CN104922091B - 一种盐酸二甲双胍缓释胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释胶囊及其制备方法和应用,该缓释胶囊主要由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成,所述缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。本发明经过聚乙二醇4000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料,通过创新的辅料选择和优化的辅料比例,达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的。本发明还提供盐酸二甲双胍缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释胶囊及其制备方法和应用,具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释胶囊及其制备方法和应用,属于药品技术领域。
背景技术
糖尿病可发生多种并发症,有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2~4倍,患者会因此而减少寿命5~10年。在所有与糖尿病相关的死亡中,有80%左右与心血管疾病有关,因此,医学界一直都积极地采取一切措施,尽最大努力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。目前,二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一,可有效降低血糖,改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺酰脲类降糖药相比,它对超重糖尿病患者可强化血糖控制,且不增加低血糖的发生,也不增加体重,还可降低大小血管并发症的发生率。科学家前瞻性糖尿病研究表明,盐酸二甲双胍可作为治疗型糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短,生物利用度较低,一日内需多次服药。
统计数据表明我国糖尿病患病率不断增高,但治疗和控制率很低,我国组织多次全国范围的成年人群糖尿病患病率抽样调查。每次筛查覆盖地区、人群的年龄范围和使用的诊断条件都不尽相同,准确地比较糖尿病患病率的变化幅度并不可靠,但中国人群糖尿病患病率持续上升却是不争的事实。世界卫生组织数据库资料显示,目前中国人群糖尿病患病率与其他国家相比并不是很高,但由于中国拥有世界上最多的人口和糖尿病患病率持续上升,与其他各成员国相比,我国患者人数最多且不断增加,我国在糖尿病防控方面的负担也最大。
盐酸二甲双胍缓释胶囊作为一种降血糖药,具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性,降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药,它可减少肝糖的产生,降低小肠对葡萄糖的吸收,并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性,与磺酰脲类药物不同的是,盐酸二甲双胍不会对Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后,胰岛素的分泌保持不变,而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。
蒙脱石是一种矿物药,是一种含水的层状硅酸盐矿物,其单位晶胞由两层硅氧四面体片和一层铝氧八面体片组成,属于典型的其四面体中的Si4+可以被AL3+置换,八面体中的Si4+、AL3+易被Mg2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mn2+等置换,使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性,使之用于药学上具有独特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗效。
近年来,以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性,逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一,缓释微丸与缓释片相比,具有安全系数高的特点,不易对胃空速率慢的患者产生叠加释放的现象,不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此,缓释微丸比缓释片发展前景更为广阔。
中国专利文献(CN102416007A)一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊公开了一种盐和酸二甲双胍肠溶胶囊,含有如下组分:盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮K30、药用滑石粉、聚丙烯酸乳胶液、柠檬酸三乙酯。先制备成素丸,再制备成隔离层包衣微丸,最后制备成肠溶衣层包衣微丸,然后装入胶囊制成的。
以上现有技术中公开的盐酸二甲双胍胶囊是在盐酸二甲双胍加入常规的辅料制备而成,盐酸二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的常用药物。目前,随着生活水平的提高,有越来越多的人患有糖尿病,二甲双胍使用量越来越大,而二甲双胍的副作用也日逐呈现,主要对人体的胃肠道刺激性作用,尤其是空腹服用,容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应,导致患者服药依从性低,也限制许多患者的使用。在国内外对于蒙脱石在药用缓释材料方面的研究,特别是作为聚乙二醇4000改性蒙脱石药用缓释材料的研究还未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,本发明还提供该缓释胶囊的制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案为:
一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,该缓释胶囊主要由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成,其特征在于,所述缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。
优选的,缓释剂聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的50~110%质量比。
上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成:
将蒙脱石分散到纯化水中,以蒙脱石质量计加入2~15%质量比的聚乙二醇4000,升温至50~60℃,搅拌,离心分离,烘干粉碎即得。
上述蒙脱石复合物中,聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间,通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道,在蒙脱石层内形成有机层,使蒙脱石层间距增大,且比表面积也进一步提高。详细的实验将在后面加以说明。例如实验例12聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由布格拉方程可知,蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和2.045nm。
以上所述盐酸二甲双胍缓释片中,优选的,粘合剂为聚维酮K30、阻滞剂为硬脂酸。缓释剂蒙脱石复合物中的聚乙二醇4000用量是蒙脱石的2~15%质量比。
本发明提供以下更为优选的技术方案:
一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下质量份的原料制成:
进一步优选的:
一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下质量份的原料制成:
更进一步优选的:
A、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下质量份的原料制成:
B、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下质量份的原料制成:
C、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下质量份的原料制成:
本发明所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊药物组合物,其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
本发明所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊及其制备方法,包括以下步骤:
(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石,粉碎过筛备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75~80%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)取蒙脱石加到纯化水中,分散2~4h,随后加入聚乙二醇4000,升温至50~65℃,继续搅拌2~4h,离心分离,烘干粉碎得蒙脱石复合物,备用;
(4)按照配比称取粘合剂加入步骤(2)制得的乙醇/水溶液中,升温至50~60℃搅拌直至溶解后得溶解物,备用;
(5)将盐酸二甲双胍、阻滞剂加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成软材;制粒得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,制成湿微丸,过筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在50~65℃条件下干燥30~50分钟;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述的盐酸二甲双胍过80~110目筛;所述的蒙脱石,过325~350目筛。
根据本发明,优选的,步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中,其中质量比蒙脱石:纯化水=1:10。
根据本发明,优选的,步骤(3)中烘干温度为50~60℃,时间为2~4h,蒙脱石复合物的含水率为2~5wt%;粉碎过325~350目筛。
根据本发明,优选的,步骤(5)中所述的制粒是用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为30~35r/min。
根据本发明,优选的,步骤(6)中所述的抛丸滚圆速度为140~160r/min,滚圆时间为6~7min。
根据本发明,优选的,步骤(6)中所述的湿微丸过筛是过18~24目筛。
根据本发明,优选的,步骤(7)中所述烘干是采用流化床烘干方式;烘干温度为50~60℃;烘干时间为30~50min;水分为2~5wt%。
发明详述
本发明所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊是由盐酸二甲双胍、缓释剂聚乙二醇4000修饰的蒙脱石、粘合剂聚维酮K30以及阻滞剂硬脂酸组成。在本发明的配方中,蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性,经过聚乙二醇4000改性蒙脱石成蒙脱石/聚乙二醇4000复合物作为缓释材料。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例,达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的。该缓释制剂能温和有效降糖,使药物在体内缓慢释放,维持稳态血药浓度,提高药物使用的安全性,提高患者的顺应性。由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道粘膜产生刺激性,在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂,对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力,提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部止痛作用。增加患者的服药依从性,能够扩大盐酸二甲双胍缓释胶囊临床的使用量。
因此,本发明还提供盐酸二甲双胍缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。
下面结合实验例对本发明做进一步的说明,但不限于此。
实验例1:聚乙二醇4000改性蒙脱石及处方对微丸制备的影响
挤出滚圆法制备微丸要求辅料必须有一定的塑性和弹性,蒙脱石复合物(选用实施例1的方法制备)的用量、硬脂酸的比例、聚维酮K30量等直接关系到微丸的质量及其缓释效果。其中本微丸所使用的蒙脱石复合物是按照实施例1方法所制备的。
本胶囊剂所拟用的辅料均为药用辅料级,针对本制剂特点,设计初步筛选的处方见表1。分别对性状、脆碎度、微丸圆整度、成品率(%)进行考察,并注意观察制备过程现象,见表2。
表1盐酸二甲双胍缓释胶囊处方筛选结果(质量份)
对各处方进行检验,结果见下表:
表2盐酸二甲双胍缓释胶囊处方筛选检验结果
结果分析:处方1~3微丸细粉过多,18~24目筛成品率(%)较低。处方4~6微丸完整、脆碎度、微丸圆整度、18~24目筛成品率(%)较高,所得胶囊各项均良好。所以确定处方4~6为本制剂的最优处方。
综上实验结果表明:本发明的盐酸二甲双胍缓释胶囊药物中的缓释材料采用蒙脱石、聚乙二醇;这两种辅料的协同作用,从而使盐酸二甲双胍缓释胶囊药物工艺简便,工业化程度高,辅料使用少,生产成本低的特点。
实验例2:挤出速度参数对微丸制备的影响实验
挤出滚圆工艺各环节的参数变化都会影响微丸的性质,其中挤出参数、滚圆参数、不同的干燥方式影响较大。本发明考察了各工艺参数对盐酸二甲双胍缓释胶囊,微丸骨架粉体学及体外释药的影响。
挤出机挤出速度的影响,挤出速率过快,条状物表面粗糙,条状湿料直径不等;挤出速率过慢,耗时长,物料在挤出圆筒中失水干燥,影响微丸圆整度,过长的挤出时间会造成同批物料的挤出物前后差异较大,本实验分别采用15、20、25、30、35(r/min)的挤出速度制备微丸,结果见表3。
表3挤出速度对制备微丸以及成品率的影响结果
当挤出速度为15、20r/min时,物料挤出时间过长,产生摩擦热量过多,使挤出物的热塑性过大,条状颗粒呈弯曲状,几乎无法进行滚圆操作;成品率很低。当挤出速度为25r/min时条状颗粒粗糙,成品率较低。当30~35r/min时都可制得微丸,成品率较高。当40r/min微丸粉末相对较多。因此,选择挤出速度以30~35r/min为宜。
实验例3:滚圆速度的影响实验
滚圆速度是影响微丸圆整度和收率的关键因素,速度快则圆整度好且表面光滑,但微丸的粒径差异也随之增大。本实验分别选取80、100、120、140、160、180r/min的滚圆速度制备微丸。
测定微丸的圆整度,采用平面临界稳定性的方法来考察微丸圆整度。其方法为:将1g的盐酸二甲双胍缓释胶囊微丸置于一平板上,将平板一侧抬起,测量在大于85%的微丸开始滚动时倾斜平面与水平面的夹角(φ),φ越小,表明微丸圆整度越好。结果见表4。
表4微丸的圆整度
结果分析:180r/min时剪切力太大,物料由于离心力作用,被甩成细粉,附着于圆筒壁,造成收率太低。未被甩成细粉的物料,由于强的剪切力,微丸圆整度好,在相同时间内被摩擦次数多,造成堆密度较大,释药较慢;滚圆速度为80、100、120(r/min)时,滚圆速度过慢,剪切力不够,微丸圆整度低,成细棒状,释药也较快。鉴于以上原因,选取滚圆速度以140~160r/min为宜。
实验例4:滚圆时间的影响实验
本实验采用实施例1的方法制备盐酸二甲双胍缓释微丸,但滚圆时间选定为:2、4、6、7、8、10(min)的滚圆时间进行单因素考察,滚圆时间对粒径和圆整度有明显影响。滚圆时间为2~4min时,微丸成哑铃形,主要因为滚圆时间太短,微丸圆整度不好,堆密度低;时间延长至6~7min时,微丸的粒径主要分布在0.60~1.18mm,且圆整度变好;但当滚圆时间为8~10min时,出现更多的大粒径微丸,圆整度变化不大。综合考虑,按实施例1的方法制备格列齐特缓释微丸三批,选取滚圆时间为6~7min,结果见表5,释放曲线如图1、图2、图3所示。
表5滚圆时间对释放度的影响
实验例5:干燥条件的影响实验
在微丸进行干燥之前,微丸的内部结构并没有最终形成,干燥温度和时间对微丸性质的影响明显。用烘箱进行干燥,于50℃烘干90min,于60℃烘干50min,微丸的缓释效果很差;进行流化床干燥,于50℃烘干50min,于60℃烘干30min,微丸的缓释效果很好,而且耗时较短。其主要原因是微丸的缓释效果要求缓释材料均匀地分布到微丸中,烘干就是为了实现这个过程,烘箱干燥可以使硬脂酸融化,但由于流体重力学的原因,硬脂酸堆积到微丸的一端,不能均匀地分布,而流化床恰恰弥补了这一缺点,微丸始终被鼓风,处于沸腾状态,使硬脂酸达到了均匀分布的要求,空隙减少,发挥了缓释材料的重要作用,达到了很好的缓释效果。干燥条件对释放度的影响见表6,图4所示。
表6不同干燥条件对释放度的影响
由上结果分析:流化床干燥温度为50~60℃;时间为30~50min。
实验例6:盐酸二甲双胍缓释微丸的制备及性质考察实验
根据上述筛选和优化的处方和工艺,按照实施例1的方法制备三批盐酸二甲双胍缓释微丸;盐酸二甲双胍缓释胶囊处方见表7。
表7盐酸二甲双胍缓释微丸处方
挤出速度为30r/min、滚圆速度为160r/min、滚圆时间为6min、于流化床55℃烘干35min制备盐酸二甲双胍缓释胶囊微丸3批,测定其释放度及圆整度、流动性和脆碎度等粉体学性质。释药曲线见图5、图6、图7。粉体学性质测定结果见表8,表9。
表8粉体学性质测定结果
表9盐酸二甲双胍缓释微丸的粉体学性质及收率(n=3)
由结果可知,所制备的3批微丸的释放度、圆整度、休止角、脆碎度和收率均达到要求,批间重复性高,表明本实验所采用的处方工艺合理、稳定。
实验例7:盐酸二甲双胍缓释胶囊和市售缓释片释放度比较实验
考察本发明实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释胶囊和市售缓释片的释放情况,采用相似因子法的研究表明,2种样品释放曲线的f2为77.18,在50≤f2≤100范围内,因此盐酸二甲双胍缓释胶囊的释放行为和市售缓释片极其相似。结果见表10;释放曲线见图8。
表10本发明缓释胶囊与市售缓释片的释放度对比结果
实验例8:释药动力学模型拟合实验
将盐酸二甲双胍缓释胶囊的累积释放度与时间分别按零级方程、一级方程、Higuchi方程进行拟合,以相关系数r判断其拟合程度。拟合结果见表11。结果表明,盐酸二甲双胍缓释胶囊的释药曲线符合扩散方程(Higuchi方程),说明释药主要以扩散机制进行。
表11盐酸二甲双胍缓释胶囊中盐酸二甲双胍释药模型的拟合结果(n=3)
微丸制备过程中过筛的主药和辅料一定要混合均匀,在制软材中尤为重要,对药物溶出会产生很大的影响。物料的干燥方式也至关重要,使用烘箱干燥,药物体外释放度很不好,在以后多次试验中,使用流化床干燥物料对药物的缓释起到了很大的作用,而且使用流化床干燥比烘箱耗时少。其中相似因子(f2)法是评价固体制剂体外释放曲线是否相似的方法,应用已趋广泛。一般相似因子50≤f2≤100范围内说明2条曲线相似。试验结果表明,本发明实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释胶囊和对照样品相比,释放曲线的f2为77.18,体外释放没有显著性差异,可为今后的临床试验提供一些依据。
本发明制备的盐酸二甲双胍缓释微丸圆整度好、粒径均匀、硬度合格、流动性好、载药量大且药物含量均匀、性质稳定、具有明显的缓释特性,能达到缓释12h的试验设计要求;释药规律符合扩散方程(Higuchi方程)释药模型。利用挤出-滚圆法制备盐酸二甲双胍缓释微丸方法简单,适于工业化生产。
实验例9:盐酸二甲双胍缓释片人体药代动力学及其相对生物利用度实验
盐酸二甲双胍属双胍类降糖药,主要通过提高机体对胰岛素的敏感性而提高机体外周组织对葡萄糖的摄取和利用,并通过抑制糖原异生和糖原分解,从而达到降低血糖的目的。
1、实验材料
1.1仪器Waters600E高效液相色谱仪、高速离心机、旋涡震荡混合器;
1.2药品与试剂:实施例1盐酸二甲双胍缓释胶囊,规格250mg/粒(作为受试制剂);参比制剂为普通胶囊(上海绿谷制药有限公司生产的盐酸二甲双胍胶囊),规格250mg/粒;盐酸二甲双胍对照品(纯度99.O%,山东省药品检验所提供)。甲醇(色谱纯);乙腈(色谱纯)庚烷磺酸钠(色谱纯);高氯酸和磷酸二氢钾(均分析纯)。
2、实验方法
2.1、志愿受试者选择
20名男性健康志愿受试者,体重58~73kg,年龄22~28岁常规体检及生化检验结果证明肝肾功能、血糖均正常,心电图正常,精神状态良好。其受试前2周及实验期间未服用其它药物,试验期间忌烟、酒和油腻食物,统一饮食。受试者对试验目的与要求完全了解,并签署知情同意书。
2.2、试验设计
采用双交叉试验设计,两次服药相隔7天作为清洗期。
单剂量研究:20名受试者随机分成两组,分别口服受试制剂2粒或参比制剂2粒,用200ml温开水送服,服药后2h自由进水,服药4h后统一进餐。受试者服药后避免剧烈运动,亦不得长时间卧床。采血时间为服药前及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、9、12、15、24h。
多剂量研究:用单剂量研究的受试者继续进行多剂量研究。受试组于每日晨7:30口服受试制剂2粒;参比组于每日7:30和19:30各口服参比制剂2粒;空腹200ml温开水送服,连续6天。受试制剂组从第3~6天,每天早上服药前取血1次,第6天于服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、9、12、15、24h采血。参比组第3~6天,每天早上服药前取血1次,第6天于服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12h采血,晚19:30服药后于1、2、3、5、8、12h采血。
2.3、数据分析
以非房室依赖型方法估算受试者的主要药代动力学参数半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、最大血药浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)为实测值,稳态血药浓度—时间曲线下面积(AUC0-24)、吸收总量(AUC0-∞)、AUCss由实测血药浓度经梯形积分法估算。所得参数经对数转换进行方差分析和双单侧t检验,取a=0.05。
3、结果
3.1、单次给药血药浓度及药动学参数
估算的药动学参数和相对生物利用度,结果见表12。AUC0-24、AUC0-∞经方差分析和双侧t检验无显著性差异而Cmax、Tmax延长。表明实施例1受试制剂与参比制剂吸收程度生物等效,受试制剂具有缓释特性。受试制剂的相对生物利用度单剂量时为(111.5±8.3)%。其中20名受试者单次口服受试制剂和参比制剂后平均药-时曲线见图9。
表12 20名志愿者单剂量口服盐酸二甲双胍的药动学参数
3.2、多次给药血药浓度及药动学参数
在给药后72、96、120h参比制剂平均谷浓度分别为(0.12±0.048)μg/ml、(0.13±0.050)μg/ml、(0.14±0.054)μg/ml;受试制剂平均谷浓度分别为(0.11±0.038)μg/ml、(0.14±0.047)μg/ml、(0.15±0.048)μg/ml;两者均已达到稳态浓度。药动学参数和相对生物利用度结果见表13。其中20名受试者多次口服盐酸二甲双胍受试制剂和参比制剂后平均药-时曲线见图10。
表13 20名志愿者多剂量口服盐酸二甲双胍的药动学参数
AUCss波动度(DF)、坪浓度(Cav)均相近,而Tmax延长。表明受试制剂与参比制剂吸收程度生物等效,受试制剂具有缓释特性。受试制剂的相对生物利用度多剂量时为(103.5±9.1)%。
3.3、缓释胶囊和普通胶囊的参数比较
通过缓释胶囊与普通胶囊对比,两种制剂的AUC0-24、AUC0-∞经方差分析和双单侧t检验无显著性差异,证明两者吸收程度生物等效。Tmax存在显著性差异,试验制剂延长,MRT比参比制剂的MRT延长,证明受试制剂具有缓释特征。试验制剂的波动度DF 2.45±0.40与参比制剂每天服药2次的DF2.61±0.37接近,Cav、Cmin不低于参比制剂。从药代动力学角度而言,每次口服500mg每日2次缓释制剂的效果、与每次500mg每日3次的普通制剂效果相当,而缓释制剂增强了患者服药的依从性。
实验例10:盐酸二甲双胍缓释胶囊相容性实验
本发明盐酸二甲双胍缓释胶囊药物研究过程中选用的蒙脱石与聚乙二醇4000作为缓释材料,尤其是新的辅料在处方中的应用,需进行原辅料的相容性试验,原辅料相容性试验如下;
将原料与所选辅料按一定比例物理混合,照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法,分别在高温60℃±2℃、湿度90%±5%、强光4500±500lx的条件下放置10天,检查放置前后变化。试验结果如下:
1、高温条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合,暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样,其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备;检验结果见表14。
表14原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天
经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验,结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而降低。
以上结果表明盐酸二甲双胍在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。
2、高湿条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合,暴露置高湿(90%±5%)条件下10天取样,其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备;测定各项指标,结果见表15。
表15原辅料相容性试验高湿(90%±5%)10天
经高湿90%±5%条件下10天相容性试验,结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下,故部分项目水分有所增加。
以上结果表明盐酸二甲双胍在高湿90%±5%条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。
3、光照条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合,暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样,其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备;测定各项指标,结果见表16。
表16原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天
经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验,结果显示各辅料性状、水分、有关物质、含量均无变化。
以上结果表明盐酸二甲双胍在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好。
经原辅料相容性试验显示三种试验条件下,所有样品各项主要指标与原料比较均无明显变化,表明盐酸二甲双胍与上述辅料均具有较好相容性,所选辅料合理。
实施例11:盐酸二甲双胍缓释胶囊的长期稳定性实验
将实施例1的盐酸二甲双胍缓释胶囊在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验,考察盐酸二甲双胍缓释胶囊在运输、保存、使用过程中的稳定性特征,从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装、外套铝箔包装的盐酸二甲双胍缓释胶囊样品,放置于25℃±2℃、RH60%±10%的恒温、恒湿箱中放置24个月,分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样,检测各项质量指标。结果见表17。
表17盐酸二甲双胍缓释胶囊的长期试验
结果:经长期稳定性24个月的考察,结果显示与0月比较各项指标无明显变化,表明盐酸二甲双胍缓释胶囊在25℃±2℃、RH60%±10%条件下稳定性良好,在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响,可保障临床用药安全有效。
实验例12:蒙脱石用聚乙二醇4000有机化处理分析实验
蒙脱石是膨润土的主要矿物成分,其性质与层间可交换性阳离子种类有很大关系。根据层间可交换性阳离子的种类,其中蒙脱石具有吸水率和膨胀倍数高、阳离子交换容量大、胶质价高等特性,本发明主要任务是开发蒙脱石作为盐酸二甲双胍药物的缓释载体,要求蒙脱石与药物分子间具有良好的接触界面。蒙脱石较强的亲水性表面和较高的层间库仑力都不利于其对药物分子的载入,为了改善蒙脱石与原料药的界面结合情况,需要对蒙脱石进行有机化修饰改性。
常规实验中对蒙脱石的表面改性处理是利用蒙脱石的离子交换反应进行的,一般采用阳离子型烷基季胺盐插层制备的纳米蒙脱石性能较好,但阳离子表面处理剂对人体有溶血现象等不利影响,不能作为药用辅料开发。在本实验中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子化合物,具有无毒、水溶、稳定等性能,作为药物辅料已经被中国药典所收载,在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇分子链插层到蒙脱石层间时,可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道,这样在蒙脱石层内将形成有机层,蒙脱石层间距将会增大,而且比表面积也将进一步提高,见表18。
表18蒙脱石和蒙脱石复合物的理化性能
蒙脱石、与经过聚乙二醇4000对蒙脱石修饰后蒙脱石复合物的XRD衍射图见图11、图12。由图可以看出,经过聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由布格拉方程可知,蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和2.045nm,证实聚乙二醇4000分子链已插入蒙脱石的片层间进而改善其片层的表面环境,为载入盐酸二甲双胍提供有利条件。
对蒙脱石复合物而言,由聚乙二醇4000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距,与药物接触的表面积相应增多;同时其界面性质也由于聚乙二醇4000分子链的作用得到改善,为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明蒙脱石复合物对载入盐酸二甲双胍的体外溶出具有一定的缓释作用,这主要是由于进入蒙脱石层间的药物分子受到了蒙脱石片层的限制以及聚乙二醇4000分子链的影响。
结论分析:蒙脱石经聚乙二醇400O表面有机化处理后,层间距由1.556nm增大到2.045nm,比表面积变大的同时界面的性质也得到改善,使原料药盐酸二甲双胍顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的蒙脱石复合物中。蒙脱石复合物载盐酸二甲双胍在体外溶出过程中表现出较好的缓释效果,蒙脱石复合物成为盐酸二甲双胍的缓释载体。
本发明的盐酸二甲双胍缓释胶囊中的缓释剂采用蒙脱石与聚乙二醇4000制成的蒙脱石复合物;利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性,以及蒙脱石经聚乙二醇400O表面有机化处理后,这两种辅料的协同作用,从而使盐酸二甲双胍缓释胶囊药物释放度好,并且工艺简便,工业化程度高,辅料使用少;生产成本低。
本发明的盐酸二甲双胍缓释胶囊药物安全、高效、质量可控、使用方便,该缓释胶囊与现有技术相比有如下显著的有益效果:
1、本发明的盐酸二甲双胍缓释胶囊药物配方应用蒙脱石为缓释剂,使得缓释片中大幅度的减少辅料的种类和使用量,释放度显著改善,并且缓释胶囊稳定性好,工艺简便。
2、本发明中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子化合物,具有无毒、水溶、稳定等性能,作为药物辅材已经被中国药典2010版所收载,在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间时,可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道,这样在蒙脱石层内将形成亲水的有机层,蒙脱石层间距将会增大,而且比表面积也将进一步提高,形成聚乙二醇4000/蒙脱石插层复合物,其聚乙二醇4000结构逐渐由链状过渡到立体交链状,空间位阻效应起到主导作用,阻碍蒙脱石的吸附性,使蒙脱石离子交换性得到有效的控制。
3、由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道粘膜产生刺激性,在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂,对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力,提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部止痛作用。增加患者的服药依从性,能够扩大盐酸二甲双胍缓释胶囊临床的使用量。
综上所述,本发明提供了一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,极大地改善了药物释放度并减少对胃肠道的刺激性;在确保盐酸二甲双胍缓释胶囊药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响,具有重大的创新突破,市场前景良好。
附图说明
图1是实验例4:01批滚圆时间的影响对释放度的影响图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图2是实验例4:02批滚圆时间的影响对释放度的影响图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图3是实验例4:03批滚圆时间的影响对释放度的影响图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图4是实验例5中:干燥条件对释放度的影响图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图5是实验例6:01批盐酸二甲双胍缓释胶囊微丸释放度曲线图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图6是实验例6:02批盐酸二甲双胍缓释胶囊微丸释放度曲线图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图7是实验例6:03批盐酸二甲双胍缓释胶囊微丸释放度曲线图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图8是实验例7中:盐酸二甲双胍缓释胶囊和市售缓释片释放度比较图,横坐标为释放时间,纵坐标为累计释放度;
图9是实验例9中:20名受试者单次口服受试制剂和参比制剂后平均药-时曲线图,横坐标为释放时间,纵坐标为血药浓度;
图10是实验例9中:20名受试者多次口服受试制剂和参比制剂后平均药-时曲线图,横坐标为释放时间,纵坐标为血药浓度;
图11是蒙脱石X-射线衍射谱图,其中横坐标为2θ(°),纵坐标为强度(任意单位);
图12是聚乙二醇4000处理后的蒙脱石(蒙脱石复合物)X-射线衍射谱图,其中横坐标为2θ(°),纵坐标为强度(任意单位)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,但不限于此。
实施例中原辅料来源说明如下:
原辅料名称 | 生产企业 | 执行标准 |
盐酸二甲双胍 | 山东科源制药有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
蒙脱石 | 山东仙河制药有限公司 | 中国药典2010版增补版 |
聚乙二醇4000 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
聚维酮K30 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
硬脂酸 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
药用乙醇(95%)(W/W) | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
纯化水 | 山东司邦得制药有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备,市场可购。说明如下:
万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、旋转式制粒机(型号ZLB系列300D)、流化床干燥机(型号ZLG3×0.30系列)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备:常州市腾龙药化设备有限公司有售。抛丸机(型号QZL):江苏先锋干燥工程有限公司有售。全自动硬胶囊充填机(型号NJP-3000B):北京翰林航宇科技发展股份公司有售。
以下结合具体实施例,对本发明做进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明,而非用于限定本发明的范围。
实施例1、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊制备方法
1、盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下原料按质量份制成:
2、制备方法如下:
(1)将盐酸二甲双胍粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过325目筛;备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)蒙脱石的有机化改性处理得蒙脱石复合物:取蒙脱石加到纯化水中,其中质量比蒙脱石:纯化水=1:10;分散2h,随后加入聚乙二醇4000,升温50~60℃,继续搅拌2h,离心分离,在温度为50~60℃烘干,时间为3h,粉碎得蒙脱石复合物,过325目筛;其水分为3wt%;备用;
所得蒙脱石复合物的衍射角由修饰前蒙脱石的5.9°移向4.2°;层间距为2.045nm。
原料蒙脱石、蒙脱石复合物的XRD衍射图见图11、图12。
(4)按照配比称取聚维酮K30加入75%(W/W)乙醇/水溶液中,升温至50~60℃,直至溶解后,备用;
(5)盐酸二甲双胍、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,进行混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成适宜软材;用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为30r/min,得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,抛丸机滚圆速度为160r/min,滚圆时间为6min,制成湿微丸,过18目筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在60℃条件下干燥30min;水分为3wt%;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
实施例2、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊制备方法
1、盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下原料按质量份制成:
2、制备方法如下:
(1)将盐酸二甲双胍粉碎过110目筛、蒙脱石粉碎过350目筛;备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)蒙脱石的有机化改性处理得蒙脱石复合物:取蒙脱石加到纯化水中,分散4h,随后加入聚乙二醇4000,升温60~65℃,继续搅拌4h,离心分离,在50~60℃烘干,时间为2h;粉碎得蒙脱石复合物,过350目筛;其水分为4.5wt%;备用;
(4)按照配比称取聚维酮K30加入80%(W/W)乙醇/水溶液中,升温至50~60℃搅拌,直至溶解后,备用;
(5)盐酸二甲双胍、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,进行混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成适宜软材;用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为35r/min,得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,抛丸机滚圆速度为140r/min,滚圆时间为7min,制成湿微丸,过24目筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在50℃条件下干燥50min;水分为4wt%;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
实施例3、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊制备方法
1、盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下原料按质量份制成:
2、制备方法如下:
(1)将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎过325目筛;备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)蒙脱石的有机化改性处理得蒙脱石复合物:取蒙脱石加到纯化水中,其中质量比蒙脱石:纯化水=1:10;分散3h,随后加入聚乙二醇4000,升温60℃,继续搅拌3h,离心分离,在50~60℃烘干,时间为4h;粉碎得蒙脱石复合物,过340目筛;其水分为3wt%;备用;
(4)按照配比称取聚维酮K30加入80%(W/W)乙醇/水溶液中,升温至50~60℃搅拌,直至溶解后,备用;
(5)盐酸二甲双胍、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,进行混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成适宜软材;用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为35r/min,得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,抛丸机滚圆速度为150r/min,滚圆时间为6min,制成湿微丸,过20目筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在50℃条件下干燥50min;水分为3wt%;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
实施例4、一种盐酸二甲双胍缓释胶囊制备方法
1、盐酸二甲双胍缓释胶囊,由以下原料按质量份制成:
2、制备方法如下:
(1)将盐酸二甲双胍粉碎过90目筛、蒙脱石粉碎过350目筛;备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)蒙脱石的有机化改性处理得蒙脱石/聚乙二醇4000复合物:取蒙脱石加到纯化水中,其中质量比蒙脱石:纯化水=1:10;分散3h,随后加入聚乙二醇4000,升温55℃,继续搅拌3h,离心分离,在50~60℃烘干,时间为3h;粉碎得蒙脱石复合物,过325目筛;其水分为3.5wt%;备用;
(4)按照配比称取聚维酮K30加入75%(W/W)乙醇/水溶液中,升温至50~60℃搅拌,直至溶解后,备用;
(5)盐酸二甲双胍、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,进行混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成适宜软材;用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为32r/min,得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,抛丸机滚圆速度为150r/min,滚圆时间为6min,制成湿微丸,过20目筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在55℃条件下干燥40min;水分为3.5wt%;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
Claims (9)
1.一种盐酸二甲双胍缓释胶囊,该缓释胶囊主要由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成,其特征在于,所述缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物;
所述的蒙脱石复合物按以下方法制备而成:
将蒙脱石分散到纯化水中,以蒙脱石质量计加入2~15%质量比的聚乙二醇4000,升温至50~60℃,搅拌,离心分离,烘干粉碎即得;蒙脱石/聚乙二醇4000复合物的含水率为2~5wt%;
所述的粘合剂为聚维酮K30、阻滞剂为硬脂酸,缓释剂蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的50~110%质量比。
2.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊,其特征在于,由以下质量份的原料制成:
3.如权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊,其特征在于,由以下质量份的原料制成:
4.如权利要求3所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊,其特征在于,由以下质量份的原料制成:
或者:
或者:
5.如权利要求1~4任一所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备方法,包括以下步骤;
(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石,粉碎过筛备用;
(2)将95%(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75~80%(W/W)乙醇/水溶液,备用;
(3)取蒙脱石加到纯化水中,分散2~4h,随后加入聚乙二醇4000,升温至50~65℃,继续搅拌2~4h,离心分离,烘干粉碎得蒙脱石复合物,备用;
(4)按照配比称取粘合剂加入步骤(2)制得的乙醇/水溶液中,升温至50~60℃搅拌直至溶解后得溶解物,备用;
(5)将盐酸二甲双胍、阻滞剂加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中,混合均匀,然后将步骤(4)制得的溶解物加入;搅拌混合均匀制成软材;制粒得湿颗粒;
(6)将步骤(5)所制备的湿颗粒抛丸滚圆造粒,制成湿微丸,过筛;
(7)将步骤(6)制得的湿微丸烘干,其温度是在50~65℃条件下干燥30~50分钟;得到二甲双胍缓释微丸,胶囊填充即得盐酸二甲双胍缓释胶囊。
6.如权利要求5所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的盐酸二甲双胍过80~110目筛;所述的蒙脱石,过325~350目筛。
7.如权利要求5所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备方法,其特征在于,步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中,其中质量比蒙脱石:纯化水=1:10;步骤(3)中烘干温度为50~60℃,时间为2~4h,蒙脱石/聚乙二醇4000复合物的含水率为2~5wt%;粉碎过325~350目筛。
8.如权利要求5所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述的制粒是用旋转式制粒机挤出制粒,其挤出速度为30~35r/min;步骤(6)中所述的抛丸滚圆速度为140~160r/min,滚圆时间为6~7min;步骤(6)中所述的湿微丸过筛是过18~24目筛;步骤(7)中所述烘干是采用流化床烘干方式;烘干温度为50~60℃;烘干时间为30~50min;水分为2~5wt%。
9.如权利要求1~4任一所述的盐酸二甲双胍缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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Non-Patent Citations (4)
Title |
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盐酸二甲双胍缓释胶囊处方筛选及工艺研究;李强 等;《黑龙江医药》;20061231;第19卷(第6期);第467-468页 * |
盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的研制;谢英花 等;《河北科技大学学报》;20130630;第34卷(第3期);第224-229页 * |
聚乙二醇/蒙脱石插层复合物的制备及结构表征;卢其明 等;《华南农业大学学报(自然科学版)》;20040131;第25卷(第1期);第113-114页 * |
蒙脱石作为5-氟尿嘧啶药物缓释制剂载体的研究;张彩云 等;《非金属矿》;20100930;第33卷(第5期);第40-42页 * |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
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