CN104922216A

CN104922216A - 一种通便的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104922216A
Application number: CN201410108226.3A
Authority: CN
Inventors: 张水寒; 胡国安; 劳嘉; 徐琏本; 贺炜
Original assignee: RESGREEN BIOLOGICAL ENGINEERING GROUP Co Ltd
Current assignee: RESGREEN BIOLOGICAL ENGINEERING GROUP Co Ltd
Priority date: 2014-03-22
Filing date: 2014-03-22
Publication date: 2015-09-23
Anticipated expiration: 2034-03-22
Also published as: CN104922216B

Abstract

本发明提供一种具有通便功效的药物组合物，由以下重量份的原料制成：火麻仁5-7份，决明子5-7份，杜仲叶3-4份。本发明还提供了该通便药物组合物的制备方法。经动物药效试验、毒理试验和临床试验证明，本发明药物组合物安全有效。

Description

一种通便的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种具有通便功效的药物组合物。

背景技术

近年来在研或上市的通便功效的药物、保健食品、食品等产品层出不穷，且其中具有通便功效的中药或中药复方亦是多不胜数，但是由于不同中药活性成分的差异带来的拮抗作用，以及某些中药产生的腹泻、严重脱水等副作用等等导致了鲜少有效安全的药物组合物产品。

本申请中以火麻仁、决明子、杜仲叶作为主要原料的药物组合物用于通便功效的研究及产品尚未公开报道，申请人对产品进行动物药效试验、毒理试验和临床试验，发现其具有较好的通便效果，且具有较好的安全性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种通便功效的药物组合物；本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

发明人提供一种通便药物组合物，由如下重量份的原料制备而成：火麻仁5-7份，决明子5-7份，杜仲叶3-4份；优选为火麻仁5份，决明子6份，杜仲叶3份。

该药物组合物的原料还可以含有魔芋精粉，由如下重量份的原料制备而成：火麻仁5-7份，决明子5-7份，杜仲叶3-4份，魔芋精粉0.1-0.2份。

该药物组合物的原料还可以含有魔芋精粉和微晶纤维素，各原料配比为：火麻仁5-7份，决明子5-7份，杜仲叶3-4份，魔芋精粉0.1-0.2份，微晶纤维素0.6-2份；优选为：火麻仁5份，决明子6份，杜仲叶3份，魔芋精粉0.1-0.16份，微晶纤维素0.6-1.6份；进一步优选为：火麻仁5份，决明子6份，杜仲叶3份，魔芋精粉0.12份，微晶纤维素0.84份。

本发明药物组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入水或50～90%醇溶剂提取，溶剂的用量为原料药量的4-8倍量，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.05～1.35（60℃）的清膏或流浸膏；

（3）将所得清膏或流浸膏，制备成制剂。

上述步骤（1）中醇溶剂为乙醇，提取1～3小时。

当原料中还含有魔芋精粉和微晶纤维素时，本发明药物组合物的制备方法包括以下步骤：

（3）将所得清膏或流浸膏与余下原料魔芋精粉和微晶纤维素混合，制备成制剂。

上述步骤（1）中醇溶剂为乙醇，提取1～3小时。

本发明所述药物组合物，可供给药形式为：胶囊剂、片剂、颗粒剂。

申请人通过动物药效试验和毒理学试验分别观察本发明药物组合物的有效性和安全性，实验的受试样品为实施例9所制得的产品。

一、动物药效试验：

1材料与方法

1.1动物：ICR小鼠80只，18～22g，清洁级，雌雄各半。由长沙市天勤生物技术有限公司提供；许可证号：SCXK（湘）2009-0012，动物合格证号：43006700001266。

1.2试剂：复方地芬诺酯，成都第一制药有限公司，批号：20120816；麻仁软胶囊，天津市中央药业有限公司，批号：130111。

1.3剂量与分组：小鼠适应性喂养3d后，按体重分层，随机分为10组，每组8只，雌雄各半。前5组用于观察排便粒数、排便时间等，后5组用于观察小肠运动试验。2个试验分别设空白对照组、模型对照组、低剂量组（5.51g生药/kg）、高剂量组（11.0g生药/kg）、阳性对照组（麻仁软胶囊1.44g/kg）。

1.4试验方法

1.4.1墨汁的配制：准确称取阿拉伯树胶100g，加水800ml，煮沸至溶液透明，称取活性碳(粉状)50g加至上述溶液中煮沸3次，待溶液凉后加水定容到1000ml，于冰箱中4℃保存，用前摇匀。

1.4.2复方地芬诺酯混悬液的配制：临用前分别取复方地芬诺酯片50rng(20片)，用研钵研碎呈粉末后加水至100ml，配制成10mg／(kg)复方地芬诺酯混悬液，供灌胃用。

1.4.3首次排黑便时间、排便粒数、排便重量的测定：将模型对照组、低剂量组、高剂量组、阳性对照组禁水不禁食3天，建立缺水便秘模型。空白对照组正常喂养。3天后各组小鼠体重见表1。模型建立后，各组禁食不禁水12h，空白对照组和模型对照组灌服含墨汁的蒸馏水，低剂量组、高剂量组、阳性对照组分别灌服含墨汁的相应药液，体积为25ml/kg。其中低剂量组5.51g/kg，高剂量组11.0g/kg，阳性对照组麻仁软胶囊1.44g/kg。从灌墨汁开始，记录每只小鼠首次排黑便时间、6h内排黑便粒数及重量。试验过程中，空白对照组正常饲养，其余组禁水不禁食。

1.4.4小肠运动试验：以灌胃法给予受试物，体积为25ml/kg，每天1次，连续6d。空白对照组、模型对照组给予等体积蒸馏水，低剂量组、高剂量组、阳性对照组给予相应药液。6d后，各组禁食不禁水20h，空白对照组给予等体积蒸馏水，其余各组按10mg/kg·bw给予复方地芬诺酯溶液。30min后，空白对照组、模型对照组给予含墨汁的蒸馏水，低剂量组、高剂量组、阳性对照组给予含墨汁的相应药液，体积为25ml/kg。25min后，脱颈椎处死小鼠。立即取出幽门至回盲部的整段小肠，不加牵引平铺呈直线。测量小肠全长和幽门至墨汁运动前沿，计算小肠推进率。

小肠推进率(％)=墨汁推进长度(cm)/肠总长度(cm)×100％

1.5统计学处理采用SPSS16.0软件进行方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1缺水便秘模型的建立

三天后，给药前称量各组小鼠体重，模型对照组、低剂量组、高剂量组、阳性对照组小鼠体重与正常组比较差异明显（P<0.01）,且外观上，正常组小鼠毛色光泽，体型丰满。其余四组小鼠毛色暗淡，体型干瘪。说明缺水便秘模型建立成功。见表1。

表1造模三天后小鼠体重变化（x±s）

注：*与正常组比较（P<0.01）。

2.2对小鼠排便作用的影响：

模型组与空白组比较，首次排黑便时间、6h排便重量，经统计学处理，差异明显（P<0.01），证明该模型建立成功。低剂量组，高剂量组、阳性对照组与模型对照组相比，经统计学处理，首次排黑便时间显著缩短（P<0.05），6h排便重量明显增加（P<0.05）。见表2。

表2通便药物组合物对小鼠排便时间、排便粒数、排便重量的影响（x±s）

注：*与空白对照组比P<0.01，△与模型对照组比P<0.05。

2.3对小鼠小肠推进作用的影响：

模型对照组与空白对照组相比，小肠推进率差异具有高度统计学意义（P<0.01），说明给予复方地芬诺酯后，小肠蠕动抑制模型建立成功。在模型建立成功前提下，低剂量组与模型对照组相比，小肠推进率明显增加，差异具有统计学意义（P<0.05），而高剂量组、阳性对照组分别与模型对照组相比，小肠推进率明显增加，差异具有高度统计学意义（P<0.01）。见表3。

表3通便药物组合物对小鼠小肠推进率的影响（x±s）

注：*与空白对照组比P<0.01，△与模型对照组比P<0.05，△△与模型对照组比P<0.01。

二、毒理学试验：

（一）小鼠急性毒性试验

1实验材料

1.1药物

受试样品为实施例9所得产品，由申请人提供，成人临床日用量为14.12g，试验时用蒸馏水配成2.4g生药/ml（最大浓度），供小鼠灌胃。

1.2动物

ICR小鼠，18～22g，清洁级，雌雄各半，由长沙市天勤生物技术有限公司提供；实验动物生产许可证号：SCXK（湘）2009-0012。动物置于SPF级实验室中饲养，室温20～25℃，相对湿度50～70%，实验动物使用许可证号：SYXK（湘）2011-0004。

2方法

取小鼠40只，随机分为2组：给药组和对照组，每组20只，雌雄各半，实验前禁食（不禁水）14小时后，给药组小鼠用最大浓度2.4g/ml的受试物灌胃（ig）给予最大体积0.8ml/20g，对照组灌胃相同体积的蒸馏水，一天内间隔4小时给药3次，累计给药剂量为288g/kg，给药后每日观察动物行为活动、毛色等以及14日内动物存活情况。

3结果

观察14天，两组动物无死亡，处死并解剖动物，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等均未发现异常，动物体重增加，与蒸馏水组比较无明显差异（表4）。

表4小鼠急性毒性试验结果

4结论

为观察受试物毒性，以最大浓度，最大体积给小鼠灌胃，均未出现动物死亡，求不出LD50。24小时内间隔4小时连续给药3次，受试物一天累计给药量（最大耐受量）达288g/kg，按公斤体重折算相当于60公斤成人临床用量的1226倍，按体表面积折算为157倍，连续观察14天，动物除给药后出现拉软便，自主活动减弱等现象外（半小时后恢复正常），未见有明显异常行为，亦无动物死亡，表明受试物在推荐人用剂量范围内用药是安全的。

（二）长期毒性试验

1.试验材料

1.1药物

受试样品：实施例9所得产品，申请人提供。临床拟用量为14.12g(生药)/日。试验时将药物配成0.5、1.0、2.0g(生药)/ml三种不同浓度的水溶液，三个浓度分别灌胃大鼠10ml/kg，每天1次，此时大鼠的用药剂量为5、10、20g(生药)/kg，分别相当于临床剂量的4、8、16倍，以此作为大鼠长期毒性试验的低、中、高剂量。

1.2动物

SD清洁级大鼠，体重50-60g，雌雄各半，由长沙市天勤生物技术有限公司提供；先将动物置观察室饲养适应一周后开始试验。实验动物生产许可证号：SCXK（湘）2009-0012。

动物置于SPF级实验室中饲养，室温20～25℃，相对湿度50～70%；实验动物使用许可证号：SYXK（湘）2011-0004

2.试验方法

2.1分组

128只动物，随机分成4组，即空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组32只，雌雄各半。

2.2试验条件

试验观察室温度20～25℃，相对湿度50－70%，每天保持通风良好，紫外灯灭菌，每天换笼消毒一次。

2.3给药方法

每鼠每天灌胃给药1次，每周灌胃7天。灌胃体积为10ml/kg，空白对照组动物灌胃蒸馏水，低、中、高剂量组动物分别灌受试样品水混悬液，浓度分别为0.5、1.0、2.0g(生药)/ml。2.4试验时间

给药试验期为24周。给药12周、24周及停药一个月分别处死动物10只，雌雄各半。

2.5检查项目

2.5.1临床观察

每日观察记录动物外观体征、行为活动、二便性状等，每日记录摄食量，每周测定体重一次。

2.5.2血液学检验

采血测定红细胞、血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板计数。

2.5.3血液生化学检验

取血清测定天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、总胆固醇（T-CHO）、尿素氮（BUN）、肌酐（Grea）、总胆红素(T-BIL)、血糖（GLU）。

2.5.4系统尸解和病理组织学检查

2.5.4.1系统尸解：剖检全部动物，观察有无大体异常。

32.5.4.2计算脏器系数：解剖后取出动物心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺，称重并计算脏器系数。

2.5.4.3组织学检查：取动物心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胃、十二指肠、睾丸及前列腺、子宫及卵巢作病理组织学观察。

3.试验结果

3.1外观指标

给大鼠灌胃受试样品12周、24周和停药恢复性观察2周，受试样品对大鼠的外观体征、行为活动、二便性状均无明显影响。

3.2摄食记录：

由表5及续表5可见，各组动物每天的平均摄食量没有显著性差异，结果表明受试样品灌胃给药12周、24周和停药恢复性观察4周，对大鼠的摄食量没有明显影响。

表5受试样品对大鼠平均摄食量的影响（x±s）

给药期每周平均摄食量(g)

与空白对照组比较，P>0.05

续表5受试样品对大鼠平均摄食量的影响（x±s）

与空白对照组比较，P>0.05

3.3体重增长

由表6和续表6、再表6可见，与空白对照组比较，受试样品低、中、高剂量组动物体重没有显著性差异，大鼠的体重增长正常。表明受试样品灌胃给药12周、24周和恢复性观察4周，对大鼠体重增长无明显影响。

表6受试样品对长期毒性试验大鼠体重的影响（x±s）

与空白对照组比较，P>0.05，Week<12动物数15只。

续表6受试样品对长期毒性试验大鼠体重的影响（x±s）

与空白对照组比较，P>0.05，Week<12动物数15只；12<Week<24动物数10只。

再表6受试样品对长期毒性试验大鼠体重的影响（x±s）

与空白对照组比较：P>0.05；12<Week<24动物数10只；Week>24动物数5只。

3.4血液学指标

由表7可见，与空白对照组比较，受试样品低、中、高剂量组动物血液学各项指标没有显著性差异，结果表明受试样品灌胃给药12周、24周和停药恢复性观察4周，对大鼠的血液学指标无明显影响。

表7受试样品对长期毒性试验大鼠血液学指标的影响（x±s）

与空白对照组比较：P>0.05，且各组数值均在正常范围内。

3.5血液生化指标

由表8可见，给药各组动物的血液生化指标值均在正常范围值内，与空白对照组比较，没有显著性差异，结果表明受试样品灌胃给药12周及24周后动物均未出现的中毒情况，停药恢复性观察期各种生化指标也正常，因此认为在临床应用剂量下长期服用受试样品对大鼠的血液生化指标无明显影响。

表8受试样品对长期毒性试验大鼠血液生化指标的影响（x±s）

与空白对照组比较：P>.05，且各组数值均在正常范围内；给药、停药期动物数均为10只。

3.6脏器系数指标

由表9可见，各组动物主要脏器的脏器系数相互比较没有显著性差异，结果表明受试样品灌胃给药12周、24周和停药恢复性观察4周，对大鼠主要脏器的脏器系数无明显影响。

表9受试样品对长期毒性试验大鼠脏器系数的影响(g/100g)（x±s）

与空白对照组比较：P>0.05，且各组数据均在正常范围内。

3.7病理组织学检查

经口服受试样品12周、24周和停药恢复性观察4周，对服药大鼠的主要脏器进行了病理组织学检查，结果表明大鼠心、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、胃、十二指肠、睾丸及前列腺、子宫及卵巢巨检及镜检均无明显的病理性改变，而部分动物的肺、气管及支气管见充血及炎性细胞浸润等，分别在12周空白1例，低、中、高剂量组各2例见轻度间质肺炎，第24周空白1例，低、中、高剂量组各2例见轻度间质肺炎，停药恢复期低、中、高剂量组各1例见轻度间质肺炎，经Ridit检验，空白对照组和受试样品各组之间没有显著性差异，表明受试样品对大鼠主要脏器及靶器官无明显影响。

4.结论

受试样品按5、10、20g(生药)/kg三个剂量连续灌胃大鼠6个月（24周），此时低、中、高剂量分别相当于60kg人临床剂量的4、8、16倍，结果给药第12周、24周及停药4周与空白对照组比较，大鼠一般状况、体重增长、血液学及血液生化指标、主要脏器系数、肉眼观察及镜下组织形态学观察均无明显差异或异常，表明受试样品现推荐的临床用药剂量是较安全的。

申请人对配伍组成及用量进行了多次筛选比对，其对通便药物组合物的配方组成及配伍用量研究详述如下：为筛选和验证各原料在配方中的必要性和重要性以及最佳配伍用量，发明人进行了多种原料及其用量的初步筛选研究，最终以决明子、火麻仁、杜仲叶、何首乌为备选的主要原料，并通过正交试验分析得到最佳效果的用量配伍。具体的试验设计为：

（一）、原料选择正交设计：

以火麻仁为主要原料，选用决明子、杜仲叶、何首乌为三因素，用药、不用药为两个水平（见表10），以对小鼠首次排便时间（S1）、6h排便粒数（S2）、6h排便重量（S3）、小肠运动实验墨汁推进率（S4）的影响为指标，S1=（模型组首次排便时间—试验组首次排便时间）/模型组首次排便时间，S2=（试验组6h排便粒数－模型组6h排便粒数）/模型组排便粒数，S3=（试验组6h排便重量－模型组6h排便重量）/模型组排便重量，S4=（试验组墨汁推进率－模型组墨汁推进率）/模型组墨汁推进率，赋予S1、S2、S3各0.2的权重，S4为0.4的权重，综合评分S=0.2S₁＋0.2S₂＋0.2S₃＋0.4S₄，进行正交设计实验，见表11。

对小鼠首次排便时间、排便粒数、排便重量的影响和小肠运动实验方法为上述的本发明通便药物组合物的动物药效试验项下方法，各试验组和模型组的首次排便时间、排便粒数、排便重量、墨汁推进率的值见表12，其中各原料的剂量分别为：火麻仁剂量为5g生药/kg，决明子剂量为5g生药/kg，杜仲叶剂量为5g生药/kg，何首乌剂量为5g生药/kg。各实验组样品的制备方法为：

（1）将火麻仁及其它味药分别加入水提取，溶剂的用量为原料药量的6倍量，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.2（60℃）的流浸膏。

表10正交因素水平表

表11L₈（2⁷）正交试验及结果

表12不同原料的通便药物组合物对小鼠排便影响和小肠墨汁推进的影响

表13方差分析结果

F_0.01(1,3)＝34.13F_0.05(1,3)=10.13F0.1(1,3)=5.54

表14B×C的搭配表

因素	C1	C2
			B1	(0.1675+0.1244)/2=0.14595	(0.3429+0.2539)/2=0.2984
B2	(0.1051+0.0598)/2=0.08245	(0.2014+0.1490)/2=0.1752

综合表10-14，根据R值直观分析，各单味原料的极差值以MM>杜仲叶>决明子。从方差分析结果看，何首乌、杜仲叶对结果有非常非常显著影响（P＜0.01），决明子对结果有非常显著的影响（P＜0.05），杜仲叶与何首乌之间交互作用有显著的影响（P＜0.1），从表14可看出BC因素的搭配以B1C2为最佳搭配。因此最佳配伍组合为火麻仁、决明子、杜仲叶，何首乌对火麻仁具有拮抗作用，杜仲叶、决明子能协同增强火麻仁的作用。

（二）、原料用量正交设计

发明人在原料选择正交设计试验结果的基础上，对火麻仁、决明子、杜仲叶用量进行三因素三水平正交试验（表15），以对小鼠首次排便时间（S1）、6h排便粒数（S2）、6h排便重量（S3）、小肠运动实验墨汁推进率（S4）的影响为指标，S1=（模型组首次排便时间—试验组首次排便时间）/模型组首次排便时间，S2=（试验组6h排便粒数－模型组6h排便粒数）/模型组排便粒数，S3=（试验组6h排便重量－模型组6h排便重量）/模型组排便重量，S4=（试验组墨汁推进率－模型组墨汁推进率）/模型组墨汁推进率，赋予S1、S2、S3各0.2的权重，S4为0.4的权重，综合评分S=0.2S₁＋0.2S₂＋0.2S₃＋0.4S₄，进行正交设计实验，见表16。

对小鼠首次排便时间、排便粒数、排便重量的影响和小肠运动实验方法为上述的本发明通便药物组合物的动物药效试验项下方法，各试验组和模型组的首次排便时间、排便粒数、排便重量、墨汁推进率的值见表17，各实验组剂量为11g（生药）/kg·bw。各实验组样品的制备方法为：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入水提取，溶剂的用量为原料药量的5倍量，提取后过滤，得滤液；

表15正交因素水平表

表16L₉（3⁴）正交试验及结果

表17各组通便药物组合物对小鼠排便影响和小肠墨汁推进的影响

注：10号为模型对照组

表18方差分析结果

F_0.10(2,2)=9.00F_0.05（2，2）=19.00F_0.01（2，2）=99.0

方差分析表明，A因素（火麻仁）对结果影响差异有有非常显著影响（P＜0.05），杜仲叶对结果影响差异有显著的影响（P＜0.1）。直观分析可知最佳方案A₂B₂C₃，发明人对方案A₂B₂C₃、方案A₁B₁C₁、方案A₁B₃C₃、方案A₂B₂C₂重复10次试验，结果见表19。通过验证试验，表明最佳方案为A₂B₂C₃，即火麻仁5份，决明子6份、杜仲叶3份，为最佳原料用量配伍组成。

表19正交验证试验结果(n=10)

（三）、原料用量筛选设计

发明人在原料选择研究时，在火麻仁、决明子、杜仲叶的基础上加入魔芋精粉或魔芋精粉和微晶纤维素，这两种辅料具有增强通便效果的作用，发明人在原料用量正交设计试验结果的基础上，对魔芋精粉和微晶纤维素的用量进行筛选研究（表20），以对小鼠首次排便时间（S1）、6h排便粒数（S2）、6h排便重量（S3）、小肠运动实验墨汁推进率（S4）的影响为指标，S1=（模型组首次排便时间—试验组首次排便时间）/模型组首次排便时间，S2=（试验组6h排便粒数－模型组6h排便粒数）/模型组排便粒数，S3=（试验组6h排便重量－模型组6h排便重量）/模型组排便重量，S4=（试验组墨汁推进率－模型组墨汁推进率）/模型组墨汁推进率，赋予S1、S2、S3各0.2的权重，S4为0.4的权重，综合评分S=0.2S₁＋0.2S₂＋0.2S₃＋0.4S₄，进行实验设计，试验结果见表21，对小鼠首次排便时间、排便粒数、排便重量的影响和小肠运动实验方法为上述的本发明通便药物组合物的动物药效试验项下方法，各试验组和模型组的首次排便时间、排便粒数、排便重量、墨汁推进率的值见表21，各实验组剂量为11g（生药）/kg·bw。

各实验组样品的制备方法为：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入水提取，溶剂的用量为原料药量的6倍量，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.2（60℃）的流浸膏；

（3）将所得流浸膏与魔芋精粉混合均匀。

表20各因素水平表

表21各组通便药物组合物对小鼠排便影响和小肠墨汁推进的影响及筛选试验结果

注：11为模型对照组

试验结果表明最佳原料配比为第7组，即火麻仁5份，决明子6份，杜仲叶3份，魔芋精粉0.12份，微晶纤维素0.84份。

本发明所述的通便药物组合物采用火麻仁、决明子、杜仲叶为主要原料，还可添加魔芋精粉和微晶纤维素，筛选出最佳配伍用量等，经毒理学试验、动物药效试验，表明其安全有效，为患者提供了一种具有可靠疗效且安全性较好的通便功效的产品。

具体实施方式

实施例1

配方：

火麻仁5g 决明子5g 杜仲叶3g

制法：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入4倍量水提取，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.30～1.35（60℃）的流浸膏；

（3）将所得流浸膏，加入适量淀粉，乳糖，乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂产品。

实施例2

配方：

火麻仁5g 决明子6g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.12g 微晶纤维素0.84g

制法：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入5倍量水提取，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.25～1.35（60℃）的流浸膏；

（3）将所得流浸膏与余下原料混合，乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加适量微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片、即得片剂产品。

实施例3

配方：

火麻仁7g 决明子7g 杜仲叶4g 魔芋精粉0.2g 微晶纤维素2g

制法：

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.03～1.10（60℃）的清膏；

（3）将所得清膏与余下原料混合，加入适量淀粉，乳糖，乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加适量微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，填充，即得胶囊剂产品。

实施例4

配方：

火麻仁7g 决明子6g 杜仲叶4g

制法：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入8倍量水提取，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.10～1.15（60℃）的清膏；

（3）将所得清膏，加入适量淀粉，乳糖，乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂产品。

实施例5

配方：

火麻仁5g 决明子5g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.1g 微晶纤维素0.6g

制法：

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.03～1.15（60℃）的清膏；

实施例6

配方：

火麻仁5g 决明子6g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.1g 微晶纤维素0.6g

制法：

（1）将杜仲叶、火麻仁、决明子分别加入6倍量水提取，提取后过滤，得滤液；

（2）将步骤（1）所得滤液合并，浓缩成相对密度为1.20～1.35（60℃）的流浸膏；

实施例7

配方：

火麻仁5g 决明子6g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.16g 微晶纤维素1.6g

制法：

实施例8

配方：

火麻仁5g 决明子6g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.13g 微晶纤维素1.5g

制法：

（3）将所得流浸膏与余下原料混合，乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加适量硬脂酸镁，混匀，压片、即得片剂产品。

实施例9

配方：

火麻仁5g 决明子6g 杜仲叶3g 魔芋精粉0.12g

制法：

实施例10

临床试验

申请人以实施例2和安慰剂为样品，进行临床实验，所有样品在包装、外观、色泽及口感基本一致，每人口服每日2次，每次3片，每片0.4g。

详细试验过程为：

1材料和方法

1.1受试样品

通便药物组合物1号、2号为样品，均由申请人提供，二者在包装、外观、色泽及口感上基本一致，其中一个为实施例2产品，另一个为安慰剂，每人口服每日2次，每次3片，每片0.4g。

1.2受试对象：

1.2.1纳入标准：经体检符合下列条件的自愿受试者。

1.2.1.1排便次数减少和粪便硬度增加者；

1.2.1.2大便一周少于3次者；

1.2.1.3无器质性便秘者；

1.2.1.4习惯性便秘者。

1.2.2受试者排除标准：（1）不能经口进食者或不能按规定服用受试样品者；（2）主诉不清者；（3）体质虚弱无法进行试验者；（4）30天内进行过外科手术引起便秘症状发生者；（5）因严重器质病变引起的近期排便困难者（结肠癌，严重的肠炎，肠梗阻，炎症性肠病等）；（6）排便困难并伴有疼痛者；（7）30天内发生过急性胃肠道疾病者；（8）孕期及经期妇女；（9）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重全身疾病患者；（10）有其他伴随疾病正在治疗者；（11）短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果的判断者。

1.3试验方法

采用自身和组间对照两种试验设计。将符合纳入标准并保证配合试验的自愿受试者，按受试者的便秘症状（排便次数、症状持续时间、粪便性状等）随机分为试验组和对照组，尽可能考虑到影响结果的主要因素如年龄、性别、日常饮食、便秘原因等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。受试者按推荐剂量每天服用样品，连续7天。受试者在试验期间停止使用其它口服有关通便的用品。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食。

2观察指标

各项观察指标于本试验开始及结束时各测定一次。

2.1每日排便次数：记录受试者服用前后排便次数的变化。

2.2排便状况：根据排便困难程度（腹痛或肛门烧灼感、下坠感、不适感，有否便频便排便困难而少量等症状）分为Ⅰ～Ⅳ，统计积分值。Ⅰ级（0分）：排便正常；Ⅱ（1分）：仅有下坠感、不适感；Ⅲ（2分）：下坠感、不适感明显，或有便频但排便困难而量少，较少出现腹痛或肛门烧灼感；Ⅳ（3分）：经常出现腹痛或肛门烧灼感，影响排便。

2.3粪便性状：根据布里斯托（Bristol）粪便性状分类法将粪便性状分为Ⅰ～Ⅲ级。Ⅰ级（0分）：像香肠或蛇，平滑而且软；像香肠，但在它的表面有裂痕；软的团块，有明显的边缘（容易排出）；Ⅱ（1分）：香肠形状，但有团块；松散的块状，边缘粗糙，像泥浆状的粪便；Ⅲ（2分）：分离的硬团，像果核（不易排出）。

2.4日常饮食情况：纤维素类食物的比例。

3.结果判定

3.1服用前后试验组自身比较排便次数明显增加，排便状况和粪便性状二项指标呈项指标积分明显下降，差异有显著性，服用后试验组与对照组比较，排便次数、排便状况和粪便性状任一项明显改善，差异有显著性，可判定该受试样品具有通便功能的作用。

3.2对便秘症状改善

3.2.1有效：受试者服用后排便次数、排便状况、粪便性状任一项有明显改善。

3.2.2无效：排便次数无增加、排便状况、粪便性状无明显变化。

4.统计学处理

资料结果用均数±标准差表示，自身配对资料采用配对t检验，试验组和对照组之间的方差齐性的前提下，均数比较采用成组t检验，否则进行变量转化后满足方差齐性后采用t检验，如果方差仍然不齐，采用秩和检验。

5.结果

初始试验人群试验组55例，对照组55例，服用前后各受试者精神、睡眠、饮食、大小便状况未见异常。纤维素类食物比例（%）；对照组：16.89±0.92，试验组：16.76±0.95；对照组年龄：40.43+10.14，试验组年龄：41.06±11.24岁，对照组：男/女；21/34；试验组：男/女：21/34。

双盲法观察结束后结果显示：服用1号者为安慰剂，服用2号者为本发明实施例2所得药物组合物。

5.1两组平均每天排便次数比较：

服用后试验组平均每天排便次数明显增加，与服用前比较差异有显著性（P<0.05），与对照组比较差异也有显著性（P<0.05），见表1。

表1两组平均每天排便次数比较（次，）

注：自身对照*P<0.05组间对照#P<0.05

5.2两组平均每次排便状况分值比较：

服用后试验组排便状况平均积分明显降低，与服用前比较差异有显著性（P<0.05），与对照组比较差异也有显著性（P<0.05），见表2。

表2两组平均每次排便状况分值比较

注：自身对照*P<0.05组间对照#P<0.05

5.3两组平均每次粪便性状分值比较：

服用后试验组粪便性状平均积分明显降低，与服用前比较差异有显著性（P<0.05），与对照组比较差异也有显著性（P<0.05），见表3。

表3两组平均每次粪便性状分值比较

注：自身对照*P<0.05组间对照#P<0.05

5.4对便秘症状改善的比较：

两组总有效率经X²检验差异有显著性（P<0.05），见表4。

表4样品对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

6小结

将受试者按便秘症状（排便次数、排便状况、粪便性状）随机分为试验组和对照组，分别食用实施例2所得通便药物组合物和安慰剂，7天后结果显示试验组受试者服用后与服用前比较，排便次数明显增加，排便状况和粪便性状明显改善（P<0.05），总有效率为90.91%；服用后试验组与对照组比较，排便次数、排便状况、粪便性状亦有明显改善，差异有显著性（P<0.05）。该结果表明实施例2所得通便药物组合物具有通便功能的作用。在服用实施例2所得通便药物组合物后，试验期间未观察到明显不良反应。

申请人将实施例1、3、4、5、6、7、8、9所得通便药物组合物按照上述临床试验方法进行试验，试验结果见表5-12，试验结果显示实施例1、3、4、5、6、7、8、9所得通便药物组合物均具有通便功能作用，试验期间未观察到明显不良反应。

表5实施例1对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表6实施例3对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表7实施例4对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表8实施例5对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表9实施例6对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表10实施例7对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表11实施例8对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05

表12实施例9对便秘症状改善有效情况

注：组间对照#P<0.05 。

Claims

1.一种通便药物组合物，由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5-7份决明子5-7份杜仲叶3-4份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5份决明子6份杜仲叶3份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5-7份决明子5-7份

杜仲叶3-4份魔芋精粉0.1-0.2份。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5-7份决明子5-7份

杜仲叶3-4份魔芋精粉0.1-0.2份微晶纤维素0.6-2份。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5份决明子6份

杜仲叶3份魔芋精粉0.1-0.16份微晶纤维素0.6-1.6份。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于由如下重量份的原料制备而成：

火麻仁5份决明子6份

杜仲叶3份魔芋精粉0.12份微晶纤维素0.84份。

7.权利要求1至2中任一权利要求所述药物组合物的制备方法，其特征在于通过以下步骤：

（3）将所得清膏或流浸膏，制备成制剂。

8.权利要求3至6中任一权利要求所述药物组合物的制备方法，其特征在于通过以下步骤：

（3）将所得清膏或流浸膏与余下原料混合，制备成制剂。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中醇溶剂为乙醇。

10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于所述制剂为：胶囊剂、片剂、颗粒剂。