JP6609287B2 - 改良された相乗作用を示す抗糖尿病、抗高血糖症又は抗副作用のための医薬組成物及び製剤 - Google Patents
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Description
中止したイヌリン治療。
イヌリン製剤の分析は、以下で簡潔に説明するように、Australian Proteome Analysis Facility(オーストラリア国2109ニューサウスウェールズ州シドニー、リサーチ・パーク・ドライブ、マッコーリー大学)によって実施された。
便宜上、全てのイヌリンサンプル/製剤は、商業的供給源から購入した。イヌリン標準物質は、Sigma Aldrich社(PN:I2255−10G、LN:099F71251V)から購入し、4種の異なるイヌリン製剤、つまりOrafti社(ベルギー国)から全て入手したOrafti HP、Orafti GR、Orafti P95、および市販のイヌリン(CI)(Just Like Sugar社、米国ネバダ州ラスベガスから入手)を分析した。
標準物質のイヌリン溶液および4種のイヌリン製剤は、使用前に高温MilliQ水に溶解させ、室温に冷却することによって、濃度1mg/mLで調製した。各溶液は毎日新しく作製し、同一条件下で分析した。全サンプルおよび標準物質は、連続3日間にわたり実施した。標準物質および各サンプルの分析は、以下のスケジュールにしたがって3回の別々のランにより行った。
標準物質および4つのサンプルの分析は、Dionex HPAEC−PAD(high−performance anion−exchange chromatography system with pulsed amperometric detection)(Dionex Pty社、オーストラリア国レーン・コーブ)上で着手された。
方法:
ガードカラム:CarboPac PA200ガードカラム(3×50mm)
カラム:CarboPac PA200カラム(3×250mm)
カラム温度:30℃
注入量:25μL
流速:0.5mL/分
溶媒:A=100mM NaOH
B=100mM NaOH中の500mM CH3COONa
C=MilliQ水
D=200mM NaOH
グラジエント:
試験したイヌリン標準物質および4種のイヌリン製剤について、3回のランは全て同一の結果を示した。プロファイルの最前部の1点、中央部の1点、最後部の1点の3つのピークを(例えば正確度、精度などのシステムの性能を評価するための)参照点として選択した。各サンプルの3回のランにおけるこれらのピークの分析において、保持時間については<1%の%RSD(相対標準偏差)を示し、検出されたピーク数については<5%の%RSDを示した。面積および高さは、サンプル重量における偏差に起因して各反復分析間で変動する。検出したピーク数、ピーク面積および高さは、Dionex Chromeleonソフトウエアにおいて設定されたパラメータに依存する。
臨床試験データ:
本明細書に提供した患者データは、参照により本明細書に組み込まれるPCT/AU2011/000622に記載された方法および手順にしたがって得られた。
肥満と分類されるBMI(ボディ・マス・インデックス)30を有し、2型糖尿病、心房細動、高血圧、高血中コレステロールおよび変形性関節症の既往歴を有する65歳の女性。
この患者は49歳時に2型糖尿病と診断された。患者は糖尿病に対してグリベンクラミド(Alphapharm Pty社)(3×5mg/日=15mg/日)を用いて治療された。
イヌリン:12g/日 4gを1日3回
血糖値は、Accu−Chek Performa(Roche社、独国マンハイム)機器(CAT/TYP 04680464002mmol/Lおよび55404204955)を製造業者の取扱説明書にしたがって使用して決定した。他の類似の機器もまた使用できる。
Orafti HP製剤の作用:
Orafti HPイヌリンを摂取する前に、患者は15g/日でCIを摂取しており、月平均空腹時血糖レベルは5.7±0.21mmol/Lであった(図示していない)。23を超える重合度範囲を特徴とする食品グレードのOrafti HPイヌリン製剤を〜21g/日、1カ月間摂取すると、空腹時血糖レベルは5.7±0.21mmol/Lから月平均8.8±0.7mmol/Lへと劇的に増加した。イヌリン製剤のクロマトグラムおよびこのイヌリン製剤が患者の空腹時血糖レベルに及ぼす対応する作用を図2に示す。この増加によって、Orafti HPイヌリンの摂取を中止し、患者は空腹時血糖レベルが正常値に回復するまでCI(約2〜60の重合度範囲を特徴とする)を摂取し続けた。患者は、Orafti HPイヌリン摂取中に糖尿病の症状、例えば倦怠感、発汗、筋衰弱および疼痛が再発したと述べた。
Orafti GRイヌリンを摂取する前に、患者は15g/日でCIを摂取しており、月平均空腹時血糖レベルは5.2±0.2mmol/Lであった。約10〜60の重合度範囲を特徴とする食品グレードのOrafti GRイヌリン製剤(10未満の重合度値を備える所定量のイヌリンもまた存在した)を〜15〜21g/日、1か月間摂取すると、空腹時血糖レベルは5.2±0.2mmol/Lから6.8±0.2mmol/Lへと増加した。さらにOrafti GR摂取量を30g/日へ増量すると、空腹時血糖レベルは正常化した。イヌリン製剤のクロマトグラムおよびこのイヌリン製剤が患者の空腹時血糖レベルに及ぼす対応する作用を図3に示す。患者は、この高用量のOrafti GRの摂取中に体調が良かったと述べた。
上述した患者がCIを15g/日で摂取すると、常に空腹時血糖レベルが正常化した。このイヌリン製剤のクロマトグラムおよびこのイヌリン製剤が患者の空腹時血糖レベルに及ぼす対応する作用を図4に示す。
Orafti P95イヌリンを摂取する前に、患者は15g/日でCIを摂取しており、平均空腹時血糖レベルは5.4±0.3mmol/Lであった。3〜10の重合度範囲を特徴とする食品グレードのOrafti P95イヌリン製剤を、〜12g/日、1か月間摂取すると、空腹時血糖レベルは正常であった。Orafti P95イヌリン製剤のクロマトグラムおよびこのイヌリン製剤が患者の空腹時血糖レベルに及ぼす対応する作用を図5に示す。患者は、Orafti P95摂取中に極めて体調が良いと感じ、糖尿病の症状が発生しなかったと述べた。患者は、この製剤が糖尿病の症状に関して最も効果があったと述べている。
様々なイヌリン製剤が2型糖尿病患者に及ぼす作用の比較から、より低い重合度範囲のイヌリン製剤は空腹時血糖レベルを正常化する上でスルホニル尿素とより良好な相乗作用を生じさせることが示された。
これらの所見から、より低い重合度範囲の、例えば約23未満、しかし好ましくは約2〜23の範囲内、より好ましくは約2〜10の範囲内、さらに好ましくは約2〜約5であるイヌリンが明白である。F2〜F5を含むイヌリンが特に好ましく、これは、より高い重合度範囲のもの、例えば約23を超える重合殿ものよりも、スルホニル尿素との相乗作用が良好である(図2〜6を参照されたい)。
被験者:
肥満と分類されるBMI33を有し、2型糖尿病および変形性関節症の既往歴を有する59歳の女性。
55歳時に、この患者は2型糖尿病と診断された。医師は、食事単独の治療を推奨した。57歳時に、空腹時血糖レベルが増加したために、患者はグリメピリド(1mg/日、1日1回1mg)を用いて治療された。この用量は1mgずつ増量され、患者は現在、1日1回4mgのグリメピリドを摂取している。
OTCまたはその他のサプリメント:
グルコサミン 1,500mg/日 1日2回
イヌリン(CI): 12g/日 1日3回4g
グルコース測定機器:
血糖値は、Accu−Chek Performa(Roche社、独国マンハイム)機器(CAT/TYP 04680464003mmol/Lおよび55405079196)を製造業者の取扱説明書にしたがって使用して決定した。
イヌリンがグリメピリド単剤療法に及ぼす有効性を調べた。イヌリン併用療法の数年前、患者の空腹時血糖レベルは変動し、7mmol/Lを超えてコントロール不能であった。図7は、表示された時点での月平均空腹時血糖レベルを示している。治療の条件を以下に説明する:
空腹時血糖レベルのベースライン測定中、患者は1日1回4mgの用量でグリメピリドを摂取した。
イヌリンを1週間にわたり3g/日(食事毎に1g、1日3回)で導入した。イヌリンの用量は、第2週に6g/日(食事毎に2g、1日3回)へ、第3週には9g/日(食事毎に3g、1日3回)へ、および第4週には12g/日(食事毎に4g、1日3回)へ増量した。
患者は各食事とともにイヌリン4g/食事(計12g/日)を摂取し続けた。このデータは、ベースライン時の〜8mmol/Lから3カ月間のイヌリン摂取終了時の〜6mmol/Lへの〜2mmol/Lの減少を示している。結果は、図7に示す。
被験者:
過体重と分類されるBMI29を有し、2型糖尿病の家族歴を有する54歳の男性。
50歳時に、この患者は2型糖尿病と診断された。医師は、食事単独の治療を推奨した。52歳時に、空腹時血糖レベルが増加したために、患者はグリピジド(5mg/日、1日1回5mg)を用いて治療された。この用量を5mgずつ増量し、患者は現在、1日3回5mg、つまり15mg/日のグリピジドを摂取している。
その他のサプリメント:
イヌリン(CI) 12g/日 1日3回4g
グルコース測定機器:
血糖値は、Accu−Chek Performa(Roche社、独国マンハイム)機器(CAT/TYP 04680464002mmol/Lおよび55403057614)を製造業者の取扱説明書にしたがって使用して決定した。
イヌリンがグリピジド単剤療法に及ぼす有効性を調査した。イヌリン併用療法の数年前、患者の空腹時血糖レベルはおよそ7mmol/Lで適度にコントロールされた。図8は、表示した時点での月平均空腹時血糖レベルを示している。治療の条件を以下に説明する:
空腹時血糖レベルのベースライン測定中、患者は1日15mgの用量でグリピジドを摂取した。
イヌリンは、1週間にわたり3g/日(食事毎に1g、1日3回)で導入した。イヌリンの用量は、第2週に6g/日(食事毎に2g、1日3回)へ、第3週には9g/日(1日3回、各食事毎に3g)および第4週には12g/日(食事毎に4g、1日3回)へ増量した。
患者は各食事とともにイヌリン4g/食事(計12g/日)を摂取し続けた。このデータは、ベースライン時の〜6.5mmol/Lから2カ月間のイヌリン摂取終了時の〜5mmol/Lへの〜1.5mmol/Lの減少を示している。結果は、図8に示す。
被験者:
過体重と分類された、BMI28を有し、2型糖尿病の家族歴を有する46歳の男性。
グルコース測定機器:
血糖値は、Accu−Chek Performa(Roche社、独国マンハイム)機器(CAT/TYP 04680464003mmol/Lおよび55405441515)を製造業者の取扱説明書にしたがって使用して決定した。
の投薬中止は、この被験者における空腹時血糖レベルのいかなる有意な変化も生じさせなかった(図9)。
実施例6: 2型糖尿病に対するグリクラジド/イヌリン併用療法:症例報告
この実施例は、ほぼ10年間にわたりグリクラジド療法(30mg、1日1回)を受けていたが、9mmol/Lを超えコントロール不能な血糖値を有する、患者の延長されたデータを示している。この患者は、その内容が全て本明細書に取り込まれるPCT/AU2011/000622に以前に記載されたように、市販のイヌリン(CI)を用いる併用療法を開始した。様々な血液パラメータ測定値は、PCT/AU2011/000622に記載された通りであった。結果は、図10および下記の表1に示され、イヌリン併用療法の有効性が24カ月を超えて維持されることを示している。
表1:独立した病理検査室によって実施された、患者の空腹時血糖、HA1Cおよび脂質のプロファイル。
この実施例は、PCT/AU2011/000622の実施例3に記載された患者において、さらに長い期間(5年間を超える)にわたってCIを摂取し、グリベンクラミドとの併用療法(5mg、1日3回)を受け続け、記載されたプロトコルと同様のプロトコルを継続し続けた患者からの延長されたデータを示している。患者に対しこのイヌリン製剤との併用療法を持続すると、空腹時血糖レベルは正常化し、正常範囲内に維持された。この試験の結果を図11および下記の表2に示す。様々な血液パラメータ測定値は、PCT/AU2011/000622に記載された通りであった。その結果は、図11および下記の表2に示されているが、イヌリン併用療法の有効性が63カ月間を超えて維持されることを示している。患者に対しこのイヌリン製剤との併用療法を持続すると、空腹時血糖レベルは正常化し、正常範囲内に維持された。
表2:CI追加療法およびグリベンクラミド単剤療法を受けていた患者の空腹時血糖レベル、HA1Cおよび脂質のプロファイル
実施例8: オリゴフルクトース製剤についての組成の指針および様々な分子構造の命名の例
表3:様々なイヌリン製剤のオリゴフルクトース含量(オリゴフルクトース用語についてのガイドを含む)。オリゴフルクトースの相対濃度は、Australian Proteome Analysis Facilityで決定されている。
(a)Tetrahedron:Asymmetry 16(2005)33−37
(b)International Journal of Food Science and Technology 2009,44,947−952
表4:イヌリンOrafti P95組成物のオリゴフルクトース(OF)含量(the Australian Proteomic analysis facilityで分析された)。
表5:scFOS(短鎖フルクトオリゴ糖)およびSensus OFP(オリゴフルクトース製剤)を含む規定のイヌリン製剤におけるオリゴ糖の比較含量。
表6:提案されたオーストラリア国承認名称「AAN」を有する規定イヌリン製剤。
市販の食品グレードのイヌリン製剤
所望の有益な重合度値および/または規定のオリゴフルクトースおよび/またはフルクトオリゴ糖を備える、本発明の組成物中で使用するためのイヌリン製剤は、市販で入手してもよい。例えば、実施例8に記載したオリゴフルクトース製剤であるSensus OFPは、Sensus社(Borchwerf 3、4704 RGローゼンダール、オランダ国)によって製造され、流通されている。市販のイヌリン製剤、例えばSensus OFPは、典型的には、イヌリン含有材料、例えばチコリ、アーティチョークなどの植物材料、の制御された酵素加水分解によって、オリゴ糖の混合物として単離される。本方法の一般的概略を図13の略図に示す。これは、Sensus社のウエブサイト(http://www.sensus.nl/home−2.0.html)で公に入手できる。この製造方法は、EU食品加工制限および要求に従い、多年にわたって完全な商業規模で開発され実施されてきた。一般に、Sensus OFPを製造するための方法は、チコリ根を収穫する工程、熱湯を用いて根のスライス片を抽出する工程を含んでいる。精製工程では、固体およびタンパク質を除去する。その後、当分野において公知の方法を用いて脱塩/脱色が行われる。さらなる精製工程の結果、シロップまたはスプレー乾燥された粉末などの粉末として供給されうる最終生成物が得られる。オリゴフルクトース製剤製品仕様書のコピーおよび製品の重合度を決定するために使用される分析方法は、Sensus社から入手できる。Sensus社が供給する製品は、乾燥条件下でオリジナルの密封袋内に保存された場合は、製造日後少なくとも5年間は保存できる。
本発明の組成物中に使用するためのフルクトオリゴ糖(好ましい形態F2〜F5を含む10未満の重合度値を有するイヌリン)は、上述したような市販の製剤から、または上述の方法を使用して調製した類似のオリゴフルクトース製剤から精製してもよい。これらの方法もまた、上述したように天然または改変酵素を利用する。
本明細書に記載したイヌリン製剤、例えば、実施例8および9に記載したオリゴフルクトース製剤、フルクトオリゴ糖またはオリゴフルクトースはどれも、固体または液体経口投与形として直接供給されてもよく、または有効成分および1つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を該剤形の製造の一部として含む製剤として製造されてもよい。剤形には、液体充填カプセルも含め液体(スプレー、シロップ、乳化物、懸濁物、ペースト、チコリその他のイヌリン天然起源の液体抽出物、トニック、チンキ剤など);半固体の口当たりのよいゲル、フィルム、ガムまたはウエハのもの;トローチ、顆粒、粉末、錠剤(チュワブル、分散性、発泡性、コーティング、腸溶性、硬質および軟質カプセルなどを含む)などの固形のもの、が含まれるがそれらに限定されない。その他の例には、経皮、舌下、注射用、埋込型、ボーラスなどが含まれる。当分野で公知の加工技術、ならびに公知の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を使用してもよい(一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences,(4)および例えば参考文献(5)〜(20)を参照されたい)。このような製剤を調製するために、本明細書に記載した本発明の1つ以上のイヌリン製剤は、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液または懸濁液の形態にある生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合されることによって、医薬上許容される担体または賦形剤と混合される。概して、使用される医薬上許容される賦形剤、担体または安定剤には、酸化防止、増量、カプセル潤滑、キレート形成、コーティング、着色、錯体形成、乾燥、希釈、皮膚軟化、乳化、被膜形成、香味、流動促進または凝結防止、保湿、吸着、硬化、封鎖、懸濁化、甘味、活力増強、撥水、湿潤/可溶化などを提供するものが含まれ、これらについては参考文献(4)〜(20)に記載されている。
−分離、分割および溶解性
−放出、溶解および透過および安定性
−商業的および識別パラメータ
−美味性、投与コンプライアンス、包装可能性など
を含む、様々なパラメータについて、予測可能な特性を与える。
−投与1回当たりに送達すべき有効成分の量
−タイミングおよび送達の所望の属性
−安定性または反応性、が含まれる。
非限定的な例として、以下の計画にしたがって錠剤を製造した:
多数の様々な架橋グリコール酸デンプンナトリウムのバリエーションが存在し、これらは、各々ジャガイモデンプンから調製される。グリコール酸デンプンナトリウムは、錠剤およびカプセル製造における崩壊剤として使用される。この賦形剤は、化学的に安定であると考えられ、アスコルビン酸とは化学的に不相溶性である。グリコール酸デンプンナトリウムとグリコペプチド系抗生物質および塩基性(アルカリ性)薬剤との間には薬理学的相互作用が報告されている。参考文献(11)、(13)、(14)および(15)は、この物質に関する追加の薬局方データを含んでいる。用いられている濃度は最適であると考えられ、典型的な濃度は2〜8%とされている。
ステアリン酸マグネシウムは、打錠およびカプセル化システムにおける潤滑剤として作用する、固体有機酸(ステアリン酸塩およびパルミチン酸塩)およびマグネシウムからなる化合物である。比表面積は、様々な剤形にとっての適合性において重要な特徴であり、バッチ間での一貫性のために決定されなければならない。ステアリン酸マグネシウムは、分子式C36H70MgO4(5911.34)および構造式[CH3(CH2)16COO]2Mgを有する。化学的に安定性ではあるが、ステアリン酸マグネシウムは、強酸、強アルカリおよび鉄塩とは不相溶性であると考えられる。ステアリン酸マグネシウムは、アスピリン、一部のビタミン類および大多数のアルカロイド塩を含有する製品と共に使用することはできない。参考文献(11)、(13)、(14)および(15)は、この物質に関する追加の薬局方データを含んでいる。引用された濃度は適切であると考えられ、典型的な濃度は0.25〜5w/w%である。
−材料の調製
−剤形の組立
−品質管理および包装
* BP−British Pharmacopeia(ref. 11). **USP−US Pharmacopeia(ref. 13).
本発明のイヌリン製剤のうち任意のものとスルホニル尿素との単位剤形は、以下の表7〜12に提供した情報から簡単に導きだすことができる。表7〜12には、非限定的な例としてのみであるが、イヌリンおよびスルホニル尿素の様々な量と相対比率が示されている。表に提供した情報は近似値であり、提供されたデータから、単位剤形が1日当たり1回から数回患者に投与された場合に効果的治療を達成できる量のイヌリンとスルホニル尿素を含有してもよいことが理解されるであろう。望ましくは、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤または類似の剤形は、例えば1日2〜3回2〜4個の単位剤形を摂取できるように配合される。このため、単位剤形はスルホニル尿素を約0.5〜約2,000mgの量で、あるいは本明細書で上記したように、含有してもよい。単位剤形内のスルホニル尿素の量は、使用されるスルホニル尿素のタイプおよび必要とされる治療レジメンとともに変動し得るが、前記タイプおよび治療レジメンはどちらも医師が容易に決定できる。1剤形当たりのイヌリンの絶対量は、使用されるイヌリンに依存し、また錠剤形に圧縮される場合にはイヌリンの圧縮性に左右されるであろうが、許容されるサイズの錠剤が提供される。イヌリンの量は、剤形一個当たり約5mg〜約50gに及んでよい、あるいは本明細書中で上述した通りであってよい。適切な剤形は、例えば500〜1,000mgのイヌリンおよび1〜30mgのスルホニル尿素を含む錠剤であってよい(しかし、使用されるスルホニル尿素のタイプに依存してより高用量であってもよい)。効果的治療(例えば、血糖値の低下)を達成するために、当該剤形を1日3回3〜4個摂取してもよい。適切なサイズの剤形を達成するために、使用されるイヌリンの圧縮性がそれを許容する場合は、各成分の量はより多くてもよい。
表7:選択されたスルホニル尿素および糖モノマーの分子特性
表8:イヌリン/グリベンクラミド
表9:イヌリン/グリクラジド
表10:イヌリン/グリメピリド
表11:イヌリン/グリピジド
*「最低(g)」および「最高(g)」値は、イヌリン製剤中の特定オリゴフルクトースのばらつきうる含量に基づいている。
表12:選択された剤についての有用なスルホニル尿素/イヌリンの重量およびモル比の概要
本明細書に記載したパラメータにしたがって、2型糖尿病を備える患者における血糖コントロールに対する様々な用量のイヌリンおよび/またはフルクトオリゴ糖製剤の有効性を評価するために、臨床試験が実施される。イヌリンおよび/またはフルクトオリゴ糖製剤は、この目的に適合するための単位剤形を含むイヌリンおよび/またはフルクトオリゴ糖製剤のどれであってもよく、例えば、実施例のうち任意のものに記載したような、「イヌリン製剤」と呼ばれるものが挙げられる。表4または表6に記載したオリゴフルクトース含量を含む食品グレードの精製イヌリン製剤を含む少なくとも1つの臨床試験を使用する。また別の臨床試験では、ORAFTI P95を使用する。また別の臨床試験では、Sensus OFPを使用する。短く言うと、本臨床試験では、第二世代スルホニル尿素(好ましくはグリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドおよびグリピジドを用いて)単剤療法のみで治療され、血糖値が制御されていない、個人が含まれる。イヌリン製剤がエンドポイントパラメータ、例えば(i)空腹時血糖値(FGL)、(ii)ヘモグロビンA1c(HA1c)および(iii)体重に及ぼす作用を評価する。他の糖尿病関連マーカー、例えば(iv)食後血糖値(PPGL)、(v)フルクトサミン、(vi)グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)および(vii)血中インスリン値が評価される。低血糖症発祥(episode)の回数、患者の活動状態、満腹度、患者の生活の質、便の微生物叢、血中リポ多糖類(LPS)、血液学、生化学、脂質プロファイル、赤血球沈降速度、C反応性タンパク質、心エコー法および患者の眼の状態などの変数もまた評価される。イヌリン製剤およびスルホニル尿素の薬物動態および薬力学ならびに本イヌリン製剤およびスルホニル尿素の組み合わせの安全性および忍容性もまた評価される。本イヌリン製剤の添加がスルホニル尿素の吸収、分布、代謝および排泄に及ぼす作用を決定する。
表13:組み合わせ試験投与レジメン
Claims (36)
- 25未満の重合度(DP)を有するイヌリンと、
抗糖尿病治療薬であるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせと、
を含む、糖尿病の発生を遅延させるため又は糖尿病もしくは高血糖症の治療のための医薬組成物。 - 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な担体および/または賦形剤を含む、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- イヌリンが2〜23の範囲内の重合度を有する、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- イヌリンが2〜10の範囲内の重合度を有する、請求項4に記載の医薬組成物。
- イヌリンが2〜5の範囲内の重合度を有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- イヌリンがF−F、F−F−F、F−F−F−F又はF−F−F−F−Fを含み、Fはフルクトース部分を表す、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを用いて治療される対象における、副作用または状態を改善するための、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記副作用は、スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを用いた治療の結果として発生または悪化する副作用であり、
前記状態は糖尿病に伴う症状である、医薬組成物。 - 前記副作用が、低血糖症、体重増加、胃腸障害、疲労、及び満腹から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記糖尿病に伴う症状が、心血管疾患、神経損傷、腎損傷、眼損傷、足の損傷、皮膚および口腔の状態、骨塩量低下、およびアルツハイマー(Alzheimer)病から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記スルホニル尿素は、グリクラジド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリピジド、グリボルヌリド、グリメピリド、グリキドン、グリクロピリミド、トラザミド、トルブタミド、クロルプロパミド、メタヘキサミド、カルブタミド、アセトヘキサミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは前記スルホンアミドは、スルファメトキサゾール、スルフィソミジン、スルファセタミド、スルファドキシン、ジクロルフェナミド(DCP)、ドルゾラミド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜請求項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 実質的に、イヌリンと、スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせと、からなる、請求項1、請求項2、請求項4〜請求項11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 単位剤形医薬の形態にある、請求項1〜請求項12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形医薬が、錠剤またはカプセル剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形医薬がイヌリンを5mg〜50g含み、且つスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを0.5mg〜2,000mg含む、請求項13または請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形医薬がイヌリンを100mg〜5,000mg含み、且つスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを1mg〜500mg含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形医薬がイヌリンを500mg〜2,000mg含み、且つスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを1mg〜15mg含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記イヌリンが、スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせの有効性を改善し、前記改善された有効性により、対象に投与されるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせの減量または用量増加防止が可能となる、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 25未満の重合度を有するイヌリンを含み、前記イヌリンが、抗糖尿病治療薬であるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせが投与される対象への投与のために調製される、2型糖尿病の発生を遅延させるため又は2型糖尿病もしくは高血糖症の治療的処置のための製剤。
- 前記イヌリンが、スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせの有効性を改善し、前記改善された有効性により、対象に投与されるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせの減量または用量増加防止が可能となる、請求項19に記載の製剤。
- イヌリン5mg〜50gを含む、請求項19または請求項20に記載の製剤。
- イヌリン100mg〜5000mgを含む、請求項21に記載の製剤。
- イヌリン500mg〜2000mgを含む、請求項22に記載の製剤。
- 前記対象にスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせが0.5mg〜2000mg投与される、請求項19〜請求項23のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記対象にスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせが1mg〜500mg投与される、請求項24に記載の製剤。
- 前記対象にスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせが1mg〜15mg投与される、請求項25に記載の製剤。
- 前記スルホニル尿素は、グリクラジド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリピジド、グリボルヌリド、グリメピリド、グリキドン、グリクロピリミド、トラザミド、トルブタミド、クロルプロパミド、メタヘキサミド、カルブタミド、アセトヘキサミドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるか、あるいは前記スルホンアミドは、スルファメトキサゾール、スルフィソミジン、スルファセタミド、スルファドキシン、ジクロルフェナミド(DCP)、ドルゾラミドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19〜請求項26のいずれか一項に記載の製剤。
- 25未満の重合度を有するイヌリンを含み、前記イヌリンが、抗糖尿病治療薬であるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせが投与される対象への投与のために調製される、高血糖症の治療のための製剤。
- 抗糖尿病治療薬であるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを用いて治療される対象における、副作用または状態を改善するための、25未満の重合度を有するイヌリンを含む製剤であって、
前記副作用は、抗糖尿病治療薬であるスルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせを用いた治療の結果として発生または悪化する副作用であり、
前記状態は糖尿病に伴う症状である、製剤。 - 前記副作用が、低血糖症、体重増加、胃腸障害、疲労、および満腹から選択される、請求項29に記載の製剤。
- 前記糖尿病に伴う症状が、心血管疾患、神経損傷、腎損傷、眼損傷、足の損傷、皮膚および口腔の状態、骨塩量低下、およびアルツハイマー(Alzheimer)病から選択される、請求項29に記載の製剤。
- 前記イヌリンは、前記スルホニル尿素及びスルホンアミドからなる群より選択される1つまたは複数の組み合わせと同時に、または任意の順序で順次、投与されるために調製される、請求項19〜請求項31のいずれか一項に記載の製剤。
- イヌリンが2〜23の範囲内の重合度を有する、請求項19〜請求項32のいずれか一項に記載の製剤。
- イヌリンが2〜10の範囲内の重合度を有する、請求項19〜請求項32のいずれか一項に記載の製剤。
- イヌリンが2〜5の範囲内の重合度を有する、請求項19〜請求項32のいずれか一項に記載の製剤。
- イヌリンがF−F、F−F−F、F−F−F−F又はF−F−F−F−Fを含み、Fはフルクトース部分を表す、請求項19〜請求項32のいずれか一項に記載の製剤。
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