CN107375909A - 在2型糖尿病患者中预防低血糖症 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防2型糖尿病患者中的低血糖症的方法，包括向有该需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽‑4(1‑39)‑Lys6‑NH2或/和其药学可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。

Description

在2型糖尿病患者中预防低血糖症
本申请是2012年2月1日提交的申请号为201280015883.2(PCT申请号为PCT/EP2012/051670)、发明名称为“在2型糖尿病患者中预防低血糖症”的发明专利申请的分案申请。
说明书
本发明的主题是用于治疗2型糖尿病的方法，所述治疗是以作为施用二甲双胍(Metformin)的添加治疗的AVE0010(利西拉来(lixisenatide))的治疗。
二甲双胍是双胍(biguanide)降血糖剂，用于治疗不响应饮食变化的2型糖尿病。二甲双胍通过改进胰岛素敏感性而改进血糖控制(glycemic control)。二甲双胍通常是口腔施用的。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，还可能需要额外的控制2型糖尿病的措施。
低血糖症是短期和长期糖尿病的血糖管理中关键性的限制因素。尽管对糖尿病的血糖管理有稳定的改善，但基于群体的数据指示，低血糖症对患有1型和2型糖尿病的人依然是一个主要问题(American diabetes association，workgroup on hypoglycemia：Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care 28(5)，2005，1245-1249)。
本发明的第一个方面是用于治疗2型糖尿病的方法，其包括向有该需要的受试者施用
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。
具体地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。更具体地，所述方法是用于在2型糖尿病患者中预防症状性低血糖症或重度症状性低血糖症的方法。
更具体地，本发明的方法是用于在具有升高的低血糖症的风险的2型糖尿病患者中，特别是经历过至少一次低血糖事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。所述低血糖事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。
在本发明中，低血糖症是2型糖尿病患者经历低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或者低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度的状况。
通过本发明的方法，可将低血糖症减少至低于接受利西拉来和二甲双胍的组合的2型糖尿病患者的12％、低于11％、低于10％、低于9％、低于8％、低于7％、低于6％或低于5％，如在本文中所描述的。
在本发明中，“症状性低血糖症”或“症状性低血糖症事件”是与由低血糖症所导致的临床症状关联的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。临床症状可以是，例如，出汗、心悸(palpitations)、饥饿、不安(restlessness)、焦虑、疲劳、易激惹(irritability)、头疼、集中力缺失(loss ofconcentration)、嗜眠(somnolence)、精神性疾病(psychiatric disorders)、视觉障碍(visual disorders)、短暂感官缺陷(transient sensory defects)、短暂运动缺陷(transient motor defects)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷。在本发明的方法中，可以选择文中所指示的一种或多种症状性低血糖症的临床症状。症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物后的迅速恢复关联的。
在本发明中，“重度症状性低血糖症”或“重度症状性低血糖症事件”是具有如本文中所指示的由低血糖症所导致的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL(或低于2.0 mmol/L)。重度症状性低血糖症可以与由低血糖症事件所导致的急性神经功能缺损(acute neurological impairment)关联。在重度症状性低血糖症中，如果，例如，患者由于急性神经功能缺损不能处置或帮助他/她自己，该患者可能需要他人的协助。重度症状性低血糖症的定义可以包括所有神经障碍足够严重以致无法自我处置，因此被认为会使患者有伤害自身或他人的风险的状况。所述急性神经功能缺损可以是选自以下的至少一种：嗜眠、精神性疾病、视觉疾病、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
重度症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物、静脉施用葡萄糖、或/和施用高血糖素(glucagon)之后的迅速恢复关联的。
血糖量正常(normoglycaemia)可以与从60mg/dL到140mg/dL(对应于3.3mmol/L到7.8mmol/L)的血浆葡萄糖浓度相关。
在临床试验中出人意料地发现，在以与二甲双胍组合的利西拉来处理2型糖尿病患者期间，只有5％的患者有症状性低血糖症事件，而在比较试验(comparative trial)中，在相同的时间段，14.6％的以艾塞那肽(exenatide)和二甲双胍的组合治疗的2型糖尿病患者报道了症状性低血糖症。该结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于预防低血糖症。
如本文中所描述的的利西拉来和二甲双胍的组合还可以用于在2型糖尿病患者中减少或/和预防抗糖尿病治疗的副作用。
在本发明中，在以与二甲双胍组合的利西拉来治疗2型糖尿病患者的临床试验中，调查了利西拉来和二甲双胍的组合的副作用(实施例2)。在该试验中，用治疗中出现的不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)描述副作用。
所述副作用可以是胃肠蠕动(gastrointestinal motility)和通便(defaecation)状况，例如腹泻、非感染性腹泻(non-infective diarrhoea)、胃肠松弛性和运动不足病症NEC(a gastrointestinal atonic and hypomotility disorder NEC)、便秘(constipation)、胃食管反流病(gastrooesophageal reflux disease)。所述副作用还可以是胃肠征候(sign)和症状，例如消化不良征候和症状(dyspeptic sign and symptom)、消化不良(dyspepsia)、肠胃气胀(flatulence)、胃气胀(bloating)、膨胀(distension)、腹胀(abdominal distension)、胃肠和腹痛(gastrointestinal and abdominal pain)(例如，不包括口腔和咽痛)、腹痛(abdominal pain)、上腹的疼痛(pain of the upperabdomen)、腹部不适(abdominal discomfort)、恶心或/和呕吐症状(a nausea or/andvomiting symptom)、恶心、或呕吐。具体地，所述副作用是恶心或呕吐。更加具体地，所述副作用是恶心。
已经出人意料地发现，在临床试验中，相比于以艾塞那肽和二甲双胍的组合治疗2型糖尿病患者的比较试验，副作用例如恶心(见，例如，实施例2的表29)降低了。
所述副作用还可以是胰腺炎(pancreatitis)。在临床试验的治疗期间，5名(1.6％)利西拉来治疗的患者和9名(2.8％)艾塞那肽治疗的患者报道了胰酶或脂肪酶或淀粉酶改变以致于“怀疑为胰腺炎”的事件(实施例2的表23和24)。然而，没有观察到急性胰腺炎的病例。
所述副作用还可以是提高的血液降钙素(calcitonin)浓度。在临床试验中，八名患者(每组中4名[1.3％])报道了≥20ng/L的降钙素值(表25)。没有报道≥50ng/L的值。在治疗期间，利西拉来组中的五名(1.8％)患者和艾塞那肽组中的八名(3.0％)患者具有≥20ng/L的降钙素值(表26)。
这些结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于在2型糖尿病患者中减少或/和预防抗糖尿病治疗的副作用。具体地，这些结果指示，利西拉来和二甲双胍的组合可以用于减少或/和预防恶心、胰腺炎、或/和提高的血液降钙素浓度。
可以以足以引起治疗效果的量向有该需要的患者施用(a)和(b)的化合物。
化合物desPro36毒蜥外泌肽(Exedin)-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010是如WO 01/04156中的SEQ ID NO：93所公开的：
SEQ ID NO：1AVE0010(44AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2毒蜥外泌肽-4(39AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽是一组可以降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物AVE0010以天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截短为特征。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六个C-末端赖氨酸残基。
在本发明的语境中，AVE0010包括其药学可接受的盐。本领域技术人员知晓AVE0010的药学可接受的盐。在本发明中使用的优选的AVE0010的药学可接受的盐是乙酸盐。
AVE0010(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药学可接受的盐可以通过皮下注射而施用。合适的注射装置是已知的，例如所谓的“笔”，其包括含有活性成分的笔芯，和注射针头。AVE0010或/和其药学可接受的盐可以以合适的量施用，所述合适的量是例如每天10到15μg每剂或15到20μg每剂的范围(从10到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。
在本发明中，AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以以每日10到15μg的范围或15到20μg的范围为日剂量来施用(从1O到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以通过每日一次注射来施用。
在本发明中，可以使用包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的药学可接受的盐的液态组合物。本领域技术人员知晓适用于非消化道施用的AVE0010的液态组合物。本发明的液态组合物可以具有酸性或生理pH。酸性pH优选是pH 1-6.8、pH 3.5-6.8、或pH 3.5-5的范围。生理pH优选是pH 2.5-8.5、pH 4.0至8.5、或pH 6.0至8.5的范围。可以以药学可接受的稀释的酸(通常为HCl)或药学可接受的稀释的碱(通常为NaOH)调节。优选的pH是pH 3.5到5.0的范围。
所述液态组合物可以含有缓冲剂，如磷酸、柠檬酸、乙酸。优选地，其含有最多到5μg/mL、最多到4μg/mL、或最多到2μg/mL的量的乙酸缓冲剂。
本发明的液态组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自苯酚、间甲酚(m-cresol)、苯甲醇(benzyl alcohol)和对羟基苯甲酸酯(p-hydroxybenzoic acidester)。优选的防腐剂是间甲酚。
本发明的液态组合物可以包含张度剂(tonicity agent)。合适的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可最多达150mM。优选的张度剂是甘油。
此外，所述液态组合物还可以含有从0.5μg/mL至20μg/mL、优选从1μg/mL至5μg/mL的L-甲硫氨酸。优选地，其包含L-甲硫氨酸。
二甲双胍(Metformin)是1，1-二甲双胍(1，1-dimethylbiguanide)(CAS号657-24-9)的国际无产权名。在本发明中，术语“二甲双胍”包括其任何药学可接受的盐。
在本发明中，二甲双胍可以口服施用。本领域技术人员知晓适于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍的配制剂。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，二甲双胍可以配制为固体剂型，如片剂(tablet)或丸剂(pill)。
在本发明中，desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其的药学可接受的盐是在施用二甲双胍的疗法的附加疗法中施用的。
在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-on treatment)”和“附加疗法(add-on therapy)”涉及以二甲双胍和AVE0010治疗2型糖尿病。二甲双胍和AVE0010可以相隔24h的时间施用。二甲双胍和AVE0010都可以以每天一剂(once-a-day-dosage)施用。二甲双胍和AVE0010可以通过不同的施用途径施用。二甲双胍可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。
患有2型糖尿病的要通过本发明的方法治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30的体重指数。
要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在7％-10％的范围内的HbAlc值。
要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有至少8％的HbAlc值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在8％到10％的范围内的HbAlc值。
要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有低于8％的HbAlc值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在7％到8％的范围内的HbAlc值。
要通过本发明的方法治疗的受试者可以是成年受试者。所述受试者年龄可在18到50岁的范围内。
本发明的方法优选是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，该受试者中2型糖尿病通过单独的二甲双胍治疗，例如3个月的至少1.0g/日的二甲双胍或至少1.5g/日的二甲双胍，不能得到充分的控制。在本发明中，不能充分地控制的2型糖尿病的患者可以具有在7％到10％范围之间的HbAlc值。
本发明的另一个方面是包含以下的药物学组合：
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。
优选地，本发明的组合用于治疗2型糖尿病的。
优选的，本发明的组合用于如本文中所描述地在2型糖尿病患者中预防低血糖症。
更优选地，本发明的组合用于在具有升高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是已经经历过至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。
优选地，本发明的组合用于在2型糖尿病或者中，如本文所描述的，预防抗糖尿病治疗的副作用。具体地，所述副作用是恶心、胰腺炎或/和升高的血液降钙素浓度。
本发明的组合可以在本发明的方法的语境中如本文中所描述地施用。在本发明的方法的语境中，本发明的组合中的化合物(a)和(b)可以如本文中所描述地配制。
本发明的又一个方面是包含
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐，
用于生产用于治疗2型糖尿病的药物的用途。
如本文中所描述的，所述药物将desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2和二甲双胍包含在各别的配制物中。
本发明的组合物可以用于生产用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地预防低血糖症的药物。
本发明的组合物可以用于生产用于在2型糖尿病患者中如在本文中所描述地预防抗糖尿病治疗的副作用的药物。具体地，所述副作用是恶心、胰腺炎或/和提高的血液降钙素浓度。
本发明进一步由以下的实施例和图所例示。
附图简述
图1.实施例2的研究设计。
图2.由于任何原因中止治疗前的时间的Kaplan-Meier曲线图——随机化人群。
图3.每次访视时以及终点处的HbAlC(％)相对于基线的平均变化的作图-mITT群体。EOT＝治疗期间最后测定值(last value on-treatment)(LOCF)。LOCF＝末次观察结转(Last observation carry forward)。注意：该分析排除了在引入急救药物之后、和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可用的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射之后3日为止获得的测量结果。
图4.每次访视时以及终点处的空腹血糖(mmol/L)相对基线的平均变化的作图-mITT群体。EOT＝治疗期间最后测定值(LOCF)。LOCF＝末次观察结转。注意：该分析排除了在引入急救药物之后、和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可用的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射之后1日为止所获得的测量结果。
图5.每次访视时以及终点处的体重(kg)相对基线的平均变化的作图-mITT群体。EOT＝治疗期间最后测定值(LOCF)。LOCF＝末次观察结转。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日之后的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。
实施例1：
在小于50岁的肥胖的2型糖尿病患者中将利西拉来(AVE0010)和西他列汀(sitagliptin)比较的24周研究，其中利西拉来(AVE0010)和西他列汀作为二甲双胍的附加(add-on)
本实施例的主题是一个随机化、双盲、双模拟、2-组别平行组(2-arm parallel-group)、多中心(multicenter)、24周的研究，其在患者中将利西拉来(AVE0010)的功效和安全性与西他列汀(CAS号486460-32-6)作比较，其中利西拉来(AVE0010)和西他列汀作为二甲双胍的附加，并且其中所述患者是小于50岁的、且二甲双胍不能充分控制的肥胖的2型糖尿病患者。西他列汀是一种抗糖尿病药，其是一种二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)抑制剂，导致高血糖素样肽1(Glucagon-Like Peptide 1)的水平升高，由此在糖尿病患者中降低血糖水平。
研究的主要目标
本研究的主要目标是评价利西拉来相比于西他列汀在血糖控制(HbAlc)和体重的复合终点(composite endpoint)上的功效，所述利西拉来和西他列汀作为在小于50岁的肥胖的2型糖尿病患者中的为期24周的二甲双胍的附加疗法。
研究的次要目标是评价利西拉来对于以下的效果：
●HbAlc和体重的绝对变化
●空腹血糖
●在2小时的标准化餐试验(standardized meal test)期间的血浆葡萄糖、胰岛素、C肽、高血糖素和胰岛素原(proinsulin)
●通过HOMA-IR评价的胰岛素抗性(insulin resistance)
●通过HOMA-beta评价的β-细胞功能
●评价利西拉来安全性和耐受性
●使用群体PK法评价利西拉来PK以及评价抗利西拉来抗体发生
特定敏感群体(Specific vulnerable populations)：
使用避孕的有生育可能的妇女。
纳入标准(Inclusion criteria)
如WHO(21)所定义的患有2型糖尿病的患者(男性和女性)，在筛选访视时已确诊至少一年，在筛选访视前已接受1.5g/日的稳定剂量的二甲双胍至少3个月而不能充分控制。患有肥胖(BMI≥30kg/m2)且年龄从18岁到小于50岁的患者。排除标准(Exclusioncriteria)
●在筛选时HbAlc＜7.0％或HbAlc＞10％
●1型糖尿病
●怀孕或哺乳
●无有效避孕方法的有生育可能的妇女
●在筛选时空腹血浆葡萄糖＞250mg/dL(＞13.9mmol/L)
●在筛选访视之前3个月期间体重变化大于5kg
●原因不明的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰脏切除、胃外科手术(stomach/gastricsurgery)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)的病史
●代谢性酸中毒，包括筛选前一年内的糖尿病性酮酸中毒(diabeticketoacidosis)的病史
●筛选之前3个月内的血红蛋白病(hemoglobinopathy)或溶血性贫血(hemolyticanemia)或者接受输血或血浆制品
●在筛选前6个月内：需要入院的心肌梗死、中风或心力衰竭的病史
●在筛选前6个月内的药物或酒精滥用的已知历史
●在筛选时在体格检查、实验室试验、心电图(ECG)或生命体征中鉴别出的，根据研究者或任何助理研究者的判断可能会妨碍该研究的安全完成或限制对功效的评价的临床显著的异常，如严重系统性疾病(major systemic diseases)、临床显著的糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)的存在、或可能需要在研究期间激光治疗的黄斑水肿(macular edema)的存在
●在筛选时不受控的或不充分受控的高血压，其静止收缩压或舒张压分别为＞180mmHg或＞110mmHg。
●在筛选时有以下的实验室发现：
-淀粉酶和/或脂肪酶＞正常实验室范围的上限的3倍
-总胆红素：＞正常实验室范围的上限的1.5倍(除了吉耳伯氏综合征的情况)
-血红蛋白＜11g/dL和/或中性白细胞＜1,500/mm3和/或血小板＜100,000/mm3
-乙型肝炎病毒表面抗原和/或丙型肝炎病毒抗体测试呈阳性
-有生育可能的妇女的血清妊娠测试(pregnancy test)呈阳性
●在筛选前3个月内使用了除二甲双胍以外的其它口服或注射的抗糖尿病或低血糖症剂(例如，磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑啉二酮、艾塞那肽、DPP-IV抑制剂、胰岛素等等)。
●在筛选前3个月内不稳定的饮食或不稳定的抗肥胖治疗
●在筛选前3个月内使用系统性糖皮质激素(排除局部施用或吸入形式)一周或更久
●在筛选前3个月内使用任何研究中新药(investigational drug)
●在筛选前6个月内的与长期恶心和呕吐关联的胃肠疾病，包括并不限于需要内科治疗的胃轻瘫(gastroparesis)和胃食管反流疾病，的临床相关病史
●任何先前的利西拉来治疗(例如，参加了先前的使用利西拉来的研究)
●过去对于任何GLP 1激动剂(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide))或间甲酚(metacresol)的变应反应
●对西他列汀的严重的超敏感性的病史
●中度或重度的肾脏障碍(低于50ml/min的肌酸酐清除率)
每个受试者的研究的持续时间
最长研究时间为27周±7日(3周筛选+24周双盲、双模拟、主动控制治疗+3日追踪观察)
研究中产品
INN 化合物代码 药物形式 施用途径
利西拉来 AVE0010 注射 皮下
西他列汀 胶囊 胶囊
研究组别组数：2
终点(ENDPOINTS)
实施例2：
在不受二甲双胍充分控制的2型糖尿病患者中，对在二甲双胍基础上的AVE0010相比艾塞那肽的随机化、主动控制、2-组别平行组、多中心24周的研究，之后为评价功效和安全性的延伸研究
总结
在患有2型糖尿病的患者中进行了一个比较利西拉来和艾塞那肽的功效和安全性的随机化(randomized)、开放式(open-label)、主动控制(active-controlled)、2-组别平行组(2-arm parallel group)、多中心(multicenter)、多国家的研究，其中利西拉来和艾塞那肽作为二甲双胍的附加疗法。每个患者的大致研究时间范围为78周(2周筛选+24周主治疗+可变的延伸期+3天追踪观察)。该研究是在18个国家的122个中心中进行的。该研究的主要目标是评价利西拉来相较于艾塞那肽对于血糖控制的功效，所述功效以24周的HbAlc减少(绝对变化)来衡量。
将总计634名患者随机化至一个或两个治疗组(利西拉来组中318人，艾塞那肽组中316人)。使所有随机化的患者暴露于研究治疗。所有治疗组的人口统计学(demographics)和基线的特征大致相似。十八名患者(利西拉来组7名患者，艾塞那肽组中11名患者)由于缺乏基线后(post-baseline)功效数据而被从功效分析的mITT群体中排除。在整个研究治疗期期间，198名(31.2％)患者提前中止了该研究治疗。中止治疗的患者的百分数在治疗组之间是相似的(利西拉来为32.1％，艾塞那肽为30.4％)。治疗中止的首要原因是“不良事件”(每组都是14.2％)，排在其后的是“其它原因”(利西拉来为9.1％，艾塞那肽为9.8％)、“缺乏功效”(利西拉来为6.0％，艾塞那肽为1.9％)、以及“对规程的顺应性差”(利西拉来为2.2％，艾塞那肽为4.1％)。
HbAlc从基线到第24周的最小二乘(least squared，LS)平均变化为：利西拉来组为-0.79％，艾塞那肽组为-0.96％(相比于艾塞那肽的LS平均差异＝0.17％)。证明了利西拉来相比于艾塞那肽的非劣性，因为最小二乘平均差异的双侧95％CI的上限小于预定的0.4％的非劣效性界值(non-inferiority margin)。利西拉来相对于艾塞那肽的优效性没有得到证明。
利西拉来耐受良好。两个治疗组之间的治疗中出现的不良事件(TEAE)的总发生率(incidence)是相近的。六名患者(每组治疗中各3名)在治疗期间遭遇SAE并导致死亡。在整个研究的治疗期间出现了四十八例严重的TEAE，每个治疗组的发生率接近(利西拉来为8.2％、艾塞那肽为7.0％)。最普遍报告的TEAE是恶心(利西拉来治疗的患者为28.6％、艾塞那肽治疗的患者为37.7％)。十六名(5.0％)利西拉来治疗的患者在治疗期间遇到了规程所定义的症状性低血糖症事件，而46名(14.6％)艾塞那肽治疗的患者在相同时期报告了症状性低血糖症。这些症状性低血糖症事件没有一例是重度的。共9名患者(6名[1.9％]利西拉来治疗的患者和3名[0.9％]艾塞那肽治疗的患者)报告了由变应反应评价委员会(Allergic Reaction Assessment Committee(ARAC))判定为变应反应的事件，但是这些事件无一被判定为可能与研究中产品相关。
1.目标
1.1主要目标
该研究的主要目标是在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来在血糖控制方面相较于与艾塞那肽的功效，其中利西拉来和艾塞那肽作为二甲双胍的辅助疗法，其中所述功效是以HbAlc在24周的期间的减少为量度评价的。
1.2次要目标
●评价利西拉来相较于艾塞那肽在以下方面的功效：
-达到HbAlc＜7％或HbAlc≤6.5％的患者的百分比
-FPG，
-体重，
●评价利西拉来的安全性和耐受性
●评价胃肠耐受性对生活质量的影响(评价患者的上胃肠道病症-生活质量，PAGI-QOL(Patient Assessment of upper GastroIntestinal disorders-Quality OfLive，PAGI-QOL))
2.实验设计
这是一个随机化、开放式、2组别、平行组、多中心、多国家的研究，计划在300名利西拉来治疗和300名艾塞那肽治疗的患者中进行。
通过筛选HbAlc值(＜8.0％，≥8.0％)和体重指数(Body Mass Index，BMI＜30，≥30kg/m2)来将患者分层。
关于规程修订版4(日期为2010年1月18日)，每名患者的最短研究持续时间是大约78周(最长2周筛选+24周主要开放式治疗+可变的延伸期+3天追踪观察)。完成了24周主要开放式治疗期的患者经历了一个可变开放式的延伸期，该延伸期对于所有患者均大致在预定的日期，即第76周对最后一名随机化患者的访视(V24)时结束。
提前中止研究治疗的患者继续保留在研究中，直至预定的研究完成日期。根据在规程修订版中规定的研究程序对他们追踪观察(除了3天的安全性治疗后追踪观察和PAGI-QOL问卷以外)。
3.主要终点和关键的次要终点
3.1主要终点
主要功效变量是HbAlc从基线到第24周的绝对变化，将其定义为：第24周的HbAlc-基线HbAlc。
如果患者在主要24周开放式治疗期期间中止了治疗或接受了急救药，或者在24周的访视没有HbAlc值，则将在主要24周治疗期间的基线后治疗期间的HbAlc测量结果作为在24周的HbAlc值(末次观察结转[LOCF]程序)。
3.2次要终点
3.2.1功效终点
使用了与主要终点相同的处理错失评价/提早中止的程序。
次要功效变量有：
●在24周HbAlc＜7％的患者的百分数
●在24周HbAlc＜6.5％的患者的百分数
●空腹血浆葡萄糖(mmol/L)(由中心实验室所做)从基线到24周的变化
●体重(kg)从基线到24周的变化
●在主要的24周治疗期期间需要急救药的患者的百分数
●从基线到24周有≥5％体重损失(kg)的患者的百分数。
在治疗结束的所有次要终点都仅通过描述统计学评估(以CSR呈现)
3.2.2安全性终点
安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖症和重度症状性低血糖症、注射位点的局部耐受性、变应性事件(由ARAC所判定)、疑似胰腺炎、降钙素升高、生命体征、12-导联心电图和实验室测试。
还收集了主要心血管事件，并由心血管判定委员会(CardiovascularAdjudication Committee(CAC))判定。将来自该研究和其它利西拉来2-3期研究的由CAC所判定和确认的事件汇总分析，并总结在一份单独的基于对利西拉来的总体心血管评价的统计学分析计划的报告中。KRM/CSR将不会提供来自该研究的经判定和确认的CV事件的总结。
3.2.3健康相关的生活质量变量(PAGI-QOL问卷)
使用了与主要终点相同的步骤用于处理错失评价/提前中止。通过PAGI-QOL问卷评估了对健康相关生活质量的胃肠耐受性的后果，所述问卷由30个问题组成并涵盖了五个维度，包括日常活动、衣着(clothing)、饮食习惯、人际关系和心理幸福感、以及苦闷(distress)。通过取五个维度分数(子标度分数)的平均值而计算总分，所述总分从0分到5分，分数越低指示生活质量越高。分析了从基线到24周的PAGI-QOL总分的变化。
4.样本大小计算假设
样本大小/把握度(sample size/power)的计算是基于主要变量，从基线到24周的HbAlc变化而进行的。
600的样品大小(每组300名患者)确保了利西拉来和艾塞那肽之间的经调整的平均差异的双侧95％置信区间(two-side 95％confidence interval)的上置信限(upperconfidence limit)不会超过0.4％HbAlc，把握度为96％，假设标准偏差为1.3且利西拉来和艾塞那肽在HbAlc中的真实差异(true difference)为零。标准偏差是以保守方式从之前进行的糖尿病研究估计的(基于相似设计的研究的已出版的数据，以及未出版的内部数据)，考虑到了提早中退。
5.统计方法
5.1分析群体
调整意向治疗(modified intent-to-treat，mITT)群体是由全部随机化患者组成的，所述随机化的患者接受了至少一个剂量的开放式的研究中产品(investigationalproduct，IP)，且接受了功效变量(efficacy variables)的基线评价和至少一次基线后(post-baseline)评价。
安全性群体(the safety population)定义为所有使用了至少一个剂量的研究药物的全部随机化患者。
5.2主要功效分析
使用协方差(ANCOVA)模型分析法分析主要终点(HbAlc从基线到24周的变化)，其中以治疗、筛选HbAlc(＜8.0，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(＜30，≥30kg/m2)的随机化层、以及国家作为固定效应(fixed effects)，并使用基线值作为协方差。
利西拉来和艾塞那肽之间的差异和双侧95％置信区间估计在ANCOVA的框架内。为了评价非劣效性，将利西拉来和艾塞那肽之间从基线到24周的HbAlc的经调整的平均变化(adjusted mean change)的差异与预定非劣效性界值即0.4％HbAlc比较。如果利西拉来和艾塞那肽之间对于mITT群体的差异的双侧95％CI的上限≤0.4％，则证明非劣效性。如果证明了非劣效性，就要针对主要终点进行相应的统计优效性检查。
主要功效变量的主要分析是基于mITT群体和在主要24周治疗期间获得的功效变量测量结果而进行的。主要24周治疗期定义为从IP的第一剂量起，到V11/第24周访视(或者第169日，如果错失了V11/第24周访视的话)时或之前最后一剂IP注射之后三日(除了中心实验室测得的FPG，其为后1日)止，或者到引入急救疗法止(取最早者)的时间。在IP在第24周之前中止的情形，在中止时评价HbAlc。以该最后一次可得的基线后治疗HbAlc测量结果(在急救治疗的场合，则在启动新的药物治疗之前)作为第24周的HbAlc值，来使用LOCF程序。
5.3次要功效分析
未对任何次要功效终点做正式的统计检验。
使用与上文中就主要功效终点的主要分析所描述的相似的方式以及ANCOVA模型，对在3.2.1节中所描述的在第24周的所有连续次要功效变量进行分析。提供了利西拉来和艾塞那肽之间的治疗平均差异和双侧95％置信区间的经修正的估计。
分析了第24周的以下分类次要功效变量：
●在第24周HbAlc＜7.0％的患者的百分数
●在第24周HbAlc≤6.5％的患者的百分数
●在主要24周治疗期间需要急救疗法的患者的百分数
在24周相对于基线有≥5％的体重损失的患者的数目和百分比按治疗组分别示出。
所有在治疗结束时的次要终点仅通过描述性统计学(在CSR中提供的平均数、标准偏差、中值和范围)来评估。
5.4安全性分析
安全性分析主要基于整个研究的治疗时间段。整个研究的治疗时间段(on-treatment period of the whole study)定义为在整个研究过程中，从开放式IP注射的第一个剂量起，到开放式IP施用的最后一个剂量之后的3天时止的时间，不考虑抢救状态。所述3天间隔是基于IP的半衰期而选择的(大约是半衰期的5倍)。
此外，对于24周治疗期的安全性分析将在CSR中总结。
安全性结果的总结(描述性统计学或频率表)按治疗组分别示出。
5.5健康相关的生活质量分析
对PAGI-QOL总分没有进行正式的统计检验。
在24周的PAGI-QOL总分是使用相似的方式以及ANCOVA模型而分析的，所述ANCOVA模型如对主要功效终点的主要分析而在上描述的
6.结果
6.1研究患者
6.1.1患者可靠性(Patient accountability)
该研究是在18个国家(阿根廷、奥地利、巴西、哥伦比亚、丹麦、芬兰、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、挪威、波兰、波多黎各、俄罗斯联邦、西班牙、瑞典和美国)中的122个中心中进行的。总共筛选了1243名患者，且639名被随机化到两个治疗组中的一个。发现一个随机化了5名患者(从8名被筛选的患者中)的德国站点(#276905)对规程显著不顺应。在数据库锁定(database lock)前，决定了将这些患者从所有的功效和安全性分析中排除，并随后将此向美国FDA沟通。来自该站点的数据将单独地在CSR中报道。筛选失败的主要原因是在该筛选访视的HbAlc值超出了确定的规程范围(排除了上述德国站点之外的1235名筛选的患者中的426名[34.5％])
该分析中包括了六百三十四名随机化了的患者(利西拉来组中318名、艾塞那肽组中316名)且所有患者都暴露于研究治疗。十八名患者(利西拉来组中的7名和艾塞那肽组中的11名)被从功效分析的mITT群体排除，原因是缺乏基线后功效数据。表1提供了各分析群体中包括的患者的数目。
表1：分析群体-随机化了的群体
注：该安全性群体患者是根据实际接受的治疗(依治疗)而分别列入表中的。
对于功效群体，患者是根据他们的随机化的治疗(依随机化)而分别列入表中的。
6.1.2研究分布
表2提供了各处理组的患者处置的总结。在总个治疗期间，198名(31.2％)患者提前中止了研究治疗。中止了治疗的患者的百分数在各治疗组之间是相似的(利西拉来为32.1％，艾塞那肽为30.4％)。治疗中止的主要原因是“不良事件”(对于各组都是14.2％)，其后为“其它原因”(利西拉来为9.1％，艾塞那肽为9.8％)、缺乏功效(利西拉来为6.0％，艾塞那肽为1.9％)、以及“对规程的顺应性差”(利西拉来为2.2％，艾塞那肽为4.1％)。整个治疗期间由于任何原因中止治疗的发生前时间(time-to-onset)在图2中描绘，其中观察的2个治疗组之间没有差异。对于24周治疗期观察到了相似的结果，其中总共86名(13.6％)患者提前中止了研究治疗，主要原因也是不良事件(对于利西拉来为9.1％，对于艾塞那肽为9.8％)。
表2：患者处置-随机化的群体
注：百分数是使用随机化的患者数作为分母而计算的。
6.1.3人口统计和基线特征
人口统计和患者基线特征在安全性群体的两个治疗组之间大致相似(表3)。该研究群体的中值年龄是57.5岁。患者的大多数是高加索人(92.7％)。艾塞那肽组中的男性患者的百分数(59.2％)高于利西拉来组中的男性患者的百分数(47.5％)。
表3：在筛选时或在基线处的人口统计和患者特征-安全性群体
BMI＝体重指数(Body Mass Index)。
包括糖尿病病史在内的疾病特征在两个治疗组之间是大致可比的(表4)。艾塞那肽组中的平均二甲双胍治疗持续时间(4.21年)比利西拉来组略长(3.79年)。
表4：在筛选或在基线处的疾病特征-安全性群体
GLP-1＝高血糖素样肽-1
肌酸清除率值是使用Cockcroft和Gault的方程求得的。
对于安全性群体，在基线处的HbAlc和FPG在两个治疗组之间是可比的(表5)。在艾塞那肽组(96.09kg)中观察到了相对于利西拉来组(94.01kg)更高的基线处的平均体重。
表5：基线功效变量-安全性群体
FPG＝空腹血浆葡萄糖(Fasting Plasma Glucose)
对上胃肠道病症的患者评价-在基线处的生活质量(PAGI-QOL)总分在两个治疗组之间是相似的(表6)。
表6：基线处的对上胃肠道病的患者评价-生活质量(PAGI-QOL)-安全性群体
6.1.4剂量和持续时间
两个治疗组之间的平均治疗暴露时间是相近的(利西拉来组为494.8天(70.6周)，艾塞那肽组为483.0天(69周))[表7]。在634名患者中，536名(利西拉来组中的85.2％，艾塞那肽组中的83.9％)接受了至少169天(24周)的治疗，且345名(利西拉来组中的55.0％，艾塞那肽组中的53.8％)接受了至少547天(18个月)的治疗。注意5名患者的治疗持续时间(利西拉来组中的4名患者和艾塞那肽组中的1名患者)由于他们的治疗结束日期丢失而没有被总结。
对于利西拉来组，分别有295名(92.8％)患者和293名(92.1％)患者在24周治疗期结束时和在治疗结束时正在接受20μg的目标总日剂量(表8和9)。对于艾塞那肽组，分别有263名(83.2％)患者和217名(68.7％)患者在24周治疗期结束时和在治疗结束时正在接受20μg的目标总日剂量(表8和9)。
表7：暴露时间-安全性群体
注：暴露的持续时间＝(最后一次IP注射的日期-第一次IP注射的日期)+1
表8：以24周治疗期结束时的最终总日剂量划分的患者的数目(％)-安全性群体
注：使用安全性患者的数目作为分母计算百分数
表9：在治疗结束以最终总日剂量的患者的数目(％)-安全性群体
注：百分数是用安全性患者的数目作为分母计算的
6.2功效
6.2.1主要功效终点
主要分析
表10总结了主要功效参数的结果，HbAlc从基线到第24周(LOCF)的变化，使用ANCOVA分析法。
HbAlc从基线到第24周的LS平均变化对于利西拉来组为-0.79％，对于艾塞那肽组为-0.96％(相对于艾塞那肽的LS平均差异＝0.17％)。基于预定的主要分析，证明了利西拉来相对于艾塞那肽的非劣效性，因为LS平均差异的双侧95％CI的上限小于预定的非劣效性界值0.4％。没有证明利西拉来相对于艾塞那肽的优越性。
表10：从基线到第24周的HbA1C(％)的平均变化-mITT群体
LOCF＝末次观察结转(Last observation cary forward)
a以治疗组(艾塞那肽和利西拉来)、筛选HbAlc(＜8.0，8.0％)的随机化层、筛选时的BMI(＜30.30kg/m2)、和国家作为固定效应，以及基线FPG作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。
包括了有基线和第24周(LOCF)测量结果二者的患者。
图3例示了在整个治疗期期间(显示了最长到2年)HbAlc随时间相对于基线的平均变化(±SE)。HbAlc减少在24周之后随时间是相对维持的。
次要分析
表11总结了在第24周时分别具有HbAlc≤6.5％或＜7％的治疗响应的患者的比例。在24周，28.5％的利西拉来治疗的患者和35.4％的艾塞那肽治疗的患者达到了≤6.5％的HbAlc值；48.5％的利西拉来治疗的患者和49.8％的艾塞那肽治疗的患者达到了＜7％的HbAlc值。
表11：在24周具有≤6.5％或＜7％的
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。
6.2.2其它功效终点
表12和表13分别总结了对FPG和体重的ANCOVA分析。图4和图5例示了在整个治疗期期间FPG和体重随时间相对于基线的平均(±SE)变化(显示到2年为止)。
对于FPG，利西拉来组的从基线到第24周的LS平均变化是-1.22mmol/L，艾塞那肽组是-1.45mmol/L(相对艾塞那肽的LS平均差异＝0.23mmol/L)。
从基线到第24周的LS平均体重损失对于利西拉来治疗的患者为2.96kg且对于艾塞那肽治疗的患者是3.98kg(相对艾塞那肽的LS平均差异＝1.02kg)。在24周主治疗期之后两个治疗组中的体重继续下降(图5)。大约25.1％的利西拉来治疗的患者和31.4％的艾塞那肽治疗的患者从基线到第24周有＞＝5％的体重损失(表14)。
在这两组中在第24周需要急救疗法的患者的百分数比较小(表15)。
表12：从基线到24周的空腹血浆葡萄糖
LOCF＝末次观察结转
a以治疗组(艾塞那肽和利西拉来)、筛选HbAlc(＜8.0，8.0％)的随机化层、筛选时的BMI(＜30，30kg/m2)、和国家作为固定效应，以及基线FPG作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。包括了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。
表13：从基线到24周的体重(kg)的平均变化-mITT群体
LOCF＝末次观察结转
a以治疗组(艾塞那肽和利西拉来)、筛选HbAlc(＜8.0.8.0％)的随机化层、筛选时的BMI(＜30，30kg/m2)、和国家作为固定效应，以及基线FPG作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。包括了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。
表14：从基线到24周具有＞＝5％的体重损失的患者的数目(％)-mITT群体
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。
表15：在24周治疗期期间需要急救疗法的患者的数目(％)-mITT
6.3安全性
整个研究中在治疗期期间观察到的不良事件的综述在表16中提供。经历了TEAE的患者的比例在利西拉来治疗的和艾塞那肽治疗的组之间是大致可比的。六名患者(每个治疗组3名患者)在治疗期期间有SAE并死亡。在治疗期期间出现了四十八例严重的TEAE，其中每个治疗组中发病率相似(利西拉来8.2％，艾塞那肽7.0％)。出现TEAE导致治疗中止的患者的百分数在两个组中是相等的(14.2％)。表17、18和19按照主要SOC、HLGT、HLT和PT分别总结了导致死亡的TEAE、严重TEAE、和导致治疗中止的TEAE。在两个组中，导致治疗中止的最常见的TEAE都是恶心(利西拉来中15名[4.7％]患者和艾塞那肽组中19名[6.0％]患者)。
附录中的表29呈现了在任何治疗组中，在至少1％的患者中出现的，在整个研究的治疗期期间的TEAE发病率。在利西拉来组中恶心是最频繁报告的TEAE(91名[28.6％]患者)。更高百分数的艾塞那肽治疗的患者(119名[37.7％]患者)报告了恶心。在利西拉来治疗的患者中第二频繁报告的TEAE是腹泻(48名[15.1％]患者)，其后为头疼(46名[14.5％]患者)。在艾塞那肽组中对应的患者的数目是腹泻54名(17.1％)和头疼31名(9.8％)。
表16：不良事件概貌的综述：整个研究的治疗期期间的治疗中出现的不良事件-安全性群体
TEAE：治疗中出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Event)
n(％)＝有至少一次不良事件的患者的数目和百分数
表17：根据主要SOC、HLGT、HLT、和PT的总治疗期期间经历TEAE导致死亡的患者的数目(％)-安全性组
TEAE：治疗中出现的不良事件，SOC：系统器官分类，HLGT：高位组语，HLT：高位术语(High Level term)，PT：优选术语。
MedDRA版本：13.1
注：表格根据SOC国际认可的顺序排序，且HLGT、HLT、PT根据字母顺序排序
表18：按照主要SOC、HLGT、HLT、和PT呈现的总治疗期期间经历了严重TEAE的患者的数目(％)
TEAE：治疗中出现的不良事件，SOC：系统器官类，HLGT：高位组语，HLT：高位术语，PT：优选术语.
MedDRA版本：13.1
注意：表格根据SOC国际认可的顺序排序，且HLGT、HLT、PT根据字母顺序排序
表19-按主要SOC、HLGT、HLT和PT列出的经历导致永久性治疗中止的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗中出现的不良事件，SOC：系统器官类，HLGT：高位组语，HLT：高位术语，
PT：优选术语
MedDRA版本：13.1
注意：表格根据SOC国际认可顺序排序，且HLGT，HLT，PT根据字母顺序排序
低血糖症
在整个治疗的治疗期期间，十六名(5.0％)利西拉来治疗的患者遭遇了根据规程所定义的症状性低血糖症事件，而在同时期46名(14.6％)艾塞那肽治疗的患者报告了了症状性低血糖症(表20)。这些症状性低血糖症事件的强度无一为重度。
症状性低血糖症
症状性低血糖症的定义是这样的事件：具有被认为是由低血糖症发作而导致的临床症状(例如，出汗、心悸、饥饿、不安、疲劳、易激惹、头痛、失去注意力、嗜眠、精神或视觉病症、短暂感觉或运动缺陷、意识错乱、抽搐、或昏迷)，伴随有＜60mg/dL(3.3mmol/L)的的血浆葡萄糖，或者如果血浆葡萄糖值不可得，则有口服使用碳水化合物后的迅速恢复。与≥60mg/dL(3.3mmol/L)的血浆葡萄糖关联的症状不应被报告为低血糖症。
症状性低血糖症将被报告为不良事件。应从特定的症状性低血糖症事件附加表格收集额外的信息。
重度症状性低血糖症
重度症状性低血糖症定义为具有被认为是由于低血糖症导致的临床症状事件，其中患者需要他人的援助，因为该患者由于低血糖事件所直接导致的急性神经功能缺损而不能处置他/她自己，并且其中：
(a)该事件与低于36mg/dL(2.0mmol/L)的血浆葡萄糖关联
(b)如果血浆葡萄糖值不可得，则该事件与口服碳水化合物、静脉注射
葡萄糖、或施用高血糖素之后的迅速恢复关联。
重度症状性低血糖症的定义包括所有神经障碍严重到了无法自我处置，由此认使患者处于有受伤的或伤害他人的危险的境地的事件。注意“需要援助”意指该患者不能够帮助他/她自己。在患者不需要的时候有人热心而自发给予援助并非“需要援助”。
重度症状性低血糖症仅仅在满足SAE标准时才被认为是SAE。
表20：在整个研究的治疗期期间的症状性低血糖症的总结-安全性群体
a百分数是使用安全性患者的数目作为分母而计算的。
b以(遭遇事件的患者的数目*100除以总暴露时间+3天(以患者年计))而计算。
注：症状性低血糖症＝如规程所定义的症状性低血糖症
三十六名患者(对于利西拉来为9.1％，对于艾塞那肽为2.2％)经历了注射部位反应AE(表21)。注射部位AE是通过在调查者报告的AE PT中或来自ARAC在过敏反应判定期间的诊断的PT中搜索“注射部位”而鉴定的。这些反应没有严重或重度的。
表21：在总治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目
ARAC＝过敏反应评价委员会(Allergic Reaction Assessment Committee).
总计42个病例在整个研究的治疗期期间被调查者报告为怀疑的过敏反应并送往ARAC以供判定。他们中的十三个(在6位(1.9％)利西拉来治疗的患者中和在3位(0.9％)艾塞那肽治疗的患者中)被ARAC判定为过敏反应，但是他们都被判定为不可能与IP相关。
表22：在整个研究的治疗期期间遭遇了被ARAC判定为变应性反应的事件的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝过敏反应评价委员会
IP＝研究中产品
在整个研究的治疗期期间，5名(1.6％)利西拉来治疗的患者和9名(2.8％)艾塞那肽治疗的患者根据规程的推荐在特定的AE页上报告了为检查“疑似胰腺炎”的胰酶或脂肪酶或淀粉酶的改变的事件(表23)。将具有至少一项≥3ULN的脂肪酶或淀粉酶的值的患者在表24中总结。在治疗期期间一名利西拉来治疗的患者，其在特定AE页上报告了一次脂肪酶升高和一次胰酶升高事件，具有＞3ULN的脂肪酶值和＞3ULN的淀粉酶值。在研究中没有观察到急性胰腺炎的病例。
在每个治疗组中观察到了相同数目的具有升高的脂肪酶(≥3ULN)的患者(利西拉来组中的11位[3.5％]患者和艾塞那肽组中的11位[3.6％]患者)[表24]。利西拉来组中的3名患者有升高的淀粉酶(≥3ULN)，艾塞那肽组中没有。
表23：在整个研究的治疗期期间有疑似胰腺炎的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝在AE表格上报告的具有任意疑似胰腺炎的病例的患者的数目或百分数。
表24：胰酶：根据基线状态在整个研究的治疗期期间有至少一次基线后PCSA的患者的数目(％)-安全性群体
PCSA：潜在临床显著的异常，ULN＝正常的上限。
*不考虑基线。
注：数目(n)代表至少一次达到讨论中标准的患者的总数的子集。治疗组中的每个参数的分母(/N1)是治疗组中根据基线PCSA状态被评价了该参数的患者的数目。只有每位患者的最严重的病例的恶化是通过基线状态呈现的。
八名患者(每组中4名[1.3％])在特定AE页上报告了代表“升高的降钙素”的≥20ng/L的降钙素值(表25)。没有报告≥50ng/L的值。
在治疗期期间利西拉来组中的五名(1.8％)患者和艾塞那肽组中的8名(3.0％)患者有≥20ng/L的降钙素值(表26)。应该指出降钙素测量是在所有患者都已经随机化后在规程修改中添加的。因此所有患者的基线值都已错失。
表25：在整个治疗期期间具有升高的降钙素的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝在AE表格上报告≥20ng/L的升高的降钙素的患者的数目和百分数
表26：血清降钙素-根据基线归类在整个研究的治疗期期间根据预定的类别的患者的数目(％)-安全性组
ULN＝正常的上限
*不考虑基线
注：分子代表在每个基线类别中的在预定的类别中的患者的数目。
治疗组中的每个参数的分母是治疗组中根据基线状态在基线后接受了该参数评估的患者的数目。
患者仅算在最严重类别之中
6.4健康相关的生活质量(PAGI-QOL问卷)
表27总结了PAGI-QOL总分的ANCOVA分析。PAGI-QOL总分从基线到第24周的LS平均变化对于利西拉来组是-0.09，且对于艾塞那肽组是-0.06(LS平均差异相对于艾塞那肽＝-0.03)。
表27：从基线到第24周的PAGI-QOL总分的平均变化-mITT群体
LOCF＝末次观察结转
a以治疗组(艾塞那肽和利西拉来)、筛选HbAlc(＜8.0，≥8.0％)的随机化层、筛选时的BMI(＜30，≥30kg/m2)、和国家作为固定效应，以及基线FPG作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。
注：该分析包括了到第11次访视(第24周)(或者若第11次访视(第24周)不可得的话，第169日)当日或之前的最后一剂研究中产品注射3日后为止所获得的测量结果。包括了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。
序列表
<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)
<120> 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
<130> 50116PEP
<140> EP 11153106.7
<141> 2011-02-02
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 酰胺化，C-端
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化，C-端
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (19)

1.一种用于预防2型糖尿病中的低血糖症的方法，包括向有该需要的受试者施用
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐是皮下施用的。
3.权利要求1或2的方法，其中二甲双胍是口服施用的。
4.前述任一项权利要求的方法，其中desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受的盐是在对二甲双胍施用的附加疗法中施用的。
5.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者是肥胖的。
6.权利要求5的方法，其中所述受试者具有至少30的体重指数。
7.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者是成年受试者。
8.前述任一项权利要求的方法，其中单独的二甲双胍不足以控制2型糖尿病。
9.权利要求8的方法，其中单独以至少1.5g/日的剂量的二甲双胍治疗三个月不足以控制2型糖尿病。
10.前述任一项权利要求的方法，其中要治疗的受试者具有范围从7％到10％的HbA1c值。
11.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症与低于60mg/dL、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。
12.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症是症状性低血糖症。
13.前述任一项权利要求的方法，其中所述症状性低血糖症与选自下组的至少一种症状关联：出汗、心悸、饥饿、不安、焦虑、疲劳、易激惹、头疼、集中力缺失、嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
14.前述任一项权利要求的方法，其中所述低血糖症是重度症状性低血糖症。
15.权利要求14的方法，其中所述低血糖症与低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。
16.权利要求14或15的方法，其中所述重度症状性低血糖症与急性神经功能缺损关联。
17.权利要求16的方法，其中所述急性神经功能缺损是选自以下的至少一种：嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
18.包含
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐
的药物组合，用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症。
19.包含
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受的盐，以及
(b)二甲双胍或/和其药学可接受的盐
的组合在制造用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症的药物中的用途。
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