CN101897678A - 头孢克洛缓释组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物释放技术领域，具体涉及头孢克洛的新型缓释组合物。头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60-90％的头孢克洛、5-25％的水溶性粘合剂、0.5-5％的水不溶性阻滞剂、2-10％的致孔剂、2-15％的水黏度大于500mmPa·s的纤维素衍生物。本发明的头孢克洛缓释组合物能在4～8小时内完全释放，在体内具有缓释效果，适于一天给药两次。

Description

头孢克洛缓释组合物
所属技术领域
本发明涉及药物释放技术领域，具体涉及头孢克洛的新型缓释组合物。
背景技术
许多可口服的β-内酰胺抗生素的半衰期很短，如头孢克洛体内半衰期仅有0.6～0.9小时，普通的头孢克洛制剂每天给药三、四次，才能达到治疗目的。给药次数太多，该患者带来许多麻烦，因此有必要开发给药次数更少的制剂。
中国专利CN99806823.3公开了一种头孢克洛的泡腾型胃内漂浮制剂，除主药外，其包括溶胀性聚合物和产气盐，可以在20小时内释放药物，当然也公开了较短时间(4-8小时)内释放完毕的实施例。但是泡腾型胃内漂浮制剂在胃中产生大量气体，使胃部不适。
中国专利CN200610153069.3也公开了一种头孢克洛的胃内漂浮制剂，除主药外，其包括轻质蜡质材料，可以在24小时内释放药物。尽管克服了产生大量气体，使胃部不适的缺点，遗憾的是该专利未能公开较短时间内释放完毕的技术方案。大多数药物包括头孢克洛在人体胃肠道上端优于下端，完全释放时间的延长会影响到药物的生物利用度和药效，因此合适的完全释放时间对于一个药物制剂显得极其重要，对于头孢克洛更是如此。头孢克洛在肠液中不稳定，较长的完全释放时间将减低生物利用度，降低血药浓度，延长起效时间，直接影响PK/PD特性，降低疗效。
中国专利CN200810151325.4公开了一种头孢克洛的缓释制剂，除主药外，其包括丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素，可以在12-24小时内释放药物。该专利的缺点也是完全释放时间太长，影响疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种完全释放时间科学合理、不影响疗效情况下减少给药次数的头孢克洛缓释组合物。
为此，本发明提供如下技术解决方案。
头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60-90％的头孢克洛、5-25％的水溶性粘合剂、0.5-5％的水不溶性阻滞剂、2-10％的致孔剂、2-15％的水黏度大于500mmPa·s的纤维素衍生物。
制备过程中采用的溶剂如乙醇、水等由于在干燥过程中失去，不计入组合物的总重量，以其溶解的固体计入组合物总重量。所述黏度为2％(重量百分比)浓度水溶液中动力黏度，测定方式以现行中国药典为准。
所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、黏度小于100mPa·s的羟丙甲纤维素及其混合物。黏度小于100mPa·s的羟丙甲纤维素如国内上海卡乐康公司代理美国DOW公司的E5/E15/E50规格的HPMC。
所述水不溶性阻滞剂为丙烯酸树脂、硬脂酸及其混合物。优选聚丙烯酸树脂Ⅱ。
所述致孔剂为乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素及其混合物。
所述黏度大于500mPa·s的纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M。HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M可以来自于美国DOW公司K4M/K15M/K100M规格的HPMC。
根据需要可以加入润滑剂，如硬脂酸镁等。
根据需要，还可以在组合物外包覆胃溶型薄膜衣。
本发明的有益效果是，头孢克洛缓释组合物能在4～8小时内完全释放，在体内具有缓释效果，适于一天给药两次。
附图说明
图1头孢克洛缓释片在人体内血药浓度-时间图，
受试制剂(处方4)——■；参比制剂(Dista Products)——□
具体实施方式
实施例1
 原辅料(g)   处方2(g)   制剂重量百分比
 头孢克洛   392.3   75.4％
 羧甲基纤维素钠   25   4.8％
 聚维酮(K30)   15   2.9％
 甘露醇   50   9.6％
 羟丙甲纤维素(E5)   22   4.2％
 微晶纤维素   10   1.9％
 5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液   120   1.2％
 硬脂酸镁   5   1.0％
取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(E5)、微晶纤维素过筛充分混匀，用5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
实施例2
 原辅料   处方2(g)   制剂重量百分比
 头孢克洛   392.3   78.5％
 羧甲基纤维素钠   15   3.0％
 甘露醇   30   6.0％
 羟丙甲纤维素(K100M)   20   4.0％
 5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液   150   1.5％
 硬脂酸   30   6.0％
 硬脂酸镁   5   1.0％
取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、甘露醇、羟丙甲纤维素(K100M)、硬脂酸过筛充分混匀，用5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
实施例3
 原辅料   处方3(g)   制剂重量百分比
 头孢克洛   392.3   85.0％
 羟丙甲纤维素(K100M)   10   2.2％
 羟丙甲纤维素(E5)   20   4.3％
 蔗糖   25   5.4％
 5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液   100   1.1％
 硬脂酸   4   0.9％
 硬脂酸镁   5   1.1％
取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、蔗糖、羟丙甲纤维素(E5)、羟丙甲纤维素(100M)、硬脂酸过筛充分混匀，用5％聚丙烯酸树脂Ⅱ乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
实施例4
 原辅料   处方4(g)   制剂重量百分比
 头孢克洛   392.3   73.6％
 淀粉   47.0   8.8％
 交联羧甲基纤维素钠   4.5   0.8％
 聚维酮(K30)   20.0   3.8％
 聚维酮(K90)(配制浆)   20.0   3.8％
 羟丙甲纤维素(E5)   20.0   3.8％
 羟丙甲纤维素(K100M)   20.0   3.8％
  聚丙烯酸树脂Ⅱ   4.5   0.8％
  硬脂酸镁   5   0.9％
  乙醇   100
将聚维酮(K90)加入95％乙醇中，放置过夜，配制成溶液，使用前搅拌均匀。
取头孢克洛与淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(E5)、羟丙甲纤维素(K100M)和聚丙烯酸树脂Ⅱ按处方量混合均匀，加入聚维酮(K90)乙醇溶液制成干湿适中的软材，过16目筛制粒，干燥，冷却后12目筛整粒，干颗粒加入硬脂酸镁充分混合均匀后，根据颗粒含量计算片重压片。
实施例5溶出度
实验仪器：ZRS-8G智能溶出仪、UV-2401紫外分光光度计
操作方法：以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，照《中国药典》2005版二部附录XD第一法测定。经1、2、4小时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸溶液10ml；取续滤滤液适量，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中均含头孢克洛25μg的溶液，作为供试液，另取头孢克洛对照品适量溶解成相应浓度的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(《中国药典》2005版二部附录IVA)，在265nm的波长处测定吸收度，计算每片的释放量。结果见下表
  累积释放度(％)   处方1   处方2   处方3   处方4
  1小时   58.0   28.0   33.0   34.5
  2小时   58.9   85.0   56.9   61.4
  3小时   68.0   91.0   88.0   92.9
  4小时   73.1   100.0   96.0   100.5
  5小时   78.0
  6小时   95.0
  7小时   100.1
实施例6
采用双周期自身交叉设计，将18名男性健康志愿者随机分成A、B两组，A组首次服受试制剂(处方4)，B组首次服参比制剂(Dista Products)，一周后交换。
受试者前一夜19:00后禁食不禁水，与试验当日凌晨7:00用水200ml送服受试制剂或参比制剂375mg，1小时内不饮水，2h后统一进食早餐，4小时后进食午餐。服药前取空白血样，服药后0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h分别取前臂静脉血1.5ml于含肝素试管中，离心血浆，-20度冷冻保存待测。采用液相色谱法测定血药浓度。
药动学参数计算采用3p87程序处理，计算AUC、MRT、VRT，TOPFIT程序非室模型得t1/2、Cmax、Tmax为实测的峰值血药浓度和相对应的达峰时间，相对生物利用度为被试制剂与参比制剂AUC之比。
结果血药浓度-时间曲线见附图1药动学参数如下，
Figure BSA00000196650500061
经统计学检验，受试制剂与参比制剂Cmax、t1/2、VRT和AUC无明显差异，生物等效。

Claims (6)

1.头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60-90％的头孢克洛、5-25％的水溶性粘合剂、0.5-5％的水不溶性阻滞剂、2-10％的致孔剂、2-15％的黏度大于500mPa·s的纤维素衍生物。
2.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、黏度小于100mPa·s的羟丙甲纤维素及其混合物。
3.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述水不溶性阻滞剂为丙烯酸树脂、硬脂酸及其混合物。
4.如权利要求3所述的头孢克洛缓释组合物，所述水不溶性阻滞剂为聚丙烯酸树脂Ⅱ。
5.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述致孔剂为乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素及其混合物。
6.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述黏度大于500mPa·s的纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M。
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