CN104244958B - 改进的协同抗糖尿病组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可有效治疗糖尿病和/或高血糖的改进的协同组合物。具体而言，本发明涉及用于治疗2型糖尿病(T2DM)的协同组合物，其包括聚合度(DP)限定为低于约25的菊糖制剂以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物。所述组合物还用于在用磺脲和/或磺胺化合物(和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合)治疗的受试者中防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症，所述副作用包括低血糖、胃肠道紊乱、疲劳、体重增加和厌腻。

Description

改进的协同抗糖尿病组合物
技术领域
本发明涉及可有效治疗糖尿病和/或高血糖的改进的协同组合物。具体而言，本发明涉及用于治疗2型糖尿病(T2DM)的协同组合物，其包括具有限定的聚合度(DP)特征的菊糖(inulin)制剂以及磺脲(sulfonylureas)和/或磺胺(sulphonamides)及其衍生物和/或代谢物。
背景技术
贯穿说明书对于现有技术的任何讨论不应被认为承认这些现有技术是领域内广泛知晓的或者其形成领域内公知常识的一部分。
PCT/AU2011/000622中所述的先前的研究首次表明菊糖和磺脲的组合除其他外协同作用于降低患2型糖尿病(T2DM)患者的空腹血糖(FBG)水平。在该研究中，协同作用似乎局限于磺脲类化合物，而不是其他经检定的抗糖尿病治疗。
菊糖的制剂可以是异质(heterogeneous)的，并且可以关于聚合度(DP)显著变化。以天然来源起始，菊糖取决于来源会具有不同的DP范围(例如对于不同的天然来源，DP范围为低至2至约60)。具有2至约10的DP的菊糖也被称作蔗果低聚糖(FOS)和低聚果糖(OF)。从天然来源提取和加工菊糖会进一步促进这种DP变化并且扩大DP范围并且/或者使该范围偏向较低的DP值。早期公开的研究均没有提供任何有关菊糖的有用DP范围的指示，以及该参数在T2DM的治疗中可如何影响与磺脲的协同作用。
因此，需要更好的限定且改进的协同菊糖-磺脲组合物，其具有更有效的和可预测的血糖水平控制以及改进的给药方案。
本发明的目的是克服或改进现有技术治疗的至少一个缺点，或提供有用的替代途径。
发明内容
根据第一方面，本发明提供用于治疗糖尿病的改进的协同组合物，其包括聚合度(DP)低于约25的菊糖以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
考虑将磺脲的衍生物或代谢物用于本发明，其中这样的衍生物/代谢物对改变血糖水平具有积极作用。因此，本文提及的任何“磺脲”还可包括这样的衍生物或代谢物。
菊糖制剂优选具有低于约25的DP，更优选在约2至约23的范围内，更优选为约2至约10或3至10，且甚至更优选的是较大比例的DP在约2至约5或约3至约5的范围内的菊糖制剂。高度优选的是包括较大比例的F2至F5(即，F2＝经由β1-2键合连接的2果糖部分，F4＝4果糖部分，等等)的菊糖制剂。
磺脲可以选自格列齐特(Gliclazide)、格列派特(Glisoxepide)、格列本脲(Glibenclamide)(也称为优降糖，Glyburide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列美脲(Glimepiride)、格列喹酮(Gliquidone)、格列吡脲(Glyclopyrimide)、格列波脲(Glibornuride)、妥拉磺脲(Tolazamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、乙酰苯磺酰环己脲(Acetohexamide)、氨磺丁脲(Carbutamide)、美他己脲(Metahexamide)、其衍生物，或其组合。
还考虑了与磺脲化学相似且对改变血糖水平具有作用的磺胺，并且还可以使用它们的衍生物。这样的磺胺包括例如抗生素磺胺，例如但不限于磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺索嘧啶(sulfisomidine)(也称为磺胺二甲基异嘧啶(sulfaisodimidine))、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺多辛(sulfadoxine)、二氯苯磺胺(dichlorphenamide)(DCP)和多佐胺(dorzolamide)。
本发明的改进的协同组合物可包括一种或多种赋形剂，其中所述一种或多种赋形剂中的至少一种是菊糖。在某些实施方式中，本发明的组合物包括菊糖作为唯一的赋形剂。
优选本发明的组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊剂等。这样的单位剂型可包含约5mg至约50克菊糖。在一个实施例中，单位剂量包含约5～100mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约100～500mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约500至约1000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约1000至约2000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约2000至约3000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约3000至约4000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约4000至约5000mg菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约5000mg至约1g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约1g至约2g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约2g至约4g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约4g至约8g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约8g至约10g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约10g至约15g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约15g至约20g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约20g至约30g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约30g至约40g菊糖。在另一个实施例中，单位剂量包含约40g至约50g菊糖。
单位剂型的菊糖可与磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以同一单位剂型一起或作为分开的单位剂型组合，其中磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物为约0.5mg至约2000mg，或约1mg至约2mg，或约2.5mg至约5.0mg，或约5mg至10mg，或约10mg至约20mg，或约20mg至约30mg，或约30mg至约40mg，或约40mg至约50mg，或约50mg至约60mg，或约60mg至约70mg，或约70mg至约80mg，或约80mg至约90mg或约90mg至约100mg，或约100mg至约250mg，或约250mg至约500mg，或约500mg至约1000mg，或约1000mg至约1500mg，或约1500mg至约2000mg。
优选单位剂型包含约500mg至约2000mg菊糖以及约1mg至约30mg磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。单位剂型通常包括10mg至20mg的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约500mg菊糖。最终，磺脲的含量取决于所使用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的类型以及通常用于有效治疗患者病症的量。这是管理糖尿病患者的执业医师所理解和熟知的。
根据第二方面，本发明提供预防性或治疗性治疗糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的受试者施用包括DP低于约25的菊糖以及磺脲或其衍生物、或磺胺或其衍生物和/或代谢物的组合物。
根据第三方面，本发明提供治疗高血糖的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要这种治疗的受试者施用DP低于约25的菊糖以及磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
优选糖尿病是2型糖尿病(T2DM)。
根据第四方面，本发明提供在用磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合治疗的受试者中防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症的方法，其中该副作用或病症因磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的治疗而发生或加重，该方法包括以足以防止或减轻副作用或病症的量和时间对需要这种治疗的受试者施用DP低于约25的菊糖。
该副作用或病症可选自低血糖、胃肠道紊乱、疲劳、体重增加、情绪低落、缺乏锻炼的欲望、对吃增甜食物的厌腻(satiety)和提升的欲望的负向改变或与糖尿病相关的病症。这样的病症包括但不限于心血管疾病、神经损伤、肾损伤、眼损伤、足部损伤、皮肤和口部病症、低骨矿物密度、阿耳茨海默病。
根据第五方面，本发明提供在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中提高糖尿病磺脲治疗的功效的方法，包括对所述受试者施用DP低于约25的菊糖。磺脲作用功效的提高意味着可降低对患者施用的磺脲的正常剂量。
在该方面，治疗/疗法可包括使用磺脲的衍生物、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
根据本发明治疗的受试者/患者可以是需要这种治疗的任何人或哺乳动物受试者。哺乳动物受试者/患者包括但不限于猿，大猩猩，黑猩猩，濒危物种，饲养动物例如牛、猪、马，以及伴侣动物例如狗和猫。
优选菊糖的DP在约2至约23的范围内，更优选约2至约10，甚至更优选约2至约5。高度优选的是包括F2至F5或F3至F5的菊糖。
菊糖可与磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合同时施用或按任何顺序依次施用。优选的施用途径是口服。
方便地，菊糖可以作为日常膳食或饮料的饮食补充剂施用(例如以粉末或颗粒形式，如经测量的囊袋)。菊糖可作为强化或配制食物的形式，诸如咀嚼物、棒、饮料、口香糖、饼干、糖果、面包等施用。然而，优选的是菊糖以药物单位剂型诸如丸剂、片剂、囊片剂、tapsule或胶囊剂等施用，以更好地控制剂量和患者依从性。
如本文任何方法所述地施用的菊糖的量可包含约5mg至约50克菊糖，或约5至100mg菊糖，或约100至500mg菊糖，或约500至约1000mg菊糖，或约1000至约2000mg菊糖，或约2000至约3000mg菊糖，或约3000至约4000mg菊糖，或约4000至约5000mg菊糖，或约5000mg至约1g菊糖，或约1g至约2g菊糖，约2g至约4g菊糖，或约4g至约8g菊糖，或约8g至约10g菊糖，或约10g至约15g菊糖，或约15g至约20g菊糖，或约20g至约30g菊糖，或约30g至约40g菊糖，或约40g至约50g菊糖。
所施用的量的菊糖可与磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合一起或单独组合，其中磺脲、和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物的量为约0.5mg至约2000mg，或约1mg至约2mg，或约2.5mg至约5.0mg，或约5mg至10mg，或约10mg至约20mg，或约20mg至约30mg，或约30mg至约40mg，或约40mg至约50mg，或约50mg至约60mg，或约60mg至约70mg，或约70mg至约80mg，或约80mg至约90mg或约90mg至约100mg，或约100mg至约250mg，或约250mg至约500mg，或约500mg至约1000mg，或约1000mg至约1500mg，或约1500mg至约2000mg。
优选施用形式包含约500mg至约2000mg菊糖以及约1mg至约30mg磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。施用形式通常包括10mg至20mg磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约500mg菊糖。最终，磺脲的含量取决于所使用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的类型及通常用于有效治疗患者病症的量。这是管理糖尿病患者的执业医师所理解和熟知的。
贯穿说明书和权利要求，除非上下文另外清楚要求，词语“包括”、“包含”等应理解为与排除或穷举含义相反的包含在内的含义；也就是说，含义为“包括但不限于”。
在本发明的上下文中，术语“菊糖”与术语“低聚果糖”和/或“蔗果低聚糖”互换使用。应当理解具有高DP值的更复杂的菊糖含有变化比例的低DP值菊糖，其可称为“低聚果糖”和/或“蔗果低聚糖”。这样的低DP值菊糖可由F(m)和/或GF(n)的混合物构成，其中F为果糖部分，G是葡萄糖部分并且n和m为2至约10。
附图说明
图1：菊糖标准品的色谱图。
图2：Orafti HP菊糖的色谱图(箭头指示约2至10的DP范围)和该制剂对患T2DM患者的FBG水平的相应效果。
图3：Orafti GR菊糖的色谱图(箭头指示约2至10的DP范围)和该制剂对患T2DM患者的FBG水平的相应效果。
图4：市售菊糖(CI)的色谱图(箭头指示约2至10的DP范围)和该制剂对患T2DM患者的FBG水平的相应效果。
图5：Orafti P95菊糖的色谱图(箭头指示约2至10的DP范围)和该制剂对患T2DM患者的FBG水平的相应效果。
图6：不同菊糖制剂对患T2DM患者的FBG水平的效果的比较。
图7：*基线FBG水平，**菊糖剂量增加，#12克/天菊糖附加。
图8：*基线FBG水平，**菊糖剂量增加，#12克/天菊糖附加。
图9：菊糖治疗过程中和停止菊糖治疗之后，糖尿病前期受试者的FBG水平分布。市售菊糖(CI)；(§)菊糖(Orafti GR)，(€)停止菊糖治疗。
图10：在格列齐特单一疗法结合15克/天菊糖(CI)的患者中菊糖对FBG水平的延续效果；该图示出如先前在PCT公开WO 2011/146981的图2中示出的初始治疗研究(如所标记的左部)，其进一步延续超过24个月(如所标记的右部)。
图11：在用磺脲、格列本脲单一疗法结合15克/天CI治疗的患者中菊糖对FBG水平的延续效果；该图示出超过61个月的延续治疗(如所标记的)并且是PCT公开WO 2011/146981的图3中示出的治疗研究的延续。
图12：示出菊糖与FOS(左)之间的关系以及scFOS的化学结构(右)的示意图。
图13：OFP的一般制造工艺的示意图。
具体实施方式
本发明部分基于如下发现，即不同菊糖制剂显示出与磺脲不同程度地协同，通过在2型糖尿病(T2DM)患者治疗过程中实现有效协同作用所需的菊糖剂量来判断。本发明涉及评估菊糖制剂优选食品级菊糖制剂的有用聚合度(DP)范围，以实现与磺脲在降低患T2DM患者中FBG水平或使其正常化过程中的协同作用。
低聚果糖(OF)由菊糖果聚糖的混合物组成，菊糖果聚糖各自包括末端葡萄糖分子和依次连接的果糖分子。果糖基-葡萄糖连接是β-(2→1)并且果糖基-果糖连接是β-(1→2)。结合的果糖部分的最大数目(或聚合度，即DP)取决于材料的来源。存在源于植物、细菌和真菌的低聚果糖。植物果聚糖不超过200DP，其中最常见的是菊苣(Chicory)，具有约60的DP值上限。细菌果聚糖可具有高达100,000的DP。低聚果糖是作为天然菊糖主要来自菊苣(Cichorium intybus)根部的线性果聚糖的部分水解的、纯化的提取物。当源自菊苣时，天然菊糖通过连续的热水提取、脱矿化、脱色、活性炭处理、微滤及浓缩而纯化，例如在实施例中进一步描述的。
本文已经显示出包括一部分DP低于约25、且优选范围为约2至约23或约3至约23、更优选约2至约10或约3至约10、甚至更优选约2至约5、特别是F2至F5或F3至F5的菊糖制剂，很可能比具有更高DP值的菊糖制剂更好地与磺脲协同作用于降低FBG水平或使其正常化。具有所需且有利DP值和/或具有限定的OF和FOS的菊糖可通过酶法处理从合适的植物来源提取或从商业来源购买的菊糖而获得，例如在实施例中进一步描述的。较低DP值菊糖(例如，DP低于约25和/或约2至23或更低范围)可使用本领域中熟知和确立的不同制造方法来制备，例如在实施例中进一步描述的。简单而言，例如，通过由从蔗糖(G-F)开始的基础构建块合成菊糖并使用果糖基转移酶添加果糖分子(Bornet 1994)(1)或通过使从天然来源提取或从商业来源得到的菊糖部分酶法水解成较小的链长(De Leenheer 1996)(2)。用于制备低DP菊糖特别是FOS的另外的方法提供于Csanadi和Sisak2008(3)中。然后，将所得产物使用本领域中较好确立的技术进行纯化、灭菌和喷雾干燥。
本发明的菊糖制剂可与当前用于治疗T2DM的任何磺脲结合。先前的研究(PCT/AU2011/000622)已经显示出在降低T2DM患者FBG水平或使其正常化过程中菊糖与磺脲诸如格列齐特和格列本脲有效地协同。本研究表明菊糖与其他磺脲，诸如格列美脲、格列吡嗪协同，从而进一步加强菊糖与任何磺脲协同的原始假设。因此，基于磺脲的化学结构和作用模式(其可以是观察到的与菊糖协同作用的潜在机制)，应当理解菊糖会与其他磺脲诸如格列波脲、格列派特、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨磺丁脲、美他己脲、氯磺丙脲和乙酰苯磺酰环己脲协同。
对患者施用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的量可以变化，包括减少，这取决于患者对与菊糖制剂联合治疗的反应。这可使用任何本领域中已知的用于监测FBG水平的标准方法实现。例如，FBG可在开始治疗之前测量，然后以所需的间隔连续监测以确定患者对与菊糖制剂联合治疗的反应。如果需要的话，对所施用的磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的量进行调整对于执业医师而言是显而易见的。
可以对接受磺脲药剂和/或磺胺药剂和/或其衍生物和/或代谢物药剂，或其组合药剂的患者在开始用药剂治疗时施用菊糖，并且只要患者用和/或磺胺和/或其衍生物，或其组合治疗就持续施用，或者可以按调节血糖水平/使血糖水平正常化所需而间歇地施用菊糖。在短期内可能看不到菊糖与和/或磺胺和/或其衍生物，或其组合的共同施用对血糖水平的效果，因此可能需要将共同施用保持一段足以实现期望效果的时间，例如，超过2至3个月，并且优选4至6个月。基于患者的病症、治疗的性质和反应，在注意到有益效果之前可能需要较长时间的菊糖施用。当然，应当理解，只要患者需要治疗糖尿病和高血糖，就可保持这样的共同施用。
除有效用于治疗患T2DM患者之外，本发明的组合物还可用于治疗还没有被归为糖尿病但仍然进行低水平磺脲治疗的高血糖受试者(即糖尿病前期)，从而预防或延迟糖尿病的发生。
可以通过多种途径来施用本发明的组合物，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、鞘内、腹膜内、鼻内和颊。根据既定的输送途径，优选将化合物配制为口服、可注射的或局部(topical)的组合物。
口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或混悬液、或散装粉末等形式。例如，在菊糖或其天然来源的情况下，组合物可以是食物补充剂的形式，例如可以在摄入之前简单地添加至日常膳食中的粉末或混悬液。还可以采用鲜、干或半干的植物部分的形式，从而以相似方式进行使用。
本发明的作用剂或化合物可以制备成单独的组合物，以用于依次施用或同时施用，或者可以以联合组合物/单位剂型配制在一起。应当理解，单独组合物也可以各自以单位剂型配制。这些组合物可以与常规采用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，置入到药物组合物及其单位剂量形式中，并且这些形式可以采用为固体，例如片剂或填充式胶囊剂；或者液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充有这些的胶囊剂，全部口服使用。
适用于口服施用的液体形式可以包括具有缓冲剂、混悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的合适水性或非水性媒介物。固体形式可以包括，例如，任意以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。
对于某些应用，组合物也可以是用于肠胃外(包括但不限于静脉内、皮下、肌内使用)的无菌可注射溶液形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包括常规比例的成分，有或没有额外的活性化合物或成分，且这样的单位剂型可以包含任意合适有效量的与将要采用的预期每日、每周、每月或其他剂量范围相称的活性成分。可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其他领域内已知的可注射载体。
各组合物的实际施用量通常由医生根据相关情况来确定，包括将要治疗的病症、所选的给药途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状/病症的严重度等等。
上述用于口服施用或可注射组合物的组分仅仅是代表性的。可配制该组合物用于施用。可使用本领域中已知的加工技术，以及已知的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。为了制备这样的制剂，将本文所述的包含活性成分的组合物，与药学上可接受的载体或赋形剂混合，例如，通过与例如冻干粉、浆料、水溶液、或混悬液形式的生理学可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合(主要参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，(4)和例如参考文献(5)至(10)以及实施例)。
本发明的化合物还可以以缓释的形式施用或从缓释药物输送体系进行施用，以单独剂型或以组合剂型。代表性缓释材料的描述还可以在Remington’s PharmaceuticalSciences并且例如参考文献(5)至(10)中包括的材料中找到。这样的施用还可经由推注(bolus)施用、或经由可植入装置、或贴剂等而发生。
优选地，组合物以单位剂型呈现，以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适用作人类受试者和其他哺乳动物(例如伴侣动物或饲养动物、或任何本文所述的其他动物)的单一剂量的物理上分离的单元，每个单元含有预定量的活性材料，该预定量被计算为与合适的药物赋形剂例如实施例中描述的那些联合产生期望的治疗效果。典型的单位剂型包括预填充、预测量的液体组合物的安瓿或注射器或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊剂、囊片剂、tapsule等。
本发明的单位剂型，诸如片剂或胶囊剂，可包括0.5至约2g磺脲以及约5mg至约50g菊糖，或如本文所述。然而，实际上，典型的剂型可包括约1mg至2mg磺脲和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，以及约500mg菊糖。在典型的治疗方案中，这意味着服用约4个单位剂型，每天三次，以便实现期望的治疗效果(例如，降低血糖水平)。然而，取决于菊糖的确切性质和其可压缩性(在片剂单位剂型的情况下)，可使用较高量的菊糖，例如，每剂型2000mg，或甚至更多，由此降低实现期望治疗效果所需服用的剂型的数目。
在本发明的组合物中，尤其当它们为单位剂型时，菊糖还可用作为许多赋形剂之一或者可以是制剂中唯一的赋形剂，由此同时起到活性剂和赋形剂的作用。
还基于可添加到组合物中一种或多种额外物质的能力考虑了进一步的设计和内含标准，从而经由例如可包括对制剂进行物理和/或化学调节的释放调节剂来促进或协同组合物的剂量。物理调节可包括，例如，分散剂、气体生成物质、包括纳米颗粒的尺寸和结构调节或选择。化学调节可包括，例如，pH调节剂、缓冲剂、共溶剂、聚合物、增塑剂。还可包括代谢调节剂例如脂肪、蛋白质、碳水化合物、盐、矿物质、以及已知的影响GI(血糖指数)的物质、药物结合位点的竞争剂、酶抑制剂、酶、激素等。
纠正或调节磺脲的不利作用诸如血管攻击、胰腺耗损(pancreatic depletion)的联合药物或物质，或维生素、矿物质或其他营养物质也可加入到本发明的组合物中，或在本发明的方法或用途中进一步施用。
现在将参考具体但非限制性的实施例来更加详细地说明本发明，实施例描述了具体的组合物和使用方法。然而，应该理解的是，纳入对具体流程、组合物和方法的详细描述仅仅是为了举例说明本发明。不应以任何方式将其理解成对上述发明构思的宽泛描述的限制。
实施例
实施例1：菊糖制剂的分析测试
通过Australian Proteome Analysis Facility(Research Park Drive,Macquarie University,Sydney,NSW,2109,Australia)来进行菊糖制剂的分析，如下文所简要描述的。
标准品和样品详述：
为了方便，所有菊糖样品/制剂从商业来源购买。菊糖标准品购自Sigma Aldrich(PN:I2255-10G,LN:099F71251V)，且分析了四种不同的菊糖制剂，即Orafti HP、OraftiGR、Orafti P95(均得自Orafti Inc.,Belgium)和市售的菊糖(CI)(得自Like Sugar,Inc.,Las Vegas,Nevada,USA)。
分析流程：
通过溶解于热MilliQ水并在使用前冷却至室温而以1mg/ml的浓度制备标准菊糖溶液和四种菊糖制剂。每天新鲜制备每种溶液并在相同的条件下分析。在连续3天内进行所有的样品和标准品。根据以下安排以3个单独的运行进行标准品和每个样品的分析：
在不同日子以1mg/ml新鲜制备标准品和菊糖样品。将菊糖溶剂(MilliQ水)用作空白。仪器设定成按以下顺序运行样品：
标准品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，任意样品，空白，标准品。
仪器和方法：
在具有脉冲安培检测的Dionex高效阴离子交换色谱系统(HPAEC-PAD)-(DionexPty Ltd,Lane Cove,Australia)上进行标准品和4种样品的分析。
方法：
保护柱：CarboPac PA200保护柱(3×50mm)
柱：CarboPac PA200柱(3×250mm)
柱温：30℃
进样量：25μL
流速：0.5mL/min
溶剂：A＝100mM NaOH
B＝500mM CH3COONa于100mM NaOH中
C＝MilliQ水
D＝200mM NaOH
梯度：
时间(min) ％A ％B ％C ％D
0 77.6 2.4 0 20
5 77.6 2.4 0 20
40 56 24.0 0 20
45 56 24.0 0 20
55 77.6 2.4 0 20
结果的质量、准确度和精密度：
所有的三次运行表明了所测试的菊糖标准品和四种菊糖制剂的相同结果。选择三个峰作为参考点(以评价系统的性能诸如准确度、精密度等)，一个在图谱前面，一个在图谱中间且一个在图谱末尾。跨越这三次运行对来自每个样品的这些峰进行分析，显示出保留时间的％RSD<1％且检测到的峰的数目的％RSD<5％。每次重复分析之间的面积和高度由于样品重量的偏差而变化。检测到的峰的数目、峰面积和高度取决于Dionex Chromeleon软件中设定的参数。
色谱峰上方的数字仅出于标记和参照目的。当作简短的解释，当峰被积分，系统软件将数字放置在峰上方。因此，每个色谱图中标记为“1”的峰对应于色谱图由其而来的表中的峰“1”，并允许对与该峰相关的数据进行相互参照。X轴单位是保留时间且Y轴单位是nC(纳库仑)。
使用来自Sigma Aldrich的菊糖标准品来校验仪器(表1)。在校验后，使用具有完全相同流程/方法的仪器来评价用于治疗T2DM患者的每种菊糖制剂的色谱图。
实施例2：T2DM患者中的格列本脲/菊糖联合疗法-不同菊糖制剂的效果
临床数据：
本文提供的患者数据根据PCT/AU2011/000622(以引用方式并入本文)中所述的方法和流程获得。
受试者：
65岁女性，体重指数30，归类为肥胖，具有T2DM、心房颤动、高血压、高血胆固醇和骨关节炎的病史。
病史：
患者在49岁时被诊断为患有T2DM。使用格列本脲(Alphapharm Pty Ltd)(3×5mg/天＝15mg/天)对患者进行糖尿病治疗。
OTC或其他补充剂：
菊糖：12克/天 4克-一天3次
在上文实例1中描述了菊糖制剂的来源。
葡萄糖测定：
使用Accu-Chek Performa(Roche,Mannheim,Germany)装置(CAT/TYP04680464002mmol/L和55404204955)根据制造商的说明书测定血糖水平。也可以使用其他类似的装置。
结果：
Orafti HP制剂的效果：
在摄入Orafti HP菊糖之前，患者以15g/天摄入CI，月平均FBG水平为5.7±0.21mmol/L(未示出)。在一个月的～21g/天的摄入之后，特征为高于23的DP范围的食品级Orafti HP菊糖制剂导致FBG水平从5.7±0.21mmol/L剧烈增加至月平均8.8±0.7mmol/L。该菊糖制剂的色谱图和该菊糖制剂对患者的FBG水平的相应效果示于图2中。由于该增加，终止Orafti HP菊糖的摄入，并且患者继续服用CI(特征为约2～60的DP范围)，直到FBG水平回到正常。患者声称，在摄入Orafti HP菊糖期间，糖尿病症状诸如嗜睡、出汗、肌无力和疼痛重新出现。
Orafti GR制剂的效果：
在摄入Orafti GR菊糖之前，患者以15g/天摄入CI，月平均FBG水平为5.2±0.2mmol/L。在一个月的～15-21g/天的摄入之后，特征为约10-60DP范围(也存在一定量DP值低于10的菊糖)的食品级Orafti GR菊糖制剂导致FBG水平从5.2±0.2mmol/L增加至6.8±0.2mmol/L。将Orafti GR摄入进一步增加至30g/天，导致FBG水平正常化。该菊糖制剂的色谱图和该菊糖制剂对患者的FBG水平的相应效果示于图3中。患者声称，在摄入该高剂量的Orafti GR期间感觉较好。
CI菊糖制剂的效果：
如上所述，患者以15g/天摄入CI，FBG水平一直正常。该菊糖制剂的色谱图和该菊糖制剂对患者的FBG水平的相应效果示于图4中。
Orafti P95制剂的效果：
在摄入Orafti P95菊糖之前，患者以15g/天摄入CI，月平均FBG水平为5.4±0.3mmol/L。在一个月的～12g/天的摄入之后，特征为3-10DP范围的食品级Orafti P95菊糖制剂提供正常的FBG水平。Orafti P95菊糖制剂的色谱图和该菊糖制剂对患者的FBG水平的相应效果示于图5中。患者声称，在Orafti P95期间，她感觉非常好并且没有出现糖尿病症状。她声称，该制剂关于糖尿病症状提供最佳的效果。
讨论：
不同菊糖制剂对于2型糖尿病患者的效果比较表明具有较低DP范围的菊糖制剂在使FBG水平正常化过程中提供与磺脲较好的协同作用。
通过Orafti GR进行的FBG水平正常化需要摄入较高量(～30g/天)的该菊糖。因为大约一半的该制剂(将图3的色谱图与图2和图4比较，用箭头表示范围)具有DP低于23的菊糖，因此当与CI(15克/天)相比时，使FBG正常化需要两倍量的该制剂。在另一方面，CI包含更多的DP低于约23的菊糖(约70-80％)，其导致与磺脲更好的协同作用。
与上述结果相反，通过Orafti P95进行的FBG正常化需要摄入较低量的该菊糖(～12克/天)。因为所有该制剂(比较图2-5的色谱图)具有DP低于约10的菊糖，因此当与CI(15克/天)相比时，使FBG正常化需要甚至稍微较低量的该制剂。
总体发现：
由这些发现，清楚的是具有较低DP范围，例如低于约23但优选在约2至23范围内且更优选在约2-10范围内，且甚至更优选约2至约5的菊糖。高度优选的是包括F2至F5的菊糖，其与较高DP范围例如高于约23的菊糖相比提供与磺脲更好的协同作用(参见图2～6)。
实施例3：对2型糖尿病的格列美脲/菊糖联合疗法：案例报告
受试者：
59岁女性，体重指数33，被归类为肥胖，具有T2DM和骨关节炎的病史。
病史：
患者在55岁时被诊断为患有T2DM。医生建议仅饮食治疗。在57岁时，由于FBG水平升高，患者使用格列美脲(1mg/天，每天一次1mg)进行治疗。剂量以1mg增量增加并且当前该患者每天服用格列美脲一次4mg。
OTC或其他补充剂：
葡糖胺 1500mg/天 每天两次
菊糖(CI)：12克/天 4克-一天3次
方法：
葡萄糖测量装置：
使用Accu-Chek Performa(Roche,Mannheim,Germany)装置(CAT/TYP04680464003mmol/L和55405079196)根据制造商的说明书测定血糖水平。
结果：
研究了菊糖对格列美脲单一疗法的功效。在菊糖联合疗法前的几年，患者的FBG水平波动，且高于7mmol/L不受控制。图7示出在所指示的时间点的月FBG水平平均值。治疗情况描述如下：
2011年6月：
在FBG水平的基线测量期间，患者接受格列美脲，剂量为4mg，每天一次。
2011年7月：
以3克/天(每餐1克，一天三次)引入菊糖一周。菊糖量在第2周增加至6克/天(每餐2克，一天三次)，在第3周增加至9克/天(每餐3克，一天三次)，且在第4周增加至12克/天(每餐4克，一天三次)。
2011年8月-10月：
患者每餐以4克/餐(总共12克/天)继续服用菊糖。数据表明在摄入菊糖3个月结尾时降低～2mmol/L，从基线处的～8mmol/L降低至～6mmol/L。结果示于图7中。
当与格列美脲结合以约12克/天摄入菊糖时，患者的FBG水平恢复至近正常水平。患者还声称菊糖的摄入提高了能量，增强了肠运动，减轻了肌肉疼痛，且在整体上提供了更佳质量的日常生活。
实施例4：对2型糖尿病的格列吡嗪/菊糖联合疗法：案例报告
受试者：
54岁男性，体重指数29，被归类为超重，具有T2DM家族史。
病史：
患者在50岁时被诊断为患有T2DM。医生建议仅饮食治疗。在52岁时，由于FBG水平升高，患者使用格列吡嗪(5mg/天，每天一次5mg)进行治疗。剂量以5mg增量增加并且当前该患者服用格列吡嗪15mg/天，一天三次，每次5mg。
其他补充剂：
菊糖(CI) 12克/天 4克-一天3次
方法：
葡萄糖测量装置：
使用Accu-Chek Performa(Roche,Mannheim,Germany)装置(CAT/TYP04680464002mmol/L和55403057614)根据制造商的说明书测定血糖水平。
结果：
研究了菊糖对格列吡嗪单一疗法的功效。在菊糖联合疗法前的几年，患者的FBG水平合理地控制在7mmol/L附近。图8示出在所指示的时间点的月FBG水平平均值。治疗情况描述如下：
2011年7月：
在FBG水平的基线测量期间，患者接受每天15mg剂量的格列吡嗪。
2011年8月：
以3克/天(每餐1克，一天三次)引入菊糖一周。菊糖量在第2周增加至6克/天(每餐2克，一天三次)，在第3周增加至9克/天(每餐3克，一天三次)，且在第4周增加至12克/天(每餐4克，一天三次)。
2011年9月-10月：
患者每餐以4克/餐(总共12克/天)继续服用菊糖。数据表明在摄入菊糖2个月结尾时降低～1.5mmol/L，从基线处的～6.5mmol/L降低至～5mmol/L。结果示于图8中。
当与格列吡嗪结合以约12克/天摄入菊糖时，患者的FBG水平恢复至正常水平。患者还声称菊糖的摄入增强了肠运动，且在整体上提供了更佳质量的生活，而且增加的能量水平导致增加的日常行走和锻炼。
实施例5：菊糖单一疗法和其停止对于糖尿病前期个体的空腹血糖水平的效果：案例报告
受试者：
46岁男性，体重指数28，归类为超重，具有T2DM家族史。
方法：
葡萄糖测量装置：
使用Accu-Chek Performa(Roche,Mannheim,Germany)装置(CAT/TYP04680464003mmol/L和55405441515)根据制造商的说明书测定血糖水平。
易患糖尿病但没有用任何抗糖尿病药物治疗、且具有高于正常限度(约6.0mmol/L)的FBG水平的该受试者，同样摄入菊糖13个月，首先是菊糖(CI)然后是菊糖(OraftiGR)(§)。与经受磺脲治疗的患者相比，13个月时间内12-15克/天的菊糖摄入没有改变该受试者中的FBG水平。停止菊糖(€)六个月没有导致该个体FBG水平的任何显著变化(图9)。
实施例6：对2型糖尿病的格列齐特/菊糖联合疗法：案例报告
该实施例示出来自经受格列齐特疗法(30mg，每天一次)近十年的患者的扩展数据，血糖水平高于9mmol/L不受控制。该患者如先前在PCT/AU2011/000622(其内容全部并入本文)中所述开始进行市售菊糖(CI)的联合疗法。各种血液参数测量如PCT/AU2011/000622中所述。结果示于图10和下表1中，表明菊糖联合疗法的功效持续超过24个月。
表1：由独立病理学实验室进行的患者的FBG、HA1C和脂质分布。
实施例7：对2型糖尿病的格列本脲/菊糖联合疗法：对62周延长功效的评估
该实施例示出来自PCT/AU2011/000622实施例3中所述患者的扩展数据，该患者继续服用CI一段延长的时间(超过5年)以及与格列本脲(5mg，每天三次)的联合疗法，并继续遵循如所述的相似操作方案。保持患者该菊糖制剂的联合疗法使FBG水平正常化并将其保持在正常范围内。该研究的结果示于图11和下表2中。各种血液参数测量如PCT/AU2011/000622中所述。结果示于图11和下表2中，表明菊糖联合疗法的功效持续超过63个月。保持患者该菊糖制剂的联合疗法使FBG水平正常化并且将其保持在正常范围内。
表2：进行CI附加和格列本脲单一疗法的患者的FGL、HA1C和脂质分布。
实施例8：低聚果糖制剂组成指南和不同分子结构命名的实施例
表3：不同菊糖制剂的低聚果糖含量(包括低聚果糖术语的指南)。低聚果糖的相对浓度已经在Australian Proteome Analysis Facility进行测定。
(a)Tetrahedron:Asymmetry 16(2005)33–37
(b)International Journal of Food Science and Technology 2009,44,947–952
下表4示出与磺脲有效协同的优选菊糖组合物的低聚果糖含量。
表4：菊糖Orafti P95组合物的低聚果糖(OF)含量(在Australian ProteomicAnalysis Facility进行分析)。
下表5和表6示出与磺脲有效协同的限定菊糖制剂的其它实施例。
表5：包括sc FOS和Sensus OFP(低聚果糖制剂)的限定菊糖制剂的寡糖的比较含量
短链蔗果低聚糖
表6：具有提议的澳大利亚认可名称“AAN”的限定菊糖制剂。
为容易参考，在图12中可找到示意图，其示出菊糖与FOS之间的关系以及scFOS的化学结构，这是公众可获得的信息并且可在生物化学教科书中找到。
实施例9：制备用于本发明组合物的菊糖的方法
商用食品级菊糖制剂
用于本发明组合物的具有期望且有利的DP值和/或具有限定的OF和/或FOS的菊糖制剂可商购获得。例如，实施例8中所述的OFP，Sensus OFP，是由Sensus(Borchwerf 3,4704RG Roosendaal,The Netherlands)制造和分销的。商用菊糖制剂诸如Sensus OFP通常作为寡糖的混合物通过含菊糖材料(例如植物材料，诸如菊苣、朝鲜蓟等)的受控酶法水解而分离。图13的示意图中示出该工艺的主要概述，其在Sensus网站(http:// www.sensus.nl/home-2.0.html)上可公开获得。该制造工艺已经被开发并以完全商业规模实施了许多年，符合EU食品加工限制和要求。通常，用于制造Sensus OFP的工艺包括收获菊苣的根，用热水提取切片的根。纯化步骤移除固体和蛋白质。之后，用本领域已知的方法进行脱矿化/脱色。进一步的纯化步骤得到最终产物，其可供应为浆料，或粉末，例如喷雾干燥成粉末。OFP产品说明书的复印件和用于测定产品聚合度的分析方法可从Sensus获得。由Sensus供应的产品可在制造日期之后储存至少5年，如果在原始密封袋中于干燥条件下储存的话。
其他天然或改性的酶可用于本文所述的使用菊糖作为底物的任一工艺中。这样的天然或改性的酶，包括但不限于果聚糖蔗糖酶、1,4-α-葡聚糖6-α-葡萄糖基转移酶、2,1-果聚糖:2,1-果聚糖1-果糖基转移酶、菊糖酶、β-呋喃果糖苷酶、蔗糖α-葡糖苷酶、2,6-β-果聚糖6-左聚糖生物水解酶(2,6-beta-fructan 6-levanbiohydrolase)、果聚糖β-果糖苷酶、果聚糖β-92,1)-果糖苷酶、菊糖果糖转移酶(DFA-I-形成)、菊糖果糖转移酶(DFA-II形成)。这样的酶可通过搜索数据库而轻易找到，例如http://www.brenda-enzymes.info/)。
FOS制造：较低DP菊糖
用于本发明组合物的FOS(具有小于10的DP值、包括优选形式F2至F5的菊糖)可从如上所述的商业制剂或使用如上所述的方法制备的相似OF制剂中纯化。这些工艺还利用如上所述的天然或改性的酶。
FOS可使用任何本领域中所述的技术制造，包括底物的消化(21)，以及从亚单元(sub-unit)基于酶的合成(22)；还可以利用使用固定酶的工艺(23)以及具有特定工程设计的反应动力学作为关键属性(key attribute)(24)或使用其他平台诸如膜以便有序制造(25)的其他工艺。还考虑了使用活有机体来监测如(26)中所述的反应的进程。
许多教科书描述了FOS的制造，这些教科书的内容以引用方式全文并入。描述了催化体系，然而，这样的体系需要使用辅因子诸如二价阳离子(Zn、Mg、Pb、Pt)，以及反应动力学的合适调节和优化，包括时间、温度、pH、底物或反应环境选择。
还可使用合成策略。合成策略描述从非常基础的理论至非常先进的系统的范围，并且包括，例如，包括线性糖基化、砌块会聚式合成(convergent block synthesis)、单步和多步策略、化学-选择性策略、固相和联合半酶促方法的策略方法的应用。在一些情况下，使用微型反应器。更多近来的方法包括激光和微波介导的系统两者。
一些更先进的系统还使用离子捕捉和释放方法(28)、HPLC辅助自动化系统(29)。当前用于生物燃料制造的系统也可是适合的，这些可以包括尺寸减小、化学预处理、细胞溶解和酶促反应。
还考虑了如下系统，其包括具体负责将高DP分子降解成特定FOS的酶的分离和利用、以及能够提高活性的新酶或有机体的理想分离和/或适应。这样的酶可来自原核来源和真核来源两者，其中根部蔬菜来源是特别感兴趣的。这样的酶可通过搜索在线数据库而轻易找到，例如http://www.brenda-enzymes.info/)。
GF2、GF3和GF4可基本上使用酶β-呋喃果糖苷酶由蔗糖制备，如参考文献(30)中第16至17页所述。
还考虑了可使用能够合成具有期望DP的FOS的有机体和/或酶的分离，例如，以与右旋糖苷相似的方式，如果它们是可获得的话。可能的来源包括已知可排出细胞外多糖用于生物膜的有机体(31)以及酵母(32)，其他感兴趣的有机体包括具有可论证的益菌保护效应(bifidogenic effect)的那些(33)。特别感兴趣的微生物最可能从极端环境诸如热(嗜热生物)、低氧(厌氧的或兼性厌氧的)和/或低营养环境(例如假单胞菌)中分离或获得。
公开了所有与测定FOS摄取安全性有关的方法，例如，如参考文献(30)所述，该文献的内容以引用方式全文并入。
实施例10：菊糖组合物单位剂型的制备
本文所述的菊糖制剂，例如，实施例8和9中所述的OFP、FOS或OF中的任一种可直接供应为固体或液体口服剂型或制造为包括活性物质以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂作为剂型制造的一部分的制剂。剂型包括但不限于液体(喷雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、糊剂、菊苣或其他菊糖天然来源的液体提取物、补剂、酊剂等)并且包括液体填充的胶囊剂；作为半固态适口的凝胶、膜、胶(gum)或糊片(wafer)；作为固体形式，诸如锭剂、颗粒剂、粉末、片剂(包括可咀嚼的、可分散的、泡腾的、包衣的、肠溶性的硬软胶囊剂等)。其他的实例包括经皮、舌下、可注射、可植入、推注(bolus)等。可使用本领域已知的加工技术，以及已知的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(主要参见Remington’sPharmaceutical Sciences(4)并且例如参考文献(5)至(20)。为了制备这样的制剂，将一种或多种本文所述的本发明菊糖制剂与药学上可接受的载体或赋形剂，例如通过与例如冻干粉、浆料、水溶液或混悬液形式的生理上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合。概括地说，所使用的药学上可接受的赋形剂、载体或稳定剂包括提供抗氧化剂、膨松(bulking)、胶囊润滑剂、螯合、包衣、着色、复合、干燥剂、稀释剂、软化剂、乳化、成膜、调味剂、助流剂或抗结块、保湿剂、吸附剂、硬化、掩蔽、助悬、增甜、滋补(tonifying)、防水、润湿/增溶等的那些，并且如参考文献(4)至(20)中任何一个所述。
在一个实施例中，压片是固体剂型，其允许制备单独且受控的剂型，并且在宽参数范围内供应可预测的特性，包括：
-解离、分隔(partitioning)和溶解性
-释放、溶解和渗透及稳定性
-商用和识别参数
-适口性、剂量依从、易包装性(pack-ability)等。
除其他外，设计片剂的注意事项包括：
-每剂量要输送的活性物质的量
-定时和输送的期望属性
-稳定性和反应性
除了上面引用的一般参考文献，进一步的材料以及片剂的制造和加工技术等在第1章(参考文献19)和第6、8、11和13章(参考文献20)中设定且可找到。例如，合适的赋形剂、载体和/或其他添加剂包括胶囊壳，填充剂、干燥剂、润滑剂和粘合剂，并且通常包括一种或多种纤维素、胶体无水二氧化硅、羟丙甲纤维素、乳糖、乳糖一水化物、硬脂酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸或滑石。
其他合适的赋形剂、载体和/或其他添加剂通过非限制性实例在下文提供。优选黑体列出的那些。
压片工艺：
通过非限制性实例，根据以下安排制造片剂：
**上述安排中的菊糖粉末包括本发明的菊糖制剂的一种，例如，实施例8和9中所述的OFP、FOS或OF中的任一种。制备了包括Sensus牌OFP的片剂。
须注意，常规地同时包括淀粉羟基乙酸钠和硬脂酸镁作为配制为管理2型糖尿病的片剂中的赋形剂；包括具有磺脲作为活性成分的那些。没有报道菊糖(或蔗果低聚糖)与任何提议的赋形剂之间的相互作用，这些赋形剂中的每一种都包括在许多药典中并且被认可为赋形剂成分。
淀粉羟基乙酸钠63mg(4％w/w)
存在交联淀粉羟基乙酸钠的许多不同变体，其中每一种均由马铃薯淀粉制备。其在片剂和胶囊剂制造中用作崩解剂。认为该赋形剂是化学稳定的并与抗坏血酸化学不相容。报道了淀粉羟基乙酸钠与糖肽类抗生素和碱性(碱的)药物之间的药理学相互作用。参考文献(11)、(13)、(14)和(15)包含关于该物质的额外的药典数据。认为引述为2～8％的典型浓度为最佳的使用浓度。
硬脂酸镁8mg(0.5％w/w)
硬脂酸镁是在压片和包囊方案中起到润滑剂作用的化合物，由固体有机酸(硬脂酸盐和棕榈酸盐)和镁组成。比表面积是对于各种剂型的适用性方面的重要特性并且必须测定批间一致性。其具有分子式C36H70MgO4(5911.34)和结构式[CH3(CH2)16COO]2Mg。当化学稳定时，认为其与强酸、强碱和铁盐不相容。其不能与含有阿司匹林的产品、一些维生素和大部分生物碱盐结合使用。参考文献(11)、(13)、(14)和(15)包含关于该物质的额外的药典数据。认为引述的浓度是合适的，典型的浓度为0.25～5％w/w。
描述了压片工艺的实例。使用以下方案制造典型的剂量。
-材料制备
-剂型组配
-质量控制和包装
材料制备初始包括检查各个物质对预期用途的适用性以及定量分配已知量的各个赋形剂。随后是筛选，借助该过程，成分通过物理筛或通过识别和/或移除无助于制备均匀剂型的颗粒的筛选装置。筛选可以是手动的、半自动的或全自动的过程。在该阶段还可采用其他控制步骤诸如起始原料的金属检测或取样和QC分析。
材料制备还可以包括碾磨，借助该过程，产物的尺寸减小或被标准化；通常，对于单个成分和/或共混物，该过程可以与其他过程结合进行。碾磨有助于确保均匀性，并且取决于成分的物理性质可以以可变的方式应用。碾磨使用本领域中的任何已知工艺来实现，并且包括使用仪器，包括切碎机、锤磨机、研磨机、立式冲击机、高剪切机、球磨机(等)。
为制备活性成分用于分成分离的剂型，可使用共混。共混可以分批、批量或作为连续的工艺进行并且通常采用已知量成分材料的物理混合和搅拌。在商业制备中，产品通常是自动化的，并且可包括干式和湿式共混。
干式共混通常应用湍流方法，诸如翻滚、带式共混(ribbon blending)、振动和相似的方案。混合的自然时长取决于材料的流动特性、颗粒尺寸范围、材料的水合、制剂和主要材料的具体吸收分布以及环境条件。
通常还采用预共混或预压缩活动诸如“制粒”。可使用诸如湿法或干法制粒、流化床制粒、水分活化的干法制粒、喷雾干燥等方法来制备颗粒。流体可包括例如水、酊或溶剂、蒸汽或熔融组分。在采用水分或流体的情况下，它们通常借助于热、真空、热空气、脱水、干燥、固化(setting)、老化等从颗粒状物质中移除。
成分制备之后，片被压缩成其剂型。通常，该过程是高度自动化的；使用在“模具”之间压缩测定量的颗粒或粉末的“压机”。这些模具包括两个互补的片，其在压力下接触从而将制品压缩成具有预先限定的尺寸、形状、硬度和脆碎度的片剂。可使用气动、水解和机械压缩。
通常，经压缩的片剂通过翻滚、刷擦、真空等来除尘。
压缩之后，并且如果剂型设计需要的话，片剂可以使用合适的包衣物质包衣，这可以是出于固体剂型的着色、平滑、矫味、稳定性或消化特性的目的。使经除尘的片“芯”翻滚，然后通常以数层或作为扩展的工艺用液体或液化的包衣材料来喷雾或涂覆，然后使其干燥，该液体或液化的包衣材料均匀地应用于片芯的整个外表面。
手动或电子检查片剂或包衣片剂的缺陷。使用检定、评估及相关的QC来评价含量、物理特性、和可预测的生物化学属性。
例如对根据以上安排制备的片剂所测试的物理参数的实例如下：
*BP-英国药典(参考文献11)。*USP-美国药典(参考文献13)。
然后将散装片装入合适的匹配容器(matching)中，其可以包括泡罩(blister)、瓶、分配器等。可以使用任何包装和标签，条件是其适用于保持产品的同一性、完整性和功效。
实施例11：包含菊糖的磺脲单位剂量制剂
可从下表7～12中提供的信息容易地得到本发明任一种菊糖制剂和磺脲的单位剂型，其中表7～12仅以非限制性实例的方式提供菊糖和磺脲的各种量和相对比例。表中所提供的信息是近似的，并且根据所提供的数据应当理解的是单位剂型可含有一定量菊糖和磺脲从而在每天对患者施用一到数次时实现有效的治疗。理想地，配制单位剂型，诸如片剂、胶囊剂或类似剂型，以便允许例如每天服用2～4个单位剂型2～3次。因此，单位剂型可含有约0.5mg至约2000mg的量的磺脲，或如本文以上所述。单位剂型中磺脲的量可根据所使用的磺脲类型和所需的治疗方案而变化，所使用的磺脲类型和所需的治疗方案都可以由执业医师容易地确定。每剂型菊糖的绝对量取决于所使用的菊糖，并且如果被压缩成片剂剂型，则取决于菊糖的可压缩性，从而提供可接受尺寸的片剂。菊糖的量可在每剂型约5mg至约50克的范围内，或如本文以上所述。合适的剂型可以是例如包括500～1000mg菊糖和1～30mg磺脲(但根据所使用的磺脲类型，可以更高)的片剂。可服用三至四个这样的剂型每天3次，以实现有效的治疗(例如，降低血糖水平)。如果所使用的菊糖的可压缩性允许，各个成分的量可以更大，从而实现尺寸合适的剂型。
表7：所选磺脲和糖单体的分子特征
表8：菊糖/格列本脲
表9–菊糖/格列齐特
表10–菊糖/格列美脲
表11–菊糖/格列吡嗪
*“最低(mg)”和“最高(mg)”值基于菊糖制剂中特定OF的可变含量。
表12：对于所选制剂的可用磺脲/菊糖重量和摩尔比的概述
组合物 重量比 摩尔比
格列本脲：菊糖 1:375～1:639 1:286～1:484
格列齐特：菊糖 1:188～1:320 1:94～1:158
格列美脲：菊糖 1:1407～1:2396 1:1066～1:1801
格列吡嗪：菊糖 1:375～1:639 1:258～1:436
本领域技术人员应当理解上述比率会根据所使用的菊糖形式而变化，因为上述摩尔比是使用Sensus OFP计算的。因此，比率会根据较高功效菊糖形式和分离的纯寡糖而不同。本领域技术人员应当理解如何基于各个组分的使用剂量来计算这样的比率。
实施例12：临床试验
根据本文所述的参数进行临床试验以评价不同剂量的菊糖和/或FOS制剂对于患T2DM患者的血糖控制的功效。菊糖和/或FOS制剂可以是任何菊糖和/或FOS制剂，包括适用于该目的单位剂型，例如，如任一实施例中所述，称为“菊糖制剂”。使用至少一个包括纯化的食品级菊糖制剂的临床试验，该纯化的食品级菊糖制剂包括如表4或表6中所述的OF含量。在另一临床试验中，使用ORAFTI P95。在另一临床试验中，使用Sensus OFP。简单而言，临床试验包括专门用第二代磺脲(优选用格列本脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪)单一疗法来治疗且具有不受控制的血糖水平的个体。评价了菊糖制剂对终点参数诸如(i)空腹血糖水平(FGL)、(ii)血红蛋白A1c(HA1c)和(iii)重量的作用。评价了其他糖尿病相关的标志物诸如(iv)餐后血糖水平(PPGL)、(v)果糖胺、(vi)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和(vii)血液菊糖水平。还评价了变量诸如低血糖发作次数、患者的活动状态、厌腻(satiety)、患者的生活质量、粪便微生物群落、循环脂多糖(LPS)、血液学、生物化学、脂质特性、红细胞沉降率、C反应蛋白、患者的超声心动图和眼科病症。还评价了菊糖制剂和磺脲的药动学和药效学，以及菊糖制剂和磺脲的组合的安全性和耐受性。测定了菊糖制剂的添加对磺脲的吸收、分布、代谢和排泄的作用。
该试验中纳入四个治疗组，每组由9个患者组成(总共36个患者)。对于每组，患者根据其性别、年龄、体重指数和遗传背景而随机化。招募基线FGL高于7mmol/L的患者。1组是对照组并且在整个试验过程内给予磺脲抗糖尿病药物。2组由接受磺脲并以3x1.5克(4.5克/天)剂量服用菊糖制剂的患者组成。3组由接受磺脲并以6x1.5克(9克/天)剂量服用菊糖制剂的患者组成。4组由接受磺脲并以9x1.5克(13.5克/天)剂量服用菊糖制剂的患者组成。初始地，以推荐的剂量治疗各个组。在12周的治疗后，任何没有显示出他/她的FGL改进的患者，则在随后12周，菊糖制剂的剂量以4.5克/天增量增加(表9)。用于该试验的菊糖制剂的每天最大剂量低于监管机构(例如，FSANZ和TGA，FDA)推荐的健康个体摄入的平均每天最大剂量(41克/天)。该治疗方案在各患者群体上测试数种剂量和制剂的菊糖和/或FOS。
表13组合试验剂量方案。
尽管本发明已经参考具体实施方式进行了说明，但应该理解，与所描述发明的原理和宗旨一致的变化和修改也包括在内。
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Claims (27)

1.一种用于治疗糖尿病的改进的协同组合物，其包括聚合度(DP)低于25的菊糖以及磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合，其中包括5mg至50g菊糖以及0.5mg至2000mg磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
2.根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有2至23的聚合度。
3.根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有2至10的聚合度。
4.根据权利要求1所述的改进的协同组合物，其中菊糖具有2至5的聚合度。
5.根据权利要求4所述的改进的协同组合物，其中菊糖包括F-F、F-F-F、F-F-F-F和/或F-F-F-F-F，其中F表示果糖部分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述磺脲选自由格列齐特、格列派特、格列本脲、格列吡嗪、格列波脲、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、美他己脲、氨磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲及其组合组成的组的物质，或者其中所述磺胺选自磺胺甲噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺醋酰、磺胺多辛、二氯苯磺胺(DCP)和多佐胺。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物包括一种或多种赋形剂，并且其中所述一种或多种赋形剂中的至少一种是菊糖。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物包括菊糖作为唯一的赋形剂。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的改进的协同组合物，其中所述组合物为单位剂型。
10.根据权利要求9所述的改进的协同组合物，其中所述单位剂型是片剂或胶囊剂。
11.根据权利要求10所述的改进的协同组合物，其中所述片剂或胶囊剂包括100mg至5000mg菊糖以及1mg至500mg磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
12.根据权利要求10所述的改进的协同组合物，其中所述片剂或胶囊剂包括500mg至2000mg菊糖以及1mg至15mg磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合。
13.DP低于25的菊糖以及磺脲或其衍生物和/或代谢物、或磺胺或其衍生物和/或代谢物在制备用于延迟糖尿病发生或治疗性治疗糖尿病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中糖尿病是2型糖尿病。
15.DP低于25的菊糖在制备用于在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中提高糖尿病磺脲治疗的功效的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所提高的功效导致对受试者施用的磺脲的减少。
17.根据权利要求15所述的用途，其中糖尿病是2型糖尿病。
18.DP低于25的菊糖，以及磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合在制备用于治疗高血糖的药物中的用途。
19.DP低于25的菊糖在制备用于在用磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合治疗的受试者中防止副作用或病症的发展、或减轻副作用或病症的药物中的用途，其中所述副作用或病症因磺脲和/或其衍生物和/或代谢物，和/或磺胺和/或其衍生物和/或代谢物，或其组合的治疗而发生或加重。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述副作用选自低血糖、胃肠道紊乱、疲劳、体重增加、厌腻和希望吃增甜食物、情绪低落和缺乏锻炼的欲望。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述病症与糖尿病相关。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述病症选自心血管疾病、神经损伤、肾损伤、眼损伤、足部损伤、皮肤和口部病症、低骨矿物密度以及阿耳茨海默病。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的用途，其中菊糖具有2至23的DP。
24.根据权利要求14至22中任一项所述的用途，其中菊糖具有2至10的DP。
25.根据权利要求14至22中任一项所述的用途，其中菊糖具有2至5的DP。
26.根据权利要求14至22中任一项所述的用途，其中菊糖包括F-F、F-F-F、F-F-F-F和/或F-F-F-F-F，其中F是果糖部分。
27.如权利要求1至5或10至12中任一项所述的改进的协同组合物在制备用于延迟糖尿病发生或治疗性治疗糖尿病的药物中的用途。
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