CN103655506A - 一种头孢克洛缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢克洛缓释片及其制备方法，特征是采用挤出滚圆制备头孢克洛缓释小丸，对缓释小丸进行包衣，制备出胃溶型缓释小丸和肠溶型缓释小丸，其中缓释微丸由头孢克洛、缓释材料、填充剂和粘合剂组成；将胃溶型缓释小丸、肠溶型缓释小丸(4∶6)与其他辅料混合均匀，压片，得到头孢克洛缓释片。本发明的头孢克洛缓释片能在胃及小肠上部吸收，缓释片1小时释放20％-40％，2小时释放40％-75％，4～6小时内基本释放完全，具有良好的平稳的释放特性，可以调控稳定的血药浓度，疗效持久，减少给药次数，增加患者用药的顺应性。同时制备工艺简单，适合工业大生产。

Description

一种头孢克洛缓释片及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及一种头孢克洛缓释片剂及其制备方法。

二、技术背景

头孢克洛(Cefaclor)是1982年在美国上市的第二代口服头孢菌素，1985年替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生素。对呼吸系统感染常见致病菌肺炎球菌、化脓性链球菌、产酶与不产酶的金黄色葡萄球菌、流感杆菌(包括对氨苄西林耐药的)及卡它莫拉菌，有很强的抗菌活性。对革兰阴性杆菌大肠杆菌、肺炎杆菌及奇异变形杆菌也有较好的抗菌活性，其抗菌强度与一代头孢菌素相仿或稍强。多数普通变形杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌等阴性杆菌对本品耐药。本品与其它头孢菌素一样，药物通过与菌体内的青霉素结合蛋白结合，抑制繁殖期细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用。口服吸收完全，半衰期短，主要经肾脏排泄。其抗菌活性强，不良反应小。抗菌活性较头孢氨苄强，特别适用于耐氨苄西林和阿莫西林的患者者，对儿童急性中耳炎尤为有效。是医院常用的抗生素，主要用于治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染，包括咽炎、扁桃体炎、中耳炎和气管炎、鼻窦炎；下呼吸道感染，包括由流感杆菌、肺炎球菌、化脓性链球菌引起的肺炎；尿路感染，包括肾盂肾炎和膀胱炎及淋球菌尿道炎；皮肤软组织感染等。

头孢克洛微溶于水，不溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等溶剂。在pH小于4.5的环境中稳定。常规片剂口服后迅速从胃及小肠上部吸收，分布于全身组织中。结构式如下：

目前的头孢克洛的剂型有头孢克洛干混悬剂、颗粒剂、普通片剂、普通胶囊、分散片、缓释胶囊和缓释片剂。有人研究了单剂量服用头孢克洛缓释片和普通胶囊剂后发现，缓释片和缓释胶囊的达峰时间是3小时左右，而普通片和胶囊的达峰时间在0.56小时左右，缓释片和缓释胶囊的半衰期相对于普通片剂和胶囊推迟了30～40分钟，最大血药浓度降低在有效治疗范围之内，降低了不良反应的发生。头孢克洛的抗菌效果是时间依赖性，组织浓度维持在MIC以上的持续时间是保证其药效的前提。

缓释制剂的研发至今已有40余年的历史，缓释制剂是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。

缓释制剂的特点是：1.生物半衰期短或需要频繁给药的药物制成缓释制剂可减少给药次数。2.减少了普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。3.不宜制成缓释制剂的药物有：①生物半衰期很短或很长的药物；②单服剂量很大的药物；③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物；④在肠中需在特定部位主动吸收的药物。

缓释制剂按给药途径分类：1、经胃肠道给药：片剂(包衣片、骨架片、多层片)、丸剂、胶囊剂(肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊)等。2、不经胃肠道给药：注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。

缓释制剂按制备工艺不同分类：1.骨架分散型缓释制剂：①水溶性骨架，常用羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等为骨架材料；②脂溶性骨架，常用脂肪、蜡类物质为骨架材料；③不溶性骨架，常用不溶性无毒塑料为骨架材料。2.膜控型缓释制剂：常见的有薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。常通过控制囊膜的厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的。3.缓释乳剂：水溶性药物可将其制成W/O型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。4.注射用缓释制剂：系将药物制成油溶液型和混悬性注射剂。5.缓释膜剂：将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。

CN101352442B公开了一种头孢克洛活性成分的缓释片及其制备方法，它是由头孢克洛、丙烯酸树脂II号、枪兵甲基纤维素的缓释基质、粘合剂、填充剂和其他辅料组成，其中头孢克洛：缓释基质：丙烯酸树脂II号的重量比为1∶0.1-1∶0.01-0.1。该发明的头孢克洛缓释片在给药后药物能按要求缓慢释放12-24小时，从而达到长效的作用。

CN102028667A公开了一种头孢克洛缓释片剂，其特征在于由如下重量份数的原辅料制成：头孢克洛375份、甘露醇20-40份、羧甲基淀粉钠15-30份、羟丙甲基纤维素E515-30份、羟丙甲基纤维素K100M15-30份、聚乙烯吡咯烷酮K905-10份、硬脂酸镁3-6份。该发明是采用HPMC为水溶性骨架材料的缓释制剂。

缓释片相对于片剂而言，能够提高患者的依从性，以及改变药物体内的药物动力学参数。鉴于缓释片的这些特点，制备一种缓释效果更好的头孢克洛缓释片更有利于提高治疗效果，使治疗更加安全有效。

由于头孢克洛在pH小于4.5的环境中稳定，希望能制备出一种缓释制剂，其口服后能在胃及小肠上部吸收，能在1小时释放20％-40％，2小时释放40％-75％，4～6小时内基本释放完全，具有良好的平稳的释放特性，各时间段释放的药量基本一致，可以调控稳定的血药浓度，疗效持久，减少给药次数，增加患者用药的顺应性，同时适合工业化生产。

三、发明内容

本发明的目的是制备出一种缓释效果更好，口服后能在胃及小肠上部吸收，具有良好的平稳的释放特性，疗效持久的头孢克洛缓释片。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现。

本发明的头孢克洛缓释片的制备方法是：采用挤出滚圆制备头孢克洛缓释小丸，对缓释小丸进行包衣，制备出胃溶型缓释小丸和肠溶型缓释小丸，其中缓释微丸主要由头孢克洛、缓释材料、填充剂和粘合剂组成；将胃溶型缓释小丸、肠溶型缓释小丸与辅料混合均匀后直接压片，得到头孢克洛缓释片，其中胃溶型缓释小丸与肠溶型缓释小丸的比例为4∶6。

本发明采用挤出滚圆制备的缓释小丸的粒径范围控制在20目-60目，优选30-45目，便于和辅料混合均匀，直接压片。

所述缓释小丸制备主要是包括头孢克洛、缓释材料和辅料，其中缓释材料选自骨架型缓释材料、增粘剂和阻滞剂中一种或几种。阻滞型缓释材料选自虫胶、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸酯中的一种或几种；骨架型缓释材料选自聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯-醋酸纤维、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇中的一种或几种；增粘剂选自明胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。辅料有填充剂、粘合剂，其中填充选自微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、乙醇中的一种或两种。

本发明中所述缓释小丸以胃溶型包衣材料进行薄膜包衣，其中胃溶型包衣材料选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中的一种或几种，优选丙烯酸树脂类，更优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(E100)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(EP0)的一种或两种，包衣增重为5-50％，优选包衣增重为10-30％，更优选12％-20％。

所述缓释小丸以肠溶型包衣材料进行薄膜包衣，其中肠溶型包衣材料选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中一种或几种；优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100-55)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(S100)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(L30D-55)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯(HP一50)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯(HP-55)、虫胶中的一种或两种；包衣增重为10-55％，优选包衣增重为15-35％，更优选18％-25％。

本发明中所述直接压片的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，所述填充剂选自直压性填充剂，如微晶纤维素、喷干乳糖、无水乳糖、预交化淀粉中的一种或几种：崩解剂选自羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、乙醇中的一种或两种；润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、磷酸氢钙、聚乙二醇中的一种或几种。

本发明的头孢克洛缓释片口服后能在胃及小肠上部吸收，因为头孢克洛在pH小于4.5的环境中稳定。体外释放度证明，头孢克洛缓释片具有良好的平稳的释放特性，1小时释放20％-40％，2小时释放40％-75％，4～6小时内基本释放完全，可以调控稳定的血药浓度，疗效持久，减少给药次数，增加患者用药的顺应性，同时工艺简单，适合工业化生产。

四、附图说明

图1、本发明的受试制剂头孢克洛缓释片与参比制剂头孢克洛胶囊比较：服用后的血药浓度-时间曲线图；

五、具体实施方式：

实施例1

将处方量头孢克洛、乳糖、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物(RL100)和甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物(RS100)用适量95％PVP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(E100)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯及增塑剂枸椽酸三乙酯进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重20％)得到缓释包衣小丸2，其中缓释包衣小丸1和缓释包衣小丸2比例为4∶6。将上述两种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表1所示。

表1

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	12.44±2.87	25.44±2.87	3.8.77±2.62	61.67±2.45	87.77±1.85	99.45±0.74	100.47±0.59

实施例2

将处方量头孢克洛、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素混合均匀后，用适量95％P VP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(E100)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯及增塑剂枸椽酸三乙酯进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重22％)，得到缓释包衣小丸2，其中缓释包衣小丸1和缓释包衣小丸2比例为4∶6。将上述两种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表2所示。

表2

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	9.44±2.49	21.44±2.74	32.77±2.38	58.67±2.22	77.88±2.78	94.45±1.97	101.04±0.95

实施例3

将处方量头孢克洛、乳糖、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合均匀后，用适量95％PVP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(E100)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用聚醋酸乙烯苯二甲酸酯及增塑剂枸椽酸三乙酯进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重18％)，得到缓释包衣小丸2，其中缓释包衣小丸1和缓释包衣小丸2的比例为4∶6。将上述两种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表3所示。

表3

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	14.47±2.11	27.63±2.03	41.01±2.16	65.65±2.41	89.77±2.15	100.45±1.02	99.41±0.79

实施例4

将处方量头孢克洛、乳糖、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物(RL100)和羟丙基基纤维素混合均匀后，用适量95％PVP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(EPO)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯HP-50及虫胶(8∶2)进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重20％)，得到缓释包衣小丸2，其中缓释包衣小丸1和缓释包衣小丸2的比例为4∶6。将上述两种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表4所示。

表4

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	13.19±2.14	24.61±2.47	36.96±2.12	52.67±2.37	78.79±1.48	97.45±0.49	100.11±0.88

实施例5

将处方量头孢克洛、乳糖、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物(RL100)和羟丙基基纤维素混合均匀后，用适量95％PVP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(EPO)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HP一55及虫胶(8∶2)进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重20％)，得到缓释包衣小丸2，其中缓释包衣小丸1和缓释包衣小丸2的比例为4∶6。将上述两种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表5所示。

表5

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	14.15±1.98	26.61±2.03	41.85±2.09	59.67+2.41	84.55±1.44	99.15±0.87	100.23±0.74

实施例6

将处方量头孢克洛、乳糖、明胶和羧甲基纤维素钠混合均匀后，用适量95％PVP-K30乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆机挤出头孢克洛缓释小丸，控制其粒径范围在30-45目，烘干。将缓释小丸采用甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(EPO)进行薄膜包衣，制备出胃溶型缓释小丸(包衣增重16％)，得到缓释包衣小丸1；将缓释小丸采用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100)及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100-55)进行薄膜包衣，制备出肠溶型缓释小丸(包衣增重20％)，得到缓释包衣小丸2；将缓释小丸采用用基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(S100)及甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(L30D-55)进行薄膜包衣，得到缓释包衣小丸3，肠溶型缓释小丸(包衣增重20％)；其中缓释包衣小丸1、缓释包衣小丸2和缓释包衣小丸3的比例为4∶3∶3。将上述三种缓释小丸与处方量直压性辅料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，直接压片。

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0和5.0小时分别取样，分别精密量取续滤液适量稀释成每1ml中约含25μg头孢克洛溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在265nm波长处分别测定吸光度；分别计算出每片在不同时间的释放量，如表6所示。

表6

T/h	0.5	1.0	1.5	2.0	3.0	4.0	5.0
								自制品	12.15±2.18	25.61±2.11	39.85±1.88	56.67±2.64	87.55±1.46	99.01±1.89	101.13±0.84

实施例7

头孢克洛缓释片的药代动力学研究试验：比格犬6只，雄性，禁食16小时3只给予头孢克洛缓释片(受试制剂：自制样品，头孢克洛含量为375mg)，另外3只给予头孢缓释胶囊(参比制剂：礼来公司，头孢克洛含量为375mg)。于早晨8：00分别口服灌胃上述药物，于给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、9.0和12.0小时分别经脉采血3ml，离心分离血清。采用高效液相测定血药浓度。结果如图1所示。

结果说明自制头孢克洛缓释片(参比制剂)比市售头孢克洛胶囊(参比制剂)释放均匀、缓慢，疗效持久，减少给药次数，增加患者用药的顺应性。

Claims (17)

1.一种头孢克洛缓释片的制备，其特征在于采用挤出滚圆制备头孢克洛缓释小丸，对缓释小丸进行包衣，制备出胃溶型缓释小丸和肠溶型缓释小丸，其中缓释微丸主要由头孢克洛、缓释材料、填充剂和粘合剂组成；将胃溶型缓释小丸、肠溶型缓释小丸与辅料混合均匀后直接压片，得到头孢克洛缓释片，其中两种缓释小丸的比例为4∶6。

2.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片的制备，其特征在于所述挤出滚圆制备的缓释小丸的粒径范围为20目-60目，优选30-45目。

3.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片的制备，其特征在于所述缓释小丸的缓释材料选自骨架型缓释材料、增粘剂和阻滞剂中一种或几种。

4.根据权利要求3所述的缓释材料，其特征在于所述缓释小丸的阻滞型缓释材料选自虫胶、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸酯中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的缓释材料，其特征在于所述缓释小丸的骨架型缓释材料选自聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯-醋酸纤维、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的缓释材料，其特征在于所述缓释小丸的增粘剂选自明胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片的制备，其特征在于所述胃溶型缓释小丸的胃溶型包衣材料选自纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸树脂类、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的胃溶型缓释小丸，其特征在于所述肠溶型材料选自丙烯酸树脂，优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(E100)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(EPO)的一种或两种。

9.根据权利要求7所述的胃溶型缓释小丸，其特征在于所述胃溶型材料的包衣增重为5-50％，优选包衣增重为10-30％，更优选12％-20％。

10.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片的制备，其特征在于所述肠溶型缓释小丸的肠溶型包衣材料选自虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中一种或几种。

11.根据权利要求9所述的肠溶型缓释小丸，其特征在于所述肠溶型材料选自甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L100-55)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(S100)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(L30D-55)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯(HP-50)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯(HP-55)、虫胶中的一种或两种。 

12.根据权利要求10所述的肠溶型缓释小丸，其特征在于所述肠溶型材料的包衣增重为10-55％，优选包衣增重为15-35％，更优选18％-25％。

13.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片的制备，其特征在于所述直接压片的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

14.根据权利要求11所述的直接压片辅料，其特征在于填充剂选自直压性填充剂，如微晶纤维素、喷干乳糖、无水乳糖、预交化淀粉中的一种或几种。

15.根据权利要求11所述的直接压片辅料，其特征在于崩解剂选自羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种。

16.根据权利要求11所述的直接压片辅料，其特征在于粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉、乙醇中的一种或两种。

17.根据权利要求11所述的直接压片辅料，其特征在于润滑剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、磷酸氢钙、聚乙二醇中的一种或几种。