JP2014514289A - 2型糖尿病患者における低血糖症の予防 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容される塩、並びに
(b) スルホニル尿素剤又は/及びその薬学的に許容される塩
をその必要がある対象者へ投与する工程を含む、方法である。
配列番号1 AVE0010 (44 AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−l−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2
配列番号2 エキセンジン−4 (39 AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2。
好ましい保存剤はm−クレゾールである。
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容される塩、並びに
(b)スルホニル尿素剤又は/及びその薬学的に許容される塩
を含む、薬学的組み合わせである。
2型糖尿病を有する患者におけるメトホルミンと組み合わせた又はメトホルミン無しでのスルホニル尿素剤に対するアドオン治療としてのプラセボと比較してのリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2治療群、並行群間、多国間研究
この実施例は、2型糖尿病を有する患者におけるメトホルミンと組み合わせた又はメトホルミン無しでのスルホニル尿素剤に対するアドオン治療としてのプラセボと比較してのリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2治療群、並行群間、多国間研究を記載する。患者1人当たりのおおよその最短研究期間は79週間であった(3週間までのスクリーニング+24週間主要治療+変更可能な延長+3日間追跡)。研究を16ヵ国136センターにおいて行った。研究の主要目的は、24週間の期間にわたってのHbA1c減少(絶対変化)に関してのプラセボと比較しての血糖コントロールに対するリキシセナチドの効果を評価することであった。
1.1 主要目的
この研究の主要目的は、2型糖尿病を有する患者における24週間にわたる絶対的なHbA1c減少に関しての、メトホルミン有り又は無しでのスルホニル尿素剤に対するアドオン治療としてのプラセボと比較しての血糖コントロールに対するリキシセナチドの有効性を評価することであった。
この研究の副次的目的は以下であった:
・以下に対するリキシセナチドの効果を評価するため:
− HbA1c<7%又はHbA1c≦6.5%に達する患者のパーセンテージ、
− 体重、
− 空腹時血漿グルコース(FPG)、
− HOMA−βによって評価されるβ細胞機能、
− 選択した施設における全ての患者(全ての無作為化患者のおよそ30%)のサブ研究における標準食事負荷試験後の食後2時間血漿グルコース(PPG)、グルカゴン、インスリン、プロインスリン、及びC−ペプチド、
・リキシセナチド安全性及び耐容性を評価するため、
・リキシセナチド薬物動態及び抗リキシセナチド抗体出現を評価するため。
これは、不均衡2:1無作為化比率(即ち、リキシセナチド治療患者570人及びプラセボ治療患者285人)での二重盲検、無作為化、プラセボ対照、2治療群、並行群間多国間研究であった。研究は、活性薬物及びプラセボ治療に関して二重盲検であった。治験薬量(即ち、活性薬物又は一致するプラセボの用量)は盲検化しなかった。
3.1 主要エンドポイント
主要有効性変数は、ベースラインから第24週までのHbA1cの絶対変化であり、これを次のように定義した:第24週でのHbA1c値−ベースラインでのHbA1c値。
3.2.1 有効性エンドポイント
副次的有効性変数について、主要変数についてのと同一の手順を、欠けている評価/早期中止の取り扱いについて適用した。
・ベースラインから第24週までの標準食事後の食後2時間血漿グルコース変化(mmol/L)
・ベースラインから第24週までのFPG変化(mmol/L)
・ベースラインから第24週までの体重変化(kg)
・ベースラインから第24週までのHOMA−βによって評価されるβ細胞機能変化
・ベースラインから第24週までの標準食事負荷試験の間のグルコースエクスカーション変化(mmol/L)(食後2時間血漿グルコース−治験薬投与前の食事試験30分前の血漿グルコース)
・ベースラインから第24週までの標準食事試験の間に収集された空腹(治験薬投与前の食事試験30分前)及び食後2時間条件下での以下の変数の変化:グルカゴン(ng/L)、血漿インスリン(pmol/L)、プロインスリン(pmol/L)、プロインスリン対インスリン比、及びC−ペプチド(nmol/L)。
・第24週でHbA1c<7%を有した患者のパーセンテージ
・第24週でHbA1c≦6.5%を有した患者のパーセンテージ
・主要24週間二重盲検治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ
・第24週でベースラインからの≧5%体重減少(kg)を有した患者のパーセンテージ。
安全性分析は、報告されたTEAE、並びに症候性低血糖症及び重症症候性低血糖症、注射部位での局所耐容性、アレルギー事象(ARACによって判定されるような)、疑わしい膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、12誘導ECG及び実験室試験を含む他の安全性情報に基づいた。
サンプルサイズ計算は、主要有効性変数である、ベースラインから第24週までのHbA1c変化に基づいた。この計算は、5%有意水準での両側検定で1.3%の共通の標準偏差を仮定し、二標本t検定に基づき、nQuery Advisor(登録商標)5.0を使用して行った。
5.1 分析集団
修正包括(modified intent−to−treat)(mITT)集団は、少なくとも1用量の二重盲検被験薬(IP)を受容し、有効性変数のベースライン評価及び少なくとも1つのベースライン後評価の両方を有した全ての無作為化患者からなった。
主要有効性変数(ベースラインから第24週までのHbA1c変化)を、固定効果として治療、スクリーニングHbA1c(<8.0、≧8.0%)の無作為化層、スクリーニング時のメトホルミン使用(はい、いいえ)の無作為化層、及び国を用い、共変数としてベースライン値を使用する、共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して分析した。リキシセナチド及びプラセボ間の差及び両側95%信頼区間並びにp値をANCOVAのフレームワーク内で評価した。
第一種過誤のコントロールを確実にするために、段階的な試験手順を適用した。いったん主要変数がα=0.05で統計的に有意となると、以下の優先順によって以下の副次的有効性変数を試験するために試験手順を行った。エンドポインがα=0.05で統計的に有意でないとわかり次第、試験を停止した。
1.ベースラインから第24週までの標準食事試験後の食後2時間血漿グルコース変化(mmol/L)、
2.ベースラインから第24週までのFPG変化(mmol/L)、
3.ベースラインから第24週までの体重変化(kg)、
4.ベースラインから第24週までのHOMA−βによって評価されるβ細胞機能変化、
5.主要24週間二重盲検治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ。
・第24週でHbA1c<7%を有した患者のパーセンテージ、
・第24週でHbA1c≦6.5%を有した患者のパーセンテージ、
・主要24週間二重盲検治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ。
安全性分析は、主に、研究全体についての治療中期間に基づいた。研究全体についての治療中期間を、救助状態にかかわらず、全研究期間の間の二重盲検IPの最初の投薬からIP投与の最後の投薬後3日までの時間と定義した。3日間の間隔はIPの半減期に基づいて選択した(半減期のおよそ5倍)。
6.1 研究患者
6.1.1 患者責任
研究を16ヵ国136センターにおいて行った(ブルガリア、チェコ共和国、エジプト、ドイツ、インド、イスラエル、日本、韓国、オランダ、ルーマニア、ロシア連邦、台湾、タイ、チュニジア、トルコ及びアメリカ合衆国)。合計1438人の患者をスクリーニングし、859人を2つの治療群のうちの1つへ無作為化した。スクリーニング落第の主な理由は、スクリーニング受診時のHbA1c値がプロトコル定義範囲外であったことであった(スクリーニングした患者1438人のうち306人[21.3%])。
患者9人及びプラセボ群において患者2人)を、ベースライン後の有効性データの欠如に起因して、有効性分析についてのmITT集団から除外した。表1は、各分析集団に含まれた患者の人数を提供する。IVRSによってプラセボへ無作為化されたある患者(番号158503006)は、施設分配エラー及び従ってIVRSのエラーに起因して、研究の間のほとんどの時間(561日のうち543日)、リキシセナチドキットを受容した。従って、彼女は、混合治療についてのデータ処理慣習によって、(有効性分析について)mITT集団におけるプラセボ患者と考えられたが、(安全性分析について)安全性集団におけるリキシセナチド治療患者と考えられた。
表2は、各治療群についての患者配置の要約を提供する。全治療期間の間に、患者259人(30.2%)が研究治療を時期尚早に中止した。治療を中止した患者のパーセンテージは、治療群間で同様であった(リキシセナチドについて30.9%及びプラセボについて28.7%)。リキシセナチド群について、治療中止の主な理由は「有害事象」(プラセボについての8.0%に対して12.4%)続いて「他の理由」(プラセボについての9.1%に対して11.7%)であった。同様の結果が24週間主要治療期間について観察され、ここで、合計105人(12.2%)の患者が研究治療を時期尚早に中止し、主な理由は同様に有害事象であった(リキシセナチドについて8.4%及びプラセボについて3.8%)。全治療期間についての任意の理由に起因しての治療中止の開始までの時間を図2に示す。僅かにより高い中止傾向が、6ヶ月〜18ヶ月の間にプラセボ群について観察されたが、18ヶ月後は、リキシセナチド群が僅かにより高い率を示した。
デモグラフィック及び患者ベースライン特徴は、安全性集団について2つの治療群間で概して同様であった(表3)。研究集団の年齢中央値は58.0歳であった。患者の大半は、白人(52.2%)及びアジア人(44.8%)であった。
平均治療曝露は2つの治療群間で同様であった:リキシセナチド群について531.7日間(76.0週間)及びプラセボ群について528.4日間(75.5週間)[表8]。患者859人のうち、739人(リキシセナチド群において85.2%及びプラセボ群において87.7%)が、少なくとも169日間(24週間)の治療を有し、571人(リキシセナチド群において66.0%及びプラセボ群において67.4%)が、少なくとも547日間(18ヶ月間)の治療を有した。患者16人(リキシセナチドについて13人及びプラセボについて3人)が、主に追跡不能(リキシセナチドについて9人及びプラセボについて2人)に起因して「治療の終了」CRFにおいて最後の投与日を欠いており、従って、彼らの治療期間をSAPデータ処理慣習に従って欠測へ設定した。
6.2.1 主要有効性エンドポイント
主要分析
表11は、ANCOVA解析を使用しての、主要有効性パラメータ、HbA1cのベースラインから第24週(LOCF)までの変化の結果を要約する。
表13、14、15及び17は、それぞれ、食後2時間血漿グルコース、FPG、体重及びHOMA−βのANCOVA解析を要約する。図4及び図5は、主要24週間二重盲検治療期間の間の経時的なFPG及び体重のベースラインからの平均値(±SE)変化を示す。付録の図7、8、9及び10は、全二重盲検治療期間の間の食後2時間血漿グルコース、FPG(第92週まで)、体重(第84週まで)及びHOMA−βの経時的なベースラインからの平均値(±SE)変化を示す。
研究全体についての治療中期間の間に観察された有害事象の概要を表20に提供する。治療により発現した有害事象(TEAE)を有した患者のパーセンテージは、プラセボ群における75.8%と比較してリキシセナチド群において81.5%であった。患者2人(リキシセナチド群における)が死に至るTEAEを有した。93件の深刻なTEAEが、研究全体についての治療中期間の間に生じ、プラセボ群(12.3%)と比較してリキシセナチド群(10.1%)において発生率が僅かにより低かった。治療中止に至るTEAEを有した患者のパーセンテージは、プラセボ群と比較してリキシセナチド群においてより高かった(プラセボ群における7.7%と比較してリキシセナチド群において12.4%)。表21、22、及び23は、それぞれ、プライマリーSOC、HLGT、HLT及びPTによる、死に至るTEAE、深刻なTEAE、及び治療中止に至るTEAEを要約する。治療中止に至る最も一般的なTEAEは、リキシセナチド群において悪心であった(患者24人[4.2%])。プラセボ群における対応の患者数(%)は1人(0.4%)であった。
症候性低血糖症は、低血糖エピソードに起因すると考えられる臨床症状(例えば、発汗、動悸、空腹、不穏、不安、疲労、被刺激性、頭痛、集中力低下、傾眠、精神若しくは視覚障害、一過性感覚若しくは運動障害、錯乱、痙攣、又は昏睡)を伴う事象であって、<60mg/dL(3.3mmol/L)の血漿グルコースを伴うか、又は血漿グルコース値が利用可能でない場合は経口炭水化物投与後の迅速な回復と関連する事象と定義される。≧60mg/dL (3.3mmol/L)の関連血漿グルコースを伴う症状は、低血糖症として報告されるべきではない。
重症症候性低血糖症は、以下のうちの1つ及び低血糖事象に直接起因する急性神経障害のために患者が自分自身を扱うことができないため、患者が他者の助けを必要とする、低血糖に起因すると考えられる臨床症状を有する事象と定義される:
・事象は、36mg/dL(2.0mmol/L)未満の血漿グルコースレベルに関連した。
・血漿グルコース値が利用可能でない場合、事象は、経口炭水化物、静注グルコース、又はグルカゴン投与後の迅速な回復に関連した。
ゼの確認された増加をモニタリングし、特定の形態で文書化した:「疑わしい膵炎についての有害事象形態」。研究全体についての治療中期間の間、この形態は、プラセボ治療患者9人(3.2%)及びリキシセナチド治療患者15人(2.6%)について完了された(complete)(表28)。これらの患者15人の中で、PTは、患者2人については急性膵炎、別の患者2人については膵炎であった:
・アルコール乱用、高脂血症、鈍的腹部外傷及び胆嚢疾患の病歴を有さない、患者番号100505015は、IPの最初の投薬の51週間後、上腹部痛及び便秘を発症した。幽門痙攣と診断され、これを二硝酸イソソルビド及びオメプラゾールで治療した。1週間後、中程度の強さの毒性急性膵炎が検出された。事象はIPに関連したと考えられたので、IPをその後永久に中止した。患者は、正常なリパーゼ及びアミラーゼ値を伴って8日後に完全に回復した。
・アルコール乱用及び胆嚢疾患の病歴を有さない患者番号840527002は、IPの最初の投薬の428日後、腹痛を発症した。事象はIPに関連すると評価され、IPを中止した。アセトアミノフェン及びオキシコドンでの鎮痛療法は、同日中に完全な鎮痛に成功した。事象は1.5ヶ月後に解決された。
・アルコール乱用及び胆嚢疾患の病歴を有さない患者番号840506006について、「胆石由来のリパーゼ増加に起因する疑わしい膵炎」が、IPの最初の投薬の15日後に報告された。小さな散在した胆石が見つかった。研究者は、IPに関連しないと事象を評価したが、2日後、IPを永久に中止した。矯正治療なしで、事象は2ヶ月後に解決された。
・アルコール乱用及び胆嚢疾患の病歴を有さない患者番号356509010について、アミラーゼ及びリパーゼの上昇が繰り返された。IPの最初の投薬の1.5年後、事象「上昇したリパーゼ及びアミラーゼ−疑わしい膵炎」が報告された。磁気共鳴胆管膵管造影によって正常な結果が明らかとなった。研究の終了までプロトコルによってIPを継続した。IPでの治療の終了後1か月で、事象は矯正治療なしで解決され、リパーゼは正常へ戻り、一方、アミラーゼは依然として僅かに上昇したままであった(148 IU/L (28−120))。
・この患者は、IPの最初の投薬日に中程度に上昇したカルシトニン値(23.89ng/L / 2.8 ULN)を有したことがわかった。IPの最初の投薬の2ヶ月後にIPを永久に中止した。さらなる研究によって、ペンタガストリン(pentagatsrin)病理テストが明らかにされ、続いて、甲状腺全摘出を行った(組織学:悪性についての徴候なしで両側でのC細胞の多発性過形成)。その後、カルシトニン値は正常(<0.59ng/L)へ戻り、手術後の1年間の追跡の間、それ以上は変化しなかった。
Claims (18)
- 2型糖尿病における低血糖症の予防のための方法であって、
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容される塩、並びに
(b)スルホニル尿素剤又は/及びその薬学的に許容される塩
をその必要がある対象者へ投与する工程を含む、方法。 - (i) desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容される塩を皮下投与し、又は/及び(ii)スルホニル尿素剤又は/及びその薬学的に許容される塩を経口投与する、請求項1に記載の方法。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容される塩を、スルホニル尿素剤の投与に対するアドオン療法において投与する、請求項1又は2に記載の方法。
- 2型糖尿病がスルホニル尿素剤のみでは適切にコントロールされない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- (c)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容される塩、
を投与する工程をさらに含み、
ここで、メトホルミン又は/及びその薬学的に許容される塩を特に経口投与する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容される塩を、メトホルミン及びスルホニル尿素剤の投与に対するアドオン療法において投与する、請求項5に記載の方法。
- 2型糖尿病が、スルホニル尿素剤及びメトホルミンのみでは適切にコントロールされない、請求項5又は6に記載の方法。
- スルホニル尿素剤が、2型糖尿病の治療に適しており、グリベンクラミド、グリベンクラミドMR、グリクラジド、グリクラジドLM、グリメピリド、グリピジド、グリピジドXL、グリキドン、及びトルブタミドより特に選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 治療される対象者が肥満であり、対象者が少なくとも30のボディマス指数を特に有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 治療される対象者が成人対象者である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 治療される対象者が8%〜10%の範囲内のHbA1c値を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 低血糖症が、60mg/dL未満、50mg/dL未満、40mg/dL未満、又は36mg/dL未満の血漿グルコース濃度を伴なう、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- (i)低血糖症が、発汗、動悸、空腹、不穏、不安、疲労、被刺激性、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡より選択される少なくとも1つの症状を特に伴なう、症候性低血糖症である、又は/及び
(ii)低血糖症が、36mg/dL未満の血漿グルコース濃度を特に伴なう、重症症候性低血糖症であり、ここで、重症症候性低血糖症は、特に、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣及び昏睡より選択される少なくとも1つである、急性神経障害を特に伴なう、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - (a)特に皮下投与用の、desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容される塩、並びに
(b)特に経口投与用の、スルホニル尿素剤又は/及びその薬学的に許容される塩
を含む、薬学的組み合わせ。 - (c)特に経口投与用の、メトホルミン又は/及びその薬学的に許容される塩、
をさらに含む、請求項14に記載の薬学的組み合わせ。 - 2型糖尿病患者の低血糖症の予防における使用のための、請求項14又は15に記載の薬学的組み合わせ。
- 2型糖尿病患者の血糖コントロールにおける使用のための、特に、食後血漿グルコース濃度の減少又は/及び空腹時血漿グルコース濃度の減少における使用のための、請求項14又は15に記載の薬学的組み合わせ。
- 2型糖尿病患者の体重減少の誘発における又は/及び2型糖尿病患者の体重増加の予防における使用のための、請求項14又は15に記載の薬学的組み合わせ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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