CN101352442A - 一种含头孢克洛活性成分的缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了含头孢克洛活性成分的缓释制剂，它是由头孢克洛、丙烯酸树脂II号、羟丙甲纤维素的缓释基质、粘合剂、填充剂和其他辅料组成，其中头孢克洛：缓释基质：丙烯酸树脂II号的重量比为1∶0.1－1∶0.01－0.1。本发明的头孢克洛缓释片在给药后药物能按要求缓慢持续释放以维持有效血浓，从而达到长效作用。具有作用持久，毒副作用低，服药次数少，以使最小剂量达到最大疗效等特点，血药浓度平稳，减少了不良反应的发生率，更适宜于广大患者使用。

Description

一种含头孢克洛活性成分的缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及头孢克洛的改进药物剂型，更具体地说是一种头孢克洛缓释片及其制备方法。

背景技术

头孢克洛是广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2.9～8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对本品很敏感。吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌均对本品耐药。头孢克洛的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆道感染等。

头孢克洛化学名为(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。结构式如下：

头孢克洛为桔黄色油状混悬液，气芳香，味甜。现有片剂临床疗效有波动，由于溶解度不好，崩解和溶出缓慢，不能及时起效，生物利用度低，治疗效果差。目前，已上市的有头孢克洛片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等。由于普通片剂、胶囊剂服药次数多，副作用大，且容易发生患者漏服的现象，以及血药浓度不平稳，作用持续时间短等缺点；注射剂对于患者服药不便；缓释胶囊及渗透泵剂型虽然克服了以上的缺点，但生产工艺复杂，设备要求高。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的头孢克洛缓释片，该缓释片体外溶出度为缓释24小时以上，血药浓度平稳，有效的缓解了患者的痛苦。

本发明人经过了大量的实验摸索，研制成头孢克洛缓释片，克服了现有头孢克洛片剂起效慢生物利用度低的局限性，提供一种质量稳定，崩解迅速、药物溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、疗效高，服用和携带方便的头孢克洛缓释片。同时本发明还提供了头孢克洛缓释片的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

一种含头孢克洛活性成分的缓释制剂，它是由头孢克洛，选自丙烯酸树脂II号，羟丙甲纤维素、乙基纤维素或甲基纤维素的缓释基质、粘合剂、填充剂和其他辅料组成，其中头孢克洛：缓释基质：丙烯酸树脂II号的重量mg数比为1∶0.1-1∶0.01-0.1。

本发明所述的缓释基质为羟丙甲基纤维素，其粘度为4000-100000mPa.s。优选羟丙基甲基纤维素的粘度为100000mPa.s，4000和15000mPa.s，或4000和100000mPa.s的组合。

本发明所述的粘合剂为浓度不低于50％的乙醇；填充剂为淀粉、乳糖或微晶纤维素。

本发明的缓释制剂，一般由下述重量mg数的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                          100-400mg

丙烯酸树脂II号                    3-10mg

羟丙甲纤维素4000-100000mPa.s      5-80mg

填充剂                            10-100mg

粘合剂                            10-100mg

其他辅料                          0.001-5mg；

包衣组成：

羟丙甲纤维素4000-100000mPa.s      8-24mg

二氧化钛                          2-6mg

滑石粉                            2-6mg

吐温-80                           0.001-0.003mg

邻苯二甲酸二乙酯                  0.002-0.005mg

制剂乙醇                          134-400mg。

本发明优选的缓释制剂，由下述重量的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                      125-375mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s       13-40mg

丙烯酸树脂II号                3-6mg

乳糖                          13-80mg

50-75％乙醇溶液               18-75ml

硬脂酸镁                      3-8mg

包衣组成：

羟丙甲纤维素100000mPa.s       8-24mg

二氧化钛                      2-6mg

滑石粉                        2-6mg

吐温-80                       0.001-0.003ml

邻苯二甲酸二乙酯           0.002-0.005ml

制剂乙醇                   134-400ml

本发明更加优选的缓释制剂，由下述重量的原料组成：

头孢克洛                       125mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s        13mg

丙烯酸树脂II号                 3mg

乳糖                           13mg

75％乙醇溶液                   75ml

硬脂酸镁                       3mg

包衣处方为：

羟丙甲纤维素100000mPa.s        8mg

二氧化钛                       2mg

滑石粉                         2mg

吐温-80                        0.001ml

邻苯二甲酸二乙酯               0.002ml

制剂乙醇                       134ml

本发明另一个更加优选的缓释制剂，由下述重量的原料组成：

头孢克洛                           375mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s            40mg

丙烯酸树脂II号                     6mg

乳糖                               80mg

聚维酮K30                          8mg

50％乙醇溶液                       18mg

硬脂酸镁                           8mg

包衣处方为：

羟丙甲纤维素100000mPa.s           24mg

二氧化钛                          6mg

滑石粉                            6mg

吐温-80                      0.003ml

邻苯二甲酸二乙酯             0.005ml

制剂乙醇                     400ml

本发明所述含头孢克洛活性成分缓释片的制备方法方法包括：

(1)原辅料处理：将头孢克洛、纤维素、丙烯酸树脂II号、填充剂经万能粉碎机粉碎。

(2)预混合：将填充剂、羟丙甲纤维素4000-100000mPa.s、丙烯酸树脂II号、头孢克洛加入到槽型混合机中，混合30-50分钟；将处方量的粘合剂直接加入槽型混合机中，搅拌30～50分钟，经14目摇摆制粒机制湿颗粒；湿颗粒于沸腾干燥机中，室温干燥，根据颗粒情况干燥约35～50分钟；整粒：用14目筛网整粒；

(3)总混：将整过的颗粒加入V型混合机中，加入约一半时加入润滑剂，混合15-30分钟，压片；

(4)制备包衣液：按处方量称取纤维素于洁净桶中，加入处方量的粘合剂边加边搅拌，再加入处方量的纯化水，充分搅拌，再加入处方量的二氧化钛、滑石粉、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，备用；临用前将包衣液用胶体磨充分研磨；

(5)包衣：将片芯加入包衣锅中，预热至40℃，开机，喷浆进行包衣。本发明的头孢克洛缓释片经体外释放度测定结果可知：选择不同的缓释材料，所制得的缓释片起到缓释作用是不相同的。其中的丙烯酸树脂II号为：甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以50∶50的比例共聚而得(重量比)或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物等等。

缓释材料包括纤维素、乙基纤维素或取代甲基纤维素等等，优选羟丙甲纤维素；其粘度一般为4000-100000mPa.s优选为4000，100000或15000mPa.s，或他们的组合。例如4000mPa.s和15000mPa.s，或4000和10000mPa.s的组合。特别优选的是100000mPa.s。

本发明优选采用羟丙甲基纤维素(4000-100000mPa.s)遇水性介质(消化液)，片剂表面药物很快溶解，然后片剂与水性介质交界处的胶体，由于水合作用而呈凝胶状，在片剂周围形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药物缓慢扩散至表面层而溶于介质中。因此，亲水凝胶骨架片的释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应，特别适合头孢克洛活性成分的缓慢释放。

本发明还包括制剂中常用的药用赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂等如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶等按一定比例与头孢克洛、缓释材料混合，按制剂常规方法制成缓释片。

本发明还包括制剂中常用的药用赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂等如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶等按一定比例与头孢克洛、缓释材料混合，按制剂常规方法制成缓释片。

用本发明方法制备的头孢克洛缓释片的体外及体内相关试验如下：

1、测定缓释片体外释放度的方法：

释放度测定条件：仪器：ZRS-4药物溶出仪，转速：50转/分。

分别于1、2、4、6、8、12、16、24小时取样测定。

测定方法：采用紫外分光光度法，检测波长244nm。

测定结果如下：

由以上结果可知，选择不同的缓释材料，所制得的缓释片在12-24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其符合2000年版药典关于缓释制剂的指导原则。

2、头孢克洛缓释片的药代动力学试验

样品：

头孢克洛缓释胶囊(申洛)：规格187.5mg/粒，市售为湖北省武汉康诚医药销售有限公司。头孢克洛缓释片：自制样品(T)

试验方法：

比格犬2只，雄性，禁食16小时一只给予头孢克洛缓释片，一只给予头孢克洛缓释胶囊。于早晨8:00分别口服灌胃上述药物，于药后0.5，1，2，3，4.0，5.0，6.0，9.0，12.0，15.0和24.0小时分别采静脉血3ml，离心分离血清。定量吸取动物的血清0.5ml，加入2ml二氯甲烷提取，离心，取下层有机相1.5ml，氮气吹干，100μl流动相复溶，20μl进样，HPLC分析。用空白血清复管操作配制标准血清样品，浓度分别为0，0.05，0.1，0.2，0.5，1和2μg/ml，作为标准曲线，处理方法同上。

色谱条件：

固定相：C₁₈ ODS柱，4.6×250mm，5μ，流动相：乙腈∶0.02M磷酸铵∶磷酸＝30∶70∶0.18；柱温：30℃  UV检测波长：250nm。

结果：

血清标准曲线(0～2μg/ml)的线性方程是：C＝0.026398A+47.72928(r＝0.995)。回收率为81.5％。药时曲线见图4；达峰时间分别为1和2小时；峰浓度分别为492.6和273.3ng/ml；AUC分别为1858.4和1628.2ng·h/ml。缓释片相对于缓释胶囊的生物利用度为87.6％。

试验结果表明两条犬的缓释效果不一致，吸收差异较大，试验制剂胶囊的缓释效果好一些。

附图说明：

图1实例1体外溶出度为缓释12小时以上。

图2实例2体外溶出度为缓释24小时以上。

图3实例3体外溶出度为缓释24小时以上。

图4实例2头孢克洛比格犬的药代动力学试验图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

具体实例如下：

实例1

片芯处方：

规格：125mg

品名                         每片用量

头孢克洛                     125.00mg

羟丙甲纤维素(4000和10万级)   13.00mg

丙烯酸树脂II号               3.00mg

乳糖                         13.00mg

75％乙醇溶液                 75.0ml

硬脂酸镁                     3.00mg

合计：                       157.00mg

包衣处方：

规格                         125mg

品名                         每片用量

羟丙甲纤维素(4000和10万级)   8.00mg

二氧化钛                     2.00mg

滑石粉                  2.00mg

吐温-80                 0.001ml

邻苯二甲酸二乙酯        0.002ml

制剂乙醇                134.40mg

合计：                  12.000mg

实例2

片芯处方：

规格：125mg

品名                     每片用量

头孢克洛                 125.00mg

羟丙甲纤维素(10万级)     13.00mg

丙烯酸树脂II号           3.00mg

乳糖                     13.00mg

75％乙醇溶液             75.0ml

硬脂酸镁                 3.00mg

合计：                   157.00mg

包衣处方：

规格                     125mg

品名                     每片用量

羟丙甲纤维素(10万级)     8.00mg

二氧化钛                 2.00mg

滑石粉                   2.00mg

吐温-80                  0.001ml

邻苯二甲酸二乙酯         0.002ml

制剂乙醇                 134.40mg

合计：         12.000mg

实例3：

品名                         每片用量

头孢克洛                     375.00mg

羟丙甲纤维素(10万级)         40.00mg

丙烯酸树脂II号               6.00mg

乳糖                         80.00mg(内加60.00mg；外加20.00mg)

聚维酮K30                    8.00mg

50％乙醇溶液                 18.00mg

硬脂酸镁                     8.00mg

合计                         517.00mg

包衣处方：

规格                    375mg

品名                    每片用量

羟丙甲纤维素(10万级)    24.00mg

二氧化钛                6.00mg

滑石粉                  6.00mg

吐温-80                 0.003ml

邻苯二甲酸二乙酯        0.005ml

制剂乙醇                400.00mg

合计：                  36.000mg

1-3实施例的制备工艺：

(1)原辅料处理：将头孢克洛、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II号、乳糖经万能粉碎机粉碎。

(2)预混合：将乳糖、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂II号、头孢克洛加入到槽型混合机中，混合30分钟；将处方量的粘合剂直接加入槽型混合机中，搅拌30～50分钟，经14目摇摆制粒机制湿颗粒；湿颗粒于沸腾干燥机中，室温干燥，根据颗粒情况干燥约35～50分钟；整粒：用14目筛网整粒。

(3)总混：将整过的颗粒加入V型混合机中，加入约一半时加入润滑剂，混合15分钟，压片；

(4)制备包衣液：按处方量称取羟丙甲纤维素于洁净桶中，加入处方量的制剂乙醇(95％)边加边搅拌，再加入处方量的纯化水，充分搅拌，再加入处方量的二氧化钛、滑石粉、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，备用；临用前将包衣液用胶体磨充分研磨；

(5)包衣：打开加热器，引风，设置包衣机转速。调节好喷浆速度、角度、雾化程度，将片芯加入包衣锅中，预热至40℃，开机，喷浆，进行包衣。

尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

Claims (9)

1、一种含头孢克洛活性成分的缓释片，它是由头孢克洛，选自丙烯酸树脂II号，羟丙甲纤维素、乙基纤维素或甲基纤维素的缓释基质、粘合剂、填充剂和其他辅料组成，其中头孢克洛∶缓释基质∶丙烯酸树脂II号的重量mg数比为1∶0.1-1∶0.01-0.1。

2、权利要求1所述的缓释片，其中所述的缓释基质为羟丙甲基纤维素，其粘度为4000-100000mPa.s。

3、权利要求2所述的缓释片，其中所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为100000mPa.s，4000和15000mPa.s，或4000和100000mPa.s的组合。

4、权利要求1所述的缓释片，其中的粘合剂为浓度不低于50％的乙醇；填充剂为淀粉、乳糖或微晶纤维素。

5、权利要求1所述的缓释片，其特征是由下述重量mg数的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                        100-400mg

丙烯酸树脂II号                  3-10mg

羟丙甲纤维素4000-100000mPa.s    5-80mg

填充剂                          10-100mg

粘合剂                          10-100mg

其他辅料                        0.001-5mg；

包衣组成：

羟丙甲纤维素                    8-24mg

二氧化钛                        2-6mg

滑石粉                          2-6mg

吐温-80                         0.001-0.003mg

邻苯二甲酸二乙酯                0.002-0.005mg

制剂乙醇                        134-400mg。

6、如权利要求1所述的缓释片，其特征是由下述重量的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                   125-375mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s    13-40mg

丙烯酸树脂II号             3-6mg

乳糖                       13-80mg

50-75％乙醇溶液            18-75ml

硬脂酸镁                   3-8mg

包衣组成：

羟丙甲纤维素               8-24mg

二氧化                     2-6mg

滑石粉                     2-6mg

吐温-80                    0.001-0.003ml

邻苯二甲酸二乙酯           0.002-0.005ml

制剂乙醇                   134-400ml

7、如权利要求1所述的缓释片，其特征是由下述重量的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                   125mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s    13mg

丙烯酸树脂II号             3mg

乳糖                       13mg

75％乙醇溶液               75ml

硬脂酸镁                   3mg

包衣处方为：

羟丙甲纤维素               8mg

二氧化钛                   2mg

滑石粉                     2mg

吐温-80                    0.001ml

邻苯二甲酸二乙酯           0.002ml

制剂乙醇                   134ml

8、如权利要求1所述的缓释片，其特征是由下述重量的原料组成：

片芯组成：

头孢克洛                    375mg

羟丙甲纤维素100000mPa.s     40mg

丙烯酸树脂II号              6mg

乳糖                        80mg

聚维酮K30                   8mg

50％乙醇溶液                18mg

硬脂酸镁                    8mg

包衣处方为：

羟丙甲纤维素                24mg

二氧化                      6mg

滑石粉                      6mg

吐温-80                     0.003ml

邻苯二甲酸二乙酯            0.005ml

制剂乙醇                    400ml

9、一种制备权利要求1-8任一项含头孢克洛活性成分缓释片的方法，其特征在于：

(1)原辅料处理：将头孢克洛、纤维素、丙烯酸树脂II号、填充剂经万能粉碎机粉碎。

(2)预混合：将填充剂、羟丙甲纤维素4000-100000mPa.s、丙烯酸树脂II号、头孢克洛加入到槽型混合机中，混合30-50分钟；将处方量的粘合剂直接加入槽型混合机中，搅拌30～50分钟，经14目摇摆制粒机制湿颗粒；湿颗粒于沸腾干燥机中，室温干燥，根据颗粒情况干燥约35～50分钟；整粒：用14目筛网整粒；

(3)总混：将整过的颗粒加入V型混合机中，加入约一半时加入润滑剂，混合15-30分钟，压片；

(4)制备包衣液：按处方量称取纤维素于洁净桶中，加入处方量的粘合剂边加边搅拌，再加入处方量的纯化水，充分搅拌，再加入处方量的二氧化钛、滑石粉、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，备用；临用前将包衣液用胶体磨充分研磨；

(5)包衣：将片芯加入包衣锅中，预热至40℃，开机，喷浆进行包衣。

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