CN101897970A - 用于治疗糖尿病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗患者中糖尿病的组合物和方法。在优选实施方案中，本发明提供了用于治疗糖尿病和/或预防或减轻糖尿病相关的并发症的组合物和方法。本文中特别例证了同时施用半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂以预防和/或治疗糖尿病以及预防和/或治疗糖尿病相关的并发症。在优选实施方案中，对诊断为糖尿病的患者经口施用半胱胺化合物与二甲双胍可以显著调节患者的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。

Description

用于治疗糖尿病的组合物和方法
本申请是申请日为2004年12月20日、优先权日分别为2003年12月19日和2004年7月27日的中国专利申请第200480041497.6号的分案申请。
相关申请的交叉对照
本申请要求2003年12月19日提交的美国临时申请序号60/531,119和2004年7月27日提交的美国临时申请序号60/591,709的利益。
技术领域和背景技术
糖尿病是一种不能治愈的慢性疾病。当前，约18,200,000人或者美国人口的6.3％患有糖尿病。尽管已经诊断了约一千三百万个病例，但是估计有5,200,000人不知道他们患有糖尿病。作为2000年疾病致死的第六位主要原因，估计糖尿病每年花费美国卫生保健系统132亿美元。NationalDiabetes Information Clearinghouse，NIH Publication No.04-3892，2003年11月。与糖尿病有关的比经济代价更严重的是生活质量的下降、严重的健康并发症/后果，和与糖尿病有关的死亡。
每年有约12,000到24,000个新增病例，糖尿病是20-74岁成年人中失明新病例的主要原因。糖尿病还是肾终末期疾病的主要原因，造成每年约44％的新病例。仅在2001年，就有约42,800人由于糖尿病而开始治疗肾终末期疾病(肾衰竭)。约60-70％的糖尿病患者有轻微到严重形式的糖尿病神经损害，其在严重形式中，可以导致下肢截肢。实际上，60％以上的非创伤性下肢截肢是对糖尿病患者进行的。在2002-2003年，对糖尿病患者进行约82,000例非创伤性下肢截肢。糖尿病患者患中风的可能性高2到4倍。此外，患有糖尿病的成年人比没有糖尿病的成年人的心脏病死亡率高约2到4倍。
糖尿病是一组特征是高血糖水平的疾病，其由胰岛素产生缺陷、胰岛素作用缺陷或者两者引起。因为糖尿病长达数年都不能诊断出来，所以许多人仅在患有糖尿病的威胁生命的并发症之一后才知道他们患有糖尿病。尽管糖尿病的病因仍然未知，但是公认遗传和环境因素，如肥胖和缺少锻炼都是重要的因素。
当身体的免疫系统破坏产生激素胰岛素(其调节血糖水平)的胰细胞时，发生一组糖尿病-I型糖尿病(或者胰岛素依赖性糖尿病或者幼年型糖尿病)。I型糖尿病通常在儿童和青年人中发生；然而该疾病发作可以在任何年龄发生。I型糖尿病占糖尿病的所有诊断病例的约5到10％。I型糖尿病的危险因素包括自身免疫、遗传和环境因素。诊断为I型糖尿病的个体需要每天通过注射或者泵递送胰岛素。
另一组糖尿病——2型糖尿病(或者非胰岛素依赖性糖尿病或者成年型糖尿病)是身体不能足够或者适当地利用胰岛素导致的代谢疾病。该疾病通常以抗胰岛素性开始，在抗胰岛素性中细胞不能正确地使用胰岛素，并且随着胰岛素的需求升高，胰腺逐渐失去产生胰岛素的能力。2型糖尿病是该疾病的最常见的形式，占糖尿病的90-95％。由于老年美国人增加，和较大的肥胖症患病率和久坐的生活方式，2型糖尿病接近流行比例。
妊娠糖尿病指在孕妇中诊断的一种形式的葡萄糖耐受不良。在怀孕期间，妊娠糖尿病需要治疗以正常化母亲血糖水平来避免婴儿中的并发症。患有妊娠糖尿病的一定百分比(5-10％)的妇女在怀孕后患有2型糖尿病。患有妊娠糖尿病的妇女在以后的5-10年中患糖尿病的机会为20-50％。
高胰岛素血症指胰细胞过量产生胰岛素。通常，由于抗胰岛素性导致高胰岛素血症，其是由细胞对胰岛素作用的抗药性定义的疾病。如上面定义的抗胰岛素性是这样的状态/病症，其中正常量的胰岛素产生低于正常的生物(代谢)反应。例如，在胰岛素治疗的糖尿病患者中，不论何时胰岛素的治疗剂量超过正常人中的胰岛素分泌速率，都认为存在抗胰岛素性。
受损的葡萄糖稳态(或者代谢)指这样的状况，其中血糖水平比正常个体中更高但是不是足够高而不能归为糖尿病。认为有两类将来的糖尿病和心血管疾病的危险因素。当2小时口服葡萄糖耐受试验后葡萄糖水平为140到199mg/dl时，发生受损的葡萄糖耐量降低(IGT)。IGT是2型糖尿病的主要危险因素并且存在于约11％成年人中，或者约2千万美国人中。约40-45％65岁或65岁以上的人患有2型糖尿病或者IGT。当8小时的禁食血浆葡萄糖试验后葡萄糖水平大于110但是小于126mg/dl时，发生受损的禁食葡萄糖(IFG)。
高血糖症是糖尿病的常见特征，由肝脏和外周组织的葡萄糖利用降低和肝脏产生葡萄糖增加导致。葡糖激酶(GK)是肝脏和胰腺β-细胞中的主要葡萄糖磷酸化酶，在调节血糖内稳态中起重要作用。显然，在2型糖尿病(Caro，J.F.等人，Hormone metabolic Res.，27；19-22，1995)和一些糖尿病动物模型中(Barzilai，N.和Rossetti，L.J.Biol.Chem.，268：25019-25025，1993)该酶的水平降低。
已经提出了许多药物组合物和方法用于治疗和/或治愈糖尿病。例如，减轻糖尿病中高血糖症的一种方法包括增加肝脏GK活性(VanSchaftingen，E.等人，Adv.Enzyme Regul.32：133-148，1992)。涉及转基因糖尿病小鼠的研究已经表明增加的GK拷贝数导致增加的肝脏葡萄糖代谢和降低血浆葡萄糖水平(Ferre，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：7225-7230(1996a)和FASEB J.，10：1213-1218，(1996b)；Niswender，K.D.等人，J.Biol.Chem.，272：22570-22575(1997))，表明增加肝脏GK在减轻糖尿病中高血糖症是有效的。此外，Hariharan，N.等人(Diabetes 46：11-16(1997))已经阐明增加肝脏GK改善葡萄糖内稳态和导致转基因小鼠中体重减轻。
多个研究小组已经阐明葡糖激酶调节蛋白(“GKRP”)结合肝细胞核中的GK并且可以因此在体内发挥功能以调节GK活性(Brown，K.S.等人，Diabetes 46：179-186，1997；De la Iglesia，N.等人，FEBS Left.456：332-338，1999；Fernandez-Novell，J.M.等人，FEBS Left.459：211-214，1999)。Cherrington和同事(Shiota，M.等人，Diabetes 47：867-873，1998)在实验中已经阐明了在体内环境中该机制的相关性。在这些研究中，少量果糖(其在肝脏中转化成果糖-1-磷酸从而将增加游离GK)显著增加了净肝脏葡萄糖利用，类似于在从禁食到喂食状态过渡中看到的。
美国专利号5,714,519(下文中称作’519专利)公开了在一天中以预定间隔施用panthethine(见权利要求1-18；5栏，6-15行)或者半胱胺(见权利要求19-27，5栏，16-22行)控制高胰岛素血症或者抗胰岛素性的方法。不幸的是，在’519专利中公开的一些剂量的panthethine或者半胱胺(例如，500mg半胱胺)对人是有毒的。实际上，此类剂量的半胱胺或panthethine还可以导致不希望的胃肠症状，如增加的酸排出量或者甚至溃疡(Srivastava，P.K.&L.Field，″Organic disulfides and related substances.38.Some disulfide and trisulfide sulfinate salts as antiradiation drugs，″JMed Chem，18(8)：798-802(1975))。此外，如’519专利教导的，对于施用必须的特定时间无助于患者对治疗方案的依从性。
半胱胺本身不是非常稳定的化合物。通常，半胱胺当施用于身体时非常快地消失(几分钟)。因此，对于制备稳定形式的半胱胺将是关键的，所述稳定形式的半胱胺将在目的区域被身体正确代谢以达到最佳治疗效果。
当前用于降低血糖的两种药理学形式是降血糖(抗-糖尿病)剂和胰岛素。胰岛素置换当前通过注射完成并且基于糖尿病中缺少胰岛素或者胰岛素作用的限制。口服抗糖尿病剂在化学上与胰岛素无关并且它们的降糖机制与直接胰岛素置换的作用不同。根据糖尿病个体的需要，口服降糖剂和胰岛素当前在治疗上单独使用或者相互协同使用。一些个体用一种以上的口服治疗剂，用或者不用胰岛素得到最佳治疗。
由于前面的原因，需要糖尿病的新的治疗性治疗；尤其用于消除或者减轻与糖尿病相关的症状。
发明内容
发明简述
主题发明提供了治疗糖尿病的组合物和方法，该组合物和方法减轻了通常与用于治疗糖尿病的常规治疗剂相关的许多不需要的副作用。在优选实施方案中，本发明提供了独特的组合物和方法，它们用于治疗和/或预防糖尿病和糖尿病相关的症状以及预防或者延缓糖尿病相关的并发症、状况或者疾病的发展。
本发明提供了组合物，其包含半胱胺化合物和已知在糖尿病治疗中有效的至少一种额外的治疗剂(下文中称作“额外治疗剂”)。在本文中特别例证的是同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂以预防或者治疗糖尿病；和/或减小或消除与糖尿病相关的至少一种并发症的严重性、强度和/或持续时间，而减轻通常与单独施用所述额外治疗剂有关的不需要的副作用。本发明的组合物和方法在降低血糖水平方面尤其有效。
本文定义的治疗剂指技术人员已知的适宜用于治疗糖尿病和糖尿病相关症状的那些治疗剂或者治疗方案。治疗剂的实例包括，但不限于，基于基因的药物化合物；胰岛素；磺脲类(例如，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、chlorpropramide)；胰岛素促分泌剂(例如，瑞格列奈、纳格列奈)；α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)；双胍(例如，二甲双胍)；和噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、piaglitazone)；氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸。这些可利用的治疗剂许多年来基本未变，当它们单独施用(例如，不同时施用半胱胺化合物)时已经认识到它们的局限。
在使用方法中，在糖尿病诊断前或诊断后将半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时施用于患者以治疗糖尿病或者糖尿病相关症状。在相关实施方案中，将半胱胺化合物与选自基于基因的药物化合物、胰岛素、磺脲类、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸的至少一种额外治疗剂同时施用以预防和/或治疗糖尿病或糖尿病相关的并发症。可以根据主题发明使用以预防糖尿病发作的额外预期的额外的治疗剂包括，但不限于下面的方案：体育锻炼(即，适当体育活动，每天至少半小时)、改善的饮食摄入(即，减少糖摄入)、和体重减轻。根据主题发明，本发明的组合物可以在任意时间(如在未确定的时间)施用以引起治疗效果。
下面是与施用常规治疗剂相关的不需要的副作用：(1)通过施用磺脲类(即，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或者氯茴苯酸以刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素，和/或当磺脲类或者氯茴苯酸变得无效时通过注射胰岛素来增加胰岛素的血浆水平，增加胰岛素浓度到足够高的水平以刺激抗胰岛素性组织；(2)施用胰岛素或者胰岛素促分泌剂(磺脲类或者氯茴苯酸)可以导致危险的低水平的血浆葡萄糖，并且可以发生由于甚至更高的血浆胰岛素水平导致的抗胰岛素性水平升高；(3)不能与其他治疗组合来治疗糖尿病(即，当组合磺脲类药物与其他糖尿病药物时需要临床慎重)；和(4)身体不适(即，体重增加、液体潴留增加、低密度脂蛋白水平升高、肠胃气胀和腹泻)。
根据本发明，首次发现对患者施用半胱胺化合物可以增加葡萄糖转运蛋白表达和脂连蛋白水平。增加的葡萄糖转运蛋白表达和脂连蛋白水平都可以提高患者胰岛素敏感性并从而使得半胱胺化合物和额外的治疗剂以高度有益的方式作用来确保增强的治疗效果，用单独施用半胱胺化合物或者所述额外治疗剂将不会观察到该治疗效果。
还根据主题发明，已经观察到对患者施用半胱胺化合物影响其他生物学因素，其可以代表或者发展成糖尿病相关的并发症或者状况。例如，根据本发明，已经发现对患者施用半胱胺化合物可以影响患者中C-肽、胰岛素样生长因子、血尿酸、游离脂肪酸、脂连蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和微量蛋白尿的水平。具体地，对患者施用半胱胺化合物可以：降低胰岛素样生长因子1(IGF-1)、降低C-肽水平、降低游离脂肪酸水平、降低血尿酸水平、升高脂连蛋白水平、降低甘油三酯水平、降低LDL水平、升高HDL水平和降低微量蛋白尿水平。因为所有这些生物学因素都与糖尿病相关的并发症或者状况的诊断和/或发展有关(见Reist，GC等人，″Changes in IGF activities in human diabeticvitreous，″Diabetes，53(9)：2428-35(Sept.2004)；Janssen JA和Lamberts，SW，″The role of IGF-I in the development of cardiovascular disease intype 2 diabetes mellitus：is prevention possible？″Eur J Endocrinol.，146(4)：467-77(2002)；Chakrabarti，S等人，″C-peptide and retinalmicroangiopathy in diabetes，″Exp Diabesity Res.，5(1)：91-6(Jan-Mar2004)；Gottsater，A.等人，″Plasma adiponectin and serum advancedglycated end-products increase and plasma lipid concentrations decreasewith increasing duration of type 2 diabetes，″Eur J Endocrinol.，151(3)：361-6(Sept 2004)；Tseng，CH.，″Independent association of uric acidlevels with peripheral arterial disease in Taiwanese patients with Type 2diabetes，″Diabet  Med.，21(7)：724-9(July 2004)；Liese，AD等人，″Microalbuminuria，central adiposity and hypertension in the non-diabeticurban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95，″J HumHypertens.，15(11)：799-804(2001)；和Wollesen，F.等人，″Peripheralatherosclerosis and serum lipoprotein(a)in diabetes，″Diabetes Care.，22(1)：93-8(1999))，所以，半胱胺化合物单独或者与额外的治疗化合物一起施用可以如所描述的治疗糖尿病相关的并发症和状况。
当半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时施用时，这些物质一起提供了比单独任意一种形式递送的物质更有利的治疗效果。双胍通常用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病或者2型糖尿病。本发明人已经令人惊奇地发现双胍，如二甲双胍与半胱胺化合物的组合导致比仅用双胍或者半胱胺化合物可以实现的更好的糖血控制。该有益效果在诊断为糖尿病、遗传性糖尿病、1型和2型糖尿病和妊娠糖尿病的患者中尤其有效。
在另一实施方案中，提供了包含半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的组合物。在相关实施方案中，此类组合物还可以包括“包合物宿主材料”(inclusion compound host material)，其将气体、液体或者化合物固定为包合复合体，从而该复合体可以以固体形式处理并且所包括的成分(如半胱胺化合物)可以随后释放(即，通过暴露于碱性环境，通过溶剂作用或者通过熔解)。
在再一个实施方案中，主题发明提供了用于减轻和/或消除与糖尿病相关的至少一种并发症的严重性、强度和/或持续时间的组合物和方法。根据主题发明，通过施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂，可以减轻和/或消除通常与糖尿病相关的并发症、状况或者疾病，如背景性糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、白内障、脂性渐进性坏死、糖尿病性皮肤病、真菌感染、充血性心力衰竭、肾脏疾病、糖尿病性神经病。
主题发明的其他优点包括预防糖尿病的发展。根据主题发明，在糖尿病诊断前或者发作时同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂可以改变患者的代谢从而糖尿病不发展或者发展到比缺少所述半胱胺化合物和额外治疗剂时较小的程度。通过增强胰岛素敏感性(即，通过增加的葡萄糖转运蛋白表达)，本发明的组合物和方法可以治疗和/或预防糖尿病和糖尿病相关的症状以及治疗和/或预防糖尿病相关的并发症或者状况。根据本发明，具有异常葡萄糖代谢或者抗胰岛素性但是没有充分发展的糖尿病(例如，在肥胖中)的受试者由于半胱胺活性(即，所观察到的葡萄糖转运蛋白和脂连蛋白和脂类代谢的半胱胺调节)导致的提高的葡萄糖利用和抗胰岛素性将不发展成糖尿病。
根据主题发明，对诊断有糖尿病或者遭受与糖尿病相关的并发症、状况或者疾病的患者施用的半胱胺化合物的日剂量为约0.1mg到约400mg/kg患者体重(BW)半胱胺(或者600mg/kg BW半胱胺盐酸盐)或者等摩尔量的半胱胺化合物。优选地，根据本发明，对患者施用约30mg/kg BW半胱胺或者等摩尔量的半胱胺化合物的日剂量。额外治疗剂的剂量基于当与半胱胺化合物同时施用时将引起所希望的应答的量。
附图说明
图1显示了半胱胺的代谢途径。
图2显示了半胱胺作为辅酶A的成分。
图3-5显示了对鼠模型进行的口服葡萄糖耐受试验的结果，表明本发明的系统和方法的有效性。
图6显示了对鼠模型进行的饥饿血浆葡萄糖试验的结果，表明了主题发明的系统和方法的有效性。
图7-10显示了来自对鼠模型进行的血清学试验的结果，表明了主题发明的系统和方法的有效性。
具体实施方式
发明详述
主题发明提供了治疗诊断为糖尿病的患者的方法。本发明首次提供了半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂用于治疗糖尿病的有益的治疗组合。在优选实施方案中，本发明提供了通过同时施用半胱胺化合物和二甲双胍治疗和/或预防糖尿病的发展以及与糖尿病相关的并发症的组合物和方法。
本文所用的术语“糖尿病”意在指所有糖尿病状况，包括，但不限于，糖尿病、遗传性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。术语“糖尿病”还指特征是胰岛素的相对或者绝对不足导致葡萄糖耐受不良的慢性疾病。1型糖尿病也称作胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)并且还包括例如，青少年糖尿病。1型主要是由于胰腺β细胞的破坏。2型糖尿病也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)并且特征部分是餐后受损的胰岛素释放。胰岛素耐受性也可以是导致发生2型糖尿病的一个因素。遗传性糖尿病是由于突变，其干扰β细胞的功能和调节。
本文所用的糖尿病的特征是禁食葡萄糖水平大于或者等于约130mg/dl或者经口施用约75g葡萄糖负荷后或者餐后约2小时后评估的血浆葡萄糖水平大于或者等于约180mg/dl。如技术人员理解的，用于鉴定葡萄糖的特征可以改变并且最新标准，如世界卫生组织(World HealthOrganization)公开的最新标准可以用于定义如本文提供了糖尿病。
术语“糖尿病”还意在包括患有高血糖症，包括慢性高血糖、高胰岛素血症、受损的葡萄糖内稳态或者耐受性，和抗胰岛素性的那些个体。高血糖个体中血浆葡萄糖水平包括，例如，大于如通过可靠的诊断指示剂测定的正常水平的葡萄糖浓度。此类高血糖个体有危险或者倾向于产生糖尿病的明显临床症状。
本文所用的术语“糖尿病并发症”指通常在诊断为糖尿病的患者中发生的医学/临床问题。如本文预期的，糖尿病并发症包括由于糖尿病，血管和/或神经中改变引起的医学/临床问题。这些问题包括，但不限于，皮肤疾病(即，细菌感染、真菌感染、糖尿病性皮肤病、脂性渐进性坏死、糖尿病性水疱(diabeticorum)(即，糖尿病性大疱症)、发疹性黄瘤病(eruptivexanthomatosis)、过敏性皮肤反应、指/趾硬化、播散性环状肉芽肿和黑棘皮病)、齿龈疾病、眼病症(即，青光眼、白内障、视网膜病、肾脏疾病)、神经病(即，系统性神经病、末梢系统性多发性神经病、近侧神经病(proximalneuropathy)、股神经病、神经性关节病(neuropathic anthropathy)、颅神经病、植物(authonomic)神经病、压迫神经病和糖尿病性肌萎缩)、痛风和心血管疾病/病症(即，高血压、心脏病、心脏病发作、中风)。
本文所用的术语“患者”描述了生物，包括哺乳动物，对所述生物提供根据本发明的组合物。从所公开的治疗方法受益的哺乳动物物种包括，但不限于，猿、黑猩猩、猩猩、人、猴；和驯化的动物(即，宠物)，如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠。
本文所用的“同时施用”指施用适于治疗糖尿病的至少一种额外的治疗剂(例如，胰岛素和/或降血糖化合物)。例如，至少一种额外的治疗剂可以与半胱胺化合物混合提供，如在药物组合物中；或者额外治疗剂和半胱胺可以以分开的化合物提供，如连续、同时或者在不同时间施用的分开的药物组合物。优选地，如果用于治疗糖尿病的半胱胺化合物和额外的治疗剂单独施用，那么它们不以相距如此长的时间施用以致该半胱胺化合物和额外治疗剂不能相互作用。
如本文所用的，对“半胱胺化合物”的参考包括半胱胺、多种半胱胺盐(如半胱胺盐酸盐和半胱氨酸磷酸盐)以及半胱胺的前体药物，其例如可以在身体中容易地代谢以产生半胱胺。主题发明的范围内还包括半胱胺的类似物、衍生物、缀合物和代谢物(如胱胺)，它们如本文中描述的能够治疗和/或减轻糖尿病相关的并发症。半胱胺的多种类似物、衍生物、缀合物和代谢物是公知的并且可以由本领域技术人员容易地使用并且包括，例如，美国专利号6,521,266、6,468,522和5,714,519中给出的化合物、组合物和递送方法。
如本文预期的，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然发生的维生素，其在哺乳动物体内转化成辅酶A，它是对许多生理反应重要的物质。半胱胺是辅酶A的组分，增加辅酶A水平导致增加水平的循环半胱胺。碱金属盐，如正磷酸镁和亚硫酸镁(泻盐)增强辅酶A的形成。此外，还原剂，如柠檬酸的存在增强辅酶A向半胱胺的分解。从而，泛酸和碱金属的组合导致增加的辅酶A产生，和伴随增加的半胱胺产生。
因此，在主题发明的一个实施方案中，如本文提出的同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的优点可以通过促进经过天然代谢过程，如经过辅酶A的作用或者作为半胱氨酸的代谢物内源产生半胱胺来实现(见图1和2)。这可以通过例如，同时施用泛酸和至少一种额外的治疗剂来实现。
本文所用的术语“治疗量”或者“治疗有效量”指引起所希望的生物学应答必需的量。根据主题发明，治疗有效量是治疗和/或减轻糖尿病以及减轻特定糖尿病相关并发症(即，视网膜病、青光眼、白内障、心脏病、中风、高血压、神经病、皮肤病、齿龈疾病等等)的严重性或者预防所述并发症必需的半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的量。所述减轻可以是并发症的严重性减轻10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％。
本发明首次提供了半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂用于治疗糖尿病的有益的治疗组合。当半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时施用时，这些物质有利地发挥功能以比单独递送的任一种形式更大的治疗效果。包含半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的本发明的组合物尤其有利地用于治疗糖尿病和糖尿病相关并发症，因为此类组合物可以在任何时间(不需要以预定时间期限施用)施用以引起治疗结果(即，葡萄糖水平的降低)。
双胍通常用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。本发明人令人惊奇地发现双胍(例如，二甲双胍)与半胱胺化合物的组合导致比仅使用任一种治疗剂，如二甲双胍和半胱胺化合物更好的糖血控制。该有益效果在诊断为糖尿病、遗传性糖尿病、1型和2型糖尿病和妊娠糖尿病的患者中尤其有效。
在本文中特别例证的是同时施用半胱胺盐酸盐(和/或者其类似物、衍生物和前体药物)和至少一种额外治疗剂以治疗和/或预防患者中糖尿病的发作；或者减轻随后发生的糖尿病相关并发症的严重性、强度或者持续时间。优选地，可以在不确定的时间进行半胱胺盐酸盐和至少一种额外治疗剂的同时施用。根据主题发明，糖尿病相关并发症，如，但不限于，视网膜病、青光眼、白内障、心脏病、高血压、中风、齿龈疾病和皮肤病可以通过施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂来治疗、预防和/或减轻。
主题发明的其他优点包括治疗和/或预防糖尿病的发展。特别地，可以在糖尿病诊断之前或之时同时施用半胱胺(和/或者其类似物、衍生物和前体药物)和至少一种额外治疗剂。备选地，半胱胺化合物和一种或多种额外治疗剂可以与其他已知的疗法同时施用以治疗糖尿病。
与半胱胺化合物同时施用的本文中所称的额外治疗剂包括，但不限于，基于基因的药物化合物；胰岛素；磺脲类(即，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、chlorpropramide)；胰岛素促分泌剂(即，瑞格列奈、纳格列奈)；α-葡糖苷酶抑制剂(即，阿卡波糖、米格列醇)；双胍(即，二甲双胍)；和噻唑烷二酮类(即，罗格列酮、piaglitazone)；氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸、体育锻炼、改善的饮食摄入和体重减轻。
在一个实施方案中，半胱胺化合物与胰岛素同时施用以治疗1型糖尿病、2型糖尿病和相关的状况和症状。对于2型糖尿病、抗胰岛素性、高胰岛素血症、糖尿病引起的高血压、肥胖症、或者对血管、眼睛、肾、神经、自主神经系统、皮肤、结缔组织或者免疫系统的损害，可以同时施用半胱胺化合物与代替胰岛素的降血糖化合物。
备选地，半胱胺化合物与胰岛素和降血糖化合物同时施用以治疗2型糖尿病、抗胰岛素性、高胰岛素血症、糖尿病引起的高血压、肥胖症、或者对血管、眼睛、肾、神经、自主神经系统、皮肤、结缔组织或者免疫系统的损害。
本发明的组合物可以以多种施用途径使用，包括例如，经口施用的形式，如片剂、胶囊剂等等，或者通过肠胃外、静脉内、肌内、经皮、含服、皮下、栓剂或者其他途径。此类组合物在本文中一般称作“药物组合物”。通常，它们可以为单位剂型，即，适宜作为人消费的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，其经计算与一种或多种可药用的其他成分，即，稀释剂或者载体结合产生所希望的治疗效果。
可以根据用于制备药学上有用的组合物的已知方法配制主题发明的半胱胺化合物和额外的治疗剂。制剂在许多来源中描述，它们是本领域技术人员公知并且容易得到的。例如，Remington′s Pharmaceutical Science(Martin EW[1995]Easton Pennsylvania，Mack Publishing Company，19thed.)描述了可以用于主题发明的制剂。适于肠胃外施用的制剂包括，例如，水性无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得制剂与预期的接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或者多剂量容器，例如，密封的安瓿和瓶中，并且可以保存在冷冻干燥(冻干的)条件下，在使用前仅需要无菌液态载体，例如，注射用水。可以从无菌粉剂、粒剂、片剂等制备临时注射溶液和悬浮液。将理解除了上面特别提到的成分，对于所述制剂的类型，主题发明的制剂还可以包括本领域中其他常规成分。
根据主题发明，半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的同时施用可以通过本领域技术人员当前或者预期已知的任意适宜方法和技术完成。在优选实施方案中，半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂以可申请专利的并且溶于消费的经口制剂配制，如丸剂、糖锭、片剂、树胶、饮料等等。然后在糖尿病的诊断之前或之后进行消费。
在本发明的某些实施方案中，在同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂(例如，体育锻炼、改善的饮食摄入，和体重减轻)之前评估患者以鉴定患胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的危险。多种标记物最近已经鉴定在IDDM的临床发作之前的重要的标记物。可以用技术人员已知的方法检测的用于评估无症状患者中糖尿病易感性的免疫学标记物包括，但不限于，针对胰岛素的自身抗体(IAA)；谷氨酸脱羧酶(GAD)；和针对胰岛细胞的自身抗体，如针对称作IA-2的酪氨酸磷酸家族的受体型的胰岛细胞成员的自身抗体。通过检测可以根据主题发明使用的此类标记物鉴定对糖尿病易感的无症状患者的方法包括但不限于，美国专利号6,391,651和6,316,209。
根据本发明，包含作为活性成分的有效量的半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂的组合物还包括一种或多种无毒的可药用的载体或稀释剂。用于本发明的此类载体的实例包括乙醇、二甲基亚砜、甘油、二氧化硅、氧化铝、淀粉、山梨醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、粉状纤维素、微晶纤维素、滑石、胶体二氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硅酸铝钙、氢氧化铝、淀粉磷酸钠、卵磷脂和等同的载体和稀释剂。
在一个实施方案中，提供了包含半胱胺化合物、至少一种额外治疗剂、和载体如包合物宿主材料的组合物。认为通过提供载体，如包合物宿主材料，可以以不诱导毒性的剂量将稳定的半胱胺化合物分子安全递送到患者。此外，此类载体材料可以包括包衣材料(例如，肠包衣)，其允许将包衣溶解在碱性环境，如肠中。
可以根据主题发明使用的包合物宿主材料包括美国专利申请号20040033985中公开的那些，将该专利申请完整引入本文作为参考。预期的包合物宿主材料包括蛋白质(如白蛋白)、冠醚、聚氧化烯、聚硅氧烷、沸石类、消胆胺、降胆宁、考来维仑(colesevelam)、colestimide、司维拉姆(sevelamer)、纤维素衍生物、葡聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物，和其可药用盐。预期的纤维素衍生物和葡聚糖衍生物包括DEAE-纤维素、胍乙基纤维素，或者DEAE-Sephadex。将包括在本发明组合物中的有利的淀粉或者淀粉衍生物包括环糊精、回生淀粉(retrograded starch)、降解淀粉、回生淀粉和降解淀粉的组合、疏水淀粉、淀粉酶、淀粉-二乙基氨基乙醚，和淀粉-2-羟基乙醚。
根据主题发明，优选的包合物宿主材料包括，但不限于，环糊精和/或其衍生物(例如，甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和分枝的环糊精。本领域技术人员将理解根据本发明可以使用任意环糊精或者环糊精的混合物、环糊精聚合物，或者经修饰的环糊精。环糊精可以从WackerBiochem Inc.，Adrian，Michigan或Cerestar USA，Hammond，Indiana以及从其他销售商得到。用环糊精或者其衍生物形成包合复合物保护成分(例如，半胱胺化合物)免于蒸发损失、氧攻击、酸、可见光和紫外光并且免于分子内和分子间反应。
环糊精的一般化学式是(C6O5H9)n。主题发明组合物中的包合物宿主材料的含量可以为约1到80wt％。优选地，本发明组合物中包合物宿主材料的含量可以为约1到60wt％。所用的包合物宿主材料的实际量将很大程度上取决于用于制备本发明组合物的半胱胺化合物和额外治疗剂的实际含量。
为了提供用于所希望的治疗性治疗的此类剂量的施用，本发明的组合物将通常包含约1％到约99％至少一种半胱胺化合物，至少一种额外治疗剂和载体和/或稀释剂组成总组合物的剩余部分。所用的剂量可以基于将治疗的个体的年龄、体重、健康或者性别而变。
根据主题发明，对诊断为抗胰岛素性的患者同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂优选使得血糖水平保持在正常的可接受的范围内(如美国糖尿病协会(American Diabetes Association)接受的，禁食后90-130mg/dL)。
对于某些实施方案，当额外的治疗剂是胰岛素时，包含半胱胺化合物和胰岛素的组合物的优选的日剂量为约0.1到400mg/kg体重(BW)半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约0.1到50.0单位/kg BW胰岛素。优选地，将约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与胰岛素同时施用于患者。
当额外治疗剂是磺脲类(例如，格列美脲、glynase、格列本脲、利糖妥片(Glucotrol)XL、利糖妥片、氯磺丙脲、甲糖宁或者妥拉磺脲)时，包含半胱胺化合物和磺脲类的组合物的优选的日剂量为约0.1到400mg/kg或者600mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约0.1到3,000mg磺脲类。优选地，约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与磺脲类同时施用于患者。
当将双胍(例如，二甲双胍)与半胱胺化合物同时施用时，每种治疗剂的优选剂量为约0.1到400mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约0.1到3,000mg双胍。优选地，将约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与双胍同时施用于患者。
对于其中将至少一种α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)与半胱胺化合物同时施用的实施方案，每种治疗剂的优选的日剂量为约0.1到400mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约10到1,000mgα-葡糖苷酶抑制剂。优选地，约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与α-葡糖苷酶抑制剂同时施用于患者。
对于其中将噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、吡格列酮)与半胱胺化合物同时施用的实施方案，每种治疗剂的优选的日剂量为约0.1到400mg/kgBW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约0.1到200mg噻唑烷二酮类。优选地，约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与噻唑烷二酮类同时施用于患者。
当氯茴苯酸(例如，瑞格列奈)与半胱胺化合物同时施用时，每种治疗剂的优选的剂量为约0.1到400mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约0.1到100mg氯茴苯酸。优选地，约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与氯茴苯酸同时施用于患者。
对于其中额外治疗剂是D-苯丙氨酸(例如，纳格列奈)的实施方案，包含半胱胺化合物和D-苯丙氨酸的组合物的优选的剂量是约0.1到400mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)和约10到1,000mg D-苯丙氨酸。优选地，将约30mg/kg BW半胱胺(或者等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量与D-苯丙氨酸同时施用于患者。
更优选地，当与每天小于约40mg/kg体重，优选每天小于2,000mg二甲双胍的日剂量同时施用时，施用于患者以引起所希望的应答的半胱胺的日剂量小于约30mg/kg BW或者更小(或者等摩尔量的半胱胺化合物)。所希望的应答可以包括(1)与糖尿病相关的并发症的严重性、持续时间或者强度减小；(2)对葡萄糖的代谢应答中的调节；(3)糖尿病相关并发症的消除；(4)糖尿病或者糖尿病相关症状的治疗和/或减轻；和(5)在有症状或者无症状的患者中预防糖尿病和/或者糖尿病相关并发症、症状或者状况的发作。
下面是阐明用于实施本发明的步骤的实施例。不应将这些实施例理解为限定。除非另外说明，所有百分数都是按重量计并且所有溶剂混合物比例都是按体积计。
实施例1
将19只重量为300±20g的雄性Goto-Kakizaki Wistar大鼠(GK大鼠)保持在钢笼中，每只笼子3-4只大鼠。每2天更换笼子。室内温度和相对湿度分别保持在23±3℃和65±1％。提供食物和饮用水。允许GK大鼠适应1个月。当GK大鼠都表现出糖尿病症状(即，频繁进食、频繁饮水、频繁排尿、和高血浆葡萄糖和抗胰岛素性)时，将它们随机分成3组：对照组中7只大鼠；治疗组I和II中每组6只大鼠。
前期：
实验前1天，在17:00时，从所有组除去所有饲料，但是不除去饮用水。在第二天9:30；测量所有GK大鼠的饥饿血浆葡萄糖。在10:00，进行葡萄糖耐受性试验(2g/kg BW)并测量所有GK大鼠的血浆葡萄糖水平。在第三天，对对照组的GK大鼠经口施用盐溶液(2ml/大鼠)并对治疗组I和II组的GK大鼠经口施用二甲双胍溶液(17mg/kg体重(BW)，每天在9:30一次，每次2ml)。在接下来的数天进行该方案。在第9天，测量饥饿血浆葡萄糖并再次对所有组中所有GK大鼠进行口服葡萄糖耐受试验。
中期：
在第9天，治疗II组中GK大鼠的方案改为经口施用二甲双胍与半胱胺盐酸盐(二甲双胍17mg/kg BW，半胱胺盐酸盐15mg/kgBW)，持续6天，而对照组和治疗I组的方案保持不变。该方案进行6天。
晚期：
改变方案后6天，测量饥饿血浆葡萄糖并进行葡萄糖耐受性试验，并对所有组中的所有GK大鼠收集血液和组织样品(肝脏、十二指肠、胰腺、脂肪和肌肉)。将血样保存在4℃3小时并以3500转/分钟离心10分钟。然后，收集血清并保存在-20℃。组织样品一旦收集就置于液氮中然后在-80℃保存。
所进行的葡萄糖耐受性试验包括过夜饥饿GK大鼠的步骤。第二天9:30，测量饥饿血浆葡萄糖。在10:00，进行葡萄糖溶液的经口施用(2g/kgBW)。通过尾静脉在0、0.5、1、2、和3小时收集血样然后用血浆葡萄糖试验仪器进行。
血清学测试方法包括通过反射性测量测定血清胰岛素水平；和用已知的测试试剂盒和方案测量胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯。
该实施例的前期、中期和晚期期间所有组中GK大鼠的经口葡萄糖耐受试验结果分别在表1、2、和3，和图3、4和5中显示。那些期间中饥饿血浆葡萄糖水平的改变在表中显示并在图6中概述。这些结果表明仅二甲双胍的经口施用一定程度上降低了十二指肠血浆葡萄糖水平和抗胰岛素性。然而，当二甲双胍与半胱胺盐酸盐同时施用时，观察到出人意料的改进的结果。特别地，当施用二甲双胍与半胱胺盐酸盐两者时，血浆胰岛素和游离脂肪酸水平(指示糖尿病)低于仅施用二甲双胍(或者半胱胺化合物)的水平(见图7-10)。此外，停止二甲双胍/半胱胺盐酸盐后，较低水平的血浆胰岛素和游离脂肪酸将比仅施用二甲双胍或半胱胺化合物的情况保持更长的时间。
Figure BSA00000182844100181
Figure BSA00000182844100192
实施例2-同时施用二甲双胍(以高于实施例1中的剂量)和半胱胺化合物对糖尿病大鼠中葡萄糖代谢、葡萄糖转运蛋白表达和脂连蛋白水平的影响
将36只36周龄、体重321-323g的Goto-Kakizaki Wistar(GK)大鼠(从Shanghai Slaccas Laboratory Animal Center购买)在单独的笼子中适应动物设施。随意提供食物和水。
将36只GK大鼠基于体重(BW)和血浆葡萄糖水平分成4组。组1(对照，n＝10)通过管饲法用盐水处理(2ml/大鼠)；组2(DC，n＝6)通过管饲法用半胱胺盐酸盐(2ml自来水中22.5mg/kg BW)处理；组3(二甲双胍，Met，n＝10)通过管饲法用二甲双胍处理(2ml自来水中34mg/kg BW)；组4(Met+DC，n＝10)用2ml自来水中二甲双胍34mg/kg BW/天处理前10天，然后用2ml自来水中的半胱胺盐酸盐22.5mg/kg BW加上二甲双胍34mg/kg BW处理后10天。所有动物都在10:10时处理，共处理20天。
四组动物都保持在相同房间(温度23±3℃，相对湿度65±1％)中具有金属网孔底部的不同笼子中，金属网孔底部用以减小整个实验中的食粪性。在进行葡萄糖耐受试验之前将大鼠从晚上10:00到09:30过夜禁食。在09:30用2ml自来水中的葡萄糖2g/kg BW处理大鼠进行葡萄糖耐受试验并在葡萄糖注射后0.5、1、2和3小时从尾静脉收集血液。通过Glucotrendr2设备(Roche Diagnostics，Basel，Switzerland)测定血浆葡萄糖浓度。通过放射免疫测定(Insulin RIA Kit，NO：0410，从Shanghai RadioimmunoassavResearch Institution购买)测定血浆胰岛素浓度。在表4中显示了对血浆葡萄糖水平的影响，在表5中显示了对血浆胰岛素和脂连蛋白水平的影响，在表6中显示了对不同组织的影响。“p”值是与对照组的比较。
对于施用二甲双胍的组，在1小时、2小时和3小时得到的结果与对照组有统计学差异(p＜0.05，表示为表4中的＊)。当半胱胺盐酸盐与二甲双胍同时施用时，在1小时、2小时和3小时得到的结果与仅施用二甲双胍的对照组有统计学差异(p＜0.05，表示为表4中的＊)。对于同时施用二甲双胍和半胱胺盐酸盐，在0.5小时得到的结果与对照组相比减小(p＝0.059，表示为表4中的+)。
Figure BSA00000182844100211
来自表5的关于葡萄糖摄入后在1小时、2小时和3小时时间点仅施用二甲双胍的组的葡萄糖水平的结果与各自对照组的结果统计学显著不同。仅半胱胺盐酸盐不影响GK糖尿病大鼠中葡萄糖水平或者胰岛素水平。施用二甲双胍导致降低的但不是统计学显著的胰岛素水平。然而，当二甲双胍与半胱胺盐酸盐同时施用时，除了禁食时间点，在所有时间点都观察到降低葡萄糖水平的改善(特别当与仅施用二甲双胍的治疗效果相比较时)。观察到半胱胺显著增加脂连蛋白，但是仅二甲双胍却不能显著增加脂连蛋白。
Figure BSA00000182844100212
如表6中所示，半胱胺化合物(如半胱胺盐酸盐)可以显著增加GK大鼠的肝脏、肌肉、脂肪细胞中总glut4的表达。与肌肉相比，在肝脏和脂肪细胞中该增加更大。二甲双胍也增加了，但不是显著增加了测量的所有组织中总glut4的表达水平。然而，当二甲双胍与半胱胺化合物同时施用时，总葡萄糖转运蛋白(glut4)表达的水平被进一步增强。
实施例3-半胱胺化合物的施用对糖尿病大鼠的影响
在中国的国家糖尿病参考中心进行小的标签公开的随机化试验。招募诊断为II型糖尿病的两种性别的60名患者(年龄为30到75岁)。所有受试者都知情并且同意参加。基于1999年设定的WHO标准诊断糖尿病。此外，所选患者满足下面的标准：(1)小于5年的糖尿病史；(2)禁食血浆葡萄糖水平为7-14mmol/L；(3)血清甘油三酯水平为2.5mmol/L或更高；(4)尿蛋白质排泄为30mg/天或更高；和(5)在过去一个月内没有摄入抗脂类药物和ACE抑制剂。具有下面的状况的患者排除在该研究之外：(1)心脏、肝脏和/或肾的机能障碍；(2)在过去3个月内有急性糖尿病并发症和/或任何急性心血管并发症；和(3)怀孕或者哺乳。
患者随机分成4组，每组15名患者。对照组的受试者不施用抗糖尿病药物。仅半胱胺(DC)的组用540mg/天半胱胺盐酸治疗。在仅二甲双胍(Met)组中，在两个月期间保持二甲双胍的剂量不变。对于DC+Met组，患者保持在他们最初施用的相同剂量的二甲双胍，包括额外的100mg/天半胱氨酸盐酸盐。所有患者都进行2个月的治疗，并在试验开始时、1个月后，和2个月后收集并测量样品用于分析。
Figure BSA00000182844100231
如表7中所示，施用半胱胺盐酸显著降低了禁食胰岛素(FINS)、HOMA(内稳态模型评估)和血尿酸(UA)水平。相比，当仅施用二甲双胍时，仅IGF-1中有降低。这些结果表明可以对患者施用半胱胺化合物以改善抗胰岛素性。此外，结果表明施用半胱胺盐酸盐显著降低了患者中胰岛素样生长因子1(IGF1)、C肽(CP)和微量蛋白尿(明显但不是统计学上显著的)，这提示半胱胺化合物可以单独或者与额外治疗剂组合用于治疗或者预防糖尿病相关的并发症和抗胰岛素性综合征。缩写FBS代表禁食血糖。
实施例4-制剂
本发明的新的组合物包含1到95wt％半胱胺化合物和1到80wt％载体，如包合物宿主材料。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含一定剂量的额外治疗剂以确保与半胱胺化合物同时施用时的治疗效果。
在该实施例中，包合物宿主材料主要包含环糊精和/或其衍生物，其选自甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和分枝的环糊精。而含有半胱胺的组合物中包合物宿主材料的工作含量为1到80wt％，还可以使用优选工作范围为1到60wt％，更优选工作范围为10到40wt％的包合物宿主材料。所用的包合物宿主材料的实际量将取决于用于制备含有半胱胺的组合物中半胱胺化合物和额外治疗剂的实际含量。
在某些实施方案中，根据本发明制备的组合物是小颗粒剂形式，每个颗粒剂优选有基本上为0.28到0.90mm的直径。使用微胶囊化方法制备这些颗粒剂。该方法涉及使用具有包合性质的大分子物质。可以使用的一种物质是上述包合物宿主材料(其主要包含环糊精)。包合物宿主材料是大分子物质，其作为分子囊卷入半胱胺和/或额外治疗剂的分子，从而组合物中的半胱胺化合物和/或治疗剂受到保护并且与周围的光、热、空气和水分隔离。从而保存了半胱胺化合物的稳定性。用于微胶囊化方法中的包合物宿主材料优选是具有6到12个葡萄糖分子的环状多糖化合物，其通过将环糊精糖苷转移酶(glycosidtransferase)与淀粉在芽孢杆菌(Bacillus)的存在下反应产生。使用急性、亚急性和慢性毒性试验进行的多种研究表明所述大分子物质可以减小患者中的毒性水平。微胶囊化过程后，每个颗粒剂可以用至少一层并且优选多层上述包衣材料包衣。
下面是对于半胱胺化合物怎样制备上述制剂的实例。在连接聚四氟乙烯并且装备聚四氟乙烯涂布的搅拌器的加套的反应器(jacketed reactor)中，主要以氮气作为空气，加入4080g乙醇中的75wt％半胱胺盐酸盐溶液。所用的半胱胺的纯度、熔点和燃烧残留物(burning residue)优选分别为98％或以上，66-70℃和0.05％或以下。然后在氮气保护下类似地向反应器加入1200g β-环糊精(β-环糊精的质量是根据食品添加剂的要求)。具体地，干基纯度高于98％；干燥造成的重量减轻小于10.0％；燃烧残留物小于0.2％；重金属的含量小于10ppm；砷含量小于2ppm)。然后将混合物在40℃加热3小时。然后停止加热并继续搅拌2小时，之后将产物在40-50℃的温度下真空干燥后，将所得产物碾磨并通过筛(例如，40筛眼)滤器过筛。设备的可以与组合物的成分接触的所有部分将优选由不锈钢制造。
在槽型混合器中，在干燥环境的保护下加入经历如所述的包合过程的4200g(干基)半胱胺化合物、2600g填充剂，和1200g崩解剂和1700g黏合剂。然后将这些成分充分混合，并且可以加入适宜量的无水乙醇然后与之混合。所得混合物代表具有适当硬度的软物质，从而它可以通过手掌轻握形成球。然后可以通过轻触将所得球形混合物破碎。在氮气保护下通过制粒机将混合物制粒后，所得小颗粒剂立即导入流化床干燥器，然后在基本上真空环境中40-50℃的温度下干燥。
然后通过一种方法用下面的配方制备肠包衣材料：苯二甲酸醋酸纤维素8.0g，聚对苯二甲酸乙二醇酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸异丙酯33.6ml。上面所得颗粒剂在氮气保护下用至少一层，但是优选多层上述肠包衣材料均匀地包衣。该肠包衣材料仅在碱性环境可溶。这可以防止半胱胺化合物提前从组合物逃逸，这时它仍然在患者的胃中。如前面提到的，半胱胺化合物可以不利地刺激患者胃的胃粘膜。
然后将含有半胱胺的组合物的所得颗粒剂在40-50℃温度下在基本真空干燥器中完全干燥。然后，除去所有溶剂。然后允许所得颗粒剂冷却到室温，通过悬臂双螺旋搅拌器将微囊与适当量的调味剂或者增香剂混合。含有半胱胺的组合物是微囊剂，其内部有半胱胺盐酸盐和环糊精，其外部包衣肠包衣材料。
所产生的组合物将显示出小的颗粒(或者微粒)形状，其具有光滑表面、良好的流动性质，并且容易与多种动物饲料混合。组合物的每个颗粒剂的直径优选为0.28到0.90mm。该组合物还具有优良的稳定性。已经发现将组合物用密封的塑料袋包装并在凉爽、黑暗和干燥的地方保存1年后，它们的性质保持不变。
具有上述特定构造的组合物与半胱胺化合物自身相比有许多功能优点。首先，该组合物中含有的半胱胺化合物和/或额外治疗剂的活性在该组合物生产后得到保存。其次，该组合物将不对患者造成任何显著的胃的副作用。第三，该组合物的活性不仅在保存期间保存，而且更重要的是当通过胃肠道直到到达患者的肠中时，组合物的活性也得到保存。
本文参考或者引用的所有专利、专利申请和出版物都完整地(包括图和表)引入作为参考，直到它们不与该说明书的明确教导相矛盾的程度。
将理解本文描述的实施例和实施方案仅用于阐明目的并且将对本领域技术人员提示多种修改或者改变并且它们将包括在本申请的精神和范围内。

Claims (48)

1.有效量的半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述额外治疗剂选自基于基因的药物化合物、胰岛素、磺脲类、胰岛素促分泌剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、D-苯丙氨酸、体育锻炼、改善的饮食摄入和体重减轻。
3.根据权利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量小于约400mg/kg体重或者等摩尔量。
4.根据权利要求3的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量为约30mg/kg体重或者等摩尔量。
5.根据权利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺的前体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
6.根据权利要求5的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐、半胱胺磷酸盐、泛酸或者胱胺。
7.根据权利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物和额外治疗剂是经口、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、通过含服途径、皮下或者通过栓剂施用的形式。
8.根据权利要求1的用途，其中所述额外治疗剂是双胍。
9.根据权利要求8的用途，其中所述额外治疗剂是二甲双胍。
10.根据权利要求9的用途，其中二甲双胍的有效量为每天小于约40mg/kg体重。
11.根据权利要求1的用途，其中所述额外治疗剂是胰岛素和降血糖化合物。
12.有效量的半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时在制备药物中的用途，所述药物用于减小与糖尿病相关的并发症的严重性、强度和/或持续时间，其中所述半胱胺化合物的有效量小于400mg/kg体重。
13.根据权利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量为约30mg/kg体重或者等摩尔量。
14.根据权利要求12的用途，其中所述额外治疗剂选自基于基因的药物化合物、胰岛素、磺脲类、胰岛素促分泌剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、D-苯丙氨酸、体育锻炼、改善的饮食摄入和体重减轻。
15.根据权利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺的前体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
16.根据权利要求15的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐、半胱胺磷酸盐、泛酸或者胱胺。
17.根据权利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物和额外治疗剂是经口、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、通过含服途径、皮下或者通过栓剂施用的形式。
18.根据权利要求12的用途，其中所述额外治疗剂是双胍。
19.根据权利要求18的用途，其中所述额外治疗剂是二甲双胍。
20.根据权利要求19的用途，其中二甲双胍的有效量为每天小于约40mg/kg体重。
21.根据权利要求12的用途，其中所述额外治疗剂是胰岛素和降血糖化合物。
22.根据权利要求12的用途，其中与糖尿病相关的并发症选自皮肤疾病、细菌感染、真菌感染、糖尿病性皮肤病、脂性渐进性坏死、糖尿病性水疱、发疹性黄瘤病、过敏性皮肤反应、指/趾硬化、播散性环状肉芽肿、黑棘皮病、齿龈疾病、眼病症、青光眼、白内障、视网膜病、肾脏疾病、神经病、系统性神经病、末梢系统性多发性神经病、近侧神经病、股神经病、神经性关节病、颅神经病、植物神经病、压迫神经病和糖尿病性肌萎缩、痛风、心血管疾病/病症、高血压、心脏病、心脏病发作和中风。
23.有效量的半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时在制备药物中的用途，所述药物用于预防糖尿病或者糖尿病相关并发症发作，其中半胱胺化合物的有效量小于400mg/kg体重。
24.根据权利要求23的用途，其中半胱胺化合物的有效量为约30mg/kg体重或者等摩尔量。
25.根据权利要求23的用途，其中所述额外治疗剂选自基于基因的药物化合物、胰岛素、磺脲类、胰岛素促分泌剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、D-苯丙氨酸、体育锻炼、改善的饮食摄入和体重减轻。
26.根据权利要求23的用途，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺的前体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
27.根据权利要求26的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐、半胱胺磷酸盐、泛酸或者胱胺。
28.根据权利要求23的用途，其中所述半胱胺化合物和额外治疗剂是经口、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、通过含服途径、皮下或者通过栓剂施用的形式。
29.根据权利要求23的用途，其中所述额外治疗剂是双胍。
30.根据权利要求29的用途，其中所述额外治疗剂是二甲双胍。
31.根据权利要求30的用途，其中二甲双胍的有效量为每天小于约40mg/kg体重。
32.根据权利要求31的用途，其中所述额外治疗剂是胰岛素和降血糖化合物。
33.组合物，其包含有效量的半胱胺化合物和有效量的至少一种额外治疗剂。
34.根据权利要求33的组合物，其中所述额外治疗剂选自基于基因的药物化合物、胰岛素、磺脲类、胰岛素促分泌剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类和D-苯丙氨酸。
35.根据权利要求33的组合物，其还包含包合物宿主材料。
36.根据权利要求35的组合物，其中所述包合物宿主材料选自环糊精、M-β-CD、HP-β-CD、HE-β-CD、聚环糊精、E-β-CD和分枝的环糊精。
37.根据权利要求33的组合物，其中半胱胺化合物的有效量小于400mg/kg体重。
38.根据权利要求37的组合物，其中对患者施用的半胱胺化合物的有效量为约30mg/kg体重或者等摩尔量。
39.根据权利要求33的组合物，其中所述额外治疗剂是双胍。
40.根据权利要求39的组合物，其中所述额外治疗剂是二甲双胍。
41.根据权利要求40的组合物，其中所述额外治疗剂的有效量为每天小于约40mg/kg体重。
42.有效量的半胱胺化合物与至少一种额外治疗剂同时在制备药物中的用途，所述药物用于调节诊断为糖尿病的患者中至少一种生物学因子，其中所述生物学因子选自：胰岛素样生长因子1、C肽、游离脂肪酸、血尿酸、脂连蛋白、葡萄糖转运蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白，和高密度脂蛋白。
43.根据权利要求42的用途，其中所述生物学因子影响胰岛素敏感性。
44.根据权利要求43的用途，其中影响胰岛素敏感性的所述生物学因子是葡萄糖转运蛋白。
45.根据权利要求42的用途，其中所述生物学因子是患者中糖尿病相关并发症或状况的发展或诊断中的因子，其中同时施用所述半胱胺化合物和额外治疗剂治疗患者中的所述糖尿病相关并发症或状况。
46.根据权利要求42的用途，其中所述生物学因子是患者中糖尿病的发展或诊断中的因子，其中同时施用所述半胱胺化合物和额外治疗剂治疗患者中的糖尿病。
47.半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防无症状患者中糖尿病或者糖尿病相关并发症的发作，其中所述患者是评估了在糖尿病的临床发作之前标记物存在的患者。
48.根据权利要求47的用途，其中所述标记物选自针对胰岛素的自身抗体(IAA)、针对胰岛细胞的自身抗体(ICA)，和谷氨酸脱羧酶(GAD)。
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