CN103582491B

CN103582491B - 2型糖尿病患者中低血糖症的预防

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Publication number: CN103582491B
Application number: CN201280026545.9A
Authority: CN
Inventors: G.博卡; L.西尔维斯特雷; P.米奥塞克
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2011-03-29
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2016-12-07
Anticipated expiration: 2032-03-29
Also published as: CN103582491A; JP6410600B2; HRP20151087T1; WO2012130955A1; HUE025716T2; ES2549955T3; PT2691109E; JP2014514289A; PL2691109T3; CY1116799T1; AU2012234180B2; RU2013148014A; MX2013011174A; AU2012234180A1; US20180000902A1; MX336657B; CA2830811A1; HK1192725A1; EP2691109A1; RU2583134C2

Abstract

用于在2型糖尿病中预防低血糖症的方法，包括向有其需要的受试者施用(a)desPro36毒蜥外泌肽‑4(1‑39)‑Lys6‑NH2AV0010、ZP‑10A、利西拉来或/和其药学可接受的盐，以及(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。一种药物组合，其包含desPro36毒蜥外泌肽‑4(1‑39)‑Lys6‑NH2或/和其药物可接受的盐，尤其是供皮下施用的，和磺酰脲或/和其药物可接受的盐，尤其是供口服施用的，和任选地二甲双胍或/和其药学可接受的盐，尤其是供口服施用的。

Description

2型糖尿病患者中低血糖症的预防

对发明的描述

本发明的主题是用于以利西拉来(lixisenatide)(desPro³⁶毒蜥外泌肽（Exendin）-4(1-39)-Lys₆-NH₂,AVE0010)在2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法，其作为对磺酰脲的使用的附加疗法。

二甲双胍是双胍类(biguanide)降血糖药，用于治疗不响应膳食干预的2型糖尿病。二甲双胍通过改进胰岛素敏感性而改善血糖控制(glycemic control)。二甲双胍通常是口服施用的。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，还可能需要额外的控制2型糖尿病的措施。

低血糖症在糖尿病的短期和长期血糖管理中都是关键性的限制因素。尽管对糖尿病的血糖管理取得了稳定的改善，但基于人群的数据指示，低血糖症对患有1型和2型糖尿病的人依然是一个主要问题(American diabetes association,workgroup onhypoglycemia:Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care28(5),2005,1245-1249)。

Kendall(Diabetes Care,2005,28(5):1083-1091)描述了在一项30周双盲安慰剂对照的研究中，在以二甲双胍和磺酰脲治疗的2型糖尿病患者中毒蜥外泌肽-4(exendin-4)对血糖控制的效果。在以最大剂量的二甲双胍-磺酰脲组合疗法无法达成充分血糖控制的2型糖尿病患者中，毒蜥外泌肽-4显著地降低了HbA1c。

Ratner(Diabet.Med.2010,27:1024-1032)公开了，在一个随机化双盲安慰剂对照、平行组的13周研究中，在以二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者中每日一次和两次利西拉来的剂量依赖性效果。

本发明的第一方面是用于在2型糖尿病中预防低血糖症的方法，其包括向有其需要的受试者施用

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受的盐，和，

(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。

本领域技术人员知晓磺酰脲的合适的药学可接受的盐。

具体地，所述方法是在2型糖尿病患者中预防症状性低血糖症或重度症状性低血糖症的方法。

更具体地，所述本发明的方法是用于在具有增高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是在已经经历了至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症的方法。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。

在本发明中，低血糖症是2型糖尿病患者经历低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL血浆葡萄糖浓度的状况。

在本发明中，“症状性低血糖症”或“症状性低血糖症事件”是与由低血糖症所导致的临床症状关联的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于60mg/dL(或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。临床症状可以是，例如，出汗、心悸(palpations)、饥饿、不安(restlessness)、焦虑、疲劳、易激惹(irritability)、头痛、集中力缺失(loss ofconcentration)、嗜眠(somnolence)、精神性疾病(psychiatric disorders)、视觉障碍(visual disorders)、短暂感官缺陷(transient sensory defects)、短暂运动缺陷(transient motor defects)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷。在本发明的方法中，可以选择文中所指示的一种或多种症状性低血糖症的临床症状。症状性低血糖症可以是与口服施用碳水化合物后的迅速恢复关联的。

在本发明中，“重度症状性低血糖症”或“重度症状性低血糖症事件”是具有如本文中所指示的由低血糖症所导致的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度症状性低血糖症可以与由低血糖症事件所导致的急性神经障碍(acuteneurological impairment)关联。在重度症状性低血糖症中，如果，例如，患者由于急性神经障碍而不能处置或帮助他/她自己，该患者可能需要他人的协助。重度症状性低血糖症的定义可以包括所有神经障碍足够严重以致无法自我处置，因此被认为会使患者有伤害自身或他人的风险的状况。所述急性神经障碍可以是选自以下的至少一种：嗜眠、精神性疾病、视觉疾病、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。

重度症状性低血糖症可以与口服施用碳水化合物、静脉施用葡萄糖、或/和施用胰高血糖素(glucagon)之后的迅速恢复相关联。

血糖量正常(normoglycaemia)可以指从60mg/dL到140mg/dL(3.3mmol/L到7.8mmol/L)的血浆葡萄糖浓度。

在临床试验中出人意料地发现，在对2型糖尿病患者的使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合治疗中，患者个体中的低血糖症事件数可以减少。以利西拉来与磺酰脲组合治疗且使用或不使用二甲双胍的一百二十七名(22.1%)患者在整个研究的治疗期间有389次根据规程定义的症状性低血糖症事件，而51名（17.9%）安慰剂治疗的患者（即以磺酰脲治疗且使用或不使用二甲双胍）在相同的时间期间报告了230次症状性低血糖症事件（表24），表明在利西拉来治疗的患者中低血糖症事件的数目（在报告低血糖症事件的患者中平均3.06次事件）相比于以安慰剂治疗的患者（在报告低血糖症事件的患者中平均4.51次事件）减少了。

在整个研究的治疗期间，有两名（0.3%）以利西拉来与磺酰脲组合治疗且使用或不使用二甲双胍的患者有重度症状性低血糖症事件，而在同样的时间期间1名（0.4%）安慰剂治疗（即以磺酰脲治疗且使用或不使用二甲双胍）的患者报告了重度症状性低血糖症（表25）。

这些结果表明使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲的组合可以用于预防低血糖症。

可以将（a）和（b）的化合物以足以诱导治疗效果的量向有其需要的受试者施用。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂（AVE0010,利西拉来）是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010已作为SEQ ID NO:93在WO01/04156中公开：

SEQ ID NO:1AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO:2毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽是一类能降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物AVE0010的特征在于将天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六个C端赖氨酸残基。

在本发明的语境中，AVE0010包括其药学可接受的盐。本领域技术人员知晓AVE0010的药学可接受的盐。优选的用于本发明的AVE0010的药学可接受的盐是乙酸盐。

AVE0010(desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂)或/和其药学可接受的盐可以通过皮下注射而施用。合适的注射装置是已知的，例如所谓的“笔”，其包括含有活性成分的笔芯（cartridge），和注射针头。AVE0010或/和其药学可接受的盐可以以合适的量施用，所述合适的量是例如每天一次10到15μg每剂或15到20μg每剂的范围(从10到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。

在本发明中，AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以以每日一次10到15μg的范围或15到20μg的范围的日剂量来施用(从10到15和20μg/日的递增滴定。20μg是有效的维持剂量)。AVE0010或/和其的药学可接受的盐可以通过每日一次注射来施用。

在本发明中，可以使用包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其的药学可接受的盐的液态组合物。本领域技术人员知晓适用于非消化道施用的AVE0010的液态组合物。本发明的液态组合物可以具有酸性或生理pH。酸性pH优选是pH1-6.8、pH3.5-6.8、或pH3.5-5的范围。生理pH优选是pH2.5-8.5、pH4.0至8.5、或pH6.0至8.5的范围。可以以药学可接受的稀释的酸(通常为HCl)或药学可接受的稀释的碱(通常为NaOH)调节。优选的pH是pH3.5到5.0的范围。

所述液态组合物可以含有缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐。优选地，其可含有最多到5μg/mL、最多到4μg/mL、或最多到2μg/mL的量的乙酸盐缓冲剂。

本发明的液态组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自苯酚、间甲酚(m-cresol)、苯甲醇(benzyl alcohol)和对羟基苯甲酸酯(p-hydroxybenzoic acidester)。优选的防腐剂是间甲酚。

本发明的液态组合物可以包含张度剂(tonicity agent)。合适的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可最多达150mM。优选的张度剂是甘油。

此外，所述液态组合物还可以含有从0.5μg/mL至20μg/mL、优选从1μg/mL至5μg/mL的L-甲硫氨酸（L-methionin）。优选地，其包含L-甲硫氨酸。

在本发明中，磺酰脲可以口服施用。本领域技术人员知晓适于通过口服施用而治疗2型糖尿病的磺酰脲的配制剂。对于口服施用，磺酰脲可以配制为固体剂型，如片剂(tablet)或丸剂(pill)。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和药学可接受的盐可以在对施用磺酰脲的疗法的附加疗法中施用。

在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-on treatment)”和“附加疗法(add-on therapy)”包括以磺酰脲和AVE0010治疗2型糖尿病。磺酰脲和AVE0010可以在时间上相隔24h内施用。磺酰脲和AVE0010都可以以每天一剂(once-a-day-dosage)施用。磺酰脲和AVE0010可以通过不同的施用途径施用。磺酰脲可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。

在本发明中，磺酰脲可以选自格列本脲（Glibenclamide）、格列本脲MR（Glibenclamide MR）、格列齐特（Gliclazide）、格列齐特LM（Gliclazide LM）、格列美脲（Glimepiride）、格列吡嗪（Glipizide）、格列吡嗪XL（Glipizide XL）、格列喹酮（Gliquidone）、和甲苯磺丁脲（Tolbutamide）。

在本发明中，磺酰脲可以是格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、或甲苯磺丁脲。

格列本脲的优选剂量为≤10mg/日,10-20mg/日,或≥20mg/日。

格列本脲MR的优选的剂量为≤6mg/日,6-12mg/日,或≥12mg/日。

格列齐特的优选的剂量为≤160mg/日,160-320mg/日,或≥320mg/日。

格列齐特LM的优选的剂量为≤60mg/日,60-120mg/日,或≥120mg/日。

格列美脲的优选的剂量为≤4mg/日,4-8mg/日,或≥8mg/日。

格列吡嗪的优选的剂量为≤20mg/日,20-40mg/日,或≥40mg/日。

格列吡嗪XL的优选的剂量为≤10mg/日,10-20mg/日,或≥20mg/日。

格列喹酮的优选的剂量为≤60mg/日,60-90mg/日,或≥90mg/日。

甲苯磺丁脲的优选的剂量为≤1500mg/日,或≥1500mg/日。

本发明的方法优选是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，其中2型糖尿病不受以单独的磺酰脲治疗，例如至少3个月的治疗的充分控制。

例如，以单独的剂量为≤10mg/日,10-20mg/日,或≥20mg/日的格列本脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤6mg/日,6-12mg/日,或≥12mg/日的格列本脲MR治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤160mg/日,160-320mg/日,或≥320mg/日的格列齐特治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤60mg/日,60-120mg/日,或≥120mg/日的格列齐特LM治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤4mg/日,4-8mg/日,或≥8mg/日的格列美脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤20mg/日,20-40mg/日,或≥40mg/日的格列吡嗪治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤10mg/日,10-20mg/日,或≥20mg/日的格列吡嗪XL治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤60mg/日,60-90mg/日,或≥90mg/日的格列喹酮治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

例如，以单独的剂量为≤1500mg/日,或≥1500mg/日的甲苯磺丁脲治疗可能不足以充分控制2型糖尿病。

本发明的方法还可以包括施用(c)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。

二甲双胍(Metformin)是1,1-二甲双胍(1,1-dimethylbiguanide)(CAS号657-24-9)的国际无产权名。在本发明中，术语“二甲双胍”包括其任何药学可接受的盐。

在本发明中，二甲双胍或/和其药学可接受的盐可以口服施用。本领域技术人员知晓二甲双胍的适于通过口服施用治疗2型糖尿病的配制剂。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，二甲双胍可以配制为固体剂型，如片剂或丸剂。

在本发明中，术语“附加(add-on)”、“附加治疗(add-on treatment)”和“附加疗法(add-on therapy)”包括以磺酰脲、AVE0010和二甲双胍治疗2型糖尿病。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍可以在24h的时间间隔内施用。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍分别可以以每天一剂(once-a-day-dosage)施用。磺酰脲、AVE0010、和二甲双胍可以通过不同的施用途径施用。磺酰脲和二甲双胍可以口服施用，且AVE0010可以皮下施用。

本发明的方法优选地是治疗患有2型糖尿病的受试者的方法，其中2型糖尿病无法仅通过磺酰脲与二甲双胍的组合治疗，例如以至少3个月的≤1500mg/日二甲双胍,≥1500-≤2500mg/日二甲双胍,≥2500-≤3000mg/日二甲双胍,或≥3000mg/日二甲双胍的剂量而充分控制。磺酰脲可以选自本文中所描述的磺酰脲。磺酰脲的剂量可以是本文中所指示的剂量。

患有2型糖尿病的要通过本发明的方法治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30的体重指数。

要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有至少8%的HbA1c值。具体地，要通过本发明的方法治疗的受试者可以具有在8%到10%的范围内的HbA1c值。

在本发明中，2型糖尿病不受充分控制的受试者可以具有在8%到10%的范围内的HbA1c值。

在通过本发明的方法或本发明的组合治疗后，HbA1c值可以达到低于8%、低于7%、或低于6.5%。这些HbA1c值可以通过治疗至少3个月而达到。

要通过本发明的方法治疗的受试者可以是成年受试者。所述受试者的年龄可以在18到50岁的范围内。

本发明的另一个方面是药物组合，其包含：

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受的盐，和

(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐。

优选地，所述药物组合用于治疗2型糖尿病中。

优选地，本发明的组合用于，如本文中所描述的，在2型糖尿病患者中预防低血糖症。

更优选地，本发明的组合用于在具有增高的低血糖症风险的2型糖尿病患者中，特别是已经经历过至少一次低血糖症事件的2型糖尿病患者中预防低血糖症。所述低血糖症事件可以是症状性低血糖症事件或重度症状性低血糖症事件。

本发明的药物组合可以在本发明的方法的语境中如本文中所描述地施用。在本发明的方法的语境中，本发明的组合中的化合物(a)和(b)可以如本文中所描述地配制。

在本发明的组合中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受的盐可以制备以用于皮下施用。

在本发明的药物组合中，本发明的磺酰脲或/和其药学可接受的盐可以制备以用于口服施用。

所述药物组合还可以包含(c)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。在药物组合中，二甲双胍可以制备以用于口服施用，如在本文中所描述的。

在药物组合中，磺酰脲可以选自格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、或甲苯磺丁脲。

本发明的一种具体的组合包含AVE0010和格列本脲。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列本脲MR。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列齐特。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列齐特LM。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列美脲。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列吡嗪。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列吡嗪XL。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和格列喹酮。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010和甲苯磺丁脲。

本发明的一种具体的组合包含AVE0010、格列本脲、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列本脲MR、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列齐特、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列齐特LM、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列美脲、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列吡嗪、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列吡嗪XL、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、格列喹酮、和二甲双胍。

本发明的另一种具体的组合包含AVE0010、甲苯磺丁脲、和二甲双胍。

本发明的具体组合中的化合物的剂量可以如本文中所描述地加以选择。

本发明的药物组合可以如在本文中所描述地用于在2型糖尿病患者中预防低血糖症。

本发明的药物组合可以用于在2型糖尿病患者中的血糖控制。在本实施例中，表11总结了主要功效参数，使用ANCOVA分析法的HbA_1c从基线到第24周的变化（LOCF）。该预定的主要分析显示了以使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合的治疗（在本文中也称为“利西拉来治疗组”、“利西拉来组”、或“利西拉来治疗的患者”）造成了相比于安慰剂组的HbA_1c从基线到24周的统计学显著的下降（相比于安慰剂组的LS平均差异=-0.74%;p-值<.0001）。安慰剂组接受磺酰脲且使用或不使用二甲双胍。表12总结了具有治疗响应的患者（分别为在第24周HbA_1c≤6.5%或<7%）的比例。使用CMH方法对HbA_1c应答者（responder）的分析显示了利西拉来治疗组相对于安慰剂组的显著的差异(p值<.0001)。在第24周，19.3%的利西拉来治疗的患者，以及4.7%的安慰剂治疗的患者已经达到了HbA_1c值≤6.5%；36.4%的利西拉来组中的患者和13.5%的安慰剂组中的患者已经达到了HbA_1c值<7%。

具体地，本发明的药物组合可以用于降低餐后血浆葡萄糖浓度或/和降低空腹血浆葡萄糖浓度。更具体地，本发明的药物组合可以用于降低餐后血浆葡萄糖浓度和降低空腹血浆葡萄糖浓度。表13、14、和17分别总结了餐后2小时血浆葡萄糖浓度、空腹血浆葡萄糖浓度（fasting plasma glucose concentration，FPG）和HOMA-β。图4图示了在主要24周双盲治疗期期间FPG以及体重从基线随时间的平均（±SE）变化。附录中的图7、8、和10图示了在整个双盲治疗期期间的餐后2小时血浆葡萄糖、FPG、和HOMA-β从基线随时间的平均（±SE）变化。

餐后2小时血浆葡萄糖评价的结果显示了利西拉来组（使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合）相比于安慰剂组（使用或不使用二甲双胍的利西拉来）的从基线到24周的统计学显著的改善（相对于安慰剂的LS平均差异=5.98mmol/L;p值<.0001，表13）。对于FPG，在利西拉来组中观察到了相比于安慰剂组的从基线至24周的统计学显著的下降（相对于安慰剂的LS平均差异=0.63mmol/L;p值<.0001，表14）。如在表19中所示，相比于安慰剂组，利西拉来治疗实质性地降低了从基线至24周的葡萄糖波动（glucose excursion）（LS平均差异=-5.57mmol/L,95%CI=-6.397至-4.744）。

本发明的药物组合可以用于在2型糖尿病患者中诱导体重损失（weight loss）或/和在2型糖尿病患者中防止体重增益。表15总结了体重的ANCOVA分析。图5图示了在主要24周双盲治疗期期间的FPB和体重随时间从基线的平均（±SE）变化。图9图示了在整个双盲治疗期期间的体重。

在第24周的从基线的LS平均体重变化利西拉来治疗的患者（使用或不使用二甲双胍的利西拉来与磺酰脲组合）为-1.76kg，安慰剂治疗的患者（使用或不使用二甲双胍的利西拉来）为-0.93kg（相对于安慰剂的LS平均差异=-0.84kg），在两个治疗组之间观察到了统计学显著的差异(p值<.0001)。在两个治疗中，在24周主要治疗期之后体重都继续下降（图9）。大约14.4%利西拉来治疗组患者和7.2%安慰剂治疗患者从基线到24周有≥5%的体重损失。

借助以下的图和实施例进一步地例示本发明。

附图简述

图1：研究设计。SU：磺酰脲。Met：二甲双胍。

图2：到由于任何原因中止治疗为止的时间的Kaplan-Meier作图-随机化群体。

图3：到第24周为止每次访视及终点处的HbA_1c(%)相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转（Last observation carry forward）。注意：本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品（investigational product）注射后3日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图4：到第24周为止每次访视及终点处的空腹血浆葡萄糖（mmol/L）相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。注意：本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后1日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图5：到24周为止每次访视和终点处的体重（kg）相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。注意：本图包括了在引入急救药物之前、以及直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图6：到24周为止每次访视和终点处的HbA1c(%)相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值（last on-treatmentvalue）。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日后所获得的测量值。

对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图7：在选择的站点中每次访视和终点处的餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L）相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射之日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图8：每次访视和终点处的空腹血浆葡萄糖（mmol/L）相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上1日后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后1日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图9：每次访视和终点处的体重（kg）相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止加上3日后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

图10：在选择的站点中的每次访视和终点处HOMA-β相对于基线的平均变化的作图—mITT群体。LOCF=末次观察结转。EOT=治疗期间最后一次测定值。注意：该分析排除了在引入急救药物之后和/或治疗停止后所获得的测量值。对于第24周(LOCF)，该分析包括了直到第12次访视（第24周）当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射之日为止、或如果第12次访视（第24周）不可用的话，到第169日为止所获得的测量值。

实施例

在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来相比于安慰剂作为对组合或不组合二甲双胍的磺酰脲的附加治疗的功效和安全性的随机化(randomized)、双盲、安慰剂对照（placebo-controlled）、2-组别（2-arm）、平行组(parallel group)、多国家的研究。

总结

本实施例描述在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来相比于安慰剂作为对组合或不组合二甲双胍的磺酰脲的附加治疗的功效和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照、2-组别、平行组、多国家的研究。每位患者的大致最小研究时间段为79周（最多3周筛选+24周主治疗+可变的延伸期+3日追踪观察）。该研究在16个国家的136个中心中进行的。该研究的主要目的是评价利西拉来相比于安慰剂对于血糖控制的功效，所述功效以24周期间HbA_1c减少(绝对变化)来衡量。

将总计859名患者随机化至两个治疗组中的一个（利西拉来组中573名和安慰剂组中286名）。使所有随机化的患者暴露于研究治疗。所有治疗组的人口统计学(demographics)和基线的特征大致相似。十一名患者（施用利西拉来的9名患者和施用安慰剂的2名患者）由于缺乏基线后功效数据而被从用于功效分析的mITT群体中排除。在整个研究治疗期期间，259名(30.2%)患者提前中止了该研究治疗。中止治疗的患者的百分数在治疗组之间是相似的(利西拉来为30.9%，安慰剂为28.7%)。对于利西拉来组，主要治疗中止的原因是“不良事件”（12.4%，相对于安慰剂的8.0%），排在其后为“其它原因”（11.7%，相对于安慰剂的9.1%）。

HbA_1c从基线到第24周的最小二乘(least squared，LS)平均变化为：利西拉来组为-0.85%，安慰剂组为-0.10%（相比于安慰剂的LS平均差异=-0.74%;p-值<.0001）。利西拉来组中的总计198名患者在第24周的HbA_1c<7%，相比于在安慰剂组中的37名患者(13.5%)，105名利西拉来治疗的患者的HBA_1c≤6.5%，相比于13名（4.7%）安慰剂治疗的患者。使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法的HbA_1c应答者分析（在第24周HbA_1c≤6.5或<7%）也显示了在第24周的利西拉来组相对于安慰剂的显著的治疗差异(p-值<.0001)。

如餐后2小时血浆葡萄糖（PPG）和葡萄糖波动的结果所示，利西拉来治疗也改进了餐后血糖控制。利西拉来组中展示了相比于安慰剂组的统计学显著的PPG的改善，其中LS平均差异为-5.98mmol/L(p-值<.0001)。此外，利西拉来治疗展示了相比于安慰剂组的统计学显著的空腹血浆葡萄糖（LS平均差异为-0.63mmol/L;p-值<.0001）、和体重（LS平均差异为-0.84kg;p-值<.0001）的下降。对于通过HOMA-β评价的β细胞功能，根据预定的参数分析，在治疗组之间没有观察到显著差异。由于违反了参数模型（parametric model）的正态性假设，使用非参数模型（nonparametric model）进行了灵敏度分析，且其显示了统计学显著的差异（p-值=0.0011）。相比于安慰剂组，利西拉来组中需要急救疗法的患者的百分比统计学显著地更低（利西拉来组中20名患者[3.5%]，安慰剂组中34名患者[12.0%]），没有多重性校正。

利西拉来耐受良好。相比于安慰剂组，利西拉来组中的治疗中不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）的发生频率更高（利西拉来组中81.5%，相比于安慰剂组中的75.8%），其主要可归因于来自主要系统器官分类（Primary System OrganClass）的“胃肠病症（胃肠病症）”，主要是恶心（利西拉来组中的28.0%，相比于安慰剂组中的8.8%）和呕吐（利西拉来组中的10.6%相比于安慰剂组中的5.3%）。利西拉来组中的两名患者因TEAE而导致死亡。在整个研究的治疗期期间发生了九十三例严重TEAE，其中利西拉来组的发生率（10.1%）相比于安慰剂组（12.3%）略低。对于利西拉来治疗的患者最通常报告的TEAE是恶心（28.0%相对于安慰剂治疗患者的8.8%），随后的是低血糖症（24.6%相对于安慰剂治疗患者的19.3%）。在治疗期期间一百二十七名（22.1%）利西拉来治疗的患者有如规程中所定义的症状性低血糖症事件，而在同样的时期内51名（17.9%）安慰剂组中的患者报告了症状性低血糖症。三例症状性低血糖症事件是重度的（利西拉来组中2名[0.3%]患者和安慰剂组中1名[0.4%]患者）。总计12名患者（11名[1.9%]利西拉来治疗患者和1名[0.4%]安慰剂治疗患者）报告了被变应反应评价委员会（Allergic Reaction Assessment Committee，ARAC）判定为变应反应的事件，但这些（局部反应）中仅有一例（利西拉来治疗患者）被判定为可能与研究中产品相关。

1.目标

1.1主要目标

该研究的主要目标是在患有2型糖尿病的患者中评价利西拉来作为对使用或不使用二甲双胍的磺酰脲的附加治疗与安慰剂相比对于血糖控制的功效，以HbA_1c在24周的期间内的绝对减少为量度。

1.2次要目标

该研究的次要目标有：

●评价利西拉来对以下方面的影响：

-达到HbA1c<7%或HbA1c≤6.5%的患者的百分比，

-体重，

-空腹血糖（FPG），

-根据HOMA-β所评价的β-细胞功能，

-在选定的中心中的所有患者中（全部标准化患者的大约30%）的一项子研究中的标准化进食挑战测试（standardized meal challenge test）后的餐后2小时血浆葡萄糖（PPG）、胰高血糖素(glucagon)、胰岛素、胰岛素原(proinsulin)、和C肽（C-peptide）

●评价利西拉来的安全性和耐受性

●评价利西拉来的药物动力学和抗利西拉来抗体的产生

2.试验设计

这是一项双盲、随机化、安慰剂对照、2组别、平行组、多国家的研究，未平衡的随机化比例为2:1（unbalanced2:1randomization ratio）（即，570名利西拉来和285名安慰剂治疗的患者）。该研究就积极治疗和安慰剂治疗而言是双盲的。研究药物量（即积极药物或匹配的安慰剂的剂量）是非盲的。

将患者根据糖基化血红蛋白A_1c（glycosylated hemoglobin A_1c，HbA_1c）的筛选值和筛选时的二甲双胍用药（是、否）分层（stratified）。在筛选期后，通过交互式声音响应系统（interactive voice response system，IVRS）将患者以2:1的比例中心随机化至利西拉来或安慰剂。

根据规程修订4，每位患者的大致的最小研究持续时间为79周（最多3周筛选+24周主要双盲治疗+可变的延伸期+3日追踪观察）。对完成了24周主要双盲治疗的患者经历一个可变的双盲治疗延伸期，该延伸期对于所有患者均大致在预定的日期，即第76周对最后一名随机化患者的访视(V25)时结束。

根据规程修订3，提前中止研究治疗的患者继续保留在研究中，直至预定的研究完成日期。根据在规程中规定的研究程序对他们追踪观察(除了3天的安全性治疗后追踪观察（safety post-treatment follow-up）、药物动力学评价、和进食挑战测试之外)。

标准化进食挑战测试是对选定的中心中的所有患者进行的（以获得全部随机化患者的约30%）。

3.主要终点和关键的次要终点

3.1主要终点

主要功效变量是HbA_1c从基线到第24周的绝对变化，将其定义为：第24周的HbA_1c-基线HbA_1c。

如果患者在主要24周双盲治疗期期间提前中止了治疗或接受了急救疗法，或者在第24周的访视没有HbA_1c值，则将在主要24周双盲治疗期期间的最后一次基线后HbA_1c测量值作为在24周的HbA_1c值(末次观察结转[LOCF]程序)。

3.2次要终点

3.2.1功效终点

对于次要终点变量，应用了与主要变量相同的处理错失评价/提早中止的程序。

连续变量（Continuous variables）

●标准化进食后的餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L）从基线到第24周的变化

●FPG（mmol/L）从基线到第24周的变化

●体重（kg）从基线到第24周的变化

●根据HOMA-β所评价的β-细胞功能从基线到第24周的变化

●在标准化进食挑战测试期间的葡萄糖波动（餐后2小时血浆葡萄糖-研究药物施用前的进食挑战测试之前30min的血浆葡萄糖）（mmol/L）从基线到第24周的变化

●标准化进食挑战测试期间收集的在空腹（研究中药物施用前的进食挑战测试之前30min的血浆葡萄糖）和餐后2小时条件下的以下变量从基线到第24周的变化：胰高血糖素(ng/L)、胰岛素（pmol/L）、胰岛素原(pmol/L)、胰岛素原与胰岛素的比值、和C肽（nmol/L）

归类变量（Categorical variable）

●在第24周HbA_1c<7%的患者的百分数

●在第24周HbA_1c≤6.5%的患者的百分数

●在主要的24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比

●从基线到第24周有≥5%体重损失(kg)的患者的百分数。

3.2.2安全性终点

安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖症和重度症状性低血糖症、注射部位的局部耐受性、变应性事件(由ARAC所判定)、疑似胰腺炎、降钙素升高、生命体征、12-导联心电图和实验室测试。

还收集了主要心血管事件，并由心血管判定委员会(CardiovascularAdjudication Committee(CAC))判定。将来自该研究和其它利西拉来2-3期研究的由CAC所判定和确认的事件汇总用于分析，并总结在一份单独的基于对利西拉来的总体心血管评价的统计学分析计划的报告中。

4.样本大小计算假设

样本大小的计算是基于主要功效变量，从基线到第24周的HbA_1c变化而进行的。该样本大小计算假设1.3%的共同标准差（common standard deviation）及显著性水平5%的双侧检验，且其基于2样本t-检验(2-sample t-test)，使用nQuery5.0来进行。

认为855名患者（利西拉来570名和安慰剂285名）的样本大小足以以99%(或98%)的把握度（power）检测到利西拉来和安慰剂之间HbA_1c从基线到第24周的绝对变化中0.5%(或0.4%)的差异。

5.统计方法

5.1分析群体

改良意向治疗(modified intent-to-treat，mITT)群体是由所有如下所述的随机化患者组成的：所述患者接受了至少一个剂量的双盲研究中产品(investigationalproduct，IP)，且接受了功效变量(efficacy variables)的基线评价和至少一次基线后(post-baseline)评价。

安全性群体(the safety population)定义为所有使用了至少一个剂量的研究药物的随机化患者。

5.2主要功效分析

使用协方差(ANCOVA)模型分析法分析主要变量(HbA_1c从基线到24周的变化)，其中以治疗、筛选HbA_1c的随机化层(<8.0,≥8.0%)、在筛选时使用二甲双胍的随机化层（是、否）、以及国家作为固定效应(fixed effects)，并使用基线值作为协变量。利西拉来和安慰剂之间的差异、双侧95%置信区间、以及p值均在ANCOVA的框架内进行估计。

主要功效变量的主要分析是基于mITT群体和在主要24周双盲治疗期间获得的功效变量测量结果而进行的。对于功效变量（除了那些来自进食挑战测试的变量）而言，主要24周双盲治疗期定义为：从双盲IP的第一个剂量起，到V12/第24周访视(或者第169日，如果错失了V12/第24周访视的话)时或之前最后一剂双盲IP注射之后3日(除了由中心实验室测得的FPG，其为后1日)止，或者到引入急救疗法止(取最早者)的时间。对于来自进食挑战测试的功效变量（包括PPG、胰高血糖素、血浆胰岛素、胰岛素原、C肽、葡萄糖波动、HOMA-β、和胰岛素原与胰岛素的比例）而言，主要24周双盲治疗期定义为：从双盲IP的第一剂量起，到V12/第24周访视时或之前最后一剂双盲IP注射之日(或者第169日，如果错失了V12/第24周访视的话)止，取最早者。以该最后一次可得的基线后治疗期HbA_1c测量值(引入急救疗法之前)作为第24周的HbA_1c值，来使用LOCF程序。

5.3次要功效分析

使用了逐步式测试程序（stepwise testing procedure）以确保对第一类错误的控制。当主要变量以α=0.05统计学显著时，进行测试程序以通过以下优先次序测试以下次要功效变量。只要发现某个终点不以α=0.05统计学显著就停止测试。

1.标准化进食测试后的餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L）从基线到第24周的变化，

2.FPG(mmol/L)从基线到第24周的变化，

3.体重（kg）从基线到第24周的变化，

4.根据HOMA-β评价的β-细胞功能从基线到第24周的变化，

5.在主要24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比。

与分析HbA_1c相似，如已经描述地那样通过ANCOVA分析了在3.2.1节中描述的所有连续次要功效变量。提供了对利西拉来和安慰剂之间的治疗平均差异以及双侧95%置信区间的经修正的估计。

以下的分类次要功效变量是使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法分析的，该方法对随机化层（筛选HbA_1c[<8.0,≥8%]和筛选时的二甲双胍用药[是、否]）分层：

●在第24周HbA_1c<7.0%的患者的百分比

●在第24周HbA_1c≤6.5%的患者的百分比

●在主要24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比

将在第24周时相比基线有≥5%体重损失的患者的数目和百分比根据治疗组分别呈现。

在治疗结束时的所有次要终点仅通过描述性统计学（平均值、标准差、中值、和范围）评估。

5.4安全性分析

安全性分析主要基于整个研究的治疗期。整个研究的治疗期(on-treatmentperiod of the whole study)定义为从双盲IP的第一个剂量起，到在整个研究过程中的最后一剂IP施用之后3天时止的时间，不考虑抢救状态。所述3天间隔是基于IP的半衰期而选择的(大约是半衰期的5倍)。

安全性结果的总结(描述性统计学或频率表)根据治疗组分别呈现。

6.结果

6.1研究患者

6.1.1患者可靠性(Patient accountability)

该研究是在16个国家或地区(保加利亚、捷克共和国、埃及、德国、印度、以色列、日本、韩国、荷兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、台湾、泰国、突尼斯、土耳其、和美国)中的136个中心中进行的。总共筛选了1438名患者，将859名随机化到两个治疗组中的一个。筛选失败的主要原因是在筛选访视时的HbA_1c值超出了规程确定的范围(1438名被筛选的患者中的306名[21.3%])。

所有859名随机化的患者都被暴露于研究治疗。十一名患者（利西拉来组中的9名患者和安慰剂组中的2名患者）被从mITT群体中排除，原因是缺乏基线后功效数据。表1提供每个分析群体中纳入的患者的数目。一名患者（#158503006）被IVRS随机化到了安慰剂组，却由于站点分配错误和随之而来的IVRS的错误而在研究期间的大多数时间（561日中的543日）接受了利西拉来试剂盒。因此，根据对混合治疗的数据操作条例将她在mITT群体（用于功效分析）中视为安慰剂患者，但在安全性群体（用于安全性分析）中视为利西拉来治疗的患者。

表1：分析群体-随机化的群体

注意：安全性群体患者是根据实际接受的治疗（依治疗）而列入表格的。

对于功效群体，患者是根据他们的随机化治疗（依随机化）而列入表格的。

在以色列、日本、韩国、俄罗斯联邦、和美国的所有468名随机化的患者（安慰剂组中155名和利西拉来组中313名）都参加了进食挑战测试。在468名患者中，463名（安慰剂组中154名和利西拉来组中309名）是mITT群体中的。

6.1.2研究处置

表2提供了各处理组的患者处置的总结。在整个治疗期间，259名(30.2%)患者提前中止了研究治疗。中止了治疗的患者的百分比在各治疗组之间是相似的(利西拉来为30.9%，安慰剂为28.7%)。对于利西拉来组，治疗中止的主要原因是“不良反应”（12.4%相对于安慰剂的8.0%），随后是“其它原因”（11.7%相对于安慰剂的9.1%）。对于24周主要治疗期观察到了相似的结果，其中总计105名(12.2%)患者提前中止了研究治疗，其主要原因也是不良反应（利西拉来为8.4%，且安慰剂为3.8%）。整个治疗期间的由于任何原因的治疗中止的发生时间（time-to-onset）在图2中描绘。对于安慰剂组观察到了在6个月和18个月之间的稍高的中止趋势，但在18个月后利西拉来组显示了稍高的比例。

在由于AE而中止治疗的23名安慰剂治疗的患者中（表2），一名患者由于在首次给药之前开始的AE（注射部位疼痛）（即，治疗前AE）而中止了治疗，而22名因为TEAE而导致治疗中止（表20）。

表2：患者处置-随机化群体

注：百分比是使用随机化的患者数作为分母而计算的。

6.1.3人口统计和基线特征

人口统计和患者基线特征在安全性群体的两个治疗组之间大致相似(表3)。该研究群体的中值年龄是58.0岁。患者的大多数是高加索人(92.7%)和亚洲人（44.8%）。

表3：在筛选时或在基线处的人口统计和患者特征-安全性群体

BMI=体重指数(Body Mass Index)。

包括糖尿病病史在内的疾病特征在两个治疗组之间是大致可比的(表4)。研究群体的磺酰脲治疗的中值持续时间是4.23年（表5）。患者主要接受格列美脲(42.1%)、格列本脲(24.9%)、和格列齐特LM(12.7%)。在859位患者中，在筛选访视时134名(15.6%)仅接受磺酰脲，且725名(84.4%)接受磺酰脲和二甲双胍两者（表6）。由于随机化层错误（randomization strata errors），“筛选时二甲双胍用药的随机化层”和实际的“筛选时二甲双胍用药”的患者的数目不一致。

表4：在筛选或在随机化时的疾病特征-安全性群体

GLP-1=胰高血糖素样肽-1

肌酸清除率值是使用Cockcroft和Gault的方程求得的。

表5：疾病特征-筛选时或随机化时的磺酰脲-安全性群体

NC=不可计算（Not computable）

INN=国际无产权名（International nonproprietary name）

表6：疾病特征-筛选时或基线处的二甲双胍-安全性群体

对于安全性群体，在基线处的HbA_1c和FPG在两个治疗组之间是可比的(表7)。如在表3中所示，在安慰剂组在基线处观察到了相比于利西拉来组（82.30kg）更高的平均体重（84.42kg），但是平均基线BMI在两个治疗组之间是相似的（利西拉来的30.13kg/m²相对于安慰剂的30.42kg/m²）。

表7：基线功效变量-安全性群体

FPG=空腹血浆葡萄糖。

*对于在选定的站点中的患者，对其进行了进食挑战测试。

葡萄糖波动=餐后2小时血浆葡萄糖-在研究药物施用前的进食测试30分钟前的血浆葡萄糖

6.1.4剂量和持续时间

两个治疗组之间的平均治疗暴露是相近的：利西拉来组的531.7日(76.0周)和安慰剂组的528.4日(75.5周)[表8]。在859名患者中，739名（利西拉来组中的85.2%和安慰剂组中的87.7%）接受了至少169日（24周）的治疗，且571名（利西拉来组中的66.0%和安慰剂组中的67.4%）接受了至少547日（18个月）的治疗。十六名患者（利西拉来13名和安慰剂3名）在“治疗结束”CRF上的最后一次施用日期丢失，主要是由于失访（利西拉来9名和安慰剂2名），因此根据SAP数据操作条例将他们的治疗持续时间设为丢失。

对于利西拉来组，分别有509名（88.7%）患者和515名（89.7%）患者在24周双盲治疗期结束时和在双盲治疗期结束时接受目标的20μg的每日剂量（表9和10）。对于安慰剂组，分别有277名(97.2%)患者和276名患者(96.8%)在24周双盲治疗期结束时和在双盲治疗期结束接受时目标的20μg的每日剂量（表9和10）。

表8：暴露时间-安全性群体

注：暴露的持续时间=(最后一次双盲研究中产品注射的日期-第一次双盲研究中产品注射的日期)+1

表9：在24周治疗期结束时按最终总日剂量区分的患者的数目(%)-安全性群体

剂量=活性药物的剂量或体积匹配（volume-matched）的安慰剂

注：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算

表10：在治疗结束时按最终总日剂量区分的患者的数目(%)-安全性群体

剂量=活性药物的剂量或体积匹配的安慰剂

注：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算

6.2功效

6.2.1主要功效终点

主要分析

表11总结了使用ANCOVA分析法分析主要功效参数—HbA_1c从基线到第24周(LOCF)的变化—的结果。

预定的主要分析显示了以利西拉来治疗相比于安慰剂组导致了从基线至第24周的HbA_1c的统计学显著的下降（LS平均差异相对于安慰剂组=-0.74%;p值<.0001）。

表11：

LOCF=末次观察结转

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,>8.0%)的随机化层、筛选时的HbA1c(<8.0,8.0%)的随机化层、筛选时二甲双胍用药的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线FPG作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前，以及到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射3日后为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和第24周(LOCF)测量结果二者的患者。

图3图示了在主要24周双盲治疗期期间HbA₁c随时间自基线的平均（±SE）改变。附录中的图6图示了到92周为止的HbA₁c随时间自基线的平均（±SE）改变。该HbA_1c的下降在24周之后随时间相对地得以维持。

次要分析

表12总结了具有治疗响应的患者的比例（分别为在第24周HbA_1c≤6.5%或<7%）。使用CMH方法的HbA_1c应答者的分析显示了利西拉来治疗组相对于安慰剂的显著的治疗差异(p-值<.0001)。在第24周，19.3%的利西拉来治疗的患者和4.7%的安慰剂治疗的患者已经达到了≤6.5%的HbA_1c值；利西拉来组中36.4%的患者和安慰剂组中13.5%的患者已经达到了<7%的HbA_1c值。

表12：在第24周分别具有≤6.5%或<7%的Hb_1c值的患者的数目（%）-mITT群体

^a根据筛选HbA1c(<8.0or≥8.0%)的随机化层和在筛选处使用二甲双胍的随机化层（是或否）而分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法。

注：该分析包括了引入急救药物之前，和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射3日后为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。

6.2.2次要功效终点

表13、14、15、和17分别总结了餐后2小时血浆葡萄糖、FPG、体重、和HOMA-β的ANCOVA分析。图4和图5图示了在主要24周双盲治疗期期间的FPG和体重随时间的自基线的平均（±SE）变化。附录中的图7、8、9、和10图示了在整个双盲治疗期期间的餐后2小时血浆葡萄糖、FPG（到第92周）、体重（到第84周）、和HOMA-β的随时间的自基线的平均（±SE）变化。

餐后2小时血浆葡萄糖评价的结果显示了利西拉来组相比于安慰剂组的从基线到第24周的统计学显著的改善（相对于安慰剂的LS平均差异=-5.98mmol/L;p-值<.0001）。

对于FPG，在利西拉来组中观察到了相比于安慰剂组从基线到第24周的统计学显著的下降（相对于安慰剂的LS平均差异=0.63mmol/L;p-值<.0001）。

在第24周自基线的LS平均体重变化对于利西拉来治疗的患者是-1.76kg，对于安慰剂治疗的患者是-0.93kg（相对于安慰剂的LS平均差异=-0.84kg），其中观察到了治疗组之间的统计学显著的差异(p-值<.0001)。在两个治疗组中在24周主要治疗期之后体重继续下降（图9）。大约14.4%的利西拉来治疗的患者和7.2%的安慰剂治疗的患者有从基线到第24周的≥5%的体重损失。

对于根据HOMA-β所评价的β-细胞功能，观察到了利西拉来组的4.37的中值上升，相比于安慰剂组的-0.33；根据预定的参数分析法，其中两个组之间没有显著的平均差异（相对于安慰剂的平均差异=1.80;p-值=0.7387）（表17）。利西拉来组中的HOMA-β从基线到第24周的平均变化（4.76）相比于安慰剂组更高（3.05），但是利西拉来组的LS平均变化（4.83）相比于安慰剂组(6.63)更低，其原因是利西拉来组中的一个离群值（outlier）。该离群值不影响来自参数模型的结论。因为参数模型的正态性假设被违反了，进行了使用非参数模型的灵敏度分析法，且其显示了统计学显著的差异（p-值=0.0011）。

根据校正多重性的测试策略，由于在前测试（HOMA-β)不能显示各组之间统计学显著的差异，因此在第24周需要急救疗法的患者的百分比的推理性测试（inferentialtesting）是解释性的。

对于利西拉来组，在第24周需要急救疗法的患者的百分比相比于安慰剂组显著更低（利西拉来组中的20名患者[3.5%]和在安慰剂组中的34名患者[12.0%]），而无需校正多重性。

如在表19中所示，相比于安慰剂组，利西拉来治疗大大地降低了从基线到第24周的葡萄糖波动（LS平均差异=-5.57mmol/L,95%CI=-6.397至-4.744）。

表13：在选定站点的餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L）从基线到第24周的平均变化-mITT群体

LOCF=末次观察结转

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,>8.0%)的随机化层、筛选时的二甲双胍用药（是、否）的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线餐后2小时血浆葡萄糖值作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射当日为止、或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和第24周(LOCF)测量结果二者的患者。

表14：空腹血浆葡萄糖（mmol/L）从基线到第24周的平均变化-mITT群体

LOCF=末次观察结转

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,>8.0%)的随机化层、筛选时的二甲双胍用药（是、否）、和国家作为固定效应，以及基线空腹血浆葡萄糖作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后1日为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和第24周(LOCF)测量结果二者的患者。

表15：体重（kg）从基线到第24周的平均变化-mITT群体

LOCF=末次观察结转

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,>8.0%)的随机化层、筛选时的二甲双胍使用（是、否）、和国家作为固定效应，以及基线体重作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射后3日为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。

表16：具有从基线到第24周>=5%的体重损失的患者的数目（%）-mITT群体

表17：在选定站点的HOMA-β从基线到第24周的平均变化-mITT群体

LOCF=末次观察结转

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,>8.0%)的随机化层、筛选时的二甲双胍用药（是、否）、和国家作为固定效应，以及基线HOMA-β值作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射之日为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。

表18：在24周治疗期期间需要急救疗法的患者的数目（%）-mITT群体

^a根据筛选HbA1c(<8.0或≥8.0%)的随机化层和在筛选时的二甲双胍用药（是、否）而分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法。

表19：在选定站点中的葡萄糖波动(mmol/L)从基线到第24周的平均变化-mITT群体

LOCF=末次观察结转。葡萄糖波动=餐后2小时血浆葡萄糖-在研究中药物施用前的进食测试之前30分钟的血浆葡萄糖

^a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c(<8.0,≥8.0%)的随机化层、筛选时的二甲双胍用药（是、否）、和国家作为固定效应，以及基线葡萄糖波动值作为协变量的协方差(ANCOVA)模型的分析。

注：该分析包括了在引入急救药物之前和到第12次访视(第24周)当日或之前的最后一剂双盲研究中产品注射当日为止，或者若第12次访视(第24周)不可得的话，到第169日为止所获得的测量结果。纳入了有基线和24周(LOCF)测量结果二者的患者。

6.3安全性

在表20中提供了整个研究中在治疗期期间观察到的不良事件的概览。遭遇治疗中出现的不良事件（TEAE）的患者的百分比在利西拉来组中为81.5%，相比于安慰剂组中75.8%。两名患者（利西拉来组中）遭遇了导致死亡的TEAE。在整个研究的治疗期期间出现九十三例严重TEAE，其中利西拉来组中的发生率（10.1%）相比于安慰剂组（12.3%）略低。遭遇导致治疗中止的TEAE的患者的百分比在利西拉来组中相比安慰剂组更高（利西拉来组中12.4%，相比于安慰剂组中的7.7%）。表21、22、和23总结了导致死亡、严重TEAE、和导致治疗中止的TEAE，其分别根据主要SOC、HLGT、HLT、和PT区分。导致治疗中止的最常见的TEAE在利西拉来组中是恶心（24位患者[4.2%]）。在安慰剂组中对应的患者的数目（%）是1（0.4%）。

附录中的表33呈现了在整个研究的治疗期期间在任何治疗组中的至少1%的患者中发生的TEAE的发生率。在利西拉来组中恶心是最经常被报告的TEAE（161位患者[28.0%]），相对于25名安慰剂治疗的患者（8.8%）。利西拉来组中第二经常被报告的TEAE是低血糖症（利西拉来组141名患者[24.6%]，相对于安慰剂的55名患者[19.3%]），随后为鼻咽炎（利西拉来组91名患者[15.9%]，相对于安慰剂的58名[20.4%]）、腹泻（利西拉来的71名患者[12.4%]，相对于安慰剂的27名[9.5%]）、呕吐（利西拉来61名患者[10.6%]，相对于安慰剂15名[5.3%]）、和头晕（利西拉来60名患者[10.5%]，相对于安慰剂18名[6.3%]）。

表20：不良事件概貌的概览：整个治疗期期间的治疗中出现的不良事件-安全性群体

TEAE:治疗中出现的不良事件，SOC:系统器官分类，HLGT:高位组术语,HLT:高位术语，PT:优选术语。

MedDRA版本:13.1

n(%)=遭遇至少一次导致死亡的TEAE的患者的数目和百分比

表格根据SOC国际认可的顺序排序，且HLGT、HLT、PT根据字母顺序排序

表22：按照主要SOC、HLGT、HLT、和PT分别呈现的总治疗期期间经历了严重TEAE的患者的数目(%)-安全性群体

TEAE:治疗中出现的不良事件，SOC:系统器官类，HLGT:高位组术语，HLT:高位术语，PT:优选术语。

MedDRA版本:13.1

n(%)=遭遇至少一次严重TEAE的患者的数目和百分比

表23：按照主要SOC、HLGT、HLT和PT分别列出的在总治疗期期间经历导致永久性治疗中止的TEAE的患者的数目(%)-安全性群体

TEAE:治疗中出现的不良事件，SOC:系统器官分类，HLGT:高位组术语,HLT:高位术语(High Level term)，PT:优选术语。

MedDRA版本:13.1

n(%)=遭遇至少一次导致永久治疗中止的TEAE的患者的数目和百分比

在整个研究的治疗期期间一百二十七名（22.1%）利西拉来治疗的患者遭遇了389次根据规程定义的症状性低血糖事件，而在相同时期51名（17.9%)安慰剂治疗的患者报告了230次症状性低血糖事件（表24）。在这些遭遇了根据规程定义的症状性低血糖症事件的患者中，2名利西拉来治疗的患者和1名安慰剂治疗的患者在带有补充页的症状性低血糖症的AE表格上填写了除了低血糖症之外的调查者报告术语（利西拉来治疗患者报告的饥饿和不安，和安慰剂治疗患者报告的头晕）。因此，将这3名患者包括在了TEAE总结表的对应的PT（除了低血糖症PT）总结中。此外，21名其它的患者（利西拉来16名，和安慰剂5名）在症状性低血糖症的AE表格上报告了低血糖症，但是他们的事件不符合规程规定的定义：16名患者（利西拉来13名，和安慰剂3名）的关联的葡萄糖值≥60mg/dL、2名利西拉来治疗的患者在口服碳水化合物后没有迅速恢复、2名患者（每组各1名）没有关联的葡萄糖值和没有对抗措施、且1名安慰剂治疗的患者没有关联的葡萄糖值和没有迅速恢复的信息。

在整个研究的治疗期期间，两名（0.3%）利西拉来治疗的患者遭遇了根据规程定义的重度症状性低血糖症事件，而在同样时期1名（0.4%）安慰剂治疗的患者报告了重度症状性低血糖症（表25）。

症状性低血糖症

症状性低血糖症的定义是这样的事件：具有被认为是由低血糖症发作而导致的临床症状(例如，出汗、心悸、饥饿、不安、疲劳、易激惹、头痛、失去注意力、嗜眠、精神或视觉病症、短暂感觉或运动缺陷、意识错乱、抽搐、或昏迷)，伴随有<60mg/dL(3.3mmol/L)的的血浆葡萄糖，或者如果血浆葡萄糖值不可得，则有口服使用碳水化合物后的迅速恢复。与≥60mg/dL(3.3mmol/L)的血浆葡萄糖关联的症状不应被报告为低血糖症。

症状性低血糖症将被报告为不良事件。应从特定的症状性低血糖症事件附加表格收集额外的信息。

重度症状性低血糖症

重度症状性低血糖症定义为这样的事件，其具有被认为是由于低血糖症而导致的临床症状，其中患者需要他人的援助，因为该患者由于该低血糖事件所直接导致的急性神经障碍而不能治疗他/她自己，以及如下之一：

●该事件与低于36mg/dL(2.0mmol/L)的血浆葡萄糖水平关联

●如果血浆葡萄糖值不可得，则该事件与口服碳水化合物、静脉注射

葡萄糖、或施用胰高血糖素之后的迅速恢复关联。

重度症状性低血糖症的定义包括所有这样的事件，其中神经障碍严重到了阻止自我治疗并因此被认为使患者处于有受伤的或伤害他人的危险的境地。注意“需要援助”意指该患者不能够帮助他/她自己。在患者不需要的时候有人热心而自发给予援助并非“需要援助”。

重度症状性低血糖症仅仅在满足SAE标准时才被认为是SAE。

表24：在整个研究的治疗期期间的症状性低血糖症的总结-安全性群体

^a以(遭遇事件的患者的数目*100除以总暴露时间+3天(以患者年计))而计算。

症状性低血糖症=如规程所定义的症状性低血糖症

注：整个研究的治疗期=从双盲研究中药物的第一剂量直到最末剂量施用后3日

表25：在整个研究的治疗期期间的重度症状性低血糖症的总结-安全性群体

重度症状性低血糖症=如规程所定义的重度症状性低血糖症

注：整个研究的治疗期=从双盲研究药物的第一剂量直到最末剂量施用后3日

三十六名患者（利西拉来4.9%和安慰剂2.8%）经历了注射部位反应AE（表26）。注射部位反应AE是通过在调查者报告的AE PT或在变应反应判定期间来自ARAC诊断的PT中搜索术语“注射部位”而鉴定的。这些反应的强度无一是严重或重度的。

表26：在整个研究的治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目-安全性群体

ARAC=变应反应评价委员会(Allergic Reaction Assessment Committee)

在整个研究的治疗期期间研究者报告了总计44个事件作为怀疑的变应事件，并送往ARAC做判定。在这些中，来自12名患者（11名[1.9%]利西拉来治疗的患者和1名[0.4%]安慰剂治疗的患者）的13个事件被ARAC判定为变应反应，但是只有来自一个利西拉来治疗的患者（#764501007）的一个事件（局部反应）被判定为可能与IP相关（表27）。

在利西拉来治疗的患者中，由2名患者有过过敏性休克：一个过敏性休克是由于蜜蜂蛰，另一个在外科手术期间发生（在静脉内使用抗生素药物后）。

表27：在整个研究的治疗期期间有被ARAC判定为变应反应的事件的患者的数目（%）-安全性群体

ARAC=变应反应评价委员会。IP=研究中产品。

注：整个研究的治疗期=从双盲研究药物的第一剂量直到最末剂量施用后3日。

根据规程，任何确认的高于正常范围（ULN）的上限两倍的纤维素酶和/或脂肪酶的上升都要监控并在特定的表格:“疑似胰腺炎的不良事件表”上记录。在整个研究的治疗期期间，为9名（3.2%）安慰剂治疗的患者和15名（2.6%）利西拉来治疗的患者完成了该表格（表28）。在这15名患者中，对于两名患者所述PT是急性胰腺炎，和对于另两名患者是胰腺炎：

在所述利西拉来组的两个急性胰腺炎事件中，一个是严重的，其在治疗期期间具有>3ULN的脂肪酶以及>3ULN的淀粉酶(患者#100505015,在第364日纤维素酶12.5ULN和脂肪酶67.1ULN)，且另一名（患者#840527002）不严重，其具有>3ULN的脂肪酶和>2ULN的淀粉酶。

●患者#100505015没有酒精滥用、高血脂症、腹部钝器伤、或胆囊疾病的历史，在IP的第一剂量后51周产生了心下痛（epigastric pain）和便秘。诊断出了幽门痉挛（pylorospasm）并以硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）和奥美拉唑（omeprazole）治疗。一周后，观察到了中等强度的毒性急性胰腺炎（toxic acute pancreatitis）。次日永久性地中止了IP，因为该事件被认为可能与IP有关。患者8日后完全恢复，脂肪酶和淀粉酶值正常。

●患者#840527002没有酒精滥用或胆囊疾病的历史，其在IP的第一剂量后428日产生了腹痛。所述事件被评价为与IP有关，于是中止了IP。在同一日以扑热息痛（Acetaminophen）和羟考酮（Oxycodone）的止痛治疗成功地完全止痛。该事件在1.5个月后得以解决。

利西拉来组的两个胰腺炎事件都不严重。一名患者具有>3ULN的脂肪酶值且另一名具有>2ULN的脂肪酶值和>2ULN的淀粉酶值。

●患者#840506006没有酒精滥用或胆囊疾病的历史，其在IP的第一剂量后15日报告了“由于胆石而脂肪酶升高的疑似胰腺炎”。找到了小的碎裂的胆石。调查者评估该事件与IP不相关，但是在2日后永久性中止了IP。在没有矫正治疗（corrective treatment）的情况下，该事件2个月后解决了。

●患者#356509010没有酒精滥用或胆囊疾病的历史，其报告了反复的淀粉酶和脂肪酶的升高。IP的第一剂量后1.5年，报告了“增高的脂肪酶和淀粉酶-疑似胰腺炎”。磁共振胆管胰造影术（magnetic resonance cholangiopancreatography）揭示了正常的结果。根据规程继续进行IP直到研究结束。在IP治疗结束后一个月，该事件在没有校正治疗的情况下解决了，且脂肪酶回到了正常，而淀粉酶依然稍微升高（148IU/L(28-120)）。

将在治疗期期间有至少一次脂肪酶或淀粉酶的值≥3ULN的患者在表29中总结。观察到了总计26名（利西拉来组中17名[3.0%]患者和安慰剂组中9名[3.2%]）有升高的脂肪酶（≥3ULN）。利西拉来组中三名（0.5%）患者有升高的淀粉酶（≥3ULN），且在安慰剂组中没有。

表28：在整个研究的治疗期期间完成了疑似胰腺炎的特定不良事件的表格的患者的数目（%）-安全性群体

n(%)=在疑似胰腺炎的AE表格以及补充表格上报告任何病例的患者的数目和百分比。

表29：胰酶：根据基线状态在整个研究的治疗期期间有至少一次基线后PCSA的患者的数目（%）-安全性群体

PCSA:潜在临床显著的异常,ULN=正常的上限。

*不考虑基线。

注：整个研究的治疗期=从双盲研究药物的第一剂量直到最末剂量施用后3日。数目(n)代表至少一次达到讨论中标准的患者的总数的子集。治疗组中的每个参数的分母(/N1)是治疗组中根据基线PCSA状态被评价了该参数的患者的数目。只有每位患者的最严重的病例的恶化是通过基线状态呈现的。

根据规程，任何确认为≥20pg/mL的降钙素值都要被监控并在特别的“升高的降钙素≥20pg/mL”的不良事件表格上报告。在整个研究的治疗期期间，为5名（1.8%）安慰剂治疗的患者和8名（1.4%）利西拉来治疗的患者完成了该表格（表30）。对于这8名患者中的7名，所述PT为血液降钙素升高：2名患者有≥50ng/L的降钙素值，4名具有≥20ng/L但<50ng/L的降钙素值，且1名具有<20ng/L的值（这名患者本不必完成该特定表格）。对于所述第八名患者，报告了具有PT甲状腺C细胞增生的事件：

●在IP的第一剂量当日该患者被发现有中等升高的降钙素值（23.89ng/L/2.8ULN）。在IP的第一剂量之后2个月IP永久性地中止了。进一步的调查揭示了病理性五肽胃泌素测试（pathological pentagatsrin test），随后为完全甲状腺切除术（totalthyreoidectomy）（组织学：在两侧上的C细胞多病灶增生，没有恶性的病征）。此后，降钙素值回到正常（<0.59ng/L），且在手术后的一年的追踪观察期间没有再改变。

表30：在整个研究的治疗期期间有升高的降钙素的患者的数目（%）-安全性群体

n(%)=在升高的降钙素≥20ng/L的AE表格上报告任何病例的患者的数目和百分比。

在治疗期期间十名（2.0%）利西拉来组中的患者和7名（2.8%）安慰剂组中的患者具有至少一次≥20ng/L的降钙素的值（表31）。应该指出的是降钙素测量是在该研究中的多数患者都已经被随机化后才在规程修改中添加的。因此多数患者的基线降钙素值都已错失。

表31：血清降钙素-在整个研究的治疗期期间根据基线归类按预定的类别区分的患者的数目(%)-安全性群体

ULN=正常的上限

*不考虑基线

注：分子代表在每个基线类别中的在预定的类别中的患者的数目。治疗组中的每个参数的分母是治疗组中根据基线状态在基线后接受了该参数评估的患者的数目。

患者仅算在最严重类别之中。

表33：根据主要SOC、HLGT、HLT和PT区分的在总体治疗期期间经历常见TEAE(在任何治疗组中PT≥1%)的患者的数目(%)-安全性群体

TEAE:治疗中发生的不良事件,SOC:系统器官类,HLGT:高位组术语,HLT:高位术语,PT:优选术语

MedDRA版本:13.1

n(%)=有至少一次TEAE的患者的数目和百分比

注意：表格是根据SOC国际认可的顺序排序的，且HLGT、HLT、PT根据字母顺序排序。仅呈现在至少一组中具有至少一种PT≥1%的SOC。

Claims

1.包含下述(a)和(b)的组合

(b)磺酰脲或/和其药学可接受的盐

用于制备用于在有需要的受试者中预防2型糖尿病中的低血糖症的药物的用途，

其中所述低血糖症与低于60mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。

2.权利要求1的用途，其中(i)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和其药学可接受的盐是皮下施用的，或者/并且(ii)所述磺酰脲或/和其药学可接受的盐是口服施用的。

3.权利要求1至2任一项的用途，其中desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和药学可接受的盐是在对所述磺酰脲的施用的附加疗法中施用的。

4.权利要求1至2任一项的用途，其中以单独用所述磺酰脲不能充分地控制该2型糖尿病。

5.权利要求1至2任一项的用途，所述组合还包括

(c)二甲双胍或/和其药学可接受的盐。

6.权利要求5的用途，其中该二甲双胍或/和其药学可接受的盐是口服施用的。

7.权利要求5的用途，其中desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/和药学可接受的盐是在对所述二甲双胍和磺酰脲的施用的附加疗法中施用的。

8.权利要求5的用途，其中单独用所述磺酰脲和二甲双胍不能充分地控制2型糖尿病。

9.权利要求1-2和6-8中任一项的用途，其中所述磺酰脲适于治疗2型糖尿病。

10.权利要求9的用途，其中所述磺酰脲选自下组：格列本脲、格列本脲MR、格列齐特、格列齐特LM、格列美脲、格列吡嗪、格列吡嗪XL、格列喹酮、和甲苯磺丁脲。

11.权利要求1-2、6-8和10中任一项的用途，其中有需要预防2型糖尿病中的低血糖症的受试者是肥胖的。

12.权利要求11的用途，其中有需要预防2型糖尿病中的低血糖症的受试者具有至少30的体重指数。

13.权利要求1-2、6-8、10和12中任一项的用途，其中有需要预防2型糖尿病中的低血糖症的受试者是成年受试者。

14.权利要求1-2、6-8、10和12中任一项的用途，其中有需要预防2型糖尿病中的低血糖症的受试者具有在8％至10％的范围内的HbA1c值。

15.权利要求1-2、6-8、10和12中任一项的用途，其中所述低血糖症与低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。

16.权利要求1-2、6-8、10和12中任一项的用途，其中

(i)所述低血糖症是症状性低血糖症，或/和

(ii)所述低血糖症是重度症状性低血糖症。

17.权利要求16的用途，其中该症状性低血糖症与选自以下的至少一种症状关联：出汗、心悸、饥饿、不安、焦虑、疲劳、易激惹、头痛、集中力缺失、嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。

18.权利要求16的用途，其中该重度症状性低血糖症与低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度关联。

19.权利要求16的用途，其中所述重度症状性低血糖症与急性神经障碍关联。

20.权利要求19的用途，其中所述急性神经障碍选自下面的至少一种：嗜眠、精神性疾病、视觉障碍、短暂感官缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。