CN107661507A - 兽用肠溶长效复方阿莫西林粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用肠溶长效复方阿莫西林粉及其制备方法，兽用肠溶长效复方阿莫西林粉每100g中各组分含量如下：阿莫西林8～10g、克拉维酸钾2～3g、丙磺舒8～10g、β‑环糊精20～40g，微粉硅胶10～20g，丙烯酸树脂1‑5％，余量为葡萄糖，该制剂主药阿莫西林在胃上部强酸性环境下保持稳定，不会被强酸破坏，到胃下部pH近6时，肠溶材料溶解后阿莫西林释放出来，克拉维酸钾能够减少敏感菌产生的β‑内酰胺酶对其产生降解作用，丙磺舒可延缓阿莫西林在肾脏中的排泄，延长有效血药浓度。本发明的产品大大提高阿莫西林的生物利用度，缩短畜禽疾病的疗程，降低养殖户的治疗成本，为畜牧产业提供了一种高品质的防治药物。

Description

兽用肠溶长效复方阿莫西林粉及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及兽用肠溶长效复方阿莫西林粉，还涉及兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法。

背景技术

阿莫西林为β-内酰胺类半合成广谱抗生素，杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G⁺菌和G^-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。目前，兽医临床广泛使用阿莫西林粉拌料给药，预防和治疗畜禽病原菌导致的呼吸道、消化道、泌尿生殖道及皮肤软组织感染性疾病，具有良好效果。但其在实际应用中仍然存在一些问题：①阿莫西林血清除半衰期(t1/2β)为1～1.3小时，服药后约24％～33％的给药量在肝脏代谢，6小时内45％～68％给药量以原形药自尿中排除；②阿莫西林虽在酸性下较为稳定，但其的β-内酰胺环在胃上部pH 2左右的环境下仍然较易水解开环，从而失去活性；③某些敏感菌产生的β-内酰胺酶会对阿莫西林产生降解作用，导致其失去活性；④阿莫西林对水份较稳定，但克拉维酸钾对水份敏感且吸湿性强，很容易在生产贮存过程中发生吸湿后降解，中国食品药品检定研究所的薛晶等人研究表明水份对阿莫西林克拉维酸钾颗粒的稳定性较为敏感，在高湿条件下敞放1天，部分取样中已经无法检出克拉维酸钾。

因此，考虑综合因素，我们设计研究了一种肠溶阿莫西林克拉维酸钾粉剂，可满足延长阿莫西林的血清除半衰期，避免胃酸的影响，减少β-内酰胺酶对阿莫西林产生降解作用，使阿莫西林的体内时间延长，抗菌活性增强。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种兽用肠溶长效复方阿莫西林粉；①通过与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾合用，减少敏感菌产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的影响；②将阿莫西林、克拉维酸钾制成肠溶粉末，使之不会被胃上部强酸性环境破坏，到胃下部时肠溶膜溶解后释放出药物，正好也能对可能存在的胃幽门螺旋杆菌进行抑制；③β-环糊精能将阿莫西林、克拉维酸钾吸附进入其环状空腔结构中，有助于药物在近中性至弱碱性的胃肠液中释放出来，迅速产生药效；④配伍的丙磺舒可抑制青霉素及头孢菌素类从肾小管中排泌，增加它们的血药浓度，可作为一些需维持长期高浓度青霉素及头孢菌素类血药浓度的疾病的辅助治疗，而不将丙磺舒作肠溶包覆，可以先被吸收进入血液，尽快产生对阿莫西林的辅助治疗作用。

本发明的目的之二在于提供兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法，操作简便，产品稳定性好，不易产生耐药性，适于工业化大规模生产，可以为我们畜牧产业提供高品质的防治药物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、兽用肠溶长效复方阿莫西林粉，每100g中各组分含量如下：阿莫西林8～10g、克拉维酸钾2～3g、丙磺舒8～10g、β-环糊精20～40g，微粉硅胶10～20g，丙烯酸树脂1-5g，余量为葡萄糖。

优选的，所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂肠溶Ⅰ号、丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号或丙烯酸树脂肠溶Ⅲ号。

优选的，所述阿莫西林：克拉维酸钾：丙磺舒的质量比为4:1:4。

2、兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法，包括如下步骤：

a、将配方量的阿莫西林、克拉维酸钾按等量递加稀释法均匀混合得混合物，然后将混合物与配方量的β-环糊精充分研磨混合，形成阿莫西林-克拉维酸钾的β-环糊精包合物，备用；

b、将配方量的丙烯酸树脂加溶剂配成混悬液，再以喷雾形式加入步骤a制备的粉末，同时加热蒸发除去溶剂，得到β-环糊精包合的阿莫西林-克拉维酸钾肠溶性粉末；

c、将步骤b所得β-环糊精包合的阿莫西林-克拉维酸钾肠溶性粉末与配方量的丙磺舒、葡萄糖、微粉硅胶等混合均匀，分装，即得兽用长效复方阿莫西林粉。

优选的，步骤b中，加入步骤a制备的粉末是以喷雾形式加入。

优选的，步骤b中，所述溶剂为水或乙醇，所述混悬液中丙烯酸树脂的质量分数为14％。

在本发明阿莫西林粉中，克拉维酸钾能有效防止耐药菌产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的分解作用，增强阿莫西林对耐药菌的抗菌活性；β-环糊精主要作为阿莫西林的包合剂，可有效提高阿莫西林在水中及消化液中溶解度；丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)，作为肠溶辅料，包合阿莫西林和克拉维酸钾后，减少强胃酸液对其的降解作用。丙磺舒可有效减缓阿莫西林在肾小管的排泄，延长阿莫西林的有效血药浓度时间，诸多因素共同作用，该发明得到一个新型、高效、长效的复方阿莫西林粉剂。

本发明考虑到阿莫西林对胃幽门螺旋杆菌也有很好的杀灭作用，将混合肠溶辅料的最适合溶解pH值控制在5.5以上，是该发明的肠溶粉剂可在胃下部溶解，释放出阿莫西林，作用于胃幽门螺旋杆菌。同时根据临床常用各药物的最佳剂量，设计药物组成比例为阿莫西林：克拉维酸钾：丙磺舒为4:1:4。

本发明的有益效果在于：本发明制得的阿莫西林粉剂进入消化道后，在胃液中丙磺舒先溶解吸收，胃下部及肠道中丙烯酸树脂溶解，释放出阿莫西林和克拉维酸钾，然后在β-环糊精的助溶下阿莫西林与克拉维酸钾迅速溶解吸收，其中克拉维酸钾帮助阿莫西林有效抵抗β-内酰胺酶的作用，当血液中阿莫西林经过肾小管时，先进入血液的丙磺舒抑制阿莫西林的排泄，延长阿莫西林在血液中的有效存留时间。

本发明所得粉剂改善了简单传统的阿莫西林粉制备方法，通过克拉维酸钾、β-环糊精、丙磺舒有效增强阿莫西林的杀菌效果和耐酶活性，同时延长了阿莫西林的血清除半衰期，使阿莫西林的作用时间延长。该发明的粉剂特别适用于畜禽敏感细菌、耐药菌严重感染如仔猪恶性痢疾、猪无名高热、危重急性肺炎、猪丹毒、母畜子宫炎及乳房炎、链球菌性关节炎鸡白痢等，具有高效、长效、疗程短、耐药菌有效等特点。本发明所得肠溶粉剂的制备方法成熟，产品稳定性好，成本低，适于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例中使用的阿莫西林(以干燥品计含量为99.7％)，克拉维酸钾(以干燥品计含量为99.5％)，丙磺舒(以干燥品计含量为99.5％)，β-环糊精(以干燥品计含量为99.7％)，无水葡萄糖(以干燥品计含量为99.5％)，丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)。

实施例1、兽用阿莫西林粉(10％(g/g))

兽用阿莫西林粉配方：阿莫西林10.0g，微粉硅胶20g，葡萄糖加至100g。

兽用阿莫西林粉的制备方法，包括以下步骤：

将10g阿莫西林与10g微粉硅胶等量混合均匀后，加入10g微粉硅胶和10g葡萄糖继续混合均匀，最后加入剩余葡萄糖至100g混合均匀，得到10％(g/g)兽用阿莫西林粉。

实施例2、兽用复方阿莫西林粉(10％(g/g))

兽用复方阿莫西林粉配方：阿莫西林10.0g，克拉维酸钾2.5g，微粉硅胶20g，葡萄糖加至100g。

制法：按照等量递加稀释法，先将阿莫西林与克拉维酸钾混合均匀，将混合物和微粉硅胶混合均匀，最后加入葡萄糖混合均匀，得到10％(g/g)兽用复方阿莫西林粉。

实施例3、兽用肠溶复方阿莫西林粉(10％(g/g))

兽用肠溶复方阿莫西林粉配方：阿莫西林10.0g，克拉维酸钾2.5g，β-环糊精40g，丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)适量(1-5g)，微粉硅胶20g，葡萄糖加至100g。

制法：按照等量递加稀释法，先将阿莫西林与克拉维酸钾混合均匀，加入β-环糊精研磨60分钟，搅拌下以喷雾形式加入丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)的混悬液(混悬液制备方法为丙烯酸树脂加溶剂配成丙烯酸树脂质量分数为14％的混悬液)，真空干燥除去水份，得到的粉末与微粉硅胶和葡萄糖混合均匀，得兽用肠溶复方阿莫西林粉。

实施例4、兽用肠溶长效复方阿莫西林粉(4％(g/mL))

兽用肠溶长效复方阿莫西林粉配方：阿莫西林10.0g，克拉维酸钾2.5g，β-环糊精40g，丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)适量，丙磺舒10.0g，微粉硅胶20g，葡萄糖加至100g。

兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法：按照等量递加稀释法，先将阿莫西林与克拉维酸钾混合均匀，加入β-环糊精研磨60分钟，搅拌下以喷雾形式加入丙烯酸树脂1号(或Ⅱ号、Ⅲ号)的混悬液(混悬液制备方法为丙烯酸树脂加溶剂配成丙烯酸树脂质量分数为14％的混悬液)，真空干燥除去水份，得到的粉末与丙磺舒混合均匀后，再分别与微粉硅胶和葡萄糖混合均匀。

本发明中，每100g中各组分含阿莫西林8～10g、克拉维酸钾2～3g、丙磺舒8～10g、β-环糊精20～40g，微粉硅胶10～20g，丙烯酸树脂1-5g，余量为葡萄糖，制备混悬也使用乙醇作为溶剂均可获得兽用肠溶长效复方阿莫西林粉。

兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的稳定性试验：

取实施例4的兽用肠溶长效复方阿莫西林粉和实施例1-3的各对照粉剂，照中国兽药典2015年版一部附录兽药稳定性试验指导原则进行常温储存试验，模拟市售包装，在温度为25±2℃、相对湿度为60±10％的条件下放置，在试验期间第一年每3个月取样一次，第二年每6个月取样一次，连续进行2年的留样监测。对粉剂的外观、颜色和含量(按标示百分含量计)进行检测，结果见表1。

表1 实施例1-4样品的稳定性试验结果

结果显示：阿莫西林的各种粉剂稳定性均能达到药典的相关要求，稳定性至少2年，实验结果也很好的验证了克拉维酸钾的高吸湿性能以及对水份敏感易降解，虽然复方阿莫西林粉也稳定，但克拉维酸钾含量在2年后降低也很明显，但制成肠溶粉末后，稳定性明显得到改善。实验结果再次证明本发明的优点。

兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的临床试验：

方法：选取患恶性痢疾的仔猪101头、患猪丹毒的病猪47头，随机分为实验组、对照组和空白组，考虑到空白组没有给药，可能会导致患病猪病情加重而死亡，造成不可逆的损失，所以空白组数量较少。每组均以阿莫西林计算拌料量，每吨饲料(自配料)添加阿莫西林为2公斤，实验组分别给予实施例2兽用复方阿莫西林粉(以下简称“例2粉”)、实施例3的兽用复方肠溶阿莫西林粉剂(以下简称“例3粉”)及实施例4的兽用肠溶长效复方阿莫西林粉(以下简称“例4粉”)，对照组给予实施例1的对照兽用阿莫西林粉(以下简称“对照组”)，空白组给予葡萄糖；各组每次拌料100公斤，采用等量递加稀释法混合均匀。每日喂料1次，按照采食量给料，自由采食，充分饮水，连用3-5天；治疗开始后，每日记录患病动物身体变化情况和死亡情况，治疗3日后统计治疗结果(表2)。

表2 实施例1-4样品的临床试验结果

结果：阿莫西林治疗仔猪恶性痢疾和猪丹毒均有效。

①单独使用阿莫西林粉(对照组)治疗5天后的治愈率分别为75％、66.7％，而且给药3天后的治愈情况并不好，估计是感染菌产生β-内酰胺酶，对阿莫西林产生一定的降解，导致疗效不佳；

②阿莫西林克拉维酸钾复合粉(例2粉)治愈率达到86.4％和81.8％，说明克拉维酸钾对阿莫西林耐β-内酰胺酶的作用明显，疗效提高，但因为阿莫西林血清消除半衰期较短，药效维持时间不长，所以给药3天后的治愈数也不高；

③肠溶阿莫西林克拉维酸钾复合粉(例3粉)治愈率达到90.9％和91.6％，而且给药3天后的治愈数有所提高，应该是阿莫西林和克拉维酸钾用肠溶材料包裹后，药物在胃酸环境中的稳定性改善，体内释放速度减缓，血清药物维持时间有所延长；

④肠溶长效阿莫西林克拉维酸钾复合粉(例4粉)治愈率达到96.2％和100％，而且给药3天后的治愈数大为提高，超过后2天的治愈数，应该是丙磺舒延缓了阿莫西林从肾脏的排泄，从而延长阿莫西林的体内有效血药浓度维持时间，缩短了疗程；

结果显示：本发明的兽用肠溶长效复方阿莫西林粉对仔猪恶性痢疾、猪丹毒均有良好疗效，并且可以大大缩短疗程，降低治疗成本。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.兽用肠溶长效复方阿莫西林粉，其特征在于，每100g中各组分含量如下：阿莫西林8～10g、克拉维酸钾2～3g、丙磺舒8～10g、β-环糊精20～40g，微粉硅胶10～20g，丙烯酸树脂1-5％，余量为葡萄糖。

2.根据权利要求1所述兽用肠溶长效复方阿莫西林粉，其特征在于：所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂肠溶Ⅰ号、丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号或丙烯酸树脂肠溶Ⅲ号。

3.根据权利要求1所述兽用肠溶长效复方阿莫西林粉，其特征在于：所述阿莫西林：克拉维酸钾：丙磺舒的质量比为4:1:4。

4.权利要求1～3任一项所述兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

a、将配方量的阿莫西林、克拉维酸钾按等量递加稀释法均匀混合得混合物，然后将混合物与配方量的β-环糊精充分研磨混合，形成阿莫西林-克拉维酸钾的β-环糊精包合物，备用；

b、将配方量的丙烯酸树脂加溶剂配成混悬液，再以喷雾形式加入步骤a制备的粉末，同时加热蒸发除去溶剂，得到β-环糊精包合的阿莫西林-克拉维酸钾肠溶性粉末；

c、将步骤b所得β-环糊精包合的阿莫西林-克拉维酸钾肠溶性粉末与配方量的丙磺舒、葡萄糖、微粉硅胶等混合均匀，分装，即得兽用长效复方阿莫西林粉。

5.根据权利要求4所述兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法，其特征在于：步骤b中，加入步骤a制备的粉末是在升温搅拌下以喷雾形式加入。

6.根据权利要求4所述兽用肠溶长效复方阿莫西林粉的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述溶剂为水或乙醇，所述混悬液中丙烯酸树脂的质量分数为14％。