CN101073573A - 可口服β－内酰胺抗生素的缓释组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物，以该组合物的总重量计，其中包含30－90重量％的可口服β－内酰胺抗生素、5－60重量％的水溶涨性聚合物和1－10重量％的盐。该组合物能够在6～24小时的时间内以稳定缓释的方式释放该β－内酰胺抗生素。

Description

可口服β-内酰胺抗生素的缓释组合物

所属技术领域

本发明涉及药物释放技术领域，具体涉及口服β-内酰胺抗生素的新型缓释组合物。

背景技术

药动学/药效学(PK/PD)研究结果显示，β-内酰胺抗生素是时间依赖型抗生素，体内抗菌效果取决于血浆内药物浓度大于最小抑菌浓度(MIC)的时间(T_＞MIC)，当T_＞MIC大于给药间隔的40％，就可以发挥80-90％的疗效(CraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters：rationale for antibacterialdosing of mice and men.Clin Infect Dis，1998，26：1-10；quiz 11-2.)。

许多可口服的β-内酰胺抗生素的半衰期很短，如头孢氨苄体内半衰期仅有1小时，普通的头孢氨苄制剂每天给药三、四次，才能达到治疗目的。给药次数太多，该患者带来许多麻烦，因此有必要开发给药次数更少的制剂。本发明之前已进行了许多尝试来研制出能够一天给药一至两次的制剂。

美国专利US4250166公开了一种头孢氨苄的组合长效制剂，其包括快速释放组分和甲级丙烯酸树脂包衣的肠溶组分的混合物，这两种组分的比例为40∶60～25∶75，其中快速释放组分在胃液中释放头孢氨苄，而肠溶组分在肠道中溶解释药。

世界专利WO03046307公开了一种头孢氨苄的骨架型缓释制剂，其包括30-90重量％的头孢氨苄和1-18％重量的亲水聚合物，其中有1-10％重量的中或高粘度海藻酸钠、1-10％重量的中或高粘度黄原胶和1-10％重量的中或高粘度羟丙甲基纤维素，还包括相当于海藻酸钠重量10-14％的硫酸钙。

虽然上述制剂可以缓释头孢氨苄，但它们通常在肠道的下部释放大部分的活性成分，但在该部分肠道中头孢氨苄不被吸收。因为头孢氨苄只在胃肠道上端被吸收(Griffith RS.The pharmacology of cephalexin.Postgrad Med J，1983，59 Suppl 5：16-27.)，许多其他可口服的β-内酰胺抗生素也有这个特性；再者，β-内酰胺抗生素在碱性环境中不稳定，大量药物在肠道下端的碱性环境下很快降解，而又不被肠道下端吸收，因此其生物利用度比在胃内全部释放的普通制剂的要低。

因此，仍需要研制更有效的β-内酰胺抗生素给药系统。

因此，研制一天给药一次或两次β-内酰胺抗生素的缓释制剂，就必须使其T_＞MIC大于给药间隔的40％。

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题是避免以前β-内酰胺抗生素缓释制剂的缺点，提供一种包含可口服的β-内酰胺抗生素的新型缓释组合物。

本发明中所述可口服的β-内酰胺抗生素的重量分数以用于制备组合物的药物原料的投料量(根据该原料纯度、结构形式和规定剂量计算出的重量)来计算，但本发明所述可口服的β-内酰胺抗生素包括其水合物、药学上可接受的盐或酯以及各种晶型或无定形物。例如头孢氨苄原料就包括头孢氨苄一水合物(C₁₆H₁₇N₃O₄S·H₂O，分子量：365.41)，头孢氨苄自由碱基头孢氨苄(C₁₆H₁₇N₃O₄S，分子量：347.39)、头孢氨苄钠(C₁₆H₁₆N₃NaO₄S，分子量：369.38)、盐酸头孢氨苄一水合物(C₁₆H₁₇N₃O₄S·HCl·H₂O，分子量：401.87)和头孢氨苄匹伏酯(C₂₂H₂₇N₃O₆S·H₂O，分子量：461.54)。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明的组合物能够在胃液中以受控的方式在6～24小时的时间内连续释放头孢氨苄。该性能是由于组合使用水溶涨性聚合物基质和起泡剂而产生的，特别是使用了密度小于胃液的疏水性材料，使制剂密度小于胃液，而且起泡剂在与酸性胃液接触时产生二氧化碳气体。也就是说，当本发明的组合物进入胃里时，制剂密度小于胃液，加上溶涨和发泡而变为漂浮性，漂浮在胃液的上层，并在此保持漂浮较长的时间，同时通过溶涨的水溶涨性聚合物基质稳定地释放β-内酰胺抗生素。

本发明提供的缓释组合物，以该组合物的总重量计，其中包含30-90重量％的可口服的β-内酰胺抗生素、优选50-90重量％。

本发明所述可口服的β-内酰胺抗生素为适宜口服的β-内酰胺抗生素，包括青霉素类和头孢类，优选为阿莫西林、青霉素V钾、仑氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢地尼、头孢特仑酯、头孢妥仑酯或头孢替氨酯；更优选为头孢氨苄或头孢羟氨苄。

本发明的组合物，加入密度小于胃液的疏水性材料将更有利于漂浮在胃液上层，可用于本发明组合物中密度小于胃液的疏水性材料包括：酯类、C₁₀-C₂₂的高级脂肪醇、脂肪酸、蜡类以及它们的混合物。其中优选单硬脂酸甘油酯、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、微晶蜡、蜂蜡中的一种或几种。最优选十八醇。

以本发明组合物总重量计，所述密度小于胃液的疏水性材料在组合物中的量为1-50重量％，优选5-30重量％，更优选5-20重量％。调节密度小于胃液的疏水性材料的重量分数，可以改变组合物在胃液内的起漂时间和漂浮持续时间，也影响β-内酰胺抗生素的释放速度。增加密度小于胃液的疏水性材料的重量分数，整个组合物比重变小，起漂时间短，释放速率降低。

本发明的组合物包括弱酸盐，该弱酸盐能够在胃环境中释放气体选自于以下组中：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙以及它们的混合物。优选碳酸氢钠。以组合物总重计，弱酸盐的量为1-10重量％，优选2-5重量％。过量的弱酸盐产生过量的二氧化碳气体，由此可刺激胃，使制剂崩解，并失去缓释性质。

本发明的组合物包括的水溶涨性聚合物所述水溶涨性聚合物选自于以下组中：羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、卡波姆、黄原胶以及它们的混合物。以组合物总重计，水溶涨性聚合物的量为5-60重量％。通过选用不同粘度规格(比如本发明实施例中采用的HPMC就包括K15M和K100M两种粘度规格)水溶涨性聚合物及其相互间比例和调节水溶涨性聚合物的量可以调节β-内酰胺抗生素的释放速度。随着水溶涨性聚合物的量和高粘度规格的比例的增加，β-内酰胺抗生素的释放速度将降低。

本发明的组合物，其还包括选有机酸，有机酸选自柠檬酸、酒石酸、马来酸中的一种或几种。以该组合的总重计，有机酸的量为1-10重量％。有机酸的加入可以防止摄入食物后胃内pH升高；当组合物因各种原因进入肠道后，也有利于药物释放。

本发明的组合物，可以按常规方式制成片剂或颗粒剂，优选制成片剂。如有必要，可以加入其它药物学上可接受的赋形剂和/或载体。药物学上可接受的赋形剂和/或载体包括微晶纤维素、果胶、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、淀粉、糊精、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、明胶、蔗糖、乳糖、甘露醇、乙基纤维素、硅酸镁铝、以及天然或者部分或全合成的亲水性胶等。

包括本发明组合物的制剂可以按照如下方法制备。

将β-内酰胺抗生素、一部分水溶涨性聚合物和赋形剂混合，依常规方法湿法制粒，干燥后与剩余水溶涨性聚合物、弱酸盐和润滑剂混合，最后将混合物制得片剂。可用于本发明的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

在该方法中可以在第一步加入有机酸，也可以在第二步加入，但是应当避免有机酸和产气弱酸盐在润湿环境下的混合接触。密度小于胃液的疏水性材料可以在第一步加入，也可以在第二步加入，在第二步中加入还兼有润滑作用，也可以分两分在两步中加入。优选分两分在两步中加入。

也可以将药物和所有辅料混合后直接压片制得。

本发明组合物制成的制剂，若有必要，可以按常规方法在制剂外层包有水溶性衣膜。水溶性衣膜可以是包括基于低粘度HPMC的成膜材料加增塑剂和其它附加剂的自配材料。如今也有市售的包衣预混材料供应，如欧巴代(上海卡乐康)。包衣方法可以采用普通孛荠形包衣锅，也可以高效包衣锅，优选后者。

本发明组合物制成的制剂，其还包括有机离子转运抑制剂丙磺舒。丙磺舒可以竞争性抑制大多数β-内酰胺抗生素的肾小管分泌，从而延长药物的半衰期，延长药物作用时间。

附图说明

图1显示了分别给予根据本发明制得的组合物(□)和市售头孢氨苄胶囊(◆)的狗血浆中头孢氨苄浓度随时间的变化。

具体实施方式

实施例1

          表1

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K15M	50
		十八醇	100
碳酸氢钠	50
		硬脂酸镁	5

将表1中所有组分混合均匀，使用常规压片机将所得混合物压制成片。

根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第一法)，测量头孢氨苄由片剂中的溶出率(RCA-8A型溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，其条件是在37℃下将片剂加入至900ml的0.1mol/l盐酸中，转速100转/分。观察起漂时间，即从片剂进入溶出介质到完全漂浮起来的时间。

根据表2中的时间点取样10ml，立即补充37℃的新鲜介质10ml。样品经过0.8um滤膜过滤后，稀释成适宜浓度，照紫外分光光度法(中国药典2005年版第二部附录)在262nm处测量吸光度(UV-9100型紫外可见分光光度计，北京瑞利精密分析仪器有限公司)，并计算累积溶出率(％)。结果5秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表2。

                表2

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	25.42
1	32.75
		2	42.32
4	60.95
		6	79.29
8	94.50

实施例2

           表3

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K15M	50
		十六醇	30
碳酸氢钠	20
		柠檬酸	20
硬脂酸镁	5

将表3所示量的头孢氨苄与HPMC K15M、十六醇、柠檬酸混合后，使用100ml的75％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于4％，然后由20目筛网中通过。

将所得颗粒与碳酸氢钠、硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果25秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表4。

                   表4

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	30.42
1	45.75
		2	60.32
4	84.95
		6	99.29

实施例3

           表5

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K100M	90
		碳酸氢钠	40
硬脂酸镁	3

将表5中所有组分混合均匀，使用常规压片机将所得混合物压制成片。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表6。

                表6

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	16.48
1	23.92
		2	35.76
3	47.29
		4	56.49
6	69.31
		8	81.98
10	88.94
		12	98.82

实施例4

              表7

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K100M	80
		HPMC K15M	20
单硬脂酸甘油酯	90
		碳酸钙	20
碳酸氢钠	30
		硬脂酸镁	3

将527g头孢氨苄、60g HPMC K100M、20g HPMC K15M和60g单硬脂酸甘油酯混合均匀，用140ml的75％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于4％，然后由20目筛网中通过。将所得颗粒与剩余HPMCK100M、单硬脂酸甘油酯和表7中的碳酸钙、碳酸氢钠、硬脂酸镁混匀。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

以18％的白色欧巴代II型水混悬液，用高效包衣锅(LCM Tablet CoatingSystem，加拿大O′Hara Technologies Inc.公司产)包衣。进风温度65℃，出风温度35℃，转速6～8rpm，包衣增重：2％。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表8。

               表8

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	15.21
1	20.55
		2	31.64
3	42.37
		4	51.93
6	60.71
		8	69.98
10	77.14
		12	85.80
14	93.44
		16	99.56

实施例5

            表9

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K100M	90
		HPMC K15M	30
微晶蜡	100
		碳酸钙	20
碳酸氢钠	10
		微晶纤维素	20
柠檬酸	10
		硬脂酸镁	3

使527g头孢氨苄与90g HPMC K100M、80g微晶蜡、20g碳酸钙和10g柠檬酸混合。使用150ml的75％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于4％，然后由20目筛整粒。将所得颗粒与30gHPMC K15M、20g微晶蜡、10g碳酸氢钠、20g微晶纤维素和3g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态10小时。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表10。

                 表10

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	10.79
1	15.51
		2	20.14
3	27.32
		4	33.91
6	42.87
		8	50.66
10	57.39
		12	64.22
14	72.53
		16	80.75
24	100.0

实施例6

              表11

组分	重量(g)
		头孢氨苄	527
HPMC K15M	80
		碳酸钙	20
碳酸氢钠	10
		微晶纤维素	20
柠檬酸	10
		硬脂酸镁	3

使527g头孢氨苄与60g HPMC K15M、20g碳酸钙和10g柠檬酸混合。使用90ml的75％乙醇制粒，40℃下干燥该颗粒至水含量低4％，然后由20目筛整粒。将所得颗粒与表11中剩余组分混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表12。

                  表12

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	26.26
1	40.51
		2	67.17
4	80.38
		6	96.94

实施例7

             表13

组分	重量(g)
		头孢氨苄	263.5
CMC-Na	160
		海藻酸钠	150
山榆酸甘油酯	80
		碳酸氢钠	20
微晶纤维素	20
		硬脂酸镁	3

使263.5g头孢氨苄与160g CMC-Na、40g山榆酸甘油酯和50g海藻酸钠混合。使用100ml的85％乙醇制粒，40℃下干燥该颗粒至水含量低4％，然后由20目筛整粒。将所得颗粒与表11中剩余组分混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

如实施例1所述方法观察起漂时间和测定溶出率。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表14。

                 表14

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	20.65
1	34.11
		2	51.54
4	68.77
		6	83.49
8	94.33

实施例8

           表15

组分	重量(g)
		头孢羟氨苄	530
HPMC K15M	80
		碳酸氢钠	10
碳酸钙	20
		乳糖	20
硬脂酸镁	10

将530g头孢羟氨苄、80g HPMC K15M和10g碳酸氢钠混合。使用130ml的75％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于5％，然后由20目筛整粒。将所得颗粒20g碳酸钙、20g乳糖、10g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第一法)，测量头孢羟氨苄由片剂中的溶出率(RCA-8A型溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，其条件是在37℃下将片剂加入至900ml的0.1mol/l盐酸中，转速100转/分。观察起漂时间，即从片剂进入溶出介质到完全漂浮起来的时间。

根据表14中的时间点取样10ml，立即补充37℃的新鲜介质10ml。样品经过0.8um滤膜过滤后，稀释成适宜浓度，照紫外分光光度法(中国药典2005年版第二部附录)在263nm处测量吸光度(UV-9100型紫外可见分光光度计，北京瑞利精密分析仪器有限公司)，并计算累积溶出率(％)。结果30秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表16。

                表16

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	16.29
1	25.33
		2	37.72
4	59.58
		6	75.61
8	87.46
		10	96.95

实施例9

            表17

组分	重量(g)
		头孢羟氨苄	530
HPMC K15M	80
		碳酸氢钠	10
碳酸钙	20
		微晶纤维素	20
丙磺舒	250
		硬脂酸镁	15

将530g头孢羟氨苄、80g HPMC K15M、20g微晶纤维素和10g碳酸氢钠混合，用重型压片机压成大片，然后粉碎，过16目筛。将所得颗粒20g碳酸钙、10g碳酸氢钠、250g丙磺舒和15g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第一法)，测量头孢羟氨苄、丙磺舒由片剂中的溶出率(RCA-8A型溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，其条件是在37℃下将片剂加入至900ml的0.1N盐酸中，转速100转/分。观察起漂时间，即从片剂进入溶出介质到完全漂浮起来的时间。

根据表18中的时间点取样10ml，立即补充37℃的新鲜介质10ml。

结果5秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表18。

                    表18

时间(小时)	累积溶出率(％)
			头孢羟氨苄	丙磺舒
	0.5	15.45			25.21
1			24.37	41.35
	2	33.29			62.93
4			58.64	87.56
	6	74.22			97.41
8			83.61
	10	92.95
12			98.77

实施例10

          表19

组分	重量(g)
		阿莫西林	530
HPMC K15M	80
		十八醇	40
碳酸氢钠	25
		乳糖	20
硬脂酸镁	10

将表19中所有组分混合均匀。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。

根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第一法)，测量阿莫西林由片剂中的溶出率(RCA-8A型溶出试验仪，天津大学精密仪器厂)，其条件是在37℃下将片剂加入至900ml的0.1N盐酸中，转速100转/分。观察起漂时间，即从片剂进入溶出介质到完全漂浮起来的时间。

根据表20中的时间点取样10ml，立即补充37℃的新鲜介质10ml。样品经过0.8um滤膜过滤后，稀释成适宜浓度，照紫外分光光度法(中国药典2005年版第二部附录)在263nm处测量吸光度(UV-9100型紫外可见分光光度计，北京瑞利精密分析仪器有限公司)，并计算累积溶出率(％)。结果15秒内全部起漂，并保持漂浮至试验结束，各时间累积溶出率(％)见表20。

                 表20

时间(小时)	累积溶出率(％)
		0.5	18.54
1	27.31
		2	39.27
4	60.19
		6	75.27
8	88.66
		10	97.75

动物体内药代动力学实验

采用双周期双交叉试验。6条Beagle狗(雌雄各3条)，平均体重(8.0±1.9)kg，作为受试动物。服药前禁食12h，给药前抽取空白血。随机分为两组，一组服用市售头孢氨苄胶囊(参比制剂)4粒(浙江得恩德制药有限公司，批号，0701201，规格：125mg(以C₁₆H₁₇N₃O₄S计))，一组服用根据实施例4制备的片剂(受试制剂)1片(规格：500mg(以C₁₆H₁₇N₃O₄S计))，均用50ml温开水送服，给药4h后统一进食，实验期间自由饮水。普通胶囊组于0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、7、8、10小时；缓释片组于服药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18小时取上肢静脉血3mL置肝素抗凝管内，3500r·min^-1离心15min，取上层血浆，置-20℃冷冻保存备用。洗净期为1周。

精密移取室温融化后冷冻的血浆0.2ml，加入等量10％高氯酸沉淀蛋白，涡旋15秒，12000rpm离心10min，取上清液20ul注入高效液相色谱仪测量。血样中的头孢氨苄浓度，结果如图1所示。

如图1所示，根据本发明制得的组合物(□)在比市售头孢氨苄胶囊(◆)更长的时间内以更好的方式释放头孢氨苄，使得有效血药浓度可以维持16-18小时，大于给药间隔一天24小时的40％，因而可以适用于一天给药一次。经统计学检验结果表明两者生物利用度和T_max等效，而C_max不等效。

Claims (10)

1、一种缓释组合物，以该组合物的总重量计，其中包含30-90重量％的可口服的β-内酰胺抗生素、5-60重量％的水溶涨性聚合物和1-10重量％的弱酸盐，所述弱酸盐能够在胃环境中释放气体。

2、如权利要求1所述的组合物，其中，所述可口服的β-内酰胺抗生素为阿莫西林、青霉素V钾、仑氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢地尼、头孢特仑酯、头孢妥仑酯或头孢替氨酯。

3、如权利要求1所述的组合物，其中，所述β-内酰胺抗生素为头孢氨苄或头孢羟氨苄。

4、如权利要求1所述的组合物，其还包括密度小于胃液的如下疏水性材料中的一种或几种：单硬脂酸甘油酯、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、微晶蜡、蜂蜡。

5、如权利要求1所述的组合物，其中，所述弱酸盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种。

6、如权利要求1所述的组合物，所述弱酸盐是碳酸氢钠。

7、如权利要求1所述的组合物，所述水溶涨性聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、卡波姆、黄原胶中的一种或几种。

8、如权利要求1或4所述的组合物，其还包括选自于柠檬酸、酒石酸、马来酸中的一种或几种有机酸。

9、一种药物制剂，其包括如权利要求1所述的组合物和药物学上可接受的赋形剂和/或载体。

10、如权利要求9所述的制剂，其还包括有机离子转运抑制剂丙磺舒。

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