CN101288659A

CN101288659A - 一种胃内漂浮型微丸及其制备方法

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Publication number: CN101288659A
Application number: CNA2007100984744A
Authority: CN
Inventors: 王雷波
Original assignee: Individual
Current assignee: Tekang Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2007-04-18
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2008-10-22
Anticipated expiration: 2027-04-18
Also published as: CN101288659B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胃内漂浮型微丸及其制备方法，该胃内漂浮型微丸由丸心、药物层和缓释层组成，其密度小于1g/cm³能够漂浮在胃中，缓慢释放药物，将该微丸装入胶囊可制成胃漂型浮缓释胶囊，该剂型适合主要在胃中吸收的药物，特别是在胃中吸收好于肠道吸收的药物，将该类药物制成胃内漂浮微丸或胃内漂浮型缓释胶囊后，与普通制剂相比减少了给药次数，使药物在体内维持相对稳定的血药浓度，保证了药物的长效，提高了生物利用度，减少了用药剂量。同时由于该胃内漂浮微丸为多颗粒系统其释药行为属于各个微丸的集体行为，一些小丸出现包衣失败，不会导致整个剂量失败，故安全性更高。该缓释微丸采用常规工艺制备，易实现工业化生产。

Description

一种胃内漂浮型微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种胃内漂浮型微丸及其制备方法。

背景技术

对于那些仅在胃内吸收良好，需要在胃内局部发挥作用以及在十二指肠部位有吸收窗的药物或营养，一般的速释制剂，由于在胃内迅速崩解而排入肠道，难以得到最大吸收。对于这类药物，制成胃内漂浮制剂后由于可以延长药物在胃内的滞留时间，可以最大限度地发挥这些物质的作用。Tosssounian和Sheth最早对胃内漂浮型制剂进行了详细的描述，并称之为“生物有效制剂”。根据流体动力学平衡体系(hydrodynamically balanced systems，HBS)原理设计的的胃内漂浮制剂[gastric floating(buayant)preparation]是由药物，一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成的，该制剂口服后遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂的表面形成一层凝胶屏障维持骨架片的比重小于胃内溶物(1.004-1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库，药物以凝胶骨架片中缓慢向胃中迁移(扩散或溶蚀释放)直到药物释放完全，该剂型能使尽可能多的药物以溶解状态到底吸收部位，因而提高了生物利用度，并延缓了作用时间。

研究表明，漂浮制剂能否在胃内漂浮的关键是其初始漂浮力和持续漂浮力，只有具有持久漂浮力得漂浮制剂才能在胃内实现漂浮滞留。为了增大漂浮制剂的漂浮力，多在配方中加入遇酸可以产气的发泡物质，但是，由于个体之间以及空腹和饱饭后胃内酸度的差异，往往影响这类漂浮片的产气和漂浮性能，其结果也必将影响到漂浮片在胃内的滞留时间。为了减少酸度变化对漂浮片漂浮性能的影响，有研究者在片中同时加入碳酸氢钠和酒石酸，口服后利用两种成分反应生成的气体实现漂浮。但这种方法对工艺条件要求苛刻，制备时要将两种物质隔离，在包装、贮存和运输中不能有任何水分渗入。

根据漂浮机理，理想的漂浮制剂既有良好的漂浮性能，又能改善药物的释放特征。然而药物释放及漂浮性能的优化常常彼此影响，难以协调一致，因此也常常将胃漂浮给药系统制成双层或多层片。有的层起漂浮控制作用，有的为含药层，控制药物释放。由于涉及多种不同材料和不同工序，使得制备过程复杂，需要设备很多，从试验室研究扩大到工业化生产的规模化过程困难。

中国专利公开号CN 1589775A，公开日2005年3月9日，发明创造名称为：不依赖胃内酸度环境的新型漂浮滞留缓释片，该申请案公开了一种在任何酸度环境中都可以很好地漂浮的漂浮片，在酸性环境中，依靠发泡剂与酸反应，生成气体，使片剂膨胀达到漂浮。在中性环境中，其中的碱性材料为另外一种材料卡波姆的迅速膨胀提供了微碱性环境，通过卡波姆的膨胀也可以获得足够的浮力，这种膨胀系统不受胃内酸度环境的影响。其不足之处是：1.压片的压力对漂浮性能也有影响，压力过大会使片子的拉伸强度增强而孔隙率变小，对漂浮性能产生负面影响。2.起泡剂的选择决定起浮的快慢，量过多会产生裂片，过少会使起浮延迟。3.安全性差，万一缓释控制失败则整个剂量倾泻而出对引起患者血药浓度过高。

因此研究开发不受体内个体酸度影响，容易工业化生产，安全性高的漂浮制剂将具有十分重要的意义。

缓释、控释微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及病患者的欢迎，市场前景非常看好。它具有许多其他口服制剂无法相比的优点：1.在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；2.由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)；3.控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药波动小；4.微丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)；5.改善药物稳定性，掩盖不良味道；6.适合复方制剂的配伍；7.安全性高：缓释微丸填充胶囊后，制得缓释胶囊其释药行为属于各个微丸的集体行为，一些颗粒或小丸出现包衣失败，其结果绝不会像缓、控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败，故缓释微丸的安全性更高。8.工艺简单适合工业大生产的要求。

发明内容

本发明的目的是研究开发一个不受体内个体酸度影响，容易工业化生产，安全性高的漂浮制剂-胃内漂浮微丸。该胃内漂浮微丸由丸芯、药物层和缓释层组成，其密度小于1g/cm³能够漂浮在胃中，缓慢释放药物，将该微丸装入胶囊可制成胃漂型浮缓释胶囊，将药物制成胃内漂浮微丸或胃内漂浮型缓释胶囊后，与普通制剂相比减少了给药次数，使药物在体内维持相对稳定的血药浓度，保证了药物的长效，提高了生物利用度，减少了用药剂量。与胃漂浮片相比由于胃漂浮微丸或用胃漂浮微丸制备的胃漂型浮缓释胶囊为多颗粒系统其释药行为属于各个微丸的集体行为，一些颗粒或小丸出现包衣失败，其结果绝不会像缓、控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败，故安全性更高。另外该缓释微丸采用常规工艺制备，易实现工业化生产。

本发明的胃漂浮微丸：由丸芯和药物层组成，其密度小于1g/cm³，能够在胃液中持续漂浮并释放药物。

丸芯由可由十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、发泡聚苯乙烯等，其中优选发泡聚苯乙烯。

还可在药物层外包一层缓释层，以到达能够在胃液中持续漂浮并缓慢释放药物的效果。

药物层可由药物单独组成，也可由药物和包衣材料剂组成，其中包衣才料包括：聚维酮k30，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，卡波姆等，优选聚维酮k30。

其中的药物可为：盐酸哌甲酯、氯氮平、盐酸昂丹司琼、马来酸罗格列酮、法莫替丁、核黄素、维生素B1、地西泮、盐酸曲马多、硝酸甘油、尼莫地平、呋喃唑酮、氨茶碱、阿司匹林、乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、乙酰唑氨、二羟丙茶碱、二巯丁二酸、丁溴东莨菪碱、三唑仑、己烯雌酚、己酮可可碱、牛黄酸、双氯芬酸钠、丙黄舒、卡马西平、甲氧苄啶、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、枸橼酸喷托维林、磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧丙嗪、氯化铵、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、羧甲基半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、柳氮磺吡啶、二甲硅油、联苯双酯、熊去氧胆酸、甘草酸二铵、葡醛内酯、去氧胆酸、盐酸洛哌丁胺、硫酸阿托品、盐酸甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、西咪替丁、地高辛、酒石酸美托洛尔、硫酸奎尼丁、盐酸胺碘酮、盐酸美西律、盐酸普罗帕酮、硝苯地平、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫、甲基多巴、盐酸酚苄明、盐酸可乐定、盐酸哌唑嗪、卡托普利、盐酸贝那普利、福辛普利钠、培哚普利、西拉普利、马来酸依那普利、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、拉西地平、盐酸尼卡地平、氯沙坦钾、盐酸肼屈嗪、吲达帕胺、米诺地尔、非诺贝特、阿昔莫司、氟伐他汀、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、辛伐他汀、蚓激酶、黄酮哌酯、盐酸特拉唑嗪、非那雄胺、爱普列特、碳酸氢钠、氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利、布美他尼、呋塞米、螺内酯、华法林纳、醋硝香豆素、硫酸亚铁、维生素B12、叶酸、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、双嘧达莫、曲克芦丁、盐酸噻氯匹定、氨甲苯酸、甲萘氢醌、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、维生素K1、氯化钾、甲硝唑、氟芬那酸、盐酸地芬尼多、乙酰唑胺、盐酸特比萘芬、甲氧沙林、双碘喹啉、吡喹酮、硫氯酚、枸橼酸乙胺嗪、甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、阿苯达唑、氯硝柳胺、磷酸哌嗪、双羟萘酸噻嘧啶、硫酸奎宁、磷酸伯氨喹、磷酸氯喹、双氢青蒿素、蒿甲醚、磺胺多辛、磷酸咯奈啶、磷酸哌喹、青蒿琥酯、布洛芬、索米痛、安痛定、安乃近、双氯芬酸、吲哚美辛、丙磺舒、苯溴马隆、秋水仙碱、别嘌醇、盐酸麻黄碱、芬太尼、盐酸吗啡、盐酸布桂嗪、盐酸美沙酮、四氢帕马丁、盐酸哌替啶、葡萄糖酸钙、碳酸钙、维生素A、、维生素B6、维生素C、维生素D2、维生素D3、烟酸、左旋甲状腺素、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、格列本脲、盐酸二甲双胍、阿卡波糖、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、甲苯磺丁脲、盐酸苯乙双胍、去氨加压素、枸橼酸氯米芬、甲钴胺、胰激肽原酶、醋酸地塞米松、泼尼松、倍他米松、泼尼松龙、氢化可的松、氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤、环磷酰胺、司莫司汀、洛莫司汀、昂丹司琼、盐酸苯海索、左旋多巴、多巴丝肼、盐酸金刚烷胺、卡比多巴、溴隐亭、溴吡斯的明、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏、苯妥英钠、丙戊酸钠、扑米酮、盐酸倍他司汀、盐酸氟桂利嗪、葛根素、吡拉西坦、盐酸甲氯芬酯、盐酸二甲弗林、苯巴比妥、司可巴比妥钠、巴氯芬、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、盐酸氯丙嗪、盐酸三氟拉嗪、氟哌噻吨、利培酮、氯普噻吨、五氟利多、盐酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮、马来酸咪达唑仑、盐酸硝西泮、盐酸羟嗪、盐酸阿米替林、盐酸丙米嗪、盐酸多塞平、盐酸氟西汀、盐酸氯米帕明、盐酸马普替林、盐酸帕罗西汀、碳酸锂、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环孢素、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、阿伐斯汀、阿司咪唑、茶苯海明、富马酸酮替芬、氯雷他定、特非那定、盐酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶、盐酸去氯羟嗪、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸异丙嗪、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、对氨基水杨酸钠、利福平、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、利福喷汀、氨苯砜、氯法齐明、沙利度胺、阿昔洛韦、利巴韦林、制霉素、氟胞嘧啶、氟康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、乌洛托品、盐酸小檗碱、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢克洛、头孢羟氨苄、硫酸庆大霉素、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸土霉素、盐酸米诺环素、红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、盐酸林可霉素等。

还可在丸心和药物层之间包隔离层，或在药物层和缓释层之间加隔离层，或在丸心和药物层之间和药物层和缓释层之间均加隔离层。其中隔离层可选不同型号胃溶包衣粉，其中优选欧巴代Y-1-7000。

缓释层可由不同型号的丙烯酸树脂，乙基纤维素水分散体，苏丽丝(Surelease)等缓释材料组成。缓释层可由不同型号的丙烯酸树脂，不同型号乙基纤维素水分散体包括Aquacoat和苏丽丝(Surelease)，等缓释材料组成。其中优选苏丽丝(Surelease)。

将上述所述的组合物以一定的比例混合后装入胶囊制成胶囊剂。

制备胃内漂浮微丸的方法为：首先用十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、发泡聚苯乙烯等制备丸芯，然后根据药物的性质可选择包隔离层或不包隔离层，然后在流化床中包药物层，然后再根据药物的性质可选择包隔离层或不包隔离层，最后根据药物的性质选择包缓释层或不包缓释层，使微丸的密度小于1g/cm³。

本胃漂浮型缓释微丸丸芯采用用密度极低的发泡聚苯乙烯制成，发泡聚苯乙烯(EPS)具有密度低(25公斤/立方米)、比强度高、吸水率低、耐酸碱、隔热隔音性好，保温性好，防震、可装饰、易成型等优点以及优异的性能价格比使它得到迅猛发展，在工业、农业、交通运输业、军事工业、航天工业及日用品等领域得到广泛应用，目前尚未在药物上的应用。EPS中98％是空气，材料仅占2％，是一种可固定空气的、用空气包装防震的、可节省石油资源的优良包装材料，平均1m²可承重5吨的重量。它是优良的环境友好材料，因为它的发泡剂是丁烷、戊烷一类的碳氢化合物，从历史上看从没使用过对臭氧层有破坏作用的氟氯烷类作发泡剂；它的基本构成是碳和氢，不含有害物质；它完全燃烧后，生成二氧化碳和水，不产生有害气体；它燃烧时产生的黑烟是空气不足导致燃烧不完全而产生的碳黑，不是特别有害的物质，完全焚烧的残灰中不含铅、镉等重金属；它不产生二恶英，因为产生二恶英的条件是有碳、氢、氧、氯在高温下反应生成的，EPS不含氯，单独焚烧时在理论上不产生二恶英。大气中的微量氯，有可能参加反应，JEPSRA委托外部机构进行了检测，结果没有发现二恶英，二恶英必须在一定浓度的氯存在下，在250～400℃时最易产生；它不含有环境荷尔蒙，EPS中含有极其微量的苯乙烯的二聚体、三聚体，有人担心这些是否有雌性激素作用(女性荷尔蒙作用)，日本苯乙烯工委委托权威的中立试验机构荷兰的TNO进行了测试，结论是苯乙烯的二聚体、三聚体没有雌性激素，是安全的。本发明将聚苯乙烯创造性的应用在药物领域，用发泡聚苯乙烯材料制备丸芯，使丸芯具有非常低的密度，因此制备出的微丸整体上也具较低的密度，其密度小于1g/cm³。到胃中后能够迅速漂浮，不受体内个体酸度影响，并且随着药物的减少漂浮性能加强，克服了传统漂浮制剂起漂时间长，漂浮时间短等缺点。

具体实施方式

我们用如下的实施例对本发明进一步的说明，但这些实施例不会对本发明产生任何限制作用。

实施例1

可发性聚苯乙烯珠粒(粒径1800-300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500-800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm³然后将其放入流化床中喷胃溶包衣液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。

丸芯处方：

药物包衣液

保护层包衣液

缓释层包衣液

1、药物包衣液配制

按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中，将维生素B₁缓慢的加入到PVP溶液中，搅拌溶解，得药物包衣液。

2、保护层包衣液配制

取欧巴代Y-1-7000干粉26克搅拌下加入到225ml95％的乙醇中，在加水100ml搅拌混匀至均一混悬溶液，即得。

3、缓释包衣液配制

取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Surelease180ml，搅拌混匀至均一混悬溶液，即得。

4、包衣

取空白丸芯25g，于流化床中喷药物包衣液，(喷药速度10g/min，进风量50，进风温度50℃)进行药物上药。药物喷完后取出称重，计算上药率。

之后喷保护层包衣液，喷完后取出称重，计算上药率。并取出小丸重量的1/5为速释小丸。

然后喷缓释包衣液。喷完360ml后停止，取出称重，计算上药率，为缓释小丸。

测定小丸含量，按速释小丸含药20％，缓释小丸含药80％，计算装胶囊，使每粒胶囊含维生素B₁10mg。

取本品，放入水中，本品全部漂浮在水面上。持续漂浮时间：本品在水中持续漂浮时间超过24小时。

取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)装置，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、4小时、7小时时，分别取溶液10ml滤过，弃初虑液，取虑液为供试品溶液，照分光光度法，在246nm的波长处测定吸收度，按C₁₂H₁₇ClN₄OS.HCl的吸收系数(E_1cm ^1％)为421计算，即得。结果显示本品各时间点的释放如下：

1小时释药20％-45％，2小时释药40％-60％，3.5小时释药55％-80％，5小时释药70％-90％，7小时释药80％以上。

实施例2

可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180-300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500-800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm³

丸芯处方：

药物包衣液

保护层包衣液

缓释层包衣液

1、药物包衣液配制

2、保护层包衣液配制

3、缓释包衣液配制

4、包衣

取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)装置，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、4小时、7小时时，分别取溶液10ml滤过，弃初虑液，取虑液为供试品溶液，照分光光度法，在246nm的波长处测定吸收度，按G₁₂H₁₇ClN₄OS.HCl的吸收系数(E_1cm ^1％)为421计算，即得。结果显示本品各时间点的释放如下：

实施例3

丸芯制备：

可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180-300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500-800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm³然后将其放入流化床中喷胃溶包衣液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。

以上丸芯

药物包衣液

保护层包衣液

缓释层包衣液

1、药物包衣液配制

按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中，将盐酸哌甲酯缓慢的加入到PVP溶液中，搅拌溶解，得药物包衣液。

2、保护层包衣液配制

3、缓释包衣液配制

4、包衣

测定小丸含量，按速释小丸含药20％，缓释小丸含药80％，计算装胶囊。使每粒胶囊含盐酸哌甲酯20mg.

以上制备各制剂，按照《中华人民共和国药典》2005年版，以0.1mol/l盐酸介质进行体外药物溶出测定，均能满足一下释药规律：1小时释药20％-45％，2小时释药40％-60％，3.5小时释药55％-80％，5小时释药70％-90％，7小时释药80％以上。起漂时间小于20分钟，漂浮时间均大于8小时。

实施例4

丸芯制备：

以上丸芯

药物包衣液

保护层包衣液

缓释层包衣液

1、药物包衣液配制

按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中，将氯沙坦钾缓慢的加入到PVP溶液中，搅拌溶解，得药物包衣液。

2、保护层包衣液配制

3、缓释包衣液配制

4、包衣

之后喷保护层包衣液，喷完后取出称重，计算上药率。然后喷缓释包衣液。喷完720ml后停止，取出称重，计算上药率，为缓释小丸。

用缓释小丸装胶囊，计算装胶囊。使每粒胶囊含氯沙坦钾50mg.

实施例5

丸芯制备：

以上丸芯

药物包衣液

保护层包衣液

缓释层包衣液

1、药物包衣液配制

按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中，将氯氮平缓慢的加入到PVP溶液中，搅拌溶解，得药物包衣液。

2、保护层包衣液配制

3、缓释包衣液配制

4、包衣

之后喷保护层包衣液，喷完后取出称重，计算上药率。然后喷缓释包衣液。喷完360ml后停止，取出称重，计算上药率，为缓释小丸。

计算装胶囊。使每粒胶囊含氯氮平25mg.

以上制备各制剂，按照《中华人民共和国药典》2005年版，以0.1mol/l盐酸介质进行体外药物溶出测定，均能满足一下释药规律：1小时释药10％-30％，2小时释药30％-50％，3.5小时释药55％-70％，5小时释药60％-80％，8小时释药80％以上。起漂时间小于20分钟，漂浮时间均大于8小时。

Claims

1.一种胃漂浮型微丸，其特征为：由丸心和药物层组成，其密度小于1g/cm³，能够在胃液中持续漂浮并释放药物。

2.权利要求1所述的组合物其特征为：丸心由可由十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、发泡聚苯乙烯等，其中优选发泡聚苯乙烯。

3.权利要求2所述的组合物，其特征为：可在药物层外包一层缓释层，以到达能够在胃液中持续漂浮并缓慢释放药物的效果。

4.权利要求2所述的组合物其特征为：药物层可由药物单独组成，也可由药物和包衣材料剂组成，其中包衣才料包括：聚维酮k30，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，卡波姆等，优选聚维酮k30。

5.权利要求2所述的组合物，其中的药物可为：盐酸哌甲酯、氯氮平、盐酸昂丹司琼、马来酸罗格列酮、法莫替丁、核黄素、维生素B₁、地西泮、盐酸曲马多、硝酸甘油、尼莫地平、呋喃唑酮、氨茶碱、阿司匹林、乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、乙酰唑氨、二羟丙茶碱、二巯丁二酸、丁溴东莨菪碱、三唑仑、己烯雌酚、己酮可可碱、牛黄酸、双氯芬酸钠、丙黄舒、卡马西平、甲氧苄啶、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、枸橼酸喷托维林、磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧丙嗪、氯化铵、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、羧甲基半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、柳氮磺吡啶、二甲硅油、联苯双酯、熊去氧胆酸、甘草酸二铵、葡醛内酯、去氧胆酸、盐酸洛哌丁胺、硫酸阿托品、盐酸甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、西咪替丁、地高辛、酒石酸美托洛尔、硫酸奎尼丁、盐酸胺碘酮、盐酸美西律、盐酸普罗帕酮、硝苯地平、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫、甲基多巴、盐酸酚苄明、盐酸可乐定、盐酸哌唑嗪、卡托普利、盐酸贝那普利、福辛普利钠、培哚普利、西拉普利、马来酸依那普利、尼群地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平、拉西地平、盐酸尼卡地平、氯沙坦钾、盐酸肼屈嗪、吲达帕胺、米诺地尔、非诺贝特、阿昔莫司、氟伐他汀、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、辛伐他汀、蚓激酶、黄酮哌酯、盐酸特拉唑嗪、非那雄胺、爱普列特、碳酸氢钠、氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利、布美他尼、呋塞米、螺内酯、华法林纳、醋硝香豆素、硫酸亚铁、维生素B₁₂、叶酸、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、双嘧达莫、曲克芦丁、盐酸噻氯匹定、氨甲苯酸、甲萘氢醌、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、维生素K₁、氯化钾、甲硝唑、氟芬那酸、盐酸地芬尼多、乙酰唑胺、盐酸特比萘芬、甲氧沙林、双碘喹啉、吡喹酮、硫氯酚、枸橼酸乙胺嗪、甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、阿苯达唑、氯硝柳胺、磷酸哌嗪、双羟萘酸噻嘧啶、硫酸奎宁、磷酸伯氨喹、磷酸氯喹、双氢青蒿素、蒿甲醚、磺胺多辛、磷酸咯奈啶、磷酸哌喹、青蒿琥酯、布洛芬、索米痛、安痛定、安乃近、双氯芬酸、吲哚美辛、丙磺舒、苯溴马隆、秋水仙碱、别嘌醇、盐酸麻黄碱、芬太尼、盐酸吗啡、盐酸布桂嗪、盐酸美沙酮、四氢帕马丁、盐酸哌替啶、葡萄糖酸钙、碳酸钙、维生素A、、维生素B₆、维生素C、维生素D₂、维生素D₃、烟酸、左旋甲状腺素、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、格列本脲、盐酸二甲双胍、阿卡波糖、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、甲苯磺丁脲、盐酸苯乙双胍、去氨加压素、枸橼酸氯米芬、甲钴胺、胰激肽原酶、醋酸地塞米松、泼尼松、倍他米松、泼尼松龙、氢化可的松、氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羟基脲、替加氟、甲异靛、巯嘌呤、环磷酰胺、司莫司汀、洛莫司汀、昂丹司琼、盐酸苯海索、左旋多巴、多巴丝肼、盐酸金刚烷胺、卡比多巴、溴隐亭、溴吡斯的明、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏、苯妥英钠、丙戊酸钠、扑米酮、盐酸倍他司汀、盐酸氟桂利嗪、葛根素、吡拉西坦、盐酸甲氯芬酯、盐酸二甲弗林、苯巴比妥、司可巴比妥钠、巴氯芬、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、盐酸氯丙嗪、盐酸三氟拉嗪、氟哌噻吨、利培酮、氯普噻吨、五氟利多、盐酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮、马来酸咪达唑仑、盐酸硝西泮、盐酸羟嗪、盐酸阿米替林、盐酸丙米嗪、盐酸多塞平、盐酸氟西汀、盐酸氯米帕明、盐酸马普替林、盐酸帕罗西汀、碳酸锂、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环孢素、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、阿伐斯汀、阿司咪唑、茶苯海明、富马酸酮替芬、氯雷他定、特非那定、盐酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶、盐酸去氯羟嗪、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸异丙嗪、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、对氨基水杨酸钠、利福平、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、利福喷汀、氨苯砜、氯法齐明、沙利度胺、阿昔洛韦、利巴韦林、制霉素、氟胞嘧啶、氟康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、乌洛托品、盐酸小檗碱、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢克洛、头孢羟氨苄、硫酸庆大霉素、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸土霉素、盐酸米诺环素、红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、盐酸林可霉素等。

6.权利要求3所述的组合物，其特征为：可在丸心和药物层之间包隔离层，或在药物层和缓释层之间加隔离层，或在丸心和药物层之间和药物层和缓释层之间均加隔离层。其中隔离层可选不同型号胃溶包衣粉，其中优选欧巴代Y-1-7000。

7.权利要求3所述的组合物其特征为：还可在缓释层外加上一层保护层，以防止缓释层磨损，并增加稳定性，保护层可选不同型号胃溶包衣粉，其中优选欧巴代Y-1-7000。

8.权利要求3所述的组合物其特征为：缓释层可由不同型号的丙烯酸树脂，不同型号乙基纤维素水分散体包括Aquacoat和苏丽丝(Surelease)，等缓释材料组成。其中优选苏丽丝(Surelease)。

9.用权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物和用权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物以一定的比例混合后装入胶囊制成的胶囊剂。

10.一种制备胃内漂浮型缓释微丸的方法，其特征为：首先用十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、发泡聚苯乙烯等制备丸心，然后根据药物的性质可选择包隔离层或不包隔离层，然后在流化床中包药物层，然后再根据药物的性质可选择包隔离层或不包隔离层，最后根据药物的性质选择包缓释层或不包缓释层，使微丸的密度小于1g/cm³。