子油或注射用茶油。
进一步的，本发明提供了阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂与倍半萜类化合物的组合在制备兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中的用途；
优选的，所述阿莫西林可药用盐为阿莫西林钠；
优选的，所述β-内酰胺酶抑制剂选自：克拉维酸或其可药用盐、舒巴坦、三唑巴坦；更优选的，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸钾；
优选的，所述倍半萜类化合物为内蒙古蒲公英内酯A。
优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：5-9：1-3：1-3：2-10；更优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：6-8：2：2：4-8；最优选的，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物的用量比为：7：2：2：6；
另一个方面，本发明提供了一种制备兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂的方法，包括以下步骤：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物分别粉碎过60-100目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用油加热至110-120℃，保持20-40min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至110-120℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林可药用盐、一半用量的β-内酰胺酶抑制剂及一半用量的倍半萜类化合物，于2000-3000kPa压力下匀质20-40min，添加剩余的注射用油、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物及全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂。
优选的，步骤（1）中将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物分别粉碎过80目筛；步骤（2）中将四分之一体积的注射用油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林可药用盐、一半用量的β-内酰胺酶抑制剂及一半用量的倍半萜类化合物，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用油、阿莫西林可药用盐、β-内酰胺酶抑制剂、倍半萜类化合物及全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
本发明有益效果
本发明通过联合使用阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐，并改进了制备过程中的加入时机，在满足了阿莫西林缓慢释放的基础上，明显缩短了阿莫西林的起效时间，有效改善了现有阿莫西林长效注射剂所存在的起效慢的缺点。
本发明通过在长效复方阿莫西林油混悬注射剂中添加倍半萜类化合物，尤其是内蒙古蒲公英内酯A，明显增强了长效复方阿莫西林油混悬注射剂的抗菌效果，从而有利于在保证抗菌效果的基础上降低阿莫西林的使用量，有利于避免现有阿莫西林长效注射剂所存在的抗生素药物残留，从而有利于缩短动物休药期。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1: 一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物56g、阿莫西林钠16g、克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A48g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照以下方法制备：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过80目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林钠、一半用量的克拉维酸钾及一半用量的内蒙古蒲公英内酯A，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用油、阿莫西林钠、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A及全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂。
实施例2：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物56g、阿莫西林钠16g、克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A48g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和精制椰子油1000mL，按照以下方法制备：
实施例3: 一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物48g、阿莫西林钠8g、舒巴坦8g、内蒙古蒲公英内酯A 40g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照实施例1方法制备。
对比例1：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物72g、克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A 48g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照以下方法制备：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过80目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物、克拉维酸钾及内蒙古蒲公英内酯A，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用油及全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得。
对比例2：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物56g、阿莫西林钠16g、克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A48g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照以下方法制备：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过80目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾及内蒙古蒲公英内酯A，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用油及全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得。
对比例3：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物56g、阿莫西林钠16g、克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A48g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照以下方法制备：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林可药用盐、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过80目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入助悬剂混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的克拉维酸钾及一半用量的内蒙古蒲公英内酯A，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用油、克拉维酸钾、内蒙古蒲公英内酯A及全部用量的阿莫西林钠、全部的抗氧剂后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得。
对比例4：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物56g、阿莫西林钠16g、克拉维酸钾16g、硬脂酸铝10g、维生素E5g和注射用大豆油1000mL，按照实施例1方法制备。
对比例5：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物68g、阿莫西林钠28g、克拉维酸钾16g、硬脂酸铝10g、维生素E5g和注射用大豆油1000mL，按照实施例1方法制备。
对比例6：一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂
阿莫西林三水合物80g、阿莫西林钠40g、克拉维酸钾16g、硬脂酸铝10g、维生素E5g和注射用大豆油1000mL，按照实施例1方法制备。
对比例7：一种内蒙古蒲公英内酯A油混悬注射剂
克拉维酸钾16g、内蒙古蒲公英内酯A120g、硬脂酸铝10g、维生素E 5g和注射用大豆油1000mL，按照实施例1方法制备。
效果例1：本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂体外抑菌效果研究
1.1实验药物：
本发明实施例1及对比例4-7油混悬注射剂；
1.2实验方法
分别制备含512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL（以阿莫西林与内蒙古蒲公英内酯A的含量之和记）的各组实验药物的营养肉汤培养基（广东环凯微生物科技有限公司）。将浓度为5×106CFU/mL的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌的菌株多点接种于营养肉汤培养基表面，37℃有氧条件下，培养24h，其中肉眼未见细菌生长的营养肉汤培养基的相应药物的浓度即为该药物的最低抑菌浓度，具体实验结果见表1。
1.3实验结果
表1实验结果显示了虽然不含有内蒙古蒲公英内酯A的对比例4-6组兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂中阿莫西林三水合物与阿莫西林钠的比例存在差异，但其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌均显示了相同的最小抑菌浓度，证明了阿莫西林三水合物与阿莫西林钠的比例差异并未影响阿莫西林对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌的抑菌效果。仅包含内蒙古蒲公英内酯A而不包含阿莫西林的对比例7注射剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌也均显示了较好的抑制活性，而同时包含阿莫西林三水合物、阿莫西林钠与内蒙古蒲公英内酯A的本发明实施1注射剂则显示了对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏菌明显更低的最小抑菌浓度，证明了内蒙古蒲公英内酯A与阿莫西林合用可以明显增强注射剂的抑菌效果，从而在保证抗菌效果的基础上有利于降低阿莫西林的使用剂量，有利于避免现有阿莫西林长效注射剂所存在的抗生素药物残留问题。
表1本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射的最小抑菌浓度（μg/mL）
Figure 38DEST_PATH_IMAGE001
效果例2：本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂药代动力学研究
2.1实验药物：
本发明实施例1-2及对比例1-3兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂；
2.2实验方法
8周龄雄性SD大鼠25只，体重300-320g，随机分为5组，每组5只，具体为实施例1-2组和对比例1-3组，适应性饲养1d后，各组大鼠肌注相应兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂（以阿莫西林记200mg/Kg）,于注射的第0min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h、24h自大鼠眼眶静脉取血2mL，通过绘制阿莫西林血药浓度标准曲线，检测并计算各组大鼠在取血时间点的平均血药浓度，并计算48小时AUC，具体结果参见表2。
2.3实验结果
应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。
表2本发明兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂药动学研究
Figure 779775DEST_PATH_IMAGE002
表2实验结果显示了未添加阿莫西林钠的对比例1组注射剂在注射后约45min才能达到有效的抑菌浓度，明显慢于本发明实施例1-2组的15min，表现出了起效慢的缺点。对比例2-3组注射剂虽然均包含了阿莫西林钠，但其加入时机不同导致了其呈现出了明显不同的药动学特点，其中对比例2组达到有效抑菌浓度的时间明显慢于本发明实施例1-2组，而对比例3组虽然起效时间更快，但其维持有效浓度的时间明显更短，8h时已经接近最低抑菌浓度，12h时已经低于最低抑菌浓度，明显短于本发明实施例1-2组注射剂。48小时AUC数据也显示了本发明实施例1-2组注射剂具有明显更高的生物利用度。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (4)

1.一种兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂，其特征在于，以阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A、硬脂酸铝、维生素E和注射用大豆油制备而成，所述阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A的用量比为：5-9：1-3：1-3：2-10，且注射剂中阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A含量之和为5%-40%，硬脂酸铝的含量是0.1%-2%，维生素E的含量为0.01％-2%，所述兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂按照以下步骤制备：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过60-100目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用大豆油加热至110-120℃，保持20-40min后放冷至50℃，加入硬脂酸铝混合均匀后，再次加热至110-120℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林钠、一半用量的克拉维酸钾及一半用量的蒙古蒲公英内酯A，于2000-3000kPa压力下匀质20-40min，添加剩余的注射用大豆油、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A及全部的维生素E后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得。
2.根据权利要求1所述的兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按量称取各原料后，将阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过60-100目筛，备用；
（2）将四分之一体积的注射用大豆油加热至110-120℃，保持20-40min后放冷至50℃，加入硬脂酸铝混合均匀后，再次加热至110-120℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林钠、一半用量的克拉维酸钾及一半用量的蒙古蒲公英内酯A，于2000-3000kPa压力下匀质20-40min，添加剩余的注射用大豆油、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A及全部的维生素E后搅拌均匀得混合油；
（3）将步骤（2）所得混合油分装后辐照灭菌即得。
3.根据权利要求2所述的兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂制备方法，其特征在于，步骤（1）中将阿莫西林三水合物、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A分别粉碎过80目筛。
4.根据权利要求3所述的兽用长效复方阿莫西林油混悬注射剂制备方法，其特征在于，步骤（2）中将四分之一体积的注射用大豆油加热至115℃，保持30min后放冷至50℃，加入硬脂酸铝混合均匀后，再次加热至115℃，再次放冷至50℃，添加全部用量的阿莫西林三水合物，一半用量的阿莫西林钠、一半用量的克拉维酸钾及一半用量的蒙古蒲公英内酯A，于2500kPa压力下匀质30min，添加剩余的注射用大豆油、阿莫西林钠、克拉维酸钾、蒙古蒲公英内酯A及全部的维生素E后搅拌均匀得混合油。
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