JP6329487B2 - ２型糖尿病の治療プロトコル - Google Patents

Description

本発明の主題は、２型糖尿病が、少なくとも１つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない２型糖尿病患者の治療に使用する薬学的組み合わせ物（pharmaceutical
combination）であり、該組み合せ物は（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含み、ここで２型糖尿病患者の治療は、（ｉ）化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも４週間の投与、及び（ｉｉ）化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による継続的な治療のステップを含み、ここでステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づく（approximated）ように調節される。

健常人では、膵臓によるインスリンの放出は血糖濃度と厳密に連結している。食後に見られる血糖レベルの増加は、インスリン分泌のそれぞれの増加によって急速に相殺される。絶食状態では、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性器官及び組織にグルコースの継続的な供給を確保するのに十分であり、そして夜間の低レベルでの肝臓のグルコース産生を保つのに十分な基底値まで低下する。

１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では一般にインスリンの不足はないが、多くの場合、特に進行性の症例では、必要ならば経口投与の抗糖尿病薬との併用で、インスリンによる治療が、最も適切な療法であると見なされている。

初期症状のない数年にわたる血中グルコースレベルの増加は、重大な健康上のリスクを表す。慢性的に増加した血糖のレベルは糖尿病合併症の発生の主な理由であることが、アメリカ合衆国内の大規模ＤＣＣＴ治験（study）（非特許文献１）によって明確に示された。糖尿病合併症の例は、恐らく網膜症、腎症又は神経障害として現れ、そして失明、腎不全及び四肢喪失に至り、そしてそれは心血管疾患のリスクの増加を伴う、微小及び大血管損傷である。従って、糖尿病の改善された療法は、第一に血糖を生理学的範囲に可能な限り近く保持することを目的にする必要があると結論することができる。

２型糖尿病を患っている肥満患者、例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０の患者、には特別なリスクが存在する。これらの患者では、糖尿病のリスクは肥満のリスクと重なり合い、正常体重の２型糖尿病患者に比べて、例えば、心血管疾患の増加につながる。従って、過剰体重を減らしながら、これらの患者の糖尿病を治療することが特に必要である。

メトホルミンは、食習慣の改善に反応しないインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療に使用されるビグアナイド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善すること及びグルコースの腸管吸収を低下させることによって血糖コントロールを改善する。メトホルミンは通常、経口で投与される。しかしながら、メトホルミンによる肥満患者の２型糖尿病のコントロールは、不十分であるかもしれない。従って、これらの患者では、２型糖尿病をコントロールするための追加対策が求められるかもしれない。

インスリンは、５１個のアミノ酸残基を有するポリペプチドである。インスリンは２１個のアミノ酸残基を有するＡ鎖、及び３０個のアミノ酸残基を有するＢ鎖から成る。鎖は、２つのジスルフィド架橋によって連結されている。インスリン製剤は、長い間１型及び２型糖尿病の療法に使用されている。最近は、インスリン誘導体及びインスリン類似体が使用されている。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。リキシセナチドは、特許文献１に配列番号９３として開示されている:
配列番号１：リキシセナチド（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ₂
配列番号２：エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂

エキセンジンは、血糖濃度を下げることができる１群のペプチドである。エキセンジン類似体のリキシセナチドは、天然のエキセンジン−４配列のＣ−末端切断によって特徴付けられている。リキシセナチドは、エキセンジン−４には存在しない６個のＣ−末端リジン残基を含む。

国際公開公報第０１／０４１５６号

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986

本発明の関連において、リキシセナチドは、薬学的に許容されるその塩を含む。当業者はリキシセナチドの薬学的に許容される塩を周知している。本発明で使用されるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。

本発明では、驚くべきことに、インスリングラルギン、メトホルミン及びリキシセナチドの組み合せ物の有効性は、治療をインスリングラルギンとメトホルミンだけ（場合によりチアゾリジンジオンのような更なる抗糖尿病薬と共に）の組み合わせの投与で開始すると改善できることが見出された。そのような導入（run-in）期の後、インスリングラルギン、メトホルミン及びリキシセナチドの組み合せ物が（場合によりチアゾリジンジオンのような更なる抗糖尿病薬と共に）投与される。本発明の実施例では、１２週の導入期中に、インスリングラルギンは、それぞれの群の８．６％から、リキシセナチド群で７．５６％及びプラセボ群で７．６０％に平均ＨｂＡ_1c値の顕著な低下をもたらした。さらなる平均ＨｂＡ_1c値の有意な低下は、２４週の無作為化治療期中に両者の治療群で観察された。驚くべきことに、その効果は、プラセボ群（インスリングラルギン、メトホルミン及びプラセボの投与）におけるよりもリキシセナチド群（インスリングラルギン、メトホルミン及びリキシセナチドの投与）において、より大きかった。リキシセナチド群では、ＨｂＡ_1cは、リキシセナチド群で６．９６％に、プラセボ群で７．３％に低下した。さらにこの治療プロトコルによって、ＨｂＡ_1c値＜７％に達した患者数は、プラセボ群におけるよりもリキシセナチド群で驚くほど多い。２４週で、リキシセナチド群の患者の５６．３％及びプラセボ群の患者の３８．５％が、ＨｂＡ_1c値＜７％（ｐ＝０．０００１）を達成した。

両グループの１日のインスリングラルギン量は、本発明の実施例の２４週試験期間中、徐々に増加した。驚くべきことに、リキシセナチド群の患者は、１日のインスリングラルギン量の少ない増加を示したが、一方でＨｂＡ_1cの大きな低下を達成した（ＬＳ平均差対２．２４Ｕのプラセボ、Ｐ値＝０．０３００）。従って、２型糖尿病患者の治療プロトコルによって、本明細書に記述されるように、１日のインスリン量は減少させることができる。この減少は、本明細書に記述されるように、治療プロトコルによる血漿インスリン濃度の改善を示す。

治療プロトコルのさらに驚くべき効果は、本明細書に記述されるように、食後２時間の血漿グルコース（ＰＰＧ）及び食後のグルコースエクスカーション（glucose excurtion）によって測定されるような、リキシセナチドによる治療で有意に改善された食後の血糖コントロールに言及する。ベースラインから２４週までの標準的な試験食後２時間のＰＰＧの統計的に有意な低下は、プラセボ群と比較して、リキシセナチド群で達成された。対応して、グルコースエクスカーションの実質的な低下は、プラセボで治療した患者と比較してリキシセナチドで治療した患者に認められた。

さらに、リキシセナチドによる治療は、７点自己測定血漿グルコース（ＰＭＰＧ）プロファイルの平均がプラセボ群と比較して、統計的に有意な改善を示した。

本発明の第一の側面は、少なくとも１つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない２型糖尿病患者の治療に使用する薬学的組み合わせ物であり、該組み合せ物は、 （ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含み、
ここで２型糖尿病患者の治療は以下のステップ：
（ｉ）化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも４週間の投与、及び
（ｉｉ）化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。

メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアナイド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）の国際的一般名である。本発明では、用語「メトホルミン」は、如何なる薬学的に許容されるその塩をも含む。

本発明では、メトホルミンは、経口的に投与されればよい。当業者は、経口投与による２型糖尿病の治療のために適切なメトホルミンの製剤を知っている。メトホルミンは、それを必要とする対象者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与されればよい。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与されればよい。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又は丸剤のような固形の剤形に製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質で製剤化され得る。

インスリングラルギン（ランタス）は、Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）−ヒトインスリンである。本発明では、インスリングラルギンは薬学的に許容されるその塩を含む。

インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、非経口的に、例えば注射（筋肉内又は皮下注射など）によって投与されればよい。当業者は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を含む、インスリングラルギンの適切な液体製剤を周知している。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジ及び注射針を含むいわゆる「ペン」、が知られている。本発明では、インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、それを必要とする対象者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与されればよい。インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、例えば投与量当たり１５〜８０Ｕの範囲の量で投与されればよい。

本発明では、インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１５〜８０Ｕの範囲の１日量で投与されればよい。インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日１回、例えば、１日当たり１回の注射で投与されればよい。

ステップ（ｉ）では、本発明の薬学的組み合わせ物の化合物（ｂ）及び（ｃ）は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間投与されればよい。好ましくは、ステップ（ｉ）は、化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも約１２週間の投与を含む。

ステップ（ｉ）は、最大約８週間、最大約１２週間、最大約１６週間、最大約２０週間、又は最大約２４週間実施されればよい。好ましくは、ステップ（ｉ）の期間は約１２週間である。

ステップ（ｉ）は、化合物（ａ）が投与されないという条件で実施されればよい。本発明の実施例で実証されるように、インスリングラルギン、メトホルミン及びリキシセナチドの組み合わせによる治療は、その治療がインスリングラルギンとメトホルミンだけで開始されるなら、食後血糖コントロール、ＨｂＡ_1c値、及びＳＭＧＰを改善することができる。このプロトコルによって、インスリングラルギンの用量を低減することができる。

ステップ（ｉ）又は／及びステップ（ｉｉ）は、チアゾリジンジオンのさらなる投与を含んでもよい。ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（グリタゾンとも呼ばれる）は、高血糖治療薬であり、それは筋肉、肝臓及び脂肪組織を感作することによってインスリン抵抗性を低減する（Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89； Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18）。本発明に関連して、本明細書で用いる「チアゾリジンジオン」は、薬学的に許容されるその塩を含む。グリタゾンは、ピオグリタゾン、トリグリタゾン及びロシグリタゾン並びに薬学的に許容されるそれらの塩から選択されればよい。チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンは、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、又は少なくとも４０ｍｇ／日の用量で投与されればよい。チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンの最大１日量は、５０ｍｇ／日又は６０ｍｇ／日であればよい。好ましい用量範囲は、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日である。より好ましい用量は、約３０ｍｇ／日である。ロシグリタゾンは、２ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、又は３ｍｇ／日〜８ｍｇ／日であればよい。より好ましいロシグリタゾンの用量は、約４ｍｇ／日である。経口投与のためには、チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンは、錠剤又は丸剤のような固形の剤形に製剤化され得る。チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント又は／及び補助物質と共に製剤化され得る。

ステップ（ｉ）又は／及びステップ（ｉｉ）における投与が毎日行われる、前記請求項のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。メトホルミン、リキシセナチド及びインスリングラルギンは、２４時間の時間間隔で投与されればよい。メトホルミン、リキシセナチド及びインスリングラルギンはそれぞれ、日に１度の投与量で投与されればよい。メトホルミン、リキシセナチド及びインスリングラルギンは、異なる投与経路で投与されればよい。メトホルミンは経口で投与されればよく、リキシセナチド及びインスリングラルギンは非経口的に投与されればよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容される塩は、インスリングラルギンとメトホルミンの投与に対する付加療法（add-on therapy）で投与されればよい。本発明では、用語「付加（add-on）」、「付加治療（add-on treatment）」及び「付加療法」は、メトホルミン、リキシセナチド及びインスリングラルギンによる２型糖尿病の治療に関する。付加治療は、本明細書に記述されるように、チアゾリジンジオンの投与を含み得る。

２型糖尿病を患っている本発明の薬剤によって治療しようとする対象者は、２型糖尿病が、少なくとも１つの経口抗糖尿病薬のみ、例えば少なくとも１．０ｇ／日のメトホルミン又は少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンで、例えば３か月、又は本明細書で述べたようなチアゾリジンジオンで例えば３か月、又はメトホルミンとチアゾリジンジオンの組み合わせによって、適切にコントロールされない２型糖尿病を患う対象者であればよい。本発明では、その２型糖尿病が適切にコントロールされない対象者は、７％〜１０％の範囲又はさらに大きなＨｂＡ_1c値を有するかもしれない。

本発明の医薬組成物では、ステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。ステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、血漿グルコース濃度の毎日の測定値に基づいて調節すればよい。特に、ステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、約４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜約５．６ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコースレベル又は／及び約８ｍｍｏｌ／Ｌ（又は１４０ｍｇ／ｄＬ）の自己測定血漿グルコースレベル（ＳＭＰＧ）に達する又は少なくとも近づくように調節されればよい。

本明細書で用いる「自己測定血漿グルコースレベル（ＳＭＰＧ）」は、特に「７点自己測定血漿グルコース」である。「７点自己測定血漿グルコース」は特に、１日に７回血漿グルコースを測定し、そしてそこから平均血漿グルコース濃度を算出することを言う。「７点自己測定血漿グルコース」値は、特に空腹時及び食後の状態を含む平均血漿グルコース濃度である。特に、血漿グルコース濃度の測定は、朝食前、朝食後、昼食前、昼食後、夕食前、夕食後及び就寝時に実施される（図６も参照）。本発明の組み合せ物による治療は、本明細書に記述されるように、自己測定血漿グルコースを改善できる。

本明細書に開示された実施例によって実証されるように、本明細書に記述される組み合せ物は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために使用することができる。特に血糖コントロールは、食後血糖コントロールである。より特別の食後血糖コントロールは、食後血漿グルコース又は／及び食後グルコースエクスカーションのコントロールである。

本発明では、「血糖コントロールの改善」又は「血糖コントロール」は、耐糖能の改善、食後血漿グルコース濃度の改善、食後グルコースエクスカーションの改善、空腹時血漿グルコース濃度の改善、ＨｂＡ_1c値の改善又は／及び空腹時血漿インスリン濃度の改善を含む。

特に、耐糖能の改善は、食後血漿グルコース濃度の改善、食後グルコースエクスカーションの改善、又は／及び空腹時血漿インスリン濃度の改善を含む。とりわけ、耐糖能の改善は、食後血漿グルコース濃度の改善を含む。

グルコースエクスカーションの改善は、特にグルコースエクスカーションの減少である。グルコースエクスカーションは、本明細書に記述される治療の前、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌであればよい。

特に、食後血漿グルコース濃度の改善は、食後血漿グルコース濃度の低下である。低下とは、特に、血漿グルコース濃度が正常血糖値に達する又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。

特に、空腹時血漿グルコース濃度の改善は、空腹時血漿グルコース濃度の低下である。低下とは特に、血漿グルコース濃度が正常血糖値に達する又は少なくともそれらの値に近づくことを意味する。

特に、ＨｂＡ_1c値の改善は、ＨｂＡ_1c値の低下である。ＨｂＡ_1c値の低下とは特に、例えば、本明細書に記述されるステップ（ｉ）又は／及びステップ（ｉｉ）による治療の後、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月又は少なくとも１年で、ＨｂＡ_1c値が６．５％又は７％未満に低下することを意味する。

特に、空腹時血漿インスリン濃度の改善は、空腹時血漿インスリン濃度の低下である。本発明の実施例において、驚くべきことに、インスリングラルギンの用量は、リキシセナチド及びメトホルミンと共に投与した場合、本明細書に記述されるように、インスリングラルギンとメトホルミンだけの投与と比較して、低減できることを見出した。血漿インスリン濃度は、血漿グルコース濃度に連結している。本明細書に記述されるような治療のもとで、空腹状態における血漿インスリンは、インスリン感受性器官および組織にグルコースの継続的な供給を確保する、又は／及び夜間の低レベルの肝臓のグルコース生産を保持する値に到達する又は少なくとも近づき得る。空腹状態で、インスリン濃度は、正常血糖又は正常血糖に近い血漿グルコース濃度と関係がある値に到達又は近づけばよい。

本発明の薬剤によって治療される２型糖尿病を患っている対象者は、肥満対象者であるかもしれない。本発明では、肥満対象者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ²の肥満度指数を有すればよい。

本発明の薬剤によって治療しようとする２型糖尿病を患っている対象者は、正常な体重を有してもよい。本発明では、正常な体重を有する対象者は、１７ｋｇ／ｍ²〜２５ｋｇ／ｍ²、又は１７ｋｇ／ｍ²〜＜３０ｋｇ／ｍ²の範囲の肥満度指数を有すればよい。

本発明の薬剤によって治療しようとする対象者は、成人対象者であり得る。対象者は、少なくとも１８歳の年齢を有する、又は１８〜８０歳、１８〜５０歳、若しくは４０〜８０歳、若しくは５０〜６０歳の範囲の年齢を有すればよい。対象者は、５０歳より若くてもよい。

本発明の薬剤によって治療しようとする対象者は、少なくとも１年間又は少なくとも２年間２型糖尿病を患っているかもしれない。特に、治療しようとする対象者において、２型糖尿病が、本発明の薬剤による治療開始の少なくとも１年又は少なくとも２年前に診断されている。

治療しようとする対象者は、ステップ（ｉ）の開始時に少なくとも約８％又は少なくとも約７．５％のＨｂＡ_1c値を有すればよい。対象者はまた、約７％〜約１０％、又はむしろより大きいＨｂＡ_1c値を有すればよい。本発明の実施例は、リキシセナチドによる治療が、２型糖尿病患者に改善したＨｂＡ_1c値をもたらすことを示す。

本発明のさらにもう１つの側面では、本明細書に記述される組み合せ物は、２型糖尿病を患っている患者のＨｂＡ_1c値を改善するために使用することができる。ＨｂＡ_1c値を改善するということは、ＨｂＡ_1c値が、例えば、少なくとも２か月、又は少なくとも３か月の治療の後に、６．５％又は７％未満に低下することを意味する。

本発明では、正常血糖値は、特に６０〜１４０ｍｇ／ｄＬ（３，３〜７，８ｍＭ／Ｌに相当する）の血糖濃度である。この範囲は、特に、空腹状態及び食後状態の下での血糖濃度を言う。

治療しようとする対象者は、ステップ（ｉ）の開始時に、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿グルコース濃度を有すればよい。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。

治療しようとする対象者は、ステップ（ｉ）の開始時に、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーションを有すればよい。本発明では、グルコースエクスカーションは、特に食後２時間血漿グルコース濃度と食事テストより３０分前の血漿グルコース濃度の差である。

「食後」とは、糖尿病学の当業者に良く知られた用語である。用語「食後」は、特に、食事した後又は／及び実験条件下でグルコースに暴露した後の段階を言う。健常人では、この段階は、血糖濃度の増加そしてその後の低下によって特徴付けられる。用語「食後」又は「食後の段階」は、通常、食事の後又は／及びグルコースへの暴露の後２時間までで終わる。

本明細書に開示されるように、治療しようとする対象者は、ステップ（ｉ）の開始時に、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。

本明細書に開示されるように、治療しようとする患者は、好ましくはステップ（ｉ）の開始時に、インスリン又は／及び薬学的に許容されるその塩による抗糖尿病治療を受けていない。

本発明の治療は、本明細書に記述されるように、２型糖尿病患者の体重減少を誘導又は／及び体重増加を防止することができる。驚くべきことに、本発明の実施例において、本明細書に記述される治療が体重増加を防止できることが発見された。２４週の治療期間に、リキシセナチド治療患者で０．２８ｋｇ、プラセボ治療患者で１．１６ｋｇのＬＳ平均変化で、体重は両群で僅かに増加した。体重増加は、プラセボ群におけるよりリキシセナチド群において統計的に有意に低かった。

本発明の治療は、本明細書に記述されるように、２型糖尿病の患者の低血糖症を防止することができる。特に、薬学的組み合わせ物は、２型糖尿病患者の症候性低血糖症又は／及び重度の症候性低血糖症を防止するために使われる。

本発明では、低血糖症とは、２型糖尿病の患者が経験する、６０ｍｇ／ｄＬ未満（又は３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満、４０ｍｇ／ｄＬ未満、又は３６ｍｇ／ｄＬ未満の血漿グルコース濃度の状態である。

本発明の方法によって、本明細書に記述されるように、リキシセナチド又は／及び薬学的に許容されるその塩、インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩及び場合によりメトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩の組み合せ物を受ける２型糖尿病の患者の低血糖症は、１２％未満に、１１％未満に、１０％未満に、９％未満に、８％未満に、７％未満に、６％未満に又は５％未満に低下させることができる。

本発明では、「症候性低血糖症」は、血漿グルコース濃度が６０ｍｇ／ｄＬ未満（又は３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満、又は４０ｍｇ／ｄＬ未満である、低血糖症に起因する臨床症状を伴う状態である。臨床症状は、例えば、発汗、動悸、空腹、落ち着きのなさ、不安、疲労、過敏性、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視力障害、一過性感覚欠陥、一過性運動欠陥、錯乱、痙攣、及び昏睡であり得る。本発明では、本明細書に示される症候性低血糖症の１つ又はそれ以上の臨床症状が選択できる。

症候性低血糖症は、経口的な炭水化物の投与の後、迅速な回復を伴ってもよい。

本発明では、「重度の症候性低血糖症」は、血漿グルコース濃度が３６ｍｇ／ｄＬ未満（又は２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）である、本明細書に示されるように、低血糖症に起因する臨床症状を伴う状態である。重度の症候性低血糖症は、低血糖性事象に起因する急性神経性障害と関連し得る。重度の症候性低血糖症では、例えば、急性神経障害の故に患者が患者自身で治療又は助けることができない場合、別の人の援助を必要とする可能性がある。重度の症候性低血糖症の定義は、神経性障害が、自己治療を妨げるのに十分に重篤であり、それは従って患者を患者自身又は他人に対する傷害の危険に置くと思われる、全ての症状の発現を含み得る。急性神経性障害は、傾眠、精神障害、視力障害、一過性感覚欠陥、一過性運動欠陥、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つであればよい。

重度の症候性低血糖症は、経口的な炭水化物、経静脈的なグルコース又は／及びグルカカゴン投与の後の迅速な回復を伴えばよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、それを必要とする対象者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与されればよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、非経口的に、例えば注射（筋肉内又は皮下注射など）によって投与されればよい。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジ及び注射針を含むいわゆる「ペン」、が知られている。化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な量で、例えば用量当たり１０〜１５μｇ又は用量当たり１５〜２０μｇの範囲の量で投与されればよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日量が１０〜２０μｇの範囲、１０〜１５μｇの範囲、又は１５〜２０μｇの範囲で投与されればよい。ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日当たり１回の注射で投与されればよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物で提供され得る。当業者は、非経口投与に適切なリキシセナチドの液体組成物を知っている。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有すればよい。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、薬学的に許容される希薄な酸（一般にＨＣｌ）又は薬学的に許容される希薄な塩基（一般にＮａＯＨ）で調整されればよい。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、適切な保存料（preservative）を含んでもよい。適切な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択されればよい。好ましい保存料は、ｍ−クレゾールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。適切な等張化剤は、グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グルコース、食塩、ＣａＣｌ₂などのカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択されればよい。グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であればよい。食塩の濃度は、１５０ｍＭまでであればよい。好ましい等張化剤は、グリセロールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのメチオニンを含んでもよい。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。

本発明の別の側面は、少なくとも１つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない２型糖尿病患者を治療するための方法であって、その方法は組み合せ物の投与を含み、該組み合せ物は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含み、
ここでその組み合せ物の投与は以下のステップ：
（ｉ）化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも４週間の投与、及び
（ｉｉ）化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。

特に、本発明の方法では、本明細書に記述される組み合せ物が投与できる。とりわけ、化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、本明細書に定義される化合物である。特に、患者は、本明細書に定義される患者である。さらに、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、特に本明細書に記述されるように実施される。さらにその上、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の調節は、特に本明細書に記述されるように実施される。

本発明のさらに別の側面は、２型糖尿病が少なくとも１つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない２型糖尿病患者の治療用の薬剤を製造するための、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
を含む組み合せ物の使用であり、そしてここで組み合せ物による治療は以下のステップ：
（ｉ）化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも４週間の投与、及び
（ｉｉ）化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による継続的な治療を含み、
ここでステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び所定の自己測定血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節される。

特に、本発明の使用では、本明細書に記述される組み合せ物が投与できる。とりわけ、化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は本明細書に定義される化合物である。特に、本明細書に定義される患者は、薬剤によって治療できる。さらに、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は特に本明細書に定義されるように実施される。なおその上、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の調節は、特に本明細書に開示されるように行われる。

本発明はさらに、以下の実施例及び図面によって説明される。

治験（study）デザイン。導入（run-in）期について、±３日の来診時間枠（visit window）は、来診（visit）２の日付を参照として使用することによって容認できる。無作為化二重盲検治療期間中の、来診１５（２週）までの±３日及び来診１５後±５日の来診時間枠は、来診１３の日付を参照として使用することによって容認できる。−１日又は＋３日の来診時間枠は、来診２２の日付を参照として使用し、治療後のフォローアップ来診として容認できる。^*：量を一致させたプラセボ。 何らかの理由による治療中止までの時間のカプラン・マイヤープロット−無作為化集団。 来診によるベースラインからのＨｂＡ_1cの平均変化（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止プラス１４日の後に得られた測定値（measurements）は除外した。 来診による平均ＨｂＡ_1c（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止プラス１４日の後に得られた測定値は除外した。 来診によるベースラインからの平均７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止後に得られた測定値は除外した。 それぞれの時点、ベースライン及び２４週（ＬＯＣＦ）による、平均７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）のプロット−ｍＩＴＴ集団。注記：ベースライン値は、二重盲検治験薬（investigational product）の最初の注射より前の、最後に得られる値として定義される。プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止後に得られた測定値は除外した。 来診によるベースラインからの体重（ｋｇ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止プラス３日の後に得られた測定値は除外した。 来診によるベースラインからのインスリングラルギン投与量（Ｕ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。Ｂａｓ．＝ベースライン。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止後に得られた測定値は除外した。 来診によるベースラインからの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入後及び／又は治療中止プラス１日の後に得られた測定値は除外した。

要約
実施例は、２型糖尿病の患者においてＴＺＤ（チアゾリジンジオン）との配合の有り無しで、インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと対比したリキシセナチドの有効性及び安全を評価する、無作為、二重盲検、プラセボ対照、２治療群（2-arm）、並行群、多国籍治験に言及する。患者あたりの凡その最大治験期間は、３９週間［１４週までのスクリーニング期間（２週間までのスクリーニング期及び１２週間の導入期を含む）＋２４週間の二重盲検、プラセボ対照治療期間＋３日間のフォローアップ期間］であった。治験は、２５か国の１４０のセンターで実施した。この治験の主な目的は、リキシセナチドの血糖コントロールに対する効果を、インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと対比し、２４週の期間にわたるＨｂＡ１ｃ変化に関して評価することであった。

合計４４６人の患者を、２つの治療群の１つに無作為に割り付け（リキシセナチド群に２２３人及びプラセボ群に２２３人）、そして無作為に割り当てられた患者の全てに治験薬（ＩＰ）を投与した。人口統計及びベースライン特性は、一般に治療群間で類似していた。有効性解析のためのｍＩＴＴ集団から除外された患者は無かった。治験治療期間中、２９人（１３．０％）のリキシセナチド治療患者は、時期を早めてＩＰを中止したが、一方１２人（５．４％）プラセボ治療患者がＩＰを中止した。両治療群について、治療中止の主な理由は「有害事象」（リキシセナチドの８．５％ 対プラセボの４％）であり、続いて「他の理由」（リキシセナチドの３．６％ 対プラセボの１．３％）であった。注目すべきは、ＧＩに関わるＡＥが、リキシセナチドのＩＰ中止（１０人の患者［４．５％］）に至る主なＴＥＡＥであった。

ＨｂＡ１ｃは、リキシセナチド群でベースライン時の７．５６％の値から２４週（ＬＯＣＦ）の６．９６％に、プラセボ群で７．６０％から７．３０％に、両治療グループで低下した。リキシセナチドのＨｂ１Ａｃ低下は、プラセボと比較して有意に大きかった: ベースラインから２４週までの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、それぞれ−０．７１％及び−０．４０％であり、そしてＬＳ平均差対プラセボは−０．３２％、ｐ値＜０．０００１であった。これは、プロトコルによって、空腹時血漿グルコースを目標に維持するためのインスリン用量調整が治験を通じて両治療群で可能であることは注目に価する。

リキシセナチド群の合計１２１人（５６．３％）の患者は、プラセボ群の８５人（３８．５％）と比較して、２４週にＨｂＡ_1c＜７％を達成し、そして６９人（３２．１％）のリキシセナチド治療患者がＨｂＡ_1c≦６．５％を有したのと比較して、プラセボ治療患者は３６人（１６．３％）であった。コクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いたＨｂＡ_1c応答者の解析（２４週時でＨｂＡ_1c≦６．５％又は＜７％）は、２４週時におけるリキシセナチドとプラセボの間に有意な治療差を示した（それぞれｐ値＜０．０００１及びｐ値 ＝０．０００１）。

食後２時間の血漿グルコース（ＰＰＧ）及び食後グルコースエクスカーションによって測定されるように、リキシセナチドによる治療により、食後血糖コントロールが著しく改善した。ベースラインから２４週までの標準的な試験食後の統計的に有意な２時間ＰＰＧの減少は、プラセボ群と比較して、−３．１６ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐ値＜０．０００１）のＬＳ平均差で、リキシセナチド群で達成された。対応して、グルコースエクスカーションの実質的な低下が、プラセボで治療された患者と比較して、リキシセナチドで治療された患者に認められた（ＬＳ平均差＝−３．０９ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ＣＩ＝−３．８４２〜−２．３３１）。

さらに、リキシセナチドによる治療は、プラセボ群と比較して、７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）のプロファイルの平均において統計的に有意な改善を示した（−０．３９ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ平均差、ｐ値＝０．００７１）。

統計的に有意な小さい体重増加は、プラセボ群よりもリキシセナチド群で観察された（ベースラインから２４週までのＬＳ平均体重変化は、リキシセナチドで治療された患者で０．２８ｋｇ及びプラセボで治療された患者で１．１６ｋｇ；ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８９ｋｇ、ｐ値＝０．００１２）。

２４週の実治療期間（on-treatment period）にわたって、両者の群では、毎日のインスリン用量は徐々に増加したが、それはＦＰＧを１００ｍｇ／ｄと８０ｍｇ／ｄ（５．６ｍｍｍｏｌ／Ｌと４．４ｍｍｍｏｌ／Ｌ）の間に維持するためにプロトコルで認められている（ベースラインからのＬＳ平均変化はリキシセナチド群で３．１０Ｕ及びプラセボ群で５．３４であった）。しかしながら、リキシセナチド群の患者は、１日のインスリングラルギンの量で有意に僅かの増加しか示さなかったが、一方ＨｂＡ１ｃでは大きな低下を達成した（ＬＳ平均差対プラセボ＝−２．２４Ｕ；ｐ値＝０．０３００）。

空腹時血漿グルコースについては、治療群の間に統計的有意差は見られなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．１２ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＝０．５１４２）。合計２人の患者（それぞれの群で１人［０．４％］）が救援療法を受けた。

リキシセナチドは、良好な耐容性を示した。リキシセナチド群の安全性プロファイルは、治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のある患者の数がプラセボ群［１５２人（６８．２％）］よりもリキシセナチド群［１７８人（７９．８％）］で僅かに高かったが、一般的にプラセボ群と同程度であった。このＴＥＡＥのある患者数の不均衡（リキシセナチドの３９．９％対プラセボの１６．１％）は、主としてＧＩ関連のＡＥによって動かされた(driven)。

プラセボ群の２名及びリキシセナチド群の０名の患者が、死亡に至るＴＥＡＥを有した。

重度のＴＥＡＥのある患者の数は、リキシセナチド群で１７人（７．６％）及びプラセボ群で１０人（４．５％）であり、特定の器官別大分類（ＳＯＣ）に注目すべき発生の増加は無かった。

５０人（２２．４％）のリキシセナチドで治療された患者及び３０人（１３．５％）のプラセボ群の患者が、実治療期間中にプロトコルに定義された症候性低血糖の事象を報告した。リキシセナチド群の１人（０．４％）及びプラセボ群の０人の患者は、プロトコル定義による重度の症候性低血糖症の１つの事象を経験した。

低血糖症とは別に、最も高頻度に報告されたＴＥＡＥは、リキシセナチド群の吐き気（２７．４％）及びプラセボ群のインフルエンザ（６．３％）であった。

合計４人の患者（３人［１．３％］のリキシセナチドで治療された患者及び１人［０．４％］のプラセボで治療された患者）はアレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ）によってアレルギー反応として裁定された４例のＴＥＡＥを報告し、そしてこれらの事象の中の３つ（リキシセナチド群で蕁麻疹の２つの事象及びプラセボ群で皮膚炎の１つの事象）は、おそらくＩＰに関係すると裁定された。リキシセナチド群の１５人（６．７％）の患者及びプラセボ群の５人（２．２％）の患者は、注射部位反応のＡＥを経験した。

プラセボ群で、１人の患者は膵炎を疑わせる１つのＴＥＡＥを、そして２人の患者は血中カルシトニン増加の２つのＴＥＡＥを報告したが、それに対してリキシセナチド群では、そのようなＴＥＡＥを報告した患者はいない。

１．目的
１．１ 主要目的
この治験の主要目的は、リキシセナチドの血糖コントロールに対する効果を、２４週の期間にわたるＨｂＡ１ｃ変化に関してインスリングラルギン及びメトホルミンへの付加治療としてプラセボと比較して評価することであった。

１．２ 一つ又は複数の副次的目的
副次的目的は：
・リキシセナチドの効果を、
−ＨｂＡ１ｃ＜７％及び≦６．５％に到達する患者の割合、
−血漿グルコース（空腹時、標準化した食事負荷試験の間の食後、７点自己測定プロファイル）、
−体重、
−インスリングラルギン用量、
について評価すること、
・リキシセナチドの安全性及び耐容性（抗リキシセナチド抗体評価を含めて）を、インスリングラルギンとメトホルミンへの付加治療として評価すること、
・検証された参加国で糖尿病治療満足度質問票（状態）（ＤＴＳＱ）を用いて、治療に対するリキシセナチドの効果を評価することである。

２．治験のデザイン
これは、多施設、多国間、二重盲検、１：１無作為化、プラセボ対照、２治療群並行群の第III相治験であった。治験は、アクティブ及びプラセボ治療に関する二重盲検であった。治験薬量（即ち、活性薬又は適合プラセボ（matching placebo）の投与量)は、盲検化されなかった。治験デザインは、図１に図示する。

患者は、導入期の終わりの１週間前に予定された来診１２に採集されたグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値（＜８％、≧８％）及びチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）使用(有り、無し)により階層化した。

ＴＺＤは、治験期間中継続できるインスリングラルギン及びメトホルミンに対する唯一認められた併用付加糖尿病治療であった。導入期の終わりに、適格患者は、相互作用応答システム（ＩＶＲＳ）を介して、リキシセナチド又はプラセボの何れかにたいして１：１に中心的に無作為化された。強制的な無作為化は許されなかった。

治験は次の３つの期間で構成した：（１）２週までのスクリーニング相並びに導入及びメトホルミン±ＴＺＤに加えるインスリングラルギンの用量設定（titration）を含む１２週までの導入期を包含する、１４週までのスクリーニング期間；患者はインスリングラルギンを１日１回で開始し、導入期間にＦＰＧ１００〜８０ｍｇ／ｄＬ（５．６〜４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の血糖目標を達成するための目標達成に向けた治療計画によってインスリン用量を設定した。（２）ＨｂＡ１c（集中アッセイ）が、≧７％及び≦９％であり、来診１２の前７日間の平均空腹時自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）が≦１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）である患者のための２４週の二重盲検無作為化治療期間；及び（３）治療来診終了後３（−１／＋３）日の安全性電話来診（最終治験来診）を伴うフォローアップ期間。

早期に治験治療を中止した患者は、治験完了の予定日まで試験を継続した。彼らはプロトコルに定められた（食事負荷試験及び治療満足度評価を除いた）治験手順に従って経過観察した。

３. 主要及び重要な副次的評価項目
３．１ 主要評価項目
主要有効性項目は、ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの絶対変化であり、それは、２４週時の ＨｂＡ_1c値−ベースラインのＨｂＡ_1c値として定義される。

患者が、２４週二重盲検治療期間中に恒久的に治療を中止したか若しくは救援療法を受けたか、又は２４週時のＨｂＡ_1c値を有さなかった場合、実治療期間の最後のポストベースラインＨｂＡ_1c測定値を、２４週時のＨｂＡ_1c値として使用した（繰り越された最終観察［ＬＯＣＦ］手法）。

３．２ 副次的評価項目
３．２．１ 有効性評価項目
副次的有効性項目については、主要有効性項目についてと同じ紛失した評価／早期中止を取り扱う手順を適用した。

連続的な項目
・ベースラインから２４週までの、標準試験食事後の２時間ＰＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化；
・ベースラインから２４週までの、標準食事負荷試験後の血中グルコースエクスカーションの変化（２時間ＰＰＧ−ＩＰ投与前の食事テストより３０分前の血漿グルコース）；
・ベースラインから２４週までの、７点ＳＭＰＧプロフィール（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化；
・ベースラインから２４週までの、ＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化；
・ベースラインから２４週までの、体重（ｋｇ）の変化；
・ベースラインから２４週までの、インスリングラルギンの平均１日量（Ｕ）の変化；
・ベースラインから２４週までの、治療満足度スコア（ＤＴＳＱの項目１、４、５、６、７及び８の合計）の変化；
・ベースラインから２４週までの、ＤＴＳＱの個別の項目（項目１から８まで）の変化。

カテゴリー的な項目
・２４週時にＨｂＡ１ｃ＜７％を持つ患者の割合；
・２４週時にＨｂＡ１ｃ≦６．５％を持つ患者の割合；及び
・実治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。

３．２．２ 安全性評価項目
安全性解析は、症候性低血糖症及び重度の症候性低血糖症、注射部位の局所耐容性、アレルギー性事象（ＡＲＡＣによって裁定された)、疑似膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、１２誘導心電図及び臨床検査を含む報告されたＴＥＡＥ及び他の安全性情報をベースにした。

プロトコルによると：
・症候性低血糖症は、付随した血漿グルコース＜６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）を伴う事象、又は血漿グルコース測定が可能でない場合、経口の炭水化物投与の後の迅速な回復に関連した臨床症状を持つ事象として定義された。
・重度の症候性低血糖症は、低血糖性事象に直接的に起因する急性神経性障害の故に患者が患者自身で治療することができないので、別の人の援助を必要とする臨床症状を持つ事象、及び以下の１つ：
−その事象は、血漿グルコース濃度が３６ｍｇ／ｄＬ（２．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満に関連した、
−血漿グルコース測定が可能でない場合、その事象は経口炭水化物、経静脈内グルコース又はグルカカゴン投与の後の迅速な回復に関連した、
として定義された。

主な心血管事象も収集し、心血管事象裁定委員会（ＣＡＣ）による裁定のために送付した。この治験及び他のリキシセナチドの第III相治験からＣＡＣによって裁定されそして確認された事象は、解析のためにプールし、リキシセナチドの総合的な心疾患の評価のための統計的解析計画に基づく別の報告書にまとめられる。ＫＲＭ／ＣＳＲは、裁定されそして確認されたこの治験からのＣＶ事象の概要を提供しないだろう。

４．サンプルサイズ計算の前提
サンプルサイズ／検出力計算（power calculation）は、主要項目、ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化に基づいて行った。

４５０人（１群当たり２２５人）の患者は、リキシセナチドとプラセボの間でベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの変化に０．５％の差を検出するために９８％及び０．４％の差を検出するために９０％の検出力をもたらすと予測され、５％有意水準での両側検定で１．３％の共通標準偏差が推定された。

５ 統計的方法
５．１ 解析集団
ｍＩＴＴ集団は、無作為化され、少なくとも１用量の二重盲検治験薬（ＩＰ）を受け、そして治験プロトコルの遵守及び手順に関わりなく、主要又は副次的有効性項目の何れかのベースライン評価及び少なくとも１つのポストベースライン評価の両者を有する患者から成った。

安全性集団は、（プロトコルに従って中央無作為化システムを介して）無作為化され、そして投与された治療の量に関わらず、少なくとも１用量の二重盲検ＩＰを投与した全ての患者と定義された合計の治療集団であった。

５．２ 主要有効性解析
主要有効性項目（ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1cの変化）は、共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用い、治療群（リキシセナチド及びプラセボ）、来診１２ＨｂＡ_1cの無作為化階層（＜８．０、≧８．０％）、ＴＺＤ使用（有り、無し）の無作為化階層、並びに固定効果としての国及び共変量としてのベースラインＨｂＡ１ｃを使って解析した。リキシセナチドとプラセボの間の差及び両側９５％信頼区間、並びにｐ値は、ＡＮＣＯＶＡの枠組みの中で推定した。

主要有効性項目についてのベースラインは、二重盲検ＩＰ（リキシセナチド又はプラセボ）の初回注射以前の最後に得られる値であった。

ＬＯＣＦ手順は、最後に得られるポストベースラインの実治療ＨｂＡ_1c測定値（救援療法で新しい投薬が開始される以前）を２４週のＨｂＡ_1c値として取ることによって使用した。

主要有効性項目の主要解析は、ｍＩＴＴ集団及び有効性項目の実治療期間中に得られた測定値を基に実施した。有効性項目のための実治療期間は、ＨｂＡ_1cについては二重盲検ＩＰの初回投与から二重盲検ＩＰの最終投与後１４日まで；中央検査室によるＦＰＧについては１日まで；食事負荷パラメータ、７点ＳＭＰＧ、及びインスリングラルギンについては０日；並びに体重及び治療満足度スコアについては３日まで、又は救援療法の導入までの、いずれか最も早い時として定義された。

５．３ 副次的有効性解析
主要項目が、α＝０．０５で統計的に有意な時点で、試験手順を実施し、以下の優先順位によって以下の副次的有効性の項目を検定した。評価項目がα ＝０．０５で統計的に有意でないことが分かり次第、検定を停止した。
１．ベースラインから２４週までの、標準化した食事テスト後の食後２時間血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
２．ベースラインから２４週までの、７点ＳＭＰＧの日間平均の変化、
３．ベースラインから２４週までの、体重（ｋｇ）の変化、
４．ベースラインから２４週までの、インスリングラルギンの平均１日量（Ｕ）の変化、
５．ベースラインから２４週までの、ＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
６．治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。

上に記されない他の副次的有効性項目について、多重性の調整は行わなかった。

副次的有効性項目のためのベースラインは、インスリングラルギンの用量（ベースラインでの平均１日量は、−１週に行われる来診１２の前の週の平均１日量であった）を除いて、二重盲検ＩＰ（リキシセナチド又はプラセボ）の初回の注射前の最後に得られた値であった。

２４週時の全ての連続的な副次的有効性の項目は、主要有効性評価項目の主要解析について上に説明したのと同様のＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析した。リキシセナチドとプラセボの間の治療平均差の推定値及び両側９５％信頼区間が与えられた。

以下の２４週のカテゴリー的な副次的有効性項目は、無作為化階層（来診１２のＨｂＡ_1c［＜８．０、≧８．０％］及びＴＺＤの使用［有り、無し］）で階層化したコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いて解析した：
・２４週時にＨｂＡ_1c＜７．０％をもつ患者の割合、
・２４週時にＨｂＡ_1c≦６．５％をもつ患者の割合、
・治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。

２４週時にベースラインから≧５％体重が減少した患者の数及び割合は、治療群によって示される。

５．４ 安全性解析
安全性解析は、主として実治療期間に基づいた。安全性解析のための実治療期間は、救援状態の導入に関わらず、二重盲検ＩＰの初回投与から二重盲検ＩＰの最終投与後３日までの期間と定義した。３日の間隔は、二重盲検ＩＰの半減期に基づいて選択された（半減期の約５倍）。

安全性結果の要約（記述統計又は頻度表）は、治療グループによって提示される。

６． 結果
６．１ 治験患者
６．１．１ 患者に対する説明責任
合計１４７０人の患者を、２５か国（アルゼンチン、ブラジル、カナダ、チリー、台湾、コロンビア、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、フランス、ドイツ、ハンガリー、インド、イスラエル、イタリア、マレーシア、メキシコ、オランダ、ポーランド、ルーマニア、ロシア連邦、南アフリカ、スェーデン、ウクライナ及び米国）の１４０の施設からスクリーニングした。スクリーニングした１４７０人のうち、８９８人は１２週間の導入期に入った。スクリーニング失敗の主な理由は、スクリーニング来診時のプロトコルで規定された範囲から外れたＨｂＡ１ｃ値であった（１４７０人のスクリーニングした患者のうちの３５４人［２４．１％］)。

合計４４６人の患者は、２つの治療群の１つに無作為に割り当てた。導入失敗の主な理由は、来診１２（−１週）時のＨｂＡ１ｃ値がプロトコルで規定された範囲から外れていたことであった（１４７０人のスクリーニングした患者のうちの３０４人［２０．７％］)。４４６人の無作為化された患者すべてにＩＰを投与した。有効性解析のためのｍＩＴＴ集団から除外された患者は無かった。表１は、各解析集団に含まれる患者の数を提供する。

６．１．２ 治験の体内動態（disposition）
表２は、各治療群に対する患者の体内動態の要約を提供する。

２４週の治験治療期間中に、２９人（１３．０％）のリキシセナチド治療患者は早期にＩＰを中止し、一方１２人（５．４％）のプラセボ治療患者がＩＰを中止した。両治療群について、治療中止の主な理由は「有害事象」（リキシセナチドの１９人［８．５％］及びプラセボの９人［４．０％］）であった。注目すべきは、ＧＩに関連するＡＥが、リキシセナチドのＩＰ中止（１０人［４．５％］の患者）に至る主なＴＥＡＥであった。治療中断の２番目に最も一般的な理由は「他の理由」（リキシセナチドの８人［３．６％］対プラセボの３人［１．３％］）であり、ほとんど個人的理由であるが、間違って無作為化された非適格患者の離脱も含んだ（リキシセナチド群で３人及びプラセボ群で１人の患者）。３人の患者が治験中に死亡した：プラセボ群の２人はＴＥＡＥで死亡し、リキシセナチド群の１人は治療後の期間中に非ＴＥＡＥで死亡した。

２４週治療期間中のいずれかの理由による治療中止の開始時期は、図２に示される。高い中止の割合はリキシセナチド群に観察された。

６．１．３ 人口統計及びベースラインの特性
人口統計及び患者のベースラインの特性は、概して安全性集団（表３）の治療群にわたって類似していた。治験集団の年齢の中央値は５７．０歳であった。患者の大多数は、白人（７４．４％）であった。

糖尿病歴を含む疾病特性は、表４、５及び６に要約した。糖尿病期間の中央値は、リキシセナチド群（８．１２年）がプラセボ群の（７．２８年）よりも僅かに高かった。糖尿病性神経障害、網膜症及び腎症を含む糖尿病の慢性合併症は、各治療群の患者の比率の小さな違いで概して一致していた。注記として、１１人の患者（リキシセナチドで８人及びプラセボで３人）は、治験の前にＧＬＰ−１受容体アゴニストを服用した。

ベースライン（Ｖ１２、週１）におけるインスリングラルギンの平均１日量（５．３節を参照）は、リキシセナチド群に対して４３．４４Ｕ及びプラセボ群に対して４４．２４Ｕであった。平均用量は、無作為化時（Ｖ１３）に両治療群でほぼ無変化のまま（リキシセナチド群に対して４４．０８Ｕ及びプラセボ群に対して４４．９５Ｕ）であった。

メトホルミンの使用期間及び平均１日量は２つの治療群の間で非常に類似していた；ベースラインでの平均用量は、治験集団で２０４８．７ｍｇであった。スクリーニング来診時にＴＺＤを使用した７２人の患者の内、５４人の患者は、ベースラインで両治療群が同一の使用割合（１２．１％、表７）でＴＺＤを継続した。「ＴＺＤ使用の無作為化層」（表３）と「ベースラインでの実際のＴＺＤ使用」（表７）の間の患者の数の不一致は、無作為化層別のエラーによるものであった。リキシセナチド群の３人の患者は無作為化時にＴＺＤを使用しなかったが、層別化の「ＴＺＤ＝あり」に無作為化された。８人の患者（リキシセナチドの６人及びプラセボの２人）は、無作為化時にＴＺＤを使用したが、層別化の「ＴＺＤ＝なし」に無作為化された。

ベースライン有効性の項目は、安全性集団の２つの治療群の間で一般的に同程度であった（表８）。２群の治験集団は、ＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ、ＰＰＧ及び７点ＳＭＰＧを含むベースラインパラメータに関して、平均値でほんの僅かの差はあるが良く一致した。

６．１．４ 投与量及び期間
平均のＩＰ（リキシセナチド又はプラセボ）治療暴露は、リキシセナチド群に対して１５５．８日（２２．３週）及びプラセボ群に対して１６３．４日（２３．３週）であった（表９）。４４６人の患者のうち、リキシセナチド群の１４３人（６４．１％）及びプラセボ群の１５１人（６７．７％）の患者は、少なくとも１６９日（２４週）の治療を受けた。

リキシセナチド群については、１９６人（８７．９％）の患者が、２４週二重盲検治療期間の終了時に目標の合計１日量の２０μｇであった（表１０）。プラセボ群については、２１５人（９６．４％）の患者が、２４週二重盲検治療期間の終了時に目標の合計１日量の２０μｇであった（表１０）。

６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性評価項目
主要解析
表１１は、主要有効性パラメータ、ＨｂＡ_1cのベースラインから２４週（ＬＯＣＦ）までの変化のＡＮＣＯＶＡを用いた解析結果を要約する。

１２週の導入期の期間のインスリングラルギン治療は、平均ＨｂＡ１ｃ値をそれぞれの群の８．６％（表３４）から、リキシセナチド群で７．５６％に、及びプラセボ群で７．６０％に著しい低下をもたらした。平均ＨｂＡ１ｃ値は、２４週の無作為化治療期中にさらに、リキシセナチド群で６．９６％に、及びプラセボ群で７．３０％に両治療群で低下した。無作為化ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、リキシセナチド群で−０．７１％及びプラセボ群で−０．４０％であった。事前に特定した主要解析は、ベースラインから２４週までのリキシセナチドによる治療が、プラセボによる治療と比較して、ＨｂＡ１ｃの統計的に有意な低下をもたらすことを示した（ＬＳ平均差対プラセボ群＝−０．３２％；ｐ値＜０．０００１）。注目すべきは、プロトコルによって、治験期間中に空腹時血漿グルコースを目標に維持するために両治療群でインスリン用量の調節が出来ることである。

図３及び４は、２４週の二重盲検治療期間中の来診によるベースラインからのＨｂＡ_1cの平均（±ＳＥ）変化及び平均（±ＳＥ）ＨｂＡ_1c値を図示する。

図３に示すように、両治療は８週から１６週にかけて血糖水平域に達し、治療期間の後期に終わりに向かって僅かなＨｂＡ１ｃの増加が観察された。

表１２は、２４週時にそれぞれＨｂＡ_1c≦６．５％又は＞７％の治療反応を示す患者の比率を要約する。ＣＭＨ法を用いたＨｂＡ_1c応答者の解析は、リキシセナチド群とプラセボ群の間に、ＨｂＡ１ｃの両カテゴリーで、統計的に有意な治療差を示した（ｐ値＜０．０００１及びｐ値＝０．０００１）。２４週時に、３２．１％のリキシセナチド治療患者及び１６．３％のプラセボ治療患者はＨｂＡ_1c値≦６．５％を達成し；５６．３％のリキシセナチド群の患者及び３８．５％のプラセボ群の患者はＨｂＡ_1c値＞７％を達成した。

６．２．２ 有効性の副次的評価項目
表１３〜１６、並びに表１８、１９及び２１はそれぞれ、食後２時間血漿グルコース、グルコースエクスカーション、平均７点ＳＭＰＧ、体重、インスリングラルギン用量、ＦＰＧ及びＤＴＳＱスコアのＡＮＣＯＶＡ解析を要約する。図５、７〜９は、平均７点ＳＭＰＧ、体重、インスリングラルギン用量及びＦＰＧのベースラインから２４週二重盲検治療期間の長期にわたる平均（±ＳＥ）変化を図示する。

標準試験食後の食後２時間血漿グルコースの結果は、ベースラインから２４週までに、リキシセナチド群がプラセボ群と比較して統計的に有意な改善を示した（ＬＳ平均差対プラセボ＝−３．１６ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜０．０００１、表１３）。さらにまた、リキシセナチドによる治療は、プラセボによる治療と比較して、ベースラインから２４週までの食後血漿グルコースエクスカーションを実質的に低下させた（ＬＳ平均差＝−３．０９ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ＣＩ＝−３．８４２〜−２．３３１）（表１４）。

平均７点ＳＭＰＧについては、ベースラインから２４週までの統計的に有意なグルコース低下はプラセボ群と比較してリキシセナチド群で観察された（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．３９ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜０．００７１）（表１５）。両治療の７点ＳＭＰＧで測定された全般的な血糖は、２４週の治療期間にわたってＨｂＡ１ｃの傾向と一致した（図４）。

ベースライン及びエンドポイントのそれぞれの時点による７点ＳＭＰＧを図示する図６に示されるように、プラセボ群と比較して、ベースラインから２４週までの朝食後に顕著な低下、及び昼食後に中等度の低下がリキシセナチド群で観察され；これに対して、食後グルコースの低下は夕食後及び就寝時に減少したように見えた。

ベースラインから２４週までのＬＳ平均体重変化は、リキシセナチド治療患者で０．２８ｋｇ及びプラセボ治療患者で１．１６ｋｇであった。統計的に有意に少ない体重増加は、プラセボ群よりもリキシセナチド群で観察された（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８９ｋｇ、ｐ値 ＝０．００１２）（表１６）。プラセボ治療患者（３．２％）より僅かに多いリキシセナチド治療患者（５．１％）は、ベースラインから２４週までに５％又はそれ以上の体重減少を有した（表１７）。

２４週にわたる実治療期間に、両治療群のインスリン１日量は徐々に増加したが、これはＦＰＧを１００と８０ｍｇ／ｄ（５．６と４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）の間に維持するためにプロトコルによって認められた。しかしながら、リキシセナチド群の患者は、インスリングラルギンの１日量の著しく少ない増加を示したが（図８）、一方ＨｂＡ１ｃの大きな低下を達成した。エンドポイント（２４週）においてリキシセナチド群のインスリン用量の平均変化は、プラセボ群と比較して統計的に有意な差に達した（ＬＳ平均差対プラセボ＝−２．２４Ｕ；ｐ値 ＝０．０３００）（表１８）。

どちらの治療群の患者も、ベースラインから２４週までにＦＰＧの微増を示した（リキシセナチドのＬＳ平均０．３４ｍｍｏｌ／Ｌ対プラセボの０．４６ｍｍｏｌ／Ｌ）が、リキシセナチドとプラセボ群の間に統計的有意差は認められなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．１２ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値 ＝０．５１４２）（表１９）。

多重性を調整する試験戦略により、２４週に救援療法を必要とする患者の割合についての推測試験は、前の検定（ＦＰＧ）で統計的に有意な群間差が示されなかったので、診査的（exploratory）であった。合計２人の患者（プラセボ群及びリキシセナチド群で各１人［０．４％］）が、救援療法を受けた（表２０）。

６．３ 安全性
実治療期間中に観察された有害事象の概要を、表２２に提供する。治療下に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のある患者の割合は、リキシセナチド群で７９．８％及びプラセボ群で６８．２％であった。リキシセナチド群でＴＥＡＥのある患者の不均衡な数は、主としてＧＩに関連したＡＥ（リキシセナチドの３３．９％対プラセボの１６．１％）によって動かされた。２人の患者（両者ともにプラセボ治療）は死亡につながるＴＥＡＥを有した。重大なＴＥＡＥを経験した患者の割合は、プラセボ群（４．５％）よりもリキシセナチド群（７．６％）で高かったが、特定の器官別大分類（ＳＯＣ）に注目すべき増加した発生は無かった。治療中止に至るＴＥＡＥの患者の割合は、プラセボ群の３．６％と比較してリキシセナチド群で８．５％であった。最も一般的な治療中止に至るＴＥＡＥは、リキシセナチド群では吐き気及び嘔吐（９人［４．０％］）であったが、一方プラセボ群では吐き気又は嘔吐のために治療を中止した患者はなかった。表２３、２４及び２５は、死亡に至るＴＥＡＥ，重大なＴＥＡＥ、及び治療中止に至るＴＥＡＥを、それぞれ主要ＳＯＣ、高位グループ用語（ＨＬＧＴ）、高位語（ＨＬＴ）、及び基本語（ＰＴ）別に要約する。

付録の表３５は、どの治療群であれ、実治療期間中の患者の少なくとも１％に起こるＴＥＡＥの発生を示す。両治療群にとって、低血糖症が最も高頻度に報告されたＴＥＡＥであった（リキシセナチドの６１人［２７．４％］及びプラセボの４３人［１９．３％］）。低血糖症とは別に、リキシセナチド群で最も一般的なＴＥＡＥはであった（８４例［２６．０％］対プラセボの２２例［１３．７％］）。リキシセナチド群で次に最も高頻度に報告されたＴＥＡＥは、吐き気（リキシセナチドの６１人［２７．４％］対プラセボの１１人［４．９％］）、続いて頭痛（リキシセナチドの２２人［９．９％］対プラセボの８人［３．６％］）、及び嘔吐（リキシセナチドの２１人［９．４％］対プラセボの３人［１．３％］）であった。

低血糖症は、プロトコルの定義（３．２．２項）に従ってさらに解析した。実治療期間中に、５０人（２２．４％）のリキシセナチド治療患者が８２の症候性低血糖事象を報告し、３０人（１３．５％）のプラセボ治療患者が５３の症候性低血糖事象を報告した（表２６）。症候性低血糖症の発生率は、リキシセナチドで１００患者年あたり８９．８であり、プラセボで１００患者年あたり５２．５であった。ＢＧ＜６０ｍｇ／ｄＬで確認された症候性低血糖症の発生率は、リキシセナチドで１００患者年あたり７９．５であり、プラセボで１００患者年あたり４４．３であった。

また、低血糖ＴＥＡＥを報告した２４人（リキシセナチドの１１人及びプラセボの１３人）の患者（表３５）は、プロトコルの定義を満たさなかったので表２６には含まれなかった；その中で、２３人は６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える血糖値で低血糖症を報告し、１人の患者は血糖を検査せず、そして炭水化物による何の治療もなしに自然に回復した。

実治療期間中に、全安全性集団の１人の患者［リキシセナチド（０．４％）］がプロトコル定義（３．２．２項を参照）の１件の重大な症候性低血糖症を報告した。この７１歳の女性の患者は低血糖性意識喪失の重大なＴＥＡＥを有した（表２４及び２７）。初回ＩＰ投与後５日に、１３：３０頃、歩行中に、彼女は発汗及び口唇のしびれを伴った意識の喪失を経験した。彼女は、そばを通る人に助けられ、チョコレートを食べ、そして１４：００に測定した彼女の血糖は１３４ｍｇ／ｄＬであった。彼女の事象前の最後の食事は、同日の８：５０であった。治験責任医師はその事象をおそらくＩＰに関連すると判断し、遅い食事がおそらく低血糖症のための代わりの説明であることを示唆した。この事象のため、ＩＰは永久的に中止された。

リキシセナチド群の１５人（６．７％）の患者及びプラセボ群の５人（２．２％）の患者は、実治療期間中に注射部位反応ＡＥを経験した（表２８）。注射部位反応ＡＥは、治験責任医師が報告したＡＥのＰＴ及びＡＲＡＣ診断からコード化されたＰＴの両者の中の、用語「注射部位」を検索することによって確認した。反応はいずれも強さが重大若しくは重度ではなかった。それでも、リキシセナチド群の２人の患者は、ＩＰ中止に至る注射部位関連のＴＥＡＥを有した。

実治療期間中に、１９人の患者からの２５の事象が疑わしいアレルギー事象として治験責任医師によって報告され、裁定のためにＡＲＡＣに送られた。これらのうち、４人の患者（３人［１．３％］のリキシセナチド治療患者及び１人［０．４％］のプラセボ治療患者）の４つの事象は、ＡＲＡＣによってアレルギー反応として裁定され、これらのうちの３つの事象（リキシセナチド群からの２つの事象及びプラセボ群からの１つの事象）はおそらくＩＰに関連すると裁定された（表２９）：
・患者８４０２１２００４（リキシセナチド）：異常脂質血症、甲状腺機能低下症及び薬物アレルギーの継続中の病歴を持つ５１歳の女性患者は、２０１０年５月３０日（ＩＰに関して４日目）に中等度の強さの蕁麻疹のＴＥＡＥを報告した。患者は注射部位（腹部）の痒さ及び腫れの局所反応を訴え、それは２０１０年６月４日の現場来診中に悪化し、そして治験責任医師によって観察された。２０１０年６月４日に診療室でＩＰ注射した後、患者は局所的な腫れ並びに局所的及び全身的な痒さを伴った体全体の発疹を起こした。反応中に測定した彼女のＢＰは１１０／６８ｍｍＨｇ及びＨＲは６８ｂｐｍであり、それらは彼女のバイタルサインの記録の範囲内であった。その現場でベタメタゾンの筋肉内及びジフェンヒドラミンの経口による治療を受けた後、彼女は迅速に完全に回復した。ＩＰは、２０１０年６月４日に中止した。原因の評価は、治験責任医師毎に関係付けられた。ＡＲＡＣによって、アレルギー反応は蕁麻疹でありおそらくＩＰに関連すると裁定された。
・患者６１６２０６００９（リキシセナチド）：高血圧症、異常脂質血症の病歴を持ち、アレルギー歴のない４９歳の女性患者は、２０１１年１月２７日（ＩＰに関して２２日目）にアレルギー反応のＴＥＡＥを報告した。次のＩＰの投与で、患者は腕及び脚に発疹を示し、全身的な痒さ及び紅潮を訴えた。ＩＰを一時的に６日間停止し、そして患者は治療処置なしに回復した。ＩＰは、最低の用量で再導入し、目標用量の２０μｇに用量設定した。患者は、さらなる報告されたアレルギー反応無しに治験を完了した。原因の評価は、治験責任医師によってＩＰに関係付けられた。ＡＲＡＣによって、アレルギー反応は蕁麻疹でありおそらくＩＰに関連すると裁定された。
・患者１７０２０１０２３（プラセボ）： 両側性円錐角膜、痛風、白斑の病歴を持ち、アレルギー病歴のない６９歳の男性患者は、２０１０年１１月８日（ＩＰに関して４日目）に皮疹のＴＥＡＥを報告した。患者は、右のラム、腹部の左部及び左肘に皮膚発疹紅斑病変を呈した。彼は、また注射部位の痒み及び局所腫脹を訴えた。彼は、カラミン及びカンフルローションで治療し、徐々に、２０１０年１１月２５日に３週間内に回復した。患者は、治験を完了し、原因解析は治験責任医師によりＩＰに関係付けられた。ＡＲＡＣによって、アレルギー反応は皮膚炎でありおそらくＩＰに関連すると裁定された。

プロトコルによれば、繰り返し測定で確認されたアミラーゼ及び／又はリパーゼの正常範囲の上限値（ＵＬＮ）の２倍を上回る如何なる増加も、モニターして事前に特定された様式：「疑わしい膵炎用の有害事象記録用紙」に記述されなければならない。実治療期間中に、リキシセナチド治療患者の５人（２．２％）の患者及びプラセボ治療患者の１０人（４．５％）の患者は、所定のＡＥ用紙で３４のＴＥＡＥを報告した（表３０）。これらのうち、中等度の強さの「疑わしい膵炎」の１つのＴＥＡＥは、プラセボ群で報告された。また、４人（プラセボの２人及びリキシセナチドの２人）の患者は、通常のＡＥ用紙にＴＥＡＥとして報告した未確認のリパーゼ増加を有した（表３５）。

実治療期間中にリパーゼ又はアミラーゼの少なくとも１つの値≧３ＵＬＮを有した患者は表３１に要約した。増加したリパーゼ（≧３ＵＬＮ）を持つ１３人（リキシセナチド群の４人［１．８％］及びプラセボ群の９人［４．１％］）の患者が観察された。プラセボ群の１人の患者は増加したアミラーゼ（≧３ＵＬＮ）を有し、リキシセナチド群は１人もいなかった。

プロトコルによれば、繰り返し測定で確認された如何なるカルシトニン値≧２０ｐｇ／ｍＬも、モニターして、「カルシトニン増加≧２０ｐｇ／ｍＬ」のための所定の有害事象用紙に報告されなければならない。実治療期間中に、プラセボの２人の患者及びリキシセナチドの０人の患者が、血中カルシトニン増加の２つのＴＥＡＥを報告した（表３２）。また、＜２０ｐｇ／ｍＬのカルシトニン増加の２つのＴＥＡＥが、プラセボ群の２人の患者から通常のＡＥ用紙で報告された（表３５）。

実治療期間中に測定された少なくとも１つの血清カルシトニン値を持つ患者は、ベースラインのカルシトニンレベルの４つのカテゴリーに従って表３３に要約した。実治療期間にわたってカルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌを有した患者はリキシセナチド群になかった（表３３）。

７．付録

Claims (24)

1. ２型糖尿病が少なくとも１つの経口抗糖尿病薬によって十分にコントロールされない、２型糖尿病患者の治療に用いる薬学的組み合わせ物であって、該組み合せ物は、
   （ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、
   （ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
   （ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
   を含んでなり、
   ここで、２型糖尿病患者の治療は以下のステップを含み：
   （ｉ）化合物（ｂ）及び（ｃ）の少なくとも４週間の投与、及び
   （ｉｉ）化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の投与による継続的な治療、
   ここで、ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、約４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜約５．６ｍｍｏｌ／Ｌの所定の空腹時血漿グルコースレベル又は／及び約８ｍｍｏｌ／Ｌの所定の自己測定（self-monitored）血漿グルコースレベルに達する又は少なくとも近づくように調節され、そして
   ここで、ステップ（ｉ）の開始時に、患者が、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿グルコース濃度、少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーション、及び少なくとも８％のＨｂＡ _1c 値を有し、ここで、グルコースエクスカーションは、食後２時間血漿グルコース濃度と食事テストより３０分前の血漿グルコース濃度の差である、
   上記薬学的組み合わせ物。
2. ステップ（ｉ）が、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間の化合物（ｂ）及び（ｃ）の投与を含む、請求項１に記載の薬学的組み合わせ物。
3. ステップ（ｉ）が、少なくとも約１２週間の投与を含む、請求項２に記載の薬学的組み合わせ物。
4. ステップ（ｉ）が、化合物（ａ）は投与されないという条件で実施される、請求項１又は３に記載の薬学的組み合わせ物。
5. ステップ（ｉ）又は／及び（ｉｉ）がさらに、チアゾリジンジオンの投与を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
6. ステップ（ｉ）又は／及びステップ（ｉｉ）における投与が毎日行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
7. ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）で投与しようとする化合物（ｂ）の量は、血漿グルコース濃度の毎日の測定値に基づいて調節される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
8. ２型糖尿病患者の治療が２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
9. 血糖コントロールは食後血糖コントロールである、請求項８に記載の薬学的組み合わせ物。
10. 食後血糖コントロールがは、食後血漿グルコース又は／及び食後グルコースエクスカーションのコントロールである、請求項９に記載の薬学的組み合わせ物。
11. ２型糖尿病患者の治療が自己測定血漿グルコースを改善する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
12. ２型糖尿病患者の治療が体重減少を誘導する又は／及び体重増加を防止する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
13. ２型糖尿病患者の治療が低血糖症を防止する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
14. 治療しようとする患者が肥満である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
15. 治療しようとする患者が少なくとも３０ｋｇ／ｍ²の肥満度指数を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
16. 治療しようとする患者が成人患者である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
17. 治療しようとする患者が、ステップ（ｉ）の開始時に、インスリン又は／及び薬学的に許容されるその塩による治療を受けていない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
18. 治療しようとする患者において、療法開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に、２型糖尿病が診断されていたことがある、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
19. ステップ（ｉ）の開始時に、患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
20. ステップ（ｉ）の開始時に、患者が、少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
21. ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に製造される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
22. インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に製造される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
23. ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩が、１０μｇ〜２０μｇの範囲から選択される１日用量での投与用に製造される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。
24. メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩が、経口投与用に製造される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組み合わせ物。