CN101288647B - 一种药用微丸丸芯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，一种新型药用微丸丸芯及其制备方法，该微丸丸芯是由可发性聚苯乙烯及发泡剂经发泡而成的发泡聚苯乙烯组成，粒径为250um-3000um，密度为0.01-0.95g/cm3；由于该微丸丸芯具有密度小，粒径可调等优点，因而应用该丸芯能够很容易的制备漂浮微丸等漂浮制剂；应用本发明丸芯制备的胃漂浮微丸同传统的胃漂浮片相比具有：安全性更高，不受体内个体酸度影响，起漂时间短，漂浮时间长等优点；该微丸丸芯制备方法为简单，能够实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药用丸芯及其制备方法。
背景技术
缓释、控释微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及病患者的欢迎，市场前景非常看好。它具有许多其他口服制剂无法相比的优点：1.在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；2.由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)；3.控释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药波动小；4.微丸的流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)；5.改善药物稳定性，掩盖不良味道；6.适合复方制剂的配伍；7.安全性高：缓释微丸填充胶囊后，制得缓释胶囊其释药行为属于各个微丸的集体行为，一些颗粒或小丸出现包衣失败，其结果绝不会像缓、控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败，故缓释微丸的安全性更高。8.工艺简单适合工业大生产的要求。
微丸的缓释可通过以下途径来实现：1.通过阻滞剂混合制成骨架缓释微丸，2.先制成普通丸芯而后再包控释膜而成膜控缓释微丸。3.采用以上两种技术综合而得骨架膜控缓释微丸。
由于第二种方法由于空白丸芯目前已实现了商品化，可以节省制丸工艺摸索过程，缩短了研究时间，减少了设备投入，并可以使商品尽快上市，因此目前应用第二种方法应用越来越广泛，深受制药企业的欢迎。
药用微丸丸芯是一种白色或类白色近圆形颗粒，要求粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、脆碎度低、无毒、无菌等；使缓释制剂批与批之间的差异小，有良好的重现性，丸芯主要由蔗糖、淀粉、微晶纤维素等组成，其密度约为1g/cm3左右(0.95-1.05g/cm3)。目前国外有意大利，法国等少数国家生产。我国还没有厂家生产，因此开发药用丸芯具有积极的市场价值。
中国专利公开号CN1899266A，公开日2007年1月24日，发明创造名称为：药用微丸丸芯及其制备方法，该申请案公开了一种由药用淀粉或微晶纤维素为主料，配以粘合剂制成的粒径为0.3-2.5mm的微丸丸芯。其不足之处是：制得丸芯的密度为1g/cm3左右(0.95-1.05g/cm3)，不能实现在胃中漂浮，因而无法制成可在胃中漂浮的微丸。
Tosssounian和Sheth最早对胃内漂浮型制剂进行了详细的描述，并称之为“生物有效制剂”。根据流体动力学平衡体系(hydrodynamically balanced systems，HBS)原理设计的的胃内漂浮制剂[gastric floating(buayant)preparation]是由药物，一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成的，该制剂口服后遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂的表面形成一层凝胶屏障维持骨架片的比重小于胃内溶物(1.004-1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库，药物以凝胶骨架片中缓慢向胃中迁移(扩散或溶蚀释放)直到药物释放完全，该剂型能使尽可能多的药物以溶解状态到底吸收部位，因而提高了生物利用度，并延缓了作用时间。
研究表明，漂浮制剂能否在胃内漂浮的关键是其初始漂浮力和持续漂浮力，只有具有持久漂浮力得漂浮制剂才能在胃内实现漂浮滞留。为了增大漂浮制剂的漂浮力，多在配方中加入遇酸可以产气的发泡物质，但是，由于个体之间以及空腹和饱饭后胃内酸度的差异，往往影响这类漂浮片的产气和漂浮性能，其结果也必将影响到漂浮片在胃内的滞留时间。为了减少酸度变化对漂浮片漂浮性能的影响，有研究者在片中同时加入碳酸氢钠和酒石酸，口服后利用两种成分反应生成的气体实现漂浮。但这种方法对工艺条件要求苛刻，制备时要将两种物质隔离，在包装、贮存和运输中不能有任何水分渗入。
根据漂浮机理，理想的漂浮制剂既有良好的漂浮性能，又能改善药物的释放特征。然而药物释放及漂浮性能的优化常常彼此影响，难以协调一致，因此也常常将胃漂浮给药系统制成双层或多层片。有的层起漂浮控制作用，有的为含药层，控制药物释放。由于涉及多种不同材料和不同工序，使得制备过程复杂，需要设备很多，从试验室研究扩大到工业化生产的规模化过程困难。
中国专利公开号CN 1589775A，公开日2005年3月9日，发明创造名称为：不依赖胃内酸度环境的新型漂浮滞留缓释片，该申请案公开了一种在任何酸度环境中都可以 很好地漂浮的漂浮片，在酸性环境中，依靠发泡剂与酸反应，生成气体，使片剂膨胀达到漂浮。在中性环境中，其中的碱性材料为另外一种材料卡波姆的迅速膨胀提供了微碱性环境，通过卡波姆的膨胀也可以获得足够的浮力，这种膨胀系统不受胃内酸度环境的影响。其不足之处是：1.压片的压力对漂浮性能也有影响，压力过大会使片子的拉伸强度增强而孔隙率变小，对漂浮性能产生负面影响。2.起泡剂的选择决定起浮的快慢，量过多会产生裂片，过少会使起浮延迟。3.安全性差，万一缓释控制失败则整个剂量倾泻而出对引起患者血药浓度过高。
发明内容
本发明的目的为制备密度较小(0.01-0.95g/cm3)的微丸丸芯，以便使用该丸芯能够较容易的制成能够在胃中漂浮的微丸、胶囊等胃漂浮制剂和能够在胃中漂浮的缓释微丸、胶囊等胃漂浮缓释制剂。
本发明的新型药用微丸丸芯，是由可发性聚苯乙烯及发泡剂经发泡而成的发泡聚苯乙烯组成，粒径为250um-3000um，密度为0.01-0.95g/cm3。
本发明的新型药用微丸丸芯所用的发泡剂为：丁烷、戊烷一类的碳氢化合物，发泡剂的含量小于5％；其中苯乙烯残留小于0.5％，乙苯等系类化合物的残留小于0.3％；
另外还可在微丸丸芯外再加包一层或多层药用辅料以改变微丸丸芯的外观、密度及粒径。加包的辅料可选择：羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟丙纤维素、各种类型丙希酸树脂、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、乳糖、甘露醇、糖粉、胃溶包衣粉、肠溶包衣粉、十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、虫白蜡、明胶、氢化植物油、玉米朊、卡波姆、虫胶、临苯二甲酸醋酸纤维、果胶、泊洛沙姆、海藻酸钠、黄原胶、硝酸纤维、琼脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙乙烯、聚丙烯、聚乙丁烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、糊精、醋酸纤维素等。
本发明微丸丸芯的粒径大小为300um-2500um，其中优选500-1200um。其密度为0.02-0.90g/cm3，其中优选0.05-0.80g/cm3。其密度还可为0.10-0.70g/cm3其中再优选0.20-0.60g/cm3。
本发明制得的微丸丸芯可按照粒径进行筛分，制得客户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
本发明药用微丸丸芯的制备方法为：将可发性聚苯乙烯珠粒放入间歇式预发机内被蒸汽加热至90℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为所需倍数，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化4—36小时，进入流化床中进行干燥，然后根据情况可在装有底喷装置底流化床中通过喷雾使微丸丸芯表面包上一层或多层药用辅料，最终获得密度为0.01-0.95g/cm3，粒径为250um—3000um的微丸丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出客户需求粒径范围的微丸丸芯，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，选出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
发泡聚苯乙烯(EPS)具有密度低(25公斤/立方米)、比强度高、吸水率低、耐酸碱、隔热隔音性好，保温性好，防震、可装饰、易成型等优点以及优异的性能价格比使它得到迅猛发展，在工业、农业、交通运输业、军事工业、航天工业及日用品等领域得到广泛应用，目前尚未在药物上的应用。EPS中98％是空气，材料仅占2％，是一种可固定空气的、用空气包装防震的、可节省石油资源的优良包装材料，平均1m2可承重5吨的重量。它是优良的环境友好材料，因为它的发泡剂是丁烷、戊烷一类的碳氢化合物，从历史上看从没使用过对臭氧层有破坏作用的氟氯烷类作发泡剂；它的基本构成是碳和氢，不含有害物质；它完全燃烧后，生成二氧化碳和水，不产生有害气体；它燃烧时产生的黑烟是空气不足导致燃烧不完全而产生的碳黑，不是特别有害的物质，完全焚烧的残灰中不含铅、镉等重金属；它不产生二恶英，因为产生二恶英的条件是有碳、氢、氧、氯在高温下反应生成的，EPS不含氯，单独焚烧时在理论上不产生二恶英。大气中的微量氯，有可能参加反应，JEPSRA委托外部机构进行了检测，结果没有发现二恶英，二恶英必须在一定浓度的氯存在下，在250～400℃时最易产生；它不含有环境荷尔蒙，EPS中含有极其微量的苯乙烯的二聚体、三聚体，有人担心这些是否有雌性激素作用(女性荷尔蒙作用)，日本苯乙烯工委委托权威的中立试验机构荷兰的TNO进 行了测试，结论是苯乙烯的二聚体、三聚体没有雌性激素，是安全的。
根据美国和欧洲对总计达55000名与苯乙烯工业相关的工人进行的长达45年的苯乙烯毒性综合研究，我们可以得知接触苯乙烯并不会导致癌症或其他疾病。而且过去工人们所接触到的苯乙烯含量比现在要高的多，工地上空苯乙烯的含量常常比正常空气中高10,000倍，而工人们并没有因此而受到影响，这就证明现在人们接触到的正常含量的苯乙烯不会导致健康方面的不良影响。
在1992年之前，曾经有8项关于人类流行病学的科研成果在报刊、杂志上发表，对总数达50000名接触苯乙烯及相关物质的工业工人进行了研究，其中7组是接触低量苯乙烯或等量其他化学物质的工人，另一组接触工业强化塑胶的工人则还将接受进一步研究。
这引发了最近的另一次由苯乙烯工业研究中心发起的对16000名美国强化塑胶工人进行的19年的研究.这次的研究提供了长期而全面的信息，证明没有人因长期接触苯乙烯而患上癌症、慢性病或死亡，其结果发表在1994年的“职业与环境医学”上。
同年，也有一项类似的调查结果发表在名为“工作环境与健康”的斯堪地那维亚杂志上，对40000名欧洲强化塑胶工人进行了长达13年的调查，同样表明接触苯乙烯不会引发癌症、慢性病或死亡。
聚苯乙烯本身无毒，掺入饲料喂养动物，未见毒性表现。但聚苯乙烯中含有游离的苯乙烯单体以及甲苯、乙苯、异丙苯等挥发性物质。这些挥发性物质具有较大的毒性，苯乙烯单体对大鼠LD50(经口)为1～1.2g/kg体重，慢性毒性试验表明，生长发育迟缓，肝和肾重量减轻；甲苯、乙苯、丙苯等苯系类化合物，对神经系统有毒性作用。因此，GB9692-88烯树脂中苯乙烯和乙苯等系类化合物的残留应分别控制在0.5％和0.3％以下。EPS中的发泡剂一氟利昂毒性较大，而且在EPS中的残留量可高达数十～数百mg/kg。而戊烷和丁烷毒性很小，已列入《食品容器、包装材料用助剂使用卫生标准》中。
本发明将聚苯乙烯创造性的应用在药物领域，用发泡聚苯乙烯材料制备的丸芯具有非常低的密度，因此用本发明丸芯制备的微丸整体上也具较低的密度，其密度小于 1g/cm3。到胃中后能够迅速漂浮，制成漂浮制剂。和目前市场上的丸芯相比应用本发明制备的微丸很容易制成漂浮制剂，并且由于微丸本身为多颗粒系统，其释药行为属于各个微丸的集体行为，一些颗粒或小丸出现包衣失败，其结果绝不会像缓、控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败，故本应用发明丸芯制备的胃漂浮微丸同传统的胃漂浮片比较安全性更高；不受体内个体酸度影响，并且随着药物的减少漂浮性能加强，克服了传统漂浮制剂起漂时间长，漂浮时间短等缺点。
具体实施方式
我们用如下的实施例对本发明进一步的说明，但这些实施例不会对本发明产生任何限制作用。
实施例1
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为5倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为250—450um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例2
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为10倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为400—650um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例3
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨 胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例4
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径300—500um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为5倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例5
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径300—500um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为10倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为650—1100um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例6
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径300—500um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为800—1400um的丸芯然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例7
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径300—500um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为30倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为950—1550um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例8
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为5倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为700—1200um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例9
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为10倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为900—1500um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例10
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1100—1900um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密 度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例11
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为30倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1300—2100um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例12
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为40倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1400—2400um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例13
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径400—700um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为50倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1500—2600um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例14
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径600—900um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为5倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进 入流化床中进行干燥，可获得粒径为1100—1550um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例15
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径600—900um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为10倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化18小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1300—1950um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例16
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径600—900um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化4小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1750—2650um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例17
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径600—900um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为30倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为1850—2800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例18
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径600—900um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92 ℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为40倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化36小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为2050—3100um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出户需求大小的粒径的微丸丸芯；还可根据需要，在筛分好粒径底基础上再进行密度筛分，筛出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
实施例19
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷胃溶包衣液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例20
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷5％聚维酮水溶液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例21
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷10％乙基纤维素水溶液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例22
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷10％羟丙甲基纤维素，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例23
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷10％微晶纤维素混悬液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例24
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷10％乳糖水溶液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例25
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径300—500um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为800—1400um的丸芯。然后根据需求进行筛分， 筛分出800um-950um的微丸丸芯，960-1100um的丸芯，1150-1300um的丸芯，1130-1400um；其密度约为0.05g/cm3然后将其分别放入流化床中喷10％乳糖水溶液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
实施例26
可发性聚苯乙烯珠粒(粒径180—300um)放入间歇式预发机内被蒸汽加热至92℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为20倍，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化8小时。进入流化床中进行干燥，可获得粒径为500—800um的丸芯。然后根据需求进行筛分，筛分出700um-800um的微丸丸芯；其密度约为0.05g/cm3然后将其放入流化床中喷胃溶包衣液，可使丸芯粒径进一步增大，密度进一步增加，外观更光滑。
丸芯处方：
药物包衣液
保护层包衣液
缓释层包衣液
1、药物包衣液配制
按处方量称取聚维酮K30溶解在455ml水中，将维生素B1缓慢的加入到PVP溶液中，搅拌溶解，得药物包衣液。
2、保护层包衣液配制
取欧巴代Y-1-7000干粉26克搅拌下加入到225ml95％的乙醇中，在加水100ml搅拌混匀至均一混悬溶液，即得。
3、缓释包衣液配制
取HPMC(6厘泊)3.78g加水180ml溶解，溶解后加入Surelease180ml，搅拌混匀至均一混悬溶液，即得。
4、包衣
取空白丸芯25g，于流化床中喷药物包衣液，(喷药速度10g/min，进风量50，进风温度50℃)进行药物上药。药物喷完后取出称重，计算上药率。
之后喷保护层包衣液，喷完后取出称重，计算上药率。并取出小丸重量的1/5为速释小丸。
然后喷缓释包衣液。喷完360ml后停止，取出称重，计算上药率，为缓释小丸。
测定小丸含量，按速释小丸含药20％，缓释小丸含药80％，计算装胶囊，使每粒胶囊含维生素B110mg。
取本品，放入水中，本品全部漂浮在水面上。持续漂浮时间：本品在水中持续漂浮时间超过24小时。
取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)装置，以盐酸溶液(9→1000)900ml 为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、4小时、7小时时，分别取溶液10ml滤过，弃初虑液，取虑液为供试品溶液，照分光光度法，在246nm的波长处测定吸收度，按C12H17ClN4OS.HCl的吸收系数(E1cm 1％)为421计算，即得。结果显示本品各时间点的释放如下：
1小时释药20％-45％，2小时释药40％-60％，3.5小时释药55％—80％，5小时释药70％—90％，7小时释药80％以上。
Claims (20)
1.一种药用微丸丸芯，其特征为所述的丸芯由可发性聚苯乙烯和发泡剂经发泡而成的发泡聚苯乙烯组成，其粒径为250um-3000um，其密度为0.01-0.95g/cm3。
2.权利要求1所述的药用微丸丸芯，其特征在于所用的发泡剂为：丁烷或戊烷，发泡剂的含量小于5％。
3.权利要求1所述的药用微丸丸芯，其特征在于其中苯乙烯残留小于0.5％，乙苯等系类化合物的残留小于0.3％。
4.一种组合物，包含权利要求1所述的药用微丸丸芯，和在微丸丸芯外的一层或多层药用辅料。
5.权利要求4所述的组合物，其特征是加包的辅料选择自于羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟丙纤维素、各种类型丙希酸树脂、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、乳糖、甘露醇、糖粉、胃溶包衣粉、肠溶包衣粉、十六醇、十八醇、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蜡、明胶、氢化植物油、玉米朊、卡波姆、虫胶、临苯二甲酸醋酸纤维、果胶、泊洛沙姆、海藻酸钠、黄原胶、硝酸纤维、琼脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙乙烯、聚丙烯、聚乙丁烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、糊精、醋酸纤维素。
6.权利要求1至3中任一项所述的药用微丸丸芯，其特征在于其粒径大小为300um-2500um。
7.权利要求6所述的药用微丸丸芯，其特征在于其粒径大小为500-1200um。
8.权利要求4或5所述的组合物，其特征在于其粒径大小为300um-2500um。
9.权利要求8所述的组合物，其特征在于其粒径大小为500-1200um。
10.权利要求1至3中任一项所述的药用微丸丸芯，其特征在于其密度为0.02-0.90g/cm3。
11.权利要求10所述的药用微丸丸芯，其特征在于其密度为0.05-0.80g/cm3。
12.权利要求10所述的药用微丸丸芯，其特征在于其密度为0.10-0.70g/cm3
13.权利要求10所述的药用微丸丸芯，其特征在于其密度为0.20-0.60g/cm3。
14.权利要求4或5所述的组合物，其特征在于其密度为0.02-0.90g/cm3。
15.权利要求13所述的组合物，其特征在于其密度为0.05-0.80g/cm3。
16.权利要求13所述的组合物，其特征在于其密度为0.10-0.70g/cm3
17.权利要求13所述的组合物，其特征在于其密度为0.20-0.60g/cm3。
18.权利要求1至3中任一项所述的药用微丸丸芯，其特征在于制得的微丸丸芯按照粒径进行筛分，制得客户需求大小的粒径的微丸丸芯。
19.权利要求17所述的药用微丸丸芯，其特征在于根据需要在筛分好粒径的基础上再进行密度筛分，选出不同密度的微丸丸芯，以适应不同客户的需求。
20.一种组合物的制备方法，其特征在于将可发性聚苯乙烯珠粒放入间歇式预发机内被蒸汽加热至90℃以上时软化，调整预发温度，蒸汽压力和进料量，使发泡剂挥发逸散粒子体积缓缓膨胀为所需倍数，然后使泡粒自由落进进到有网状防静电纱布制成的熟化仓内熟化2-48小时，进入流化床中进行干燥，然后在装有底喷装置的流化床中通过喷雾使微丸丸芯表面包上一层或多层药用辅料，最终获得密度为0.01-0.95g/cm3，粒径为250um-3000um的微丸丸芯，然后进行筛分，筛分出不同粒径范围的微丸丸芯，在筛分好粒径的基础上再进行密度筛分，选出不同密度的微丸丸芯。
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