CN109481698A - 一种降血糖药物生物等效评价的给药方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种降血糖药物生物等效评价的给药方法，涉及以血糖浓度为药效学指标的生物等效评价的给药方法，该给药方法具体包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段、第二阶段是蔗糖负荷测试阶段、第三阶段是休药阶段。其中所述给第一阶段药缓冲阶段，受试者连续多日，每日三餐前单剂量服药，并于最后一日晚餐后禁食，第二阶段糖负荷测试阶段是受试者禁食数小时后，单剂量服药，数分钟后进行高剂量的蔗糖负荷测试，第三阶段休药期是未给药数日，使受试者糖负荷测试恢复试药前。

Description

一种降血糖药物生物等效评价的给药方法

技术领域

本发明提供一种降血糖药物生物等效评价的给药方法，属于医药技术领域，具体涉及以血糖浓度为药效学指标的生物等效评价的给药方法，本发明的方法可用于临床医学、药品功效临床评价。

背景技术

生物等效评价通过生物学指标将受试药物与参比药物进行对比，是仿制药申请上市制剂质量评价的重要依据，同时也是药物新剂型、新规格研究的重要评价方法，通常以受试药物的血药浓度、吸收代谢速度等药代动力学为指标进行评价，但药物在体内吸收及分布太低，血浆和（或）尿液中的药物及其代谢产物浓度利用现有检测方法无法测定情况下，需考虑采用药效学指标进行评价。

阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α-糖苷酶抑制剂类降血糖药物，通过作用于人体肠道粘膜细胞内的α-糖苷酶（包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶等），抑制食物中的多糖及低聚糖水解为单糖类化合物（包括葡萄糖），从而抑制糖尿病患者餐后高血糖及其后血糖的急剧变化，起到辅助降血糖作用。但此类药物仅在人体肠道起效，并不或极少经肠道吸收而进入血药循环，因而无法用药代动力学参数为指标评价其生物等效，因此，建议将药效学指标血糖浓度作为健康受试者的测定标的，并进行生物等效评价。

对于α-糖苷酶抑制剂的生物等效评价，美国食品药品监督管理局( FDA) 于2009年发布了阿卡波糖片的人体BE 研究指南，并于2017 年将草案修订为正式指南，内容概述如下：以血清葡萄糖浓度变化作为评估指标，可先进行预试验来确定正式试验的合适剂量和所需的受试者数量，以确保有统计学意义。正式试验推荐采用随机平衡双向交叉试验设计，受试者在给药前1 天服用75 克蔗糖，在给药日同时服用75 g 蔗糖和药物，采集4 h 内的血样，并检测血糖浓度。

本发明的发明人在试验方案研究过程中发现，以75克蔗糖进行糖负荷试验时，部分受试者服药与未服药的血糖ΔCmax及AUEC0-4 h无显著变化，经分析可能为美国FDA给出的生物等效方案是以欧美人群为主要受试者所制定的，欧美人群日常食物以肉食、牛奶蛋白质类为主，面包等碳水化合物为辅，而国内以亚太人群为主的国人为主要受试者，日常食物以小麦、大米等类碳水化合物为主，猪肉、牛肉等蛋白质为辅，造成两种人群对碳水化合物敏感度不同，存在肠道内的α-糖苷酶数量不同的可能，本发明通过试验研究，将蔗糖负荷量增至100g（50%浓度），受试者服药与未服药的血糖ΔCmax及AUEC0-4 h发生显著变化，说明亚太人群为主的α-糖苷酶抑制剂生物等效试验，应以100g蔗糖为负荷用量。

同时，发明人在试验方案研究过程中发现，采用多剂量单次给药法，受试药物用量须为常规用量的2至3倍的高剂量，才能使受试者服药与未服药的血糖ΔCmax及AUEC0-4 h发生显著变化，但试验过程中，受试者均产生了不同程度的腹泻不良反应，并且因不同程度的体内脱水情况，导致受试者血糖差异大。同时，部分受试者产生了心慌、头痛、面色苍白、出汗、乏力感等临床表现，根据血糖、胰岛素指标分析为反应性低血糖，根据临床报道，反应性低血糖情况严重时，会出现脑血管痉挛症。为避免上述试药过程中的不良反应，本发明提供了一种单剂量多次给药方案，不仅降低了受试者脱离率，还降低了因不良反应引起的变异系数，提高了生物等效成功率。

发明内容

本发明主要提供一种降血糖药物生物等效评价的给药方法，涉及以血糖浓度为药效学指标的生物等效评价，如α-糖苷酶抑制剂的生物等效评价，包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇化合物及其相应制剂，该给药方法具体包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段、第二阶段是蔗糖负荷测试阶段、第三阶段是休药阶段。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

第一阶段是给药缓冲阶段，受试者需连续1至5日，每日早中晚三餐前单剂量服药，并于最后一日晚餐后禁食，可以适量饮水。

以阿卡波糖片为受试药物时，优选连续第一、二天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含阿卡波糖50毫克，第二日晚给药并晚餐后，开始禁食。

以伏格列波糖片为受试药物时，优选连续第一至三天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含伏格列波糖0.2毫克，第三日晚给药并晚餐后，开始禁食。

以米格列醇片为受试药物时，优选连续第一、二天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含伏格列波糖0.2毫克，第二日晚给药并晚餐后，开始禁食。

第二阶段糖负荷测试阶段是受试者禁食6至12小时后，单剂量服药，5至30分钟后进行一定剂量的蔗糖负荷测试。

以阿卡波糖片为受试药物时，第三日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含阿卡波糖50毫克，用水150毫升送服，优选10分钟后开始蔗糖负荷，优选负荷用量为100克蔗糖溶于200毫升水中，同时开始监测血糖。

以伏格列波糖片为受试药物时，第四日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含伏格列波糖0.2毫克，用水150毫升送服，优选10分钟后开始蔗糖负荷，优选负荷用量为100克蔗糖溶于200毫升水中，同时开始监测血糖。

以米格列醇片为受试药物时，第三日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含米格列醇50毫克，用水150毫升送服，优选10分钟后开始蔗糖负荷，优选负荷用量为100克蔗糖溶于200毫升水中，同时开始监测血糖。

第三阶段为休药阶段，连续3至7日，正常饮食，不给药，使受试者糖负荷测试恢复试药前。

以阿卡波糖片为受试药物时，优选休药期长为5天。

以伏格列波糖片为受试药物时，优选休药期长为5天。

以米格列醇片为受试药物时，优选休药期长为5天。

具体实施方式

实施例一 阿卡波糖片生物等效试验及给药方案

1.受试者要求：健康成年男性和女性共54例，体重、身高在标准范围内，经查体及实验室检查，证实身体健康，肝肾功能正常，心血管系统功能正常。试验前应获得书面知情同意书。

2.试验分组：将受试者随机分为三组，每组18人，按自身前后对照三周期三交叉给药设计，每组分别交叉进行参比制剂、测试制剂及未试药试验，药物休药期为5日。

3.给药方案：受试者在参比制剂或测试制剂周期时，给药方案包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段，试验前两天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含阿卡波糖50毫克，第二日晚给药并晚餐后，开始禁食。第三日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含阿卡波糖50毫克，用水150毫升送服，10分钟后开始蔗糖负荷，负荷用量为100克蔗糖溶于200毫升水中，同时开始监测血糖，监测时间为2小时，监测结束后开始第三阶段休药期，休药期长为5天，结束后开始下一周期测试。

实施例二 伏格列波糖片生物等效试验及给药方案

1.受试者要求：健康成年男性和女性共60例，体重、身高在标准范围内，经查体及实验室检查，证实身体健康，肝肾功能正常，心血管系统功能正常。试验前应获得书面知情同意书。

2.试验分组：将受试者随机分为三组，每组20人，按自身前后对照三周期三交叉给药设计，每组分别交叉进行参比制剂、测试制剂及未试药试验，药物休药期为5日。

3.给药方案：受试者在参比制剂或测试制剂周期时，给药方案包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段，试验前三天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含伏格列波糖0.2毫克，第三日晚给药并晚餐后，开始禁食。第四日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含伏格列波糖0.2毫克，用水150毫升送服，10分钟后开始蔗糖负荷，负荷浓度及用量为50%浓度的蔗糖水200毫升，同时开始监测血糖，监测时间为2小时，监测结束后开始第三阶段休药期，休药期长为5天，结束后开始下一周期测试。

实施例三 米格列醇片生物等效试验及给药方案

1.受试者要求：健康成年男性和女性共48例，体重、身高在标准范围内，经查体及实验室检查，证实身体健康，肝肾功能正常，心血管系统功能正常。试验前应获得书面知情同意书。

2.试验分组：将受试者随机分为三组，每组16人，按自身前后对照三周期三交叉给药设计，每组分别交叉进行参比制剂、测试制剂及未试药试验，药物休药期为5日。

3.给药方案：受试者在参比制剂或测试制剂周期时，给药方案包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段，试验前两天，每天早中晚三餐前给药，给药剂量为含米格列醇50毫克，第二日给药并晚餐后，开始禁食。第四日开始第二阶段糖负荷测试阶段，于早晨7点左右开始，给予参比制剂或测试制剂，服用量为含米格列醇50毫克，用水150毫升送服，10分钟后开始蔗糖负荷，负荷浓度及用量为50%浓度的蔗糖水200毫升，同时开始监测血糖，监测时间为2小时，监测结束后开始第三阶段休药期，休药期长为5天，结束后开始下一周期测试。

Claims (9)

1.一种降血糖药物生物等效评价的给药方法，涉及以血糖浓度为药效学指标的生物等效评价的给药方法，该给药方法具体包括三个阶段，第一阶段是给药缓冲阶段、第二阶段是蔗糖负荷测试阶段、第三阶段是休药阶段。

2.如权利要求1所述的一种降血糖药物生物等效评价的给药方法，涉及以血糖浓度为药效学指标的生物等效评价的给药方法，适用于α-糖苷酶抑制剂的生物等效评价临床试验，包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇化合物及其相应口服药物制剂。

3.如权利要求1所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其中所述的第一阶段是给药缓冲阶段，受试者需连续多日，每日三餐前单剂量服药。

4.如权利要求3所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其特征在于：受试者需连续连续1至5日，优选2日，每日三餐前单剂量服药，并于最后一日晚餐后禁食，可以适量饮水。

5.如权利要求3所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其特征在于：受试药物的单剂服用量，为药物的最小规格用量，具体的为阿卡波糖50毫克，伏格列波糖0.2毫克或0.3毫克，米格列醇50毫克。

6.如权利要求1所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其中第二阶段糖负荷测试阶段是受试者禁食12小时后，单剂量服药，5至30分钟进行蔗糖负荷，优选10分钟进行蔗糖负荷。

7.如权利要求6所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其特征在于：蔗糖负荷用量为50-150克的蔗糖，并溶于适量水所制得的蔗糖水溶液，优选100克的蔗糖溶于200毫升水中。

8.如权利要求1所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其中第三阶段休药阶段是未给药数日，使受试者糖负荷测试恢复试药前。

9.如权利要求8所述的一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，其特征在于：连续3至7日，优选5日，正常饮食，不给药，使受试者糖负荷测试恢复试药前。