MX2014005139A - Protocolo de tratamiento de la diabetes tipo 2. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un protocolo de tratamiento para los pacientes que padecen diabetes tipo 2.

Description

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 Descripción de la Invención La materia de la presente invención es una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla de manera insuficiente por medio de por lo menos un fármaco antidiabético oral, dicha combinación comprende (a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde el tratamiento del paciente que padece diabetes tipo 2 comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el tratamiento al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) en las etapas (i) y/o (ii) que se administrará se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.

En una persona sana, la liberación de insulina por medio del páncreas se relaciona específicamente con la glucemia. Una glucemia aumentada, como se presenta después de consumir alimento, es rápidamente neutralizada por medio de un aumento respectivo en la secreción de insulina. En la condición de ayuno, la concentración plasmática de insulina disminuye a un valor básico que es suficiente para asegurar el continuo suministro de glucosa a los órganos y a los tejidos sensibles a la insulina y para mantener la producción hepática de glucosa a un bajo nivel por la noche.

En contraste con la diabetes tipo 1, por lo general, no existe una carencia de insulina en la diabetes tipo 2 pero en muchos casos, particularmente en casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera como la terapia más conveniente, si se requiere en combinación con los fármacos antidiabéticos oralmente administrados.

Una glucemia aumentada durante varios años sin síntomas iniciales representa un riesgo significativo para la salud. Esto podría mostrarse claramente a través del estudio DCCT a gran escala en EE.UU. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) en el cual la glucemia crónicamente aumentada es una razón principal del desarrollo de las complicaciones de la diabetes. Los ejemplos para las complicaciones de la diabetes son los daños microvasculares y macrovasculares que posiblemente se manifiestan en sí como retinopatías, nefropatías o neuropatías y conducen a la ceguera, a la insuficiencia renal y a la pérdida de extremidades y están acompañados por un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Así, puede concluirse que una terapia mejorada de la diabetes principalmente debe de tener la finalidad de mantener la glucemia tan próxima al intervalo fisiológico como sea posible.

Un riesgo particular existe para los pacientes con sobrepeso que padecen la diabetes tipo 2, por ejemplo, los pacientes con un índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) de =30. En estos pacientes, los riesgos de traslapo de la diabetes con los riesgos del sobrepeso conducen, por ejemplo, a un aumento de las enfermedades cardiovasculares en comparación con los pacientes que padecen la diabetes tipo 2 quienes tienen un peso normal. Por lo tanto, es particularmente necesario tratar la diabetes en estos pacientes mientras se reduce el sobrepeso.

La metformina es un agente hipoglucémico de las biguanidas usado en el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) que no responde a la modificación dietética. La metformina mejora el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina y al disminuir la absorción intestinal de la glucosa. La metformina, por lo general, se administra oralmente. Sin embargo, en los pacientes con sobrepeso, puede ser insuficiente el control de la diabetes mellitus tipo 2 por medio de la metformina. Por lo tanto, en estos pacientes, pueden requerirse las estrategias adicionales para controlar la diabetes mellitus tipo 2.

La insulina es un polipéptido que tiene 51 residuos de aminoácido. La insulina consiste en la cadena de A que tiene 21 residuos de aminoácido, y en la cadena B que tiene 30 residuos de aminoácido. Las cadenas se unen por medio de 2 enlaces de disulfuro. Las formulaciones de insulina se han usado durante mucho tiempo para la terapia de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Recientemente, se han usado los derivados de insulina y los análogos de insulina.

El compuesto desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de Exendina-4. La lixisenatida se describe como la SEC ID NO: 93 en el documento WO 01/04156: SEC ID NO: 1: Lixisenatida (44 AS) -Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-N H2 SEC ID NO: 2: Exendina-4 (39 AS) -Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden disminuir la glucemia. El análogo de exendina lixisenatida se caracteriza por el truncamiento carboxiterminal de la secuencia nativa de exendina-4. La lixisenatida comprende seis residuos de lisina carboxiterminal no presentes en la exendina-4.

En el contexto de la presente invención, la lixisenatida incluye las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El experto en la técnica conoce las sales farmacéuticamente aceptables de la lixisenatida. Una sai farmacéuticamente aceptable preferida de la lixisenatida empleada en la presente invención es el acetato.

En la presente invención, se ha descubierto asombrosamente que la eficacia de una combinación de insulina glargina, metformina y lixisenatida puede mejorarse si el tratamiento comienza con la administración de una combinación de insulina glargina y solo metformina (con opcionalmente otro agente antidiabético, como un tiazolidindiona). Después de tal fase de preinclusión , se administra la combinación de insulina glargina, metformina y lixisenatida (con opcionalmente otro agente antidiabético, como una tiazolidindiona). En el ejemplo de la presente invención, durante la fase de preinclusión de 12 semanas, la insulina glargina dio lugar a una reducción notable en el valor promedio de HbA1c de 8.6% a 7.56% en cada grupo de lixisenatida y de 7.60% en el grupo de placebo. Otra reducción significativa del valor promedio de HbA1c se observó en ambos grupos de tratamiento durante la fase aleatorizada de tratamiento de 24 semanas. Asombrosamente, el efecto fue mayor en el grupo de lixisenatida (administración de insulina glargina, metformina y lixisenatida) que en el grupo de placebo (administración de insulina glargina, metformina y placebo). En el grupo de lixisenatida, la HbA c disminuyó a 6.96% en el grupo de lixisenatida y a 7.30% en el grupo de placebo. Además, por medio de este protocolo de tratamiento, el número de pacientes que alcanzaron un valor de HbA c de <7% es asombrosamente mayor en el grupo de lixisenatida que en el grupo de placebo. En la semana 24, 56.3% de pacientes en el grupo de lixisenatida y 38.5% de pacientes en el grupo de placebo alcanzaron valores de HbAic de <7% (p = 0.0001).

La dosis diaria de insulina glargina en ambos grupos se aumentó gradualmente durante el período de prueba de 24 semanas del ejemplo de la presente invención. Sorprendentemente, los pacientes en el grupo de lixisenatida mostraron menos aumento en la dosis diaria de insulina glargina mientras alcanzaron una mayor reducción en HbA1c (diferencia promedio de LS contra placebo de 2.24 U, valor P = 0.0300). Por lo tanto, por medio del protocolo de tratamiento de los pacientes que padecen diabetes tipo 2, tal como se describe en la presente, puede reducirse la dosis diaria de insulina. Esta reducción indica una mejor concentración plasmática de insulina por medio del protocolo de tratamiento tal como se describe en la presente.

Otro efecto sorprendente del protocolo de tratamiento, tal como se describe en la presente se refiere a un control glucémico posprandial significativamente mejorado por medio del tratamiento con lixisenatida tal como se midió a través de la glucosa plasmática posprandial (PPG, por sus siglas en inglés) a dos horas y a través de la excursión glucémica posprandial. Una reducción estadísticamente significativa en la PPG a dos horas, después de una comida de prueba estándar a partir del punto de partida a la semana 24, se logró en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo de placebo. Correspondientemente, una reducción sustancial en la excursión glucémica se observó en los pacientes tratados con lixisenatida en comparación con aquellos tratados con placebo.

Además, el tratamiento con lixisenatida demostró una mejora estadísticamente significativa en el promedio del perfil de glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de 7 puntos en comparación con el grupo de placebo.

Un primer aspecto de la presente invención es una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla de manera insuficiente por medio de por lo menos un fármaco antidiabético oral, dicha combinación comprende (a) desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) insulina glargina y/o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde el tratamiento del paciente que padece diabetes tipo 2 comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el tratamiento al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.

La metformina es el nombre no registrado internacional de 1 ,1-dimetilbiguanida (número CAS 657-24-9). En la presente invención, el término "metformina" incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En la presente invención, la metformina puede administrarse oralmente. El experto conoce las formulaciones de metformina convenientes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 por medio de la administración oral. La metformina puede administrarse a un sujeto en necesidad de la misma, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La metformina puede administrarse en una dosis de por lo menos 1.0 g/día o de por lo menos 1.5 g/día. Para la administración oral, la metformina puede formularse en una forma de dosificación sólida, como una tableta o una pildora. La metformina puede formularse con portadores, coadyuvantes, y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables convenientes.

La insulina glargina (Lantus) es Gly(A21 )-Arg(B31 )-Arg(B32)-insulina humana. En la presente invención, la insulina glargina incluye las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

La insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse de manera parenteral, por ejemplo, por medio de inyección (como mediante inyección intramuscular o subcutánea). El experto conoce las formulaciones líquidas convenientes de insulina glargina, que incluyendo portadores, coadyuvantes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables convenientes. Se conocen los dispositivos de inyección convenientes, por ejemplo, los denominados "bolígrafos" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja de inyección. En la presente invención, la insulina glargina y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse a un sujeto en necesidad de las mismas, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 15 a 80 U por dosis.

En la presente invención, la insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 15 a 80 U. La insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse una vez diariamente, por ejemplo, mediante una inyección por día.

En la etapa (i), los compuestos (b) y (c) de la combinación farmacéutica de la presente invención pueden administrarse durante por lo menos 4 semanas, por lo menos 8 semanas, por lo menos 12 semanas, o por lo menos 16 semanas. Preferiblemente, la etapa (i) comprende administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos aproximadamente 12 semanas.

La etapa (i) puede realizarse durante un máximo de aproximadamente 8 semanas, un máximo de aproximadamente 12 semanas, un máximo de aproximadamente 16 semanas, un máximo de aproximadamente 20 semanas, o un máximo de aproximadamente 24 semanas. Se prefiere una duración de la etapa (i) de aproximadamente 12 semanas.

La etapa (i) puede realizarse con la condición de que el compuesto (a) no se administre. Tal como se demostró por medio del ejemplo de la presente invención, un tratamiento con una combinación de insulina glargina, metformina y lixisenatida puede mejorar el control glucémico posprandial, el valor de HbAic, y la SMPG si el tratamiento comienza con la administración de solamente insulina glargina y metformina. A través de este protocolo de tratamiento, puede reducirse la dosis de insulina glargina.

La etapa (i) y/o la etapa (ii) pueden comprender la administración adicional de una tiazolidindiona. Las tiazolidindionas (también denominadas glitazonas) como la pioglitazona son los agentes antihipergiucémicos que reducen la resistencia a la insulina al sensibilizar el tejido muscular, hepático y adiposo (Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89, Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18). En el contexto de la presente invención, la "tiazolidindiona", tal como se usa en la presente, incluye las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La glitazona puede seleccionarse de pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La tiazolidindiona, particularmente la pioglitazona, puede administrarse en una dosis de por lo menos 10 mg/día, por lo menos 20 mg/día, por lo menos 30 mg/día, o por lo menos 40 mg/día. La dosis diaria máxima de tiazolidindiona, particularmente de pioglitazona, puede ser de 50 mg/día o 60 mg/día. Un intervalo de dosificación preferido es 10 mg/día a 50 mg/día o 30 mg/día a 40 mg/día. Una dosis más preferida es de aproximadamente 30 mg/día. La rosiglitazona puede administrarse en una dosis de 2 mg/día a 10 mg/día, o 3 mg/día a 8 mg/día. Una dosis más preferida de rosiglitazona es de aproximadamente 4 mg/día. Para la administración oral, la tiazolidindiona, particularmente la pioglitazona, puede formularse en una forma de dosificación sólida, como una tableta o una pildora. La tiazolidindiona, particularmente la pioglitazona, puede formularse con los portadores, los coadyuvantes, y/o las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables convenientes.

La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración en las etapas (i) y/o (ii) se realiza diariamente. La metformina, la lixisenatida y la insulina glargina pueden administrarse dentro de un intervalo de tiempo de 24 horas. Cada una de la metformina, de la lixisenatida y de la insulina glargina puede administrarse en una dosificación una vez al día. La metformina, la lixisenatida e insulina glargina pueden administrarse por medio de diferentes rutas de administración. La metformina puede administrarse oralmente, y la lixisenatida y la insulina glargina pueden administrarse parenteralmente.

En la presente invención, desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable pueden administrarse en una terapia complementaria a la administración de insulina glargina y metformina. En la presente invención, los términos "complementario", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" se relacionan con el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con metformina, lixisenatida e insulina glargina. El tratamiento complementario puede incluir la administración de una tiazolidindiona, tal como se describe en la presente.

El sujeto que se tratará por medio del medicamento de la presente invención que padece la diabetes tipo 2 puede ser un sujeto que padece la diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 no está controlada adecuadamente por medio del tratamiento con por lo menos un único fármaco antidiabético oral, por ejemplo, con por lo menos 1.0 g/día de metformina o por lo menos 1.5 g/día de metformina, por ejemplo, durante 3 meses, o con tiazolidindiona tal como se describe en la presente, por ejemplo, durante 3 meses, o una combinación de metformina y de una tiazolidindiona. En la presente invención, un sujeto que padece la diabetes tipo 2, la cual no está controlada adecuadamente, puede tener un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10% o incluso mayor.

En la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada. La cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) puede ajustarse de acuerdo con las mediciones diarias de la concentración de glucosa plasmática. Particularmente la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) puede ajustarse para alcanzar o por lo menos aproximarse a una concentración de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 4.4 mmol/l a aproximadamente 5.6 mmol/l y/o una concentración de glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de aproximadamente 8 mmol/l (o aproximadamente 140 mg/dl).

La "concentración de glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés)", tal como se usa en la presente, es particularmente la "glucosa plasmática autosupervisada de 7 puntos". La "glucosa plasmática autosupervisada de 7 puntos" particularmente se refiere a la medición de la glucosa plasmática siete veces al día y a un cálculo de la concentración de glucosa plasmática promedio a partir de la misma. El valor de la "glucosa plasmática autosupervisada de 7 puntos" es particularmente una concentración de glucosa plasmática promedio que incluye las condiciones en ayunas y posprandial. Particularmente, las mediciones de la concentración de glucosa plasmática se realizan antes del desayuno, después del desayuno, antes del almuerzo, después del almuerzo, antes de la cena, después de la cena y nocturnamente (ver también la figura 6). El tratamiento por medio de la combinación de la presente invención, tal como se describe en la presente, puede mejorar la glucosa plasmática autosupervisada.

Tal como se mostró en el ejemplo descrito en la presente, la combinación tal como se describió en la presente puede usarse para mejorar el control glucémico en un paciente que padece diabetes tipo 2. Particularmente el control glucémico es el control glucémico posprandial. Más particularmente, un control glucémico posprandial es el control de la glucosa plasmática posprandial y/o de la excursión glucémica posprandial.

En la presente invención, la "mejora del control glucémico" o el "control glucémico" incluye la mejora de la tolerancia a la glucosa, la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial, la mejora de la excursión glucémica posprandial, la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas, la mejora del valor de HbAic y/o la mejora de la concentración de insulina plasmática en ayunas.

Particularmente, la mejora de la tolerancia a la glucosa incluye la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial, la mejora de la excursión glucémica posprandial, y/o la mejora de la concentración de insulina plasmática en ayunas. Más particularmente, la mejora de la tolerancia a la glucosa incluye la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial.

La mejora de la excursión glucémica es particularmente la reducción de la excursión glucémica. La excursión glucémica puede ser de por lo menos 2 mmol/l, por lo menos 3 mmol/l, por lo menos 4 mmol/l o por lo menos 5 mmol/l antes de tratamiento, tal como se describe en la presente.

Particularmente, la mejora de la concentración de glucosa plasmática posprandial es la reducción de la concentración de glucosa plasmática posprandial. La reducción significa particularmente que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos o por lo menos se aproxima a estos valores.

Particularmente, la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas es la reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas. La reducción significa particularmente que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos o por lo menos se aproxima a estos valores.

Particularmente, la mejora del valor de HbA c es la reducción del valor de HbA1c. La reducción del valor de HbA c particularmente significa que el valor de HbA c se reduce por debajo de 6.5% o de 7%, por ejemplo, después del tratamiento por medio de las etapas (i) y/o (ii), tal como se describe en la presente, por lo menos dos meses, por lo menos tres meses, por lo menos cuatro meses, por lo menos cinco meses, por lo menos seis meses o por lo menos un año.

Particularmente, la mejora de la concentración de insulina plasmática en ayunas es la reducción de la concentración de insulina plasmática en ayunas. En el ejemplo de la presente invención, se descubrió asombrosamente que la dosis de insulina glargina podría reducirse cuando se administró en conjunto con lixisenatida y metformina, tal como se describe en la presente, en comparación con la administración de solamente insulina glargina y metformina. La concentración de insulina plasmática se relaciona con la concentración de glucosa plasmática. Bajo tratamiento tal como se describe en la presente, en la condición en ayunas, la insulina plasmática puede alcanzar o por lo menos aproximarse a los valores para asegurar el suministro continuo de glucosa a los órganos y a los tejidos sensibles a insulina y/o para mantener la producción hepática de glucosa a un nivel bajo durante la noche. En las condiciones de ayuno, la concentración insulínica puede alcanzar o por lo menos aproximarse a los valores asociados a la normoglucemia o a la concentración de glucosa plasmática que se aproxima a la normoglucemia.

El sujeto que se tratará por medio del medicamento de la presente invención que padece la diabetes tipo 2 puede ser un sujeto obeso. En la presente invención, un sujeto obeso puede tener un índice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2.

El sujeto que se tratará por medio del medicamento de la presente invención que sufre de diabetes tipo 2 puede tener un peso corporal normal. En la presente invención, un sujeto que tiene un peso corporal normal puede tener un índice de masa corporal en el intervalo de 17 kg/m2 a 25 kg/m2, o 17 kg/m2 a <30 kg/m2.

El sujeto que se tratará por medio del medicamento de la presente invención puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener una edad de por lo menos de 18 años o puede tener una edad en el intervalo de 18 a 80 años, de 18 a 50 años, o 40 a 80 años, o 50 a 60 años. El sujeto puede ser menor de 50 años.

El sujeto que se tratará por medio del medicamento de la presente invención puede sufrir de diabetes mellitus tipo 2 durante por lo menos 1 año o por lo menos 2 años. Particularmente, en el sujeto que se tratará, la diabetes mellitus tipo 2 se ha diagnosticado por lo menos 1 año o por lo menos 2 años antes del inicio de la terapia por medio del medicamento de la presente invención.

El sujeto que se tratará puede tener un valor de HbAic de por lo menos aproximadamente 8% o de por lo menos aproximadamente 7.5% al inicio de la etapa (i). El sujeto también puede tener un valor de HbA1c de aproximadamente 7 a aproximadamente 10% o incluso mayor. El ejemplo de la presente invención demuestra que el tratamiento por medio de la lixisenatida da lugar a un valor mejorado de HbA-ic en los pacientes que padecen diabetes tipo 2.

En otro aspecto más de la presente invención, la combinación tal como se describe en la presente puede usarse para mejorar el valor de HbA1c en un paciente que padece la diabetes tipo 2. La mejora del valor de HbA1c significa que el valor de HbA1c se reduce por debajo de 6.5% o de 7%, por ejemplo, después del tratamiento durante por lo menos dos meses, o por lo menos de tres meses.

En la presente invención, los valores normoglucémicos son glucemias particularmente de 60-140 mg/dl (que corresponden a de 3.3 a 7.8 mM/l). Este intervalo se refiere particularmente a las glucemias bajo condiciones de ayuno y condiciones posprandiales.

El sujeto que se tratará puede tener una concentración de glucosa plasmática posprandial a dos horas de por lo menos 10 mmol/l, por lo menos 12 mmol/l, o por lo menos 14 mmol/l al inicio de la etapa (i). Estas concentraciones de glucosa plasmática exceden las concentraciones normoglucémicas.

El sujeto que se tratará puede tener una excursión glucémica de por lo menos de 2 mmol/l, por lo menos 3 mmol/l, por lo menos 4 mmol/l o por lo menos 5 mmol/l al inicio de la etapa (i). En la presente invención, la excursión glucémica es particularmente la diferencia de la concentración de glucosa plasmática posprandial a dos horas y de la concentración de glucosa plasmática 30 minutos antes de una comida de prueba.

"Posprandial" es un término que un experto conoce bien en la técnica de la diabetología. El término "posprandial" describe particularmente la fase después de un consumo de alimento y/o la exposición a la glucosa bajo condiciones experimentales. En una persona sana esta fase es caracterizada por un aumento y una disminución subsecuente de la glucemia. El término "posprandial" o "fase posprandial" normalmente concluye hasta 2 horas después del consumo alimenticio y/o de una exposición a la glucosa.

El sujeto que se tratará tal como se describe en la presente puede tener una concentración de glucosa plasmática en ayunas de por lo menos de 8 mmol/l, por lo menos 8.5 mmol/l o por lo menos 9 mmol/l al inicio de la etapa (i). Estas concentraciones de glucosa plasmática exceden las concentraciones normoglucémicas.

El paciente que se tratará, tal como se describe en la presente, preferiblemente no recibe un tratamiento antidiabético con una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al inicio de la etapa (i).

El tratamiento de la presente invención, tal como se describe en la presente, puede inducir la pérdida de peso y/o prevenir el aumento de peso en un paciente que padece la diabetes tipo 2. Se descubrió asombrosamente en el ejemplo de la presente invención que el tratamiento, tal como se describe en la presente, puede prevenir el aumento de peso. Durante el períodos de tratamiento de 24 semanas, el peso corporal aumentó levemente en ambos grupos con un cambio promedio de LS de 0.28 kg para los pacientes tratados con lixisenatida y de 1.16 kg para los pacientes tratados con placebo. El aumento de peso fue, de acuerdo con las estadísticas, significativamente más bajo en el grupo de lixisenatida que en el grupo de placebo.

El tratamiento de la presente invención, tal como se describe en la presente, puede prevenir la hipoglucemia en un paciente que padece la diabetes tipo 2. Particularmente, la combinación farmacéutica se usa para la prevención de la hipoglucemia sintomática y/o de la hipoglucemia sintomática severa en un paciente que padece la diabetes tipo 2.

En la presente invención, la hipoglucemia es una condición donde un paciente que padece la diabetes mellitus tipo 2 experimenta una concentración de glucosa plasmática menor de 60 mg/dl (o menor de 3.3 mmol/l), menor de 50 mg/dl, menor de 40 mg/dl, o menor de 36 mg/dl.

Por medio del método de la presente invención, la hipoglucemia puede reducirse a menor de 12%, menor de 11%, menor de 10%, menor de 9%, menor de 8%, menor de 7%, menor de 6% o menor de 5% en los pacientes que padecen la diabetes tipo 2 pacientes que reciben la combinación de lixisenatida y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y opcionalmente metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como se describe en la presente.

En la presente invención, la "hipoglucemia sintomática" es una condición asociada con un síntoma clínico que resulta de la hipoglucemia, donde la concentración de glucosa plasmática es menor de 60 mg/dl (o menor de 3.3 mmol/l), menor de 50 mg/dl, o menor de 40 mg/dl. Los síntomas clínicos pueden ser, por ejemplo, sudoración, palpitaciones, hambre, agitación, ansiedad, fatiga, irritabilidad, dolor de cabeza, pérdida de concentración, somnolencia, trastornos psiquiátricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motrices transitorios, confusión, convulsiones, y coma. En la presente invención, según lo indicado en la presente, pueden seleccionarse uno o más síntomas clínicos de la hipoglucemia sintomática.

La hipoglucemia sintomática puede asociarse con la pronta recuperación después de la administración oral de carbohidratos.

En la presente invención, la "hipoglucemia sintomática severa" es una condición con un síntoma clínico, según lo indicado en la presente, que resulta de la hipoglucemia, donde la concentración de glucosa plasmática es menor de 36 mg/dl (o menor de 2.0 mmol/l). La hipoglucemia sintomática severa puede asociarse con la deficiencia neurológica aguda que se presenta a partir del acontecimiento hipoglucémico. En una hipoglucemia sintomática severa, el paciente puede requerir la ayuda de otra persona, si, por ejemplo, el paciente no podría tratarse o ayudarse por sí mismo debido a la deficiencia neurológica aguda. La definición de la hipoglucemia sintomática severa puede incluir todos los episodios en los cuales la deficiencia neurológica sea suficientemente severa para prevenir el autotratamiento y en los cuales se cree que, por lo tanto, los pacientes están en riesgo de lesionarse a sí mismos o a otros. La deficiencia neurológica aguda puede ser por lo menos una seleccionada de somnolencia, trastornos psiquiátricos, trastornos visuales, defectos sensoriales transitorios, defectos motrices transitorios, confusión, convulsiones, y coma.

La hipoglucemia sintomática severa puede asociarse con la pronta recuperación después de la administración de carbohidratos orales, glucosa intravenosa, y/o de glucagón.

En la presente invención, el desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse a un sujeto en necesidad de los mismos, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.

En la presente invención, el desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse con portadores, coadyuvantes, y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables convenientes.

El compuesto desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-N H2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse de manera parenteral, por ejemplo, por medio de inyección (por ejemplo, mediante inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen los dispositivos de inyección convenientes, por ejemplo, los denominados "bolígrafos" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja de inyección. El compuesto desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse en una cantidad conveniente, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo 10 a 15 por dosis o de 15 a 20 pg por dosis.

En la presente invención, el desPro36Exendina-4(1 -39)-l_ys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 10 a 20 pg, en el intervalo de 0 a 15 pg, o en el intervalo de 15 a 20 pg. El desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse por medio de una inyección al día.

En la presente invención, el desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden proporcionarse en una composición líquida. El experto conoce las composiciones líquidas de lixisenatida convenientes para la administración parenteral. Una composición líquida de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido está preferiblemente en el intervalo de pH 1-6.8, pH 3.5-6.8, o pH 3.5-5. Un pH fisiológico está preferiblemente en el intervalo de pH 2.5-8.5, pH 4.0-8.5, o pH 6.0-8.5. El pH puede ajustarse por un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (normalmente HCI) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (normalmente NaOH).

La composición líquida que comprende desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede comprender un conservador conveniente. Un conservador conveniente puede seleccionarse de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un conservador preferido es m-cresol.

La composición líquida que comprende desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad conveniente puede seleccionarse de los compuestos que contienen glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, calcio o magnesio como CaCI2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el intervalo de 100-250 mM. La concentración de NaCI puede ser de hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es glicerol.

La composición líquida que comprende desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede comprender la metíonina de 0.5 pg/ml a 20 pg/ml, preferiblemente de 1 pg/ml a 5 pg/ml. Preferiblemente, la composición líquida comprende L-metionina.

Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla insuficientemente por medio de por lo menos un fármaco antidiabético oral, donde el método comprende la administración de una combinación, dicha combinación comprende (a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde la administración de la combinación comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el tratamiento al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.

Particularmente, en el método de la presente invención, puede administrarse una combinación tal como se describe en la presente. Más particularmente, los compuestos (a), (b) y (c) son los compuestos según lo definido en la presente. Particularmente, el paciente es un paciente según lo definido en la presente. Además, las etapas (i) y (ii) se realizan particularmente según lo definido en la presente. Además, el ajuste del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y (ii) se realiza particularmente tal como se describe en la presente.

Otro aspecto más de la presente invención es el uso de una combinación que comprende (a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla insuficientemente por medio de por lo menos un fármaco antidiabético oral, y donde el tratamiento por medio de la combinación comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el tratamiento al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.

Particularmente, en el uso de la presente invención, puede administrarse una combinación tal como se describe en la presente. Más particularmente, los compuestos (a), (b) y (c) son los compuestos según lo definido en la presente. Particularmente, un paciente según lo definido en la presente puede tratarse por medio del medicamento. Además, las etapas (i) y (ii) se realizan particularmente según lo definido en la presente. Además, el ajuste del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y (ii) se realiza particularmente tal como se describe en la presente, La invención se ilustra más a fondo por medio del siguiente ejemplo y figuras.

Leyendas de las figuras Figura 1: Diseño del estudio. Para la fase de preinclusión un período de visita de ±3 días es aceptable usando la fecha de visita 2 como referencia. Durante el período de tratamiento con doble anonimato aleatorizado, un período de visita de ±3 días hasta la visita 15 (semana 2) y ±5 días después de la visita 15 es aceptable, usando el día de visita 13 como referencia. Un período de visita -1 día o +3 días es aceptable para la visita de seguimiento postratamiento usando el día de visita 22 como referencia. *Volumen coincidente con el placebo.

Figura 2: Diagrama de tiempo de Kaplan-Meier para la suspensión del tratamiento debido pro cualquier razón — población seleccionada al azar .

Figura 3: Diagrama del cambio promedio en HbA c (%) a partir del punto de partida por visita — población mITT. LOCF = última observación realizada. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 14 días.

Figura 4: Diagrama de HbA1c promedio (%) por visita — población mITT. LOCF = última observación realizada. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 14 días.

Figura 5: El diagrama del cambio promedio en la glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de 7 puntos promedio (mmol/l) a partir de punto de partida por visita— población mITT. LOCF = última observación realizada. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Figura 6: El diagrama de la glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de 7 puntos promedio (mmol/l) por cada punto de tiempo en el punto de partida y el semana 24 (LOCF) — población mITT. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Figura 7: Diagrama del cambio promedio en el peso corporal (kg) a partir del punto de partida por visita — población mITT.

LOCF = última observación realizada. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Figura 8: Diagrama del cambio promedio en la dosis del insulina glargina (U) a partir del punto de partida por visita — población mITT. LOCF = última observación realizada. Bas. = punto de partida. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Figura 9: Diagrama del cambio promedio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) a partir del punto de partida por visita — población mITT. LOCF = última observación realizada. Nota: El diagrama excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 1 día.

Ejemplo Breve descripción El ejemplo se refiere a un estudio aleatorizado, con doble anonimato, controlado por placebo, de dos ramas, de grupo en paralelo, multinacional que determina la eficacia y la seguridad de la lixisenatida en comparación con el placebo como un tratamiento complementario a la insulina glargina y a la metformina en combinación con o sin TZD en pacientes que padecen diabetes tipo 2. La duración máxima aproximada del estudio por paciente fue de 39 semanas [período de cribado de hasta 14 semanas (incluyendo una fase de cribado de hasta 2 semanas y una fase de preinclusión de 12 semanas) + un período de tratamiento con doble anonimato, controlado por placebo de 24 semanas + un período de seguimiento de 3 días]. El estudio se condujo en 140 centros médicos en 25 países. El objetivo primario de este estudio fue determinar los efectos sobre el control glucémico de la lixisenatida en comparación con el placebo como un tratamiento complementario a la insulina glargina y a la metformina en términos del cambio de HbA1c durante un período de 24 semanas.

Un total de 446 pacientes se asignaron al azar a uno de los dos grupos de tratamiento (223 en el grupo de lixisenatida y 223 en el grupo de placebo) y todos los pacientes asignados al azar se expusieron al producto de investigación (IP, por sus siglas en inglés). Los datos demográficos y las características de punto de partida fueron generalmente similares a través de los grupos de tratamiento. No se excluyó a ningún paciente de la población mITT para los análisis de eficacia. Durante el período de tratamiento del estudio, 29 (13.0%) pacientes tratados con lixisenatida suspendieron prematuramente el tratamiento con IP, mientras 12 (5.4%) pacientes tratados con placebo suspendieron el tratamiento con IP. Para ambos grupos de tratamiento, la razón principal de la suspensión del tratamiento fueron "acontecimientos adversos" (8.5% para la lixisenatida contra 4.0% para el placebo) seguido por "otras razones" (3.6% para la lixisenatida contra 1.3% para el placebo). Notablemente, los AE relacionados con Gl fueron los TEAE principal que condujeron a la suspensión del tratamiento con IP para la lixisenatida (10 pacientes [4.5%]).

La HbA1c disminuyó en ambos grupos de tratamiento de un valor de 7.56% en el punto de partida a 6.96% en la semana 24 (LOCF) en el grupo de lixisenatida y de 7.60% a 7.30% en el grupo de placebo. La disminución de HbA c para la lixisenatida fue significativamente mayor en comparación con el placebo: los cambios promedio de mínimo cuadrado (LS, por sus siglas en inglés) a partir del punto de partida a la semana 24 fueron de -0.71% y-0.40%, respectivamente, y la diferencia promedio de LS contra el placebo fue de -0.32%, con un valor p < 0.0001. Cabe señalar que, por protocolo, los ajustes de la dosis de insulina, para mantener la glucosa plasmática en ayunas en el intervalo objetivo, se permitieron en ambos grupos de tratamiento a través del estudio.

Un total de 121 pacientes (56.3%) en el grupo de lixisenatida alcanzaron la HbA c de <7% en la semana 24 en comparación con 85 pacientes (38.5%) en el grupo de placebo, y 69 (32.1%) pacientes tratados con lixisenatida tuvieron la HBA1c de < 6.5% en comparación con 36 (16.3%) pacientes tratados con placebo. El análisis de respuesta de HbA1c (HbA1c =6.5 o <7% en la semana 24) usando el método Cochran-Chimenea-Haenszel (CMH) mostró una diferencia significativa del tratamiento entre la lixisenatida y el placebo en la semana 24 (valor p <0.0001 y valor p =0.0001, respectivamente).

El tratamiento con lixisenatida mejoró significativamente control glucémico posprandial según lo medido por la glucosa plasmática posprandial (PPG, por sus siglas en inglés) a dos horas y la excursión glucémica posprandial. Una reducción estadísticamente significativa en la PPG a dos horas después de consumir una comida de prueba estándar a partir del punto de partida a la semana 24, se alcanzó en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo de placebo, con una diferencia promedio de LS de -3.16 mmol/l (valor p <.0001). Correspondientemente, una reducción sustancial en la excursión glucémica se observó en los pacientes tratados con lixisenatida en comparación con aquellos tratados con el placebo (diferencia promedio de LS =-3.09 mmol/l, 95% de Cl = -3.842 a -2.331).

Además, el tratamiento con lixisenatida demostró una mejora estadísticamente significativa en el promedio del perfil de glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de 7 puntos (diferencia promedio de LS de -0.39 mmol/l; valor p = 0.0071) en comparación con el grupo de placebo.

Un aumento de peso menos estadísticamente significativo se observó en el grupo de lixisenatida con respecto al grupo de placebo (el cambio promedio de peso corporal de LS a partir del punto de partida a la semana 24 fue de 0.28 kg para los pacientes tratados con lixisenatida y 1.16 kg para los pacientes tratados con placebo; la diferencia promedio de LS contra el placebo = -0.89 kg, valor p = 0.0012).

Durante el período de tratamiento de la 24 semanas, en ambos grupos, la dosis diaria de insulina aumentó gradualmente lo cual se permitió por el protocolo para mantener las FPG entre 100 y 80 mg/d (5.6 y 4.4 mmol/l) (el cambio promedio de LS a partir del punto de partida fue de 3.10 U en el grupo de lixisenatida y 5.34 en el grupo de placebo). Sin embargo, los pacientes en el grupo de lixisenatida mostraron un aumento significativamente menor en la dosis diaria de insulina glargina mientras alcanzaron una mayor reducción en HbAic (diferencia promedio de LS contra el placebo = -2.24 U; valor p = 0.0300).

Para la glucosa plasmática en ayunas, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (diferencia promedio de LS contra el placebo = -0.12 mmol/l; valor p = 0.5142). Un total de 2 pacientes (1 [0.4%] en cada grupo) recibieron una terapia de rescate.

La lixisenatida se toleró bien. El perfil de seguridad en el grupo de lixisenatida fue generalmente comparable al grupo de placebo aunque el número de pacientes con acontecimientos adversos durante el tratamiento (TEAE) fue levemente más alto en el grupo de lixisenatida [178 (79.8%)] que en el grupo de placebo [152 (68.2%))]. Esta desproporción en el número de pacientes con TEAE se debió principalmente por los AE relacionados con Gl (39.9% para la lixisenatida contra 16.1% para el placebo).

Dos pacientes en el grupo de placebo y ningún paciente en el grupo de lixisenatida tuvieron TEAE que condujeron a la muerte.

El número de pacientes con TEAE serios fue 17 (7.6%) en el grupo de lixisenatida y 10 (4.5%) en el grupo de placebo sin una ocurrencia aumentada notable en cualquier clase de órgano sistémico (SQC, por sus siglas en inglés) específica.

Cincuenta (de 22.4%) pacientes tratados con lixisenatida y 30 (13.5%) pacientes en el grupo de placebo reportaron acontecimientos hipoglucémicos sintomáticos según lo definido en el protocolo durante el período de tratamiento. Un paciente en el grupo de lixisenatida (0.4%) y ningún paciente en el grupo de placebo experimentó un acontecimiento de hipoglucemia sintomática severa por la definición del protocolo.

Además de la hipoglucemia, el TEAE más frecuentemente reportado fue la náusea (27.4%) para el grupo de lixisenatida e influenza (6.3%) para el grupo de placebo.

Un total de 4 pacientes (3 [1.3%] pacientes tratados con lixisenatida y 1 [0.4%] paciente tratado con placebo) reportaron 4 TEAE juzgados como una reacción alérgica por el Comité de Evaluación de Reacción Alérgica (ARAC, por sus siglas en inglés), y tres de estos acontecimientos (2 acontecimientos de urticaria en el grupo de lixisenatida y 1 acontecimiento de dermatitis en el grupo de placebo) se juzgaron como posiblemente relacionados con el IP. Quince pacientes (6.7%) en el grupo de lixisenatida y 5 pacientes (2.2%) en el grupo de placebo experimentaron los AE de reacción en el sitio de inyección.

En el grupo de placebo, 1 paciente reportó 1 TEAE de supuesta pancreatitis y 2 pacientes reportaron 2 TEAE de aumento de calcitoninemia, mientras ningún paciente en el grupo de lixisenatida reportó tales TEAE. 1 Objetivos 1.1 Objetivo primario El objetivo primario de este estudio fue determinar los efectos sobre el control glucémico de la lixisenatida en comparación con el placebo como un tratamiento complementario a la insulina glargina y a la metformina en términos del cambio de HbA c durante 24 semanas. 1.2 Objetivos secundarios Los objetivos secundarios fueron: Determinar los efectos de la lixisenatida sobre El porcentaje de los pacientes que alcanzaron la HbAic de <7% y <6.5% La glucosa plasmática (en ayunas, posprandial durante una prueba estandarizada de estimulación con alimento, perfiles autosupervisados de 7 puntos) Peso corporal Dosis de insulina glargina Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la lixisenatida (incluyendo la evaluación del anticuerpo a nti-lixisenatida) como tratamiento complementario a la insulina glargina y a la metformina insulina Determinar el impacto de la lixisenatida en la satisfacción del tratamiento usando el cuestionario (estado) de satisfacción del tratamiento de la diabetes (DTSQ, por sus siglas en inglés) en los países participantes donde fue validado. 2 Diseño de ensayo Esto fue un estudio multicentro, multinacional, con doble anonimato, aleatorizado a 1:1, controlado por placebo, de 2 ramas, de grupo en paralelo, en fase 3. El estudio fue con doble anonimato con respecto a los tratamientos con activo y con placebo. El volumen del fármaco de estudio (es decir, la dosis de fármaco activo o placebo correspondiente) no se mantuvo oculto. El diseño del estudio se ilustra en la figura 1.

Los pacientes se estratificaron por los valores de hemoglobina A1c glicosilada (HbA1c, por sus siglas en inglés) recolectados en la visita 12, lo cual se programó una semana antes del final de la fase de preinclusión (<8%, =8%), y por el uso de tiazolidindionas (TZD, por sus siglas en inglés) (sí, no).

Las TZD fue el único tratamiento de diabetes adicional permitido concomitante a la insulina glargina y a la metformina que se podría continuar durante el estudio. Al final de la fase de preinclusión, los pacientes elegibles se asignaron al azar de manera central a través de un sistema interactivo de respuesta (IVRS, por sus siglas en inglés) en una relación 1:1 de ya sea lixisenatida o placebo. La aleatorización forzada no se permitió.

El estudio consistió en 3 períodos: (1) al período de cribado de hasta 14 semanas, que incluyó una fase de cribado de dos semanas y una fase de preinclusión de 12 semanas con la introducción y la valoración de la insulina glargina en exceso de metformina +/- de TZD; los pacientes comenzaron con insulina glargina una vez al día y valoraron la dosis de insulina por un régimen tratar hasta un objetivo para alcanzar un nivel glucémico objetivo de FPG 100-80 mg/dl (5.6-4.4 mmol/l) durante la preinclusión. (2) un período de tratamiento de 24 semanas, con doble anonimato, aleatorizado para aquellos pacientes cuya HbA1c (análisis centralizado) fue de =7% y >9% y cuya glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) en ayunas promedio durante 7 días antes de la visita 12 fue de =140 mg/dl (7.8 mmol/1); y (3) un período de seguimiento con una visita de seguridad por teléfono (última visita de estudio) 3 (-1/+3) días después del final de la visita de tratamiento.

Los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento del estudio continuaron en el estudio hasta la fecha programada de conclusión del estudio. Se sometieron al seguimiento de acuerdo con los procedimientos del estudio especificados en el protocolo (a excepción de la prueba de estimulación por consumo de alimento y de la evaluación de la satisfacción de tratamiento). 3 Criterios de valoración primarios y secundarios importantes 3.1 Criterio de valoración primario La variable de eficacia primaria fue el cambio absoluto en la HbA1c a partir del punto de partida a la semana 24, que se define como: Valor de HbAlc en la semana 24 — HbA1c en el punto de partida.

Si un paciente suspendió permanentemente el tratamiento con doble anonimato o recibió la terapia de rescate durante un período de tratamiento con doble anonimato de 24 semanas o no tuvo un valor de HbA1c en la semana 24, la última medición de HbA1c después del punto de partida durante el período de tratamiento se usó como el valor de HbAic en la semana 24 (procedimiento de la última observación realizada [LOCF, por sus siglas en inglés]). 3.2 Criterios de valoración secundarios 3.2.1 Criterios de valoración de la eficacia Para las variables de eficacia secundarias, el mismo procedimiento para conducir las evaluaciones faltantes/suspensión temprana se aplicó en cuanto a la variable de eficacia primaria.

Variables continuas Cambiar en la PPG a dos horas (mmol/l) después de la comida de prueba estandarizada a partir del punto de partida a la semana 24; Cambio en la excursión glucémica (PPG a dos horas— glucosa plasmática 30 minutos antes de la comida de prueba antes de la administración de IP) (mmol/l) después de la prueba estandarizada de estímulo por comida a partir del punto de partida a la semana 24; Cambiar en los perfiles de SMPG de 7 puntos (mmol/l) (es decir, el promedio diario y cada punto de tiempo de los 7 puntos) a partir del punto de partida a la semana 24; Cambio en la FPG (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24; Cambio en el peso corporal (kg) a partir del punto de partida a la semana 24; Cambio en la dosis diaria de insulina glargina promedia (U) a partir del punto de partida a la semana 24; · Cambio en el índice de satisfacción del tratamiento (suma de los artículos 1, 4, 5, 6, 7 y 8 a partir de los DTSQ) a partir del punto de partida a la semana 24; • Cambio en cada artículo individual (artículos 1 a 8) de los DTSQ a partir del punto de partida a la semana 24.

Variables categóricas Porcentaje de pacientes con HbAic de <7% en la semana 24; Porcentaje de pacientes con HbAic de <6.5% en la semana 24; y · Porcentaje de los pacientes que requieren la terapia de rescate durante el período en tratamiento. 3.2.2 Criterios de valoración de seguridad El análisis de seguridad se basó en los TEAE reportados y en otra información de seguridad que incluye la hipoglucemia sintomática y la hipoglucemia sintomática severa, la tolerabilidad local en el sitio de inyección, los acontecimientos alérgicos (según lo juzgado por el ARAC), la supuesta pancreatitis, la calcitoninemia aumentada, los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio, De acuerdo con el protocolo: La hipoglucemia sintomática se definió como un acontecimiento con síntomas clínicos con una glucosa plasmática asociada de <60 mg/dl (3.3 mmol/l) o relacionados con la pronta recuperación después de la administración oral de carbohidratos si no hay disponibilidad de la medición de la glucosa plasmática La hipoglucemia sintomática severa se definió como un acontecimiento con síntomas clínicos en los cuales el paciente requirió la ayuda de otra persona, debido a que el paciente no podría tratarse a sí mismo debido a la deficiencia neurológica aguda que resultó directamente del acontecimiento hipoglucémico, y uno de los siguientes: El acontecimiento se asoció con un nivel de glucosa plasmática menor de 36 mg/dl (2.0 mmol/l).

Si no disponibilidad de la medición de la glucosa plasmática, entonces el acontecimiento se asoció con la pronta recuperación después de la administración de carbohidratos orales, de glucosa intravenosa, o de glucagón Los acontecimientos cardiovasculares importantes también se recolectaron y enviaron para juzgarse por un Comité de Juicio Cardiovascular (CAC, por sus siglas en inglés). Los acontecimientos juzgados y confirmados por el CAC de este estudio y de otros estudios de lixisenatida en fase 3 serán agrupados según sea necesario para los análisis y se resumirán en un reporte separado con base en el plan del análisis estadístico para la evaluación cardiovascular total de la lixisenatida. El KRM/CSR no presentará el resumen de eventos de CV juzgados y confirmados a partir de este estudio. 4 Hipótesis del cálculo del tamaño de muestra Los cálculos del tamaño/potencia de muestra se realizaron con base en la variable primaria, cambio a partir del punto de partida a la semana 24 en HbA1c.

Se esperó que un tamaño de muestra de 450 pacientes (225 pacientes por grupo) proporcione una potencia de 98% para detectar las diferencias de 0.5% y el 90% para detectar las diferencias de 0.4% en el cambio a partir del punto de partida a la semana 24 en HbA1c entre la lixisenatida y el placebo si se asume que la desviación estándar común fue de 1.3% con una prueba bilateral al nivel de significación de 5%. 5 Métodos estadísticos 5.1 Poblaciones de análisis La población mITT consistió en todos los pacientes que se asignaron al azar, que recibieron por lo menos una dosis del producto de investigación (IP, por sus siglas en inglés) con doble anonimato, y que tuvieron tanto una evaluación del punto de partida y por lo menos una evaluación después del punto de partida de cualquier variable de eficacia primaria o secundaria, con independencia de la conformidad con el protocolo y los procedimientos del estudio.

La población de seguridad fue la población tratada total definida como todos los pacientes asignados al azar (a través del sistema central de aleatorización de acuerdo con el protocolo) y expuestos a por lo menos una dosis del IP con doble anonimato, sin importar la cantidad de tratamiento administrada. 5.2 Análisis de eficacia primario La variable de eficacia primaria (cambio en la HbAic a partir del punto de partida a la semana 24) se analizó usando un análisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida o placebo), los estratos de aleatorización de la visita 12 de HbA1c (<8.0, =8.0%), los estratos de aleatorización del uso de TZD (Sí, No), y el país como los efectos fijos y el valor de HbAic del punto de partida como covariable. La diferencia entre la lixisenatida y el placebo y el intervalo de confianza bilateral de 95% así como el valor p se calcularon dentro del marco de ANCOVA.

El punto de partida para la variable de eficacia primaria fue el último valor disponible antes de la primera inyección del IP con doble anonimato (lixisenatida o placebo).

El procedimiento de LOCF se usó al tomar la última medición disponible de HbA1c en tratamiento después del punto de partida (antes del inicio de la nueva medicación en el caso de la terapia de rescate) como el valor de HbA c en la semana 24.

El análisis primario de la variable de eficacia primaria se realizó con base en la población mITT y en las mediciones obtenidas durante el período en tratamiento para las variables de eficacia. El período en tratamiento para las variables de eficacia se definió como el tiempo a partir de la primera dosis del IP con doble anonimato hasta 14 días para HbA1c; 1 día para la FPG por el laboratorio central; 0 días para los parámetros de estímulo con comida, SMPG de 7 puntos, e insulina glargina; y 3 días para el peso corporal y el índice de satisfacción del tratamiento después de la última dosis del IP con doble anonimato o hasta la introducción de la terapia de rescate, cualquiera que hubiera sucedido primero. 5.3 Análisis secundario de la eficacia Una vez que la variable primaria fue estadísticamente significativa a a=0.05, el procedimiento de prueba se realizó para probar las siguientes variables de eficacia secundarías por medio del siguiente orden prioritario. Las pruebas se detuvieron tan pronto como se descubrió un criterio de valoración no estadísticamente significativo a a = 0.05. 1. Cambio en la glucosa plasmática posprandial a dos horas (mmol/l) después de una prueba de comida estandarizada a partir del punto de partida a la semana 24, 2. Cambio en el promedio diario de la SMPG de 7 puntos a partir del punto de partida a la semana 24, 3. Cambio en el peso corporal (kg) a partir del punto de partida a la semana 24, 4. Cambio en la dosis diaria promedio de insulina glargina (U) a partir del punto de partida a la semana 24, 5. Cambio en la FPG (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24, 6. Porcentaje de los pacientes que requieren la terapia de rescate durante el período de tratamiento.

No se realizó ningún ajuste de multiplicidad con respecto a las otras variables de eficacia secundarias, las cuales no se mencionaron anteriormente.

El punto de partida para las variables de eficacia secundarias fue el último valor disponible antes de la primera inyección del IP con doble anonimato (lixisenatida o placebo) a excepción de la dosis de insulina glargina (la dosis diaria promedio en el punto de partida fue la dosis diaria promedio para la semana antes de la visita 12 que ocurrió en la semana 1).

Todas las variables de eficacia secundarias continuas en la semana 24 se analizaron usando un modelo similar ANCOVA tal como se describió anteriormente para el análisis primario del criterio de valoración de eficacia primario. Se proporcionaron los cálculos de la diferencia promedio de tratamiento entre la lixisenatida y el placebo y los intervalos de confianza bilaterales del 95%.

Las siguientes variables de eficacia secundarias categóricas en la semana 24 se analizaron usando un método Cochran-Chimenea-Haenszel (CMH) estratificado en los estratos de aieatorizacion (visita 12 en HbA1c [<8.0, =8%] y uso de TZD [Sí, No]): Porcentaje de pacientes con HbAic de <7.0% en la semana 24, Porcentaje de pacientes con HbA c de =6.5% en la semana 24, Porcentaje de pacientes que requieren la terapia de rescate durante el período de tratamiento.

El número y el porcentaje de pacientes con pérdida de peso de =5% a partir del punto de partida a la semana 24, se presentan por medio de los grupos de tratamiento. 5.4 Análisis de seguridad Los análisis de seguridad se basaron principalmente en el período en tratamiento. El período en tratamiento para el análisis de seguridad se definió como el tiempo a partir de la primera dosis del IP con doble anonimato hasta 3 días después de la última dosis del IP con doble anonimato, sin importar la introducción del estado de rescate. El intervalo de 3 días se eligió con base en la semivida del IP con doble anonimato (aproximadamente 5 veces la semivida).

El resumen de los resultados de seguridad (las estadísticas descriptivas o las tablas de frecuencia) se presenta por medio de los grupos de tratamiento. 6 Resultados 6.1 Pacientes de estudio 6.1.1 Responsabilidad del paciente Un total de 1470 pacientes se sometieron al cribado de 140 centros médicos en 25 países (Argentina, Brasil, Canadá, Chile, Taiwán, Colombia, República Checa, Dinamarca, Estonia, Francia, Alemania, Hungría, India, Israel, Italia, Malasia, México, Países Bajos, Polonia, Rumania, Federación Rusa, Sudáfrica, Suecia, Ucrania y Estados Unidos de América). De los 1470 pacientes sometidos al cribado, 898 se incorporaron a las 12 semanas de la fase de preinclusión. La razón principal de la falla en el cribado fue valor de HbAic en la visita de cribado fuera del intervalo definido por el protocolo (354 [24.1%] de los 1470 pacientes sometidos al cribado).

Un total de 446 pacientes se asignaron al azar a dos grupos de tratamiento. La razón principal de la falla en la preinclusión fue que el valor de HbAic en la visita 12 (semana 1) estuvo fuera del intervalo definido por protocolo (304 [20.7%] de 1470 pacientes sometidos a cribado). Los 446 pacientes asignados al azar se expusieron al IP. No se excluyó a ningún paciente de la población mITT para los análisis de eficacia. La tabla 1 proporciona el número de pacientes incluidos en cada población de análisis.

Tabla 1. Poblaciones de análisis— Población asignada al azar Nota: Los pacientes de la población de seguridad se clasifican de acuerdo con el tratamiento recibido realmente (según lo tratado). Para la población de eficacia, los pacientes se clasifican de acuerdo con su tratamiento aleatorizado (según lo aleatorizado). 6.1.2 Disposición de estudio La tabla 2 proporciona el resumen de la disposición de pacientes para cada grupo de tratamiento.

Durante el período de tratamiento del estudio de 24 semanas, 29 (13.0%) pacientes tratados con lixisenatida suspendieron prematuramente el tratamiento con IP, mientras 12 (5.4%) pacientes tratados con placebo suspendieron el tratamiento con IP. Para ambos grupos de tratamiento, la razón principal de la suspensión del tratamiento fue el "acontecimiento adverso" (19 pacientes [8.5%] para la lixisenatida y 9 pacientes [4.0%] para el placebo). Cabe señalar que el AE relacionados a Gl fueron los TEAE principales que condujeron a la suspensión del tratamiento con IP para la lixisenatida (10 pacientes [4.5%]). La segunda razón común de la suspensión del tratamiento fueron "otras razones" (8 pacientes [3.6%] para la lixisenatida contra 3 pacientes [1.3%] para el placebo), principalmente fueron razones personales pero también incluyeron el retiro de los pacientes no elegibles asignados al azar por error (3 pacientes en el grupo de lixisenatida y 1 paciente en el grupo de placebo). Tres pacientes murieron durante el estudio: dos en el grupo de placebo murieron a causa de un TEAE y uno en el grupo de lixisenatida murió debido a una causa distinta al TEAE durante el período postratamiento.

El tiempo de inicio de la suspensión del tratamiento debido a cualquier razón durante el período de tratamiento de 24 semanas se representa en la tabla 2. Un mayor índice de suspensión se observó para el grupo de lixisenatida.

Tabla 2. Disposición de pacientes — Población asignada al azar Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes asignados al azar como denominador. 6.1.3 Datos demográficos y características del punto de partida Los datos demográficos y las características de los pacientes en el punto de partida fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento para la población de seguridad (tabla 3). La edad promedio de la población del estudio fue de 57.0 años. La mayoría de los pacientes fue caucásica (74.4%).

Tabla 3. Datos demográficos y características de los paciente en el cribado o en el punto de partida — Población de seguridad BMI = índice de masa corporal. TZD = tiazolidindionas Las características de la enfermedad, que incluyen el historial diabético, se resumieron en la tabla 4, 5 y 6. La duración promedio de la diabetes fue levemente mayor para el grupo de lixisenatida (8.12 años) que para el grupo de placebo (7.28 años). Las complicaciones crónicas diabéticas, que incluyen neuropatía, retinopatía y nefropatía diabética fueron generalmente compatibles con las pequeñas variaciones en la proporción de los pacientes en cada grupo de tratamiento. Cabe señalar que once pacientes (8 para la lixisenatida y 3 para el placebo) recibieron los agonistas del receptor GLP-1 antes del estudio.

La dosis diaria del promedio de insulina glargina en el punto de partida (V12, semana 1) (ver la sección 5.3) fue de 43.44U para el grupo de lixisenatida y 44.24 U para el grupo de placebo. La dosis promedio permaneció casi sin cambios en la aleatorización (V13) (44.08 U para lixisenatida y 44.95 U para el placebo) en ambos grupos de tratamiento.

La duración del uso y la dosis diaria promedio de metformina fueron muy similares entre los dos grupos de tratamiento; en el punto de partida, la dosis promedio fue de 2048.7 mg para la población de estudio. Además de los 72 pacientes que usaron las TZD en la visita de cribado, 54 pacientes continuaron el tratamiento con las TZD en el punto de partida con una proporción de uso idéntica en ambos grupos de tratamiento (12.1%, tabla 7). La discrepancia en el número de pacientes entre los "estratos de aleatorización del uso de TZD" (tabla 3) y el "uso real de TZD en el punto de partida" se debieron a los errores de los estratos de aleatorización (tabla 7). Tres pacientes en el grupo de lixisenatida no usaron las TZD en la aleatorización, peor se asignaron al azar con la estratificación "TZD = Sí". Ocho pacientes (6 en lixisenatida y 2 en placebo) usaron las TZD en la aleatorización, pero se asignaron al azar con la estratificación "TZD = No".

Tabla 4. Características de enfermedad en el cribado o en el punto de partida— Población de seguridad GLP-1 = péptido similar al glucagón tipo 1 .

El valor de depuración de creatinina se deriva usando la ecuación de Cockcroft y de Gault.

Tabla 5. Características de enfermedad — Dosis diaria promedio de insulina glargina (U) en el punto de partida y en la aleatorización— Población de seguridad aUna dosis diaria promedio de insulina glargina en el punto de partida es la dosis diaria promedio para la semana antes de la visita 12 que ocurre en la semana 1.

Tabla 6. Características de enfermedad — Metformina en el punto de partida— Población de seguridad Tabla 7. Características de enfermedad — Tiazolidindionas (TZD, por sus siglas en inglés) en el cribado y en el punto de partida— Población de seguridad TZD = Tiazolidindionas aDosis baja: 1-2mg/día de rosiglitazona o 15 mg/día de pioglitazona, dosis media: 4 mg/día de rosiglitazona o 30 mg/día de pioglitazona, dosis alta: 8 mg/día de rosiglitazona o 45 mg/día de pioglitazona Las variables de eficacia a partir del punto de partida fueron generalmente comparables entre los dos grupos de tratamiento para la población de seguridad (tabla 8). La población de estudio en los dos grupos fue adecuadamente correspondiente con respecto a los parámetros glucémicos del punto de partida, que incluyen HbA1c, FPG, PPG y SMPG de 7 puntos, con solamente pequeñas diferencias en los valores promedio.

Tabla 8. Variables de eficacia del punto de partida — Población de seguridad FPG = glucosa plasmática en ayunas. SMPG = glucosa plasmática autosupervisada. DTSQ = cuestionario (estado) de satisfacción del tratamiento de la diabetes. Excursión glucémica = glucosa plasmática posprandial a dos horas— glucosa plasmática 30 minutos antes de la comida de prueba antes de la administración del fármaco de estudio. aSuma de los artículos 1, 4, 5, 6, 7 y 8 de los DTSQ.

Nota: El punto de partida para las variables de eficacia secundarias fue el último valor disponible antes de la primera inyección del IP con doble anonimato (lixisenatida o placebo) a excepción de la dosis de insulina glargina (la dosis diaria promedio en el punto de partida es la dosis diaria promedio para la semana antes de la visita 12 que ocurre en la semana 1). 6.1.4 Dosificación y duración La exposición promedio al tratamiento con IP (lixisenatida o placebo) fue de 155.8 días (22.3 semanas) para el grupo de lixisenatida y de 163.4 días (23.3 semanas) para el grupo de placebo (tabla 9). De los 446 pacientes, 143 (64.1%) pacientes en el grupo de lixisenatida y 151 (67.7%) pacientes en el grupo de placebo recibieron por lo menos 169 días (24 semanas) de tratamiento.

Para el grupo de lixisenatida, 196 (87.9%) pacientes recibieron la dosis diaria total objetivo de 20 ig al final del período de tratamiento con doble anonimato de 24 semanas (tabla 10). Para el grupo de placebo, 215 (96.4%) pacientes recibieron la dosis diaria total objetivo de 20 pg al final del período de tratamiento con doble anonimato de 24 semanas (tabla 10).

Tabla 9. Exposición— Población de seguridad Duración de exposición = (fecha de la última inyección de producto de investigación con doble anonimato — fecha de la primera inyección de producto de investigación con doble anonimato) + 1.

Tabla 10. Número (%) de pacientes por dosis diaria total final al final del tratamiento con doble anonimato — Población de seguridad Dosis = dosis del fármaco activo o del placebo en volumen correspondiente.

Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes de seguridad como el denominador. 6.2 Eficacia 6.2.1 Criterio de valoración de eficacia primaria Análisis principal El tabla 11 presenta brevemente los resultados del parámetro de eficacia primaria, el cambio a partir del punto de partida a la semana 24 (LOCF) en HbA c usando un análisis de ANCOVA.

El tratamiento de insulina glargina durante la fase de preinclusión de 12 semanas había dado lugar a una reducción notable en el valor promedio de HbA1c de 8.6% en cada grupo (tabla 34) a 7.56% en el grupo de lixisenatida y a 7.60% en el grupo de placebo. El valor promedio de HbA1c se redujo aún más en ambos grupos de tratamiento durante la fases de tratamiento aleatorizado de 24 semanas a 6.96% en el grupo de lixisenatida y a 7.30% en el grupo de placebo. El cambio promedio de mínimo cuadrado (LS, por sus siglas en inglés) a partir del punto de partida de aleatorización a la semana 24 en HbA1c fue de -0.71% para el grupo de lixisenatida y de -0.40% para el grupo de placebo. El análisis primario previamente especificado mostró que el tratamiento con lixisenatida dio lugar a una disminución estadísticamente significativa de HbA1c a partir del punto de partida a la semana 24, en comparación con el tratamiento con el placebo (diferencia promedio de LS contra el grupo de placebo = - 0.32%; valor p <0.0001). Cabe señalar que, por protocolo, el ajuste de la dosis de insulina para mantener la glucosa plasmática en ayunas en el intervalo objetivo, se permitió en ambos grupos de tratamiento a través del estudio.

Tabla 11. Cambio promedio en HbA1c (%) a partir del punto de partida a la semana 24— población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%), estratos de aleatorización del uso de TZD (Sí o No), y país según los efectos fijos y el valor de punto de partida de HbA1c como covariable.

Nota: Las mediciones excluidas del análisis obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 14 días.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Los figuras 3 y 4 ilustran el cambio promedio (±SE) a partir del punto de partida en HbA1c y los valores promedio (±SE) de HbA1c por visita durante el periodo de tratamiento con doble anonimato de 24 semanas.

Tal como se muestra en la figura 3, ambos tratamientos alcanzaron una fase de meseta glucémica desde la semana 8 a la semana 16 y un aumento leve en HbA1c se observó durante la última fase del período de tratamiento hacia el final.

El tabla 12 resume la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento en HbA1c de <6.5% o de <7% en la semana 24, respectivamente. El análisis de respuesta en HbA c usando el método de CMH mostró una diferencia de tratamiento significativa entre los grupos de lixisenatida y de placebo (valor p <0.0001 y valor p = 0.0001, respectivamente) en ambas categorías de HbA1c. En la semana 24, 32.1% de pacientes tratados con lixisenatida y 16.3% de pacientes tratados con placebo alcanzaron los valores de HbA1c de <6.5%; 56.3% de los pacientes en el grupo de lixisenatida y 38.5% de pacientes en el grupo de placebo alcanzaron los valores de HbA1c de <7%.

Tabla 12. Número (%) de pacientes con valor de HbA1c de <6.5% o de <7% respectivamente en la semana 24— población mITT TZD = Tiazolidindionas. aMétodo de Cochran-Chimenea-Haenszel (CMH) estratificado por los estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%) y los estratos de aleatorización del uso de TZD (Sí o No).

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 14 días.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto en el punto de partida como en la semana 24 (LOCF). 6.2.2 Criterios de valoración de eficacia secundaria La tabla 13-16, y la tabla 18.19 y 21 resumen los análisis ANCOVA de la glucosa plasmática posprandial a dos horas, de la excursión glucémica, de la SMPG promedio de 7 puntos, del peso corporal, de la dosis de insulina glargina, de FPG y de los índices de los DTSQ, respectivamente. La tabla 5, 7-9 ilustra el cambio promedio (±SE) a partir del punto de partida en la SMPG promedio de 7 puntos, el peso corporal, la dosis de insulina glargina y la FPG en un cierto periodo de tiempo durante el período de tratamiento con doble anonimato de 24 semanas.

Los resultados de la glucosa plasmática posprandial a dos horas después de una comida de prueba estándar mostró una mejora estadísticamente significativa a partir del punto de partida a la semana 24 en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo de placebo (diferencia promedio de LS contra placebo =-3.16 mmol/l; valor p <0.0001, tabla 13). Por otra parte, el tratamiento con lixisenatida disminuyó sustancialmente la excursión glucémica plasmática posprandial a partir del punto de partida a la semana 24 en comparación con el tratamiento con placebo (diferencia promedio de LS =-3.09 mmol/l, 95% de Cl = -3.842 a -2.331) (tabla 14).

Tabla 13. Cambio promedio en la glucosa plasmática posprandial a dos horas (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24— población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA-|C (<8.0, =8.0%), estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y país como efectos fijos y el valor de glucosa plasmática posprandial a dos horas del punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Tabla 14. Cambio promedio en la excursión glucémica (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24— población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. Excursión glucémica = glucosa plasmática posprandial a dos horas — glucosa plasmática 30 minutos antes de la comida de prueba antes de la administración del fármaco de estudio. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, >8.0%), estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y país como efectos fijos y el valor de excursión glucémica del punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Para la S PG promedio de 7 puntos, una reducción estadísticamente significativa de la glucosa a partir del punto de partida a la semana 24 se observó en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo de placebo (diferencia promedio de LS contra placebo =-0.39 mmol/l; valor p =0.0071) (tabla 15). La glucemia total medida por SMPG de 7 puntos con ambos tratamientos fue de acuerdo con la tendencia de HbAic durante el transcurso del período de tratamiento de 24 semanas (figura 4).

Tabla 15. Cambio promedio en la glucosa plasmática autosupervisada (SMPG, por sus siglas en inglés) de 7 puntos promedio (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24 — población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%), estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y país como los efectos fijos y el valor de SMPG de 7 puntos promedio de punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Tal como se muestra en la figura 6 que ilustra la SMPG de 7 puntos por medio de cada punto de tiempo en el punto de partida y en el criterio de valoración, una reducción profunda después del desayuno y una disminución después del almuerzo a partir del punto de partida a la semana 24 se observaron en el grupo de lixisenatida en comparación con aquellas en el grupo de placebo; considerando que, pareció que la disminución de la glucosa posprandial se redujo después de la cena y de la hora de dormir.

El cambio promedio de LS de peso corporal a partir del punto de partida a la semana 24 fue de 0.28 kg para los pacientes tratados con lixisenatida y 1.16 kg para los pacientes tratados con placebo. Se observó un aumento de peso menos estadísticamente significativo en el grupo de lixisenatida que en el grupo de placebo (diferencia promedio de LS contra placebo = -0.89 kg, valor p = 0.0012) (tabla 16). Los pacientes tratados con lixisenatida (5.1%) levemente más que los pacientes tratados con placebo (3.2%) tuvieron una pérdida de peso de 5% o más a partir del punto de partida a la semana 24 (tabla 17).

Tabla 16. Cambio promedio en peso corporal (kg) a partir del punto de partida a la semana 24— población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), los estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbAic (<8.0, =8.0%), los estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y el país como efectos fijos y el peso corporal del punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Tabla 17. Número (%) de pacientes con pérdida de peso de >= 5% a partir del punto de partida a la semana 24 — Población mITT aPacientes con pérdida de peso menor del 5% se incluyen en esta categoría, que incluyen los pacientes que aumentaron el peso.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Durante el período en tratamiento de 24 semanas, la dosis diaria de insulina en ambos grupos aumentó gradualmente, lo cual se permitió por el protocolo para mantener las FPG entre 100 y 80 mg/d (5.6 y 4.4 mmol/l). Sin embargo, los pacientes en el grupo de lixisenatida mostraron un aumento menos considerable en la dosis diaria de insulina glargina (figura 8) mientras alcanzaron una mayor reducción en HbAic. El cambio promedio en la dosis de insulina para el grupo de lixisenatida en el criterio de valoración (semana 24) alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo de placebo (diferencia promedio de LS contra placebo = -2.24 U; valor p =0.0300) (tabla 18).

Tabla 18. Cambio promedio en la dosis básica de insulina (U) a partir del punto de partida a la semana 24— Población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas.

"Análisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), los estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%), los estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y el país como efectos fijos y la insulina glargina diaria promedio del punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

Los pacientes en cualquiera grupo de tratamiento mostraron un aumento leve en la FPG a partir del punto de partida a la semana 24 (promedio de LS de 0.34 mmol/l para la lixisenatida contra 0.46 mmol/l para el placebo) sin diferencia estadísticamente significativa observada entre los grupos de lixisenatida y de placebo (diferencia promedio de LS contra placebo = -0.12 mmol/l; valor p = 0.5142) (tabla 19).

Tabla 19. Cambio promedio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) a partir del punto de partida a la semana 24— Población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%), estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y país como los efectos fijos y el valor de glucosa plasmática en ayunas de punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 1 día.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF).

De acuerdo con el ajuste de estrategia de prueba de acuerdo con la multiplicidad, la prueba deductiva para los porcentajes de pacientes que requerían la terapia de rescate en la semana 24, fue exploratoria puesto que la prueba anterior (FPG) no pudo mostrar la diferencia de grupo estadísticamente significativa. Un total de 2 pacientes (1 [0.4%] cada uno en el grupo de placebo y en el grupo de lixisenatida) recibieron una terapia de rescate (tabla 20).

Tabla 20. Número (%) de pacientes que requieren la terapia de rescate durante el períodos de tratamiento de 24 semanas — Población mITT TZD = Tiazolidindionas aMétodo de Cochran-Chimenea-Haenszel (CMH, por sus siglas en inglés) estratificado por medio de los estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA-|C (<8.0 o =8.0%) y el uso de las TZD (Sí, No ).

Tabla 21. Cambio promedio en el índice del cuestionario de satisfacción del tratamiento de diabetes (DTSQ, por sus siglas en inglés) a partir del punto de partida a la semana 24 — Población mITT LOCF = última observación realizada. TZD = Tiazolidindionas. DTSQ = cuestionario (estado) de satisfacción del tratamiento de diabetes. aAnálisis del modelo de covariación (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (lixisenatida y placebo), estratos de aleatorización de la visita 12 (semana 1) en HbA1c (<8.0, =8.0%), estratos de aleatorización del uso de las TZD (Sí o No), y país como los efectos y el índice de satisfacción del tratamiento del punto de partida como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción de la medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento + 3 días. índice de DTSQ: Suma de los artículos 1, 4, 5, 6, 7 y 8 del DTSQ.

Se incluyen los pacientes con las mediciones tanto del punto de partida como de la semana 24 (LOCF). 6.3 Seguridad Una descripción de los acontecimientos adversos observados durante el período en tratamiento se proporciona en la tabla 22. La proporción de los pacientes con acontecimientos adversos durante el tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) fue de 79.8% para el grupo de lixisenatida y de 68.2% para el grupo de placebo. El número desproporcionado de pacientes con los TEAE en el grupo de lixisenatida fue debido principalmente a los AE relacionado con Gl (39.9% para lixisenatida contra 16.1% para el placebo). Dos pacientes (ambos en placebo) tuvieron TEAE que condujeron a la muerte. El porcentaje de pacientes que experimentaron los TEAE serios fue más alto en el grupo de lixisenatida (7.6%o) que en el grupo de placebo (4.5%), sin una ocurrencia aumentada notable en cualquier clase de órgano sistémico (SOC, por sus siglas en inglés) específica. El porcentaje de pacientes con los TEAE que condujeron a la suspensión del tratamiento fue de 8.5% en el grupo de lixisenatida en comparación con 3.6% en el grupo de placebo. Los TEAE más comunes que condujeron a la suspensión del tratamiento fue la náusea y el vómito en el grupo de lixisenatida (9 pacientes [4.0%]), mientras ningún paciente en el grupo de placebo suspendió el tratamiento debido a la náusea o al vómito. Los tablas 23, 24, y 25 resumen los TEAE que condujeron a la muerte, los TEAE serios, y los TEAE que condujeron a la suspensión del tratamiento por SOC primaria, término agrupado de alto nivel (HLGT, por sus siglas en inglés), término de alto nivel (HLT, por sus siglas en inglés) y término preferido (PT, por sus siglas en inglés).

La tabla 35 en el apéndice presenta las incidencias de los TEAE que ocurren en por lo menos 1% de pacientes en cualquier grupo de tratamiento durante el período en tratamiento. Para ambos grupos de tratamiento, la hipoglucemia fue el TEAE más frecuentemente reportado (61 [27.4%] para la lixisenatida y 43 [19.3%] para el placebo). Además de la hipoglucemia, el TEAE más común del grupo de lixisenatida fue la náusea (61 pacientes [27.4%] para la lixisenatida contra 11 pacientes [4.9%] para el placebo), seguida del dolor de cabeza (22 pacientes [9.9%] para la lixisenatida contra 8 [3.6%] para el placebo) y el vómito (21 pacientes [9.4%] para la lixisenatida contra 3 [1.3%] para el placebo).

Tabla 22. Descripción del perfil de acontecimiento adverso: acontecimientos adversos durante el tratamiento durante período en tratamiento— Población de seguridad TEAE: Acontecimiento adverso durante el tratamiento n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un acontecimiento adverso Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla 23. Número (%) de pacientes que experimentan los TEAE que conducen a la muerte por SOC primaria, HLGT, HLT, y PT durante el período en tratamiento— Población de seguridad TEAE: Acontecimiento adverso durante el tratamiento, SOC: Clase de órgano sistémico, HLGT: Término agrupado de alto nivel, HLT: Término de alto nivel, PT: Término preferido.

Versión de MedDRA: 14.0. n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE que conduce a la muerte.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla clasificada por el orden internacionalmente acordado de SOC y el orden alfabético de HLGT, HLT, y PT.

Tabla 24. Número (%) de pacientes que experimentan los TEAE serios presentados por SOC primaria, HLGT, HLT, y PT durante el período en tratamiento— Población de seguridad TEAE: Acontecimiento adverso durante el tratamiento, SOC: Clase de órgano sistémico, HLGT: Término agrupado de alto nivel, HLT: Término de alto nivel, PT: Término preferido.

Versión de MedDRA: 14.0. n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE serio.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla clasificada por el orden internacionalmente convenido de SOC y por el orden alfabético de HLGT, HLT, PT.

Tabla 25. Número (%) de pacientes que experimentan los TEAE que conducen a la suspensión permanente del tratamiento por SOC primaria, HLGT, HLT, y PT durante el período en tratamiento— Población de seguridad TEAE: Acontecimiento adverso durante el tratamiento, SOC: Clase de órgano sistémico, HLGT: Término agrupado de alto nivel, HLT: Término de alto nivel, PT: Término preferido.

Versión de MedDRA: 14.0. n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE que conduce a la suspensión permanente del tratamiento.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla clasificada por el orden internacionalmente convenido de SOC y por el orden alfabético de HLGT, HLT, PT.

La hipoglucemia se analizó aún más de acuerdo con la definición del protocolo (ver la sección 3.2.2). Durante el período en tratamiento, 50 (22.4%) pacientes tratados con lixisenatida reportaron 87 acontecimientos hipoglucémicos sintomáticos y 30 (13.5%) pacientes tratados con placebo reportaron 53 acontecimientos hipoglucémicos sintomáticos (tabla 26). El índice de incidencia para la hipoglucemia sintomática fue de 89.8 por 100 años paciente para la lixisenatida y 52.2 por 100 años paciente para el placebo. El índice de incidencia para la hipoglucemia sintomática confirmada por BG < 60mg/dl fue de 79.5 por 100 años paciente para la lixisenatida y 44.3 por 100 años paciente para el placebo.

Además, 24 pacientes (11 para la lixisenatida y 13 para el placebo), que reportaron los TEAE hipoglucémicos (Tabla 35), no se incluyeron en la tabla 26 debido a que no cumplieron la definición del protocolo; entre ellos, 23 reportaron hipoglucemia con una glucemia mayor de 60 mg/dl (3.3 mmol/l) y un pacientes sin probar la glucemia y recuperado espontáneamente sin ningún tratamiento con carbohidratos.

Tabla 26. Resumen de la hipoglucemia sintomática durante el período en tratamiento— Población de seguridad aCalculado como (número de pacientes con acontecimientos*100 dividido por la exposición total + 3 días en años paciente).

"Calculado como (número de acontecimientos*100 dividido por la exposición total + 3 días en años paciente).

Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según lo definido por protocolo.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Durante el período en tratamiento, un paciente [lixisenatida (0.4%)] en la población de seguridad completa, reportó 1 acontecimiento hipoglucémico sintomático severo por la definición del protocolo (ver la sección 3.2.2). Este paciente femenino de 71 años presentó un TEAE serio de inconsciencia hipoglucémica (tablas 24 y 27). Cinco días después de la primera administración del IP, aproximadamente a las 13:30 horas, mientras caminaba, experimentó la pérdida del sentido asociada con sudoración y con entumecimiento en los labios. Recibió ayuda de la gente que pasaba cerca, comió el chocolate y después comprobó su glucemia que fue de 134 mg/dl a las 14:00 horas. Su última comida antes del acontecimiento fue el mismo día a las 8:50 horas. El investigador determinó el acontecimiento como posiblemente relacionado con el IP y sugerido que el retraso de la comida puede ser una explicación alternativa para la hipoglucemia. El IP fue permanentemente suspendido debido a este acontecimiento.

Tabla 27. Resumen de la hipoglucemia sintomática severa durante el período en tratamiento— Población de seguridad aCalculado como (número de pacientes con acontecimeintos*100 dividido por la exposición total + 3 días en años paciente).

"Calculado como (número de acontec¡m¡entos*100 dividido por la exposición total + 3 días en años paciente).

Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según lo definido por protocolo.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Quince pacientes (6.7%) del grupo de lixisenatida y 5 pacientes (2.2%) del grupo de placebo experimentaron los AE de reacción en el sitio de inyección durante el período en tratamiento (tabla 28). Los AE de reacción en el sitio de inyección se identificaron al buscar el término "sitio de inyección" en ambos PT de AE reportados por el investigador y PT codificados a partir de la diagnosis de ARAC. Ningunas de las reacciones fue de intensidad seria o severa. No obstante, dos pacientes en el grupo de lixisenatida presentaron un TEAE relacionado con el sitio de inyección que condujo a la suspensión del tratamiento con IP.

Tabla 28. Número (%) de pacientes que experimentan las reacciones del sitio de inyección durante el período en tratamiento— Población de seguridad ARAC = Comité de Evaluación de la Reacción Alérgica. PT Término preferido.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Durante el período en tratamiento, 25 acontecimientos de 19 pacientes se reportaron como supuestos acontecimientos alérgicos por los investigadores y se enviaron al ARAC para el juicio. De estos, 4 acontecimientos de 4 pacientes (3 [1.3%] pacientes tratados con lixisenatida y 1 [0.4%] paciente tratado con placebo) se juzgaron como reacciones alérgicas por el ARAC, y 3 de estos acontecimientos (dos acontecimientos del grupo de lixisenatida y un acontecimiento del grupo de placebo) se juzgaron como posiblemente relacionados con el IP (tabla 29): Paciente 840212004 (lixisenatida): Un paciente femenino de 51 años de edad con un historial médico en curso de dislipidemia, hipotiroidismo y alergia a los fármacos, reportó un TEAE de urticaria de intensidad moderada el 30 de mayo de 2010 (día 4 en el tratamiento con IP). El paciente refiere la reacción local de prurito e inflamación en el sitio de inyección (abdomen), que empeoró y el investigador lo observó durante una visita al centro médico el 4 de junio de 2010. Después de aplicar la inyección de IP en la oficina el 4 de junio de 2010, el paciente manifestó sarpullido en todo el cuerpo con inflamación local y prurito local y general. Su BP que se midió durante la reacción fue de 110/68 mmHg y el HR de 68 bpm, que estuvieron dentro del intervalo de sus registros de signos vital. El paciente se recuperó pronto completamente después de recibir el tratamiento con betametasona i.m. y difenhidramina oral en el sitio. El tratamiento con IP se suspendió el 4 de junio de 2010. La evaluación causal se relacionó con el investigador. La reacción alérgica se juzgó como urticaria y se relacionó posiblemente con el tratamiento con IP por el ARAC.

Paciente 616206009 (lixisenatida): Un paciente femenino de 49 años de edad con un historial médico de hipertensión, dislipidemia, y ningún historial de alergia reportó un TEAE de reacción alérgica el 27 de enero de 2011 (día 22 en el tratamiento con IP). Después de la administración con el IP, el paciente presentó una sarpullido en los brazos y en las piernas y refirió prurito y eritema vasomotor. El tratamiento con IP se detuvo temporalmente durante 6 días y el paciente se recuperó sin un tratamiento curativo. El IP se reintrodujo con dosis más baja y se ajustó a la dosis objetivo de 20 ug. El paciente completó el estudio sin una reacción alérgica adicional reportada. El investigador relacionó la evaluación causal con el IP. La reacción alérgica se juzgó como urticaria y se relacionó posiblemente con el IP por el ARAC.

• Paciente 170201023 (placebo): Un paciente masculino de 69 años de edad con un historial médico de queratocono bilateral, gota, vitíligo, y sin historial de alergia, reportó un TEAE de sarpullido de piel el 8 de noviembre de 2010 (día 4 en el tratamiento con IP). El paciente presentó con lesiones eritematosas de sarpullido de piel en su brazo derecho, la región izquierda del abdomen y el codo izquierdo. También refirió prurito e inflamación local en el sitio de inyección. Lo trataron con loción de calamina y alcanfor, y se recuperó gradualmente en 3 semanas el 25 de noviembre de 2010. El paciente completó el estudio y el investigador relacionó la evaluación causal con el IP. La reacción alérgica se juzgó como dermatitis y el ARAC la relacionó posiblemente con el IP .

Tabla 29. Número (%) de pacientes con acontecimientos juzgados como reacción alérgica por el ARAC durante el período en tratamiento— Población de seguridad ARAC = Comité de evaluación de la Reacción Alérgica. IP = producto de investigación. PT = término preferido.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Por protocolo, cualquier aumento de amilasa y/o de lipasa por encima del doble del límite superior del intervalo normal (ULN, por s us siglas en inglés) que se había confirmado por medio de una medición repetida, debía ser supervisada y ser documentada en una forma previamente especificada: "forma de acontecimiento adverso para la supuesta pancreatitis". Durante el período en tratamiento, 5 (2.2%) pacientes tratados con lixisenatida y 10 (4.5%) pacientes tratados con placebo reportaron 34 TEAE en la forma previamente especificada de AE (tabla 30). De éstos, un TEAE de la "supuesta pancreatitis" de intensidad leve se reportó en el grupo de placebo. Además, 4 pacientes (2 en el grupo de placebo y 2 en el grupo de lixisenatida) presentaron un aumento sin confirmar de la lipasa reportado como TEAE en la forma regular de AE (tabla 35).

Los pacientes que presentaron por lo menos un valor de lipasa o de amilasa de =3 ULN durante el período en tratamiento se resumen en la tabla 31. Se observaron trece pacientes (4 [1.8%] pacientes en el grupo de lixisenatida y 9 4.1%] pacientes en el grupo de placebo) con lipasa aumentada (=3 ULN). Un paciente en el grupo de placebo presentó amilasa aumentada (= 3 ULN), y ninguno en el grupo de lixisenatida.

Tabla 30. Número (%) de pacientes con TEAE reportado con respecto a la forma específica del acontecimiento adverso para la supuesta pancreatitis durante el período en tratamiento— Población de seguridad n (%) = número y porcentaje de pacientes con cualquier caso reportado con respecto a la forma de AE para la supuesta pancreatitis junto con la forma complementaria.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla 31. Enzimas pancreáticas: Número (%) de pacientes con por lo menos una PCSA después del punto de partida durante el período en tratamiento de acuerdo con el estado del punto de partida— Población de seguridad PCSA: Anormalidades clínicas potencialmente significativas, ULN = Límite superior de normal.

*Sin importar el punto de partida.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplieron el criterio en cuestión por lo menos una vez. El denominador (/NI) para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que presentó el parámetro determinado después del punto de partida por medio del estado de PCSA del punto de partida. Solamente el empeoramiento del peor caso para cada paciente se presenta por el estado de punto de partida.

Por protocolo, cualquier valor de calcitonina de =20 pg/ml confirmado por una medición repetida debía ser supervisado y reportado con respecto a la forma previamente especificada de acontecimiento adverso para la "calcitonina aumentada de =20 pg/ml". Durante el período en tratamiento, 2 pacientes en el grupo de placebo, y ningún paciente en el grupo de lixisenatida, reportaron 2 TEAE de aumento de calcitoninemia (tabla 32). Además, 2 TEAE de aumento de calcitonina, que fueron de <20 pg/ml, se reportaron en la forma regular de AE (tabla 35) de 2 pacientes en el grupo de placebo.

Tabla 32. Número (%) de pacientes con TEAE reportado con respecto a la forma específica del acontecimiento adverso para la calcitonina aumentada (> 20 ng/l) durante el período en tratamiento— Población de seguridad n (%) = número y porcentaje de pacientes con cualquier caso reportado con respecto a la forma de AE para la calcitonina aumentada > 20 ng/l.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Los pacientes con por lo menos una calcitonina en suero medida durante el período en tratamiento se resumen en la tabla 33 de acuerdo con las 4 categorías del nivel de calcitonina en el punto de partida. Ningún paciente en el grupo de lixisenatida presentó valores de calcitonina de =20 ng/l durante el período en tratamiento (tabla 33).

Tabla 33. Calcitonina en suero— Número (%) de pacientes por categorías predefinidas durante el período en tratamiento de acuerdo con la categoría de punto de partida — Población de seguridad ULN= Límite superior del normal * Sin importar el punto de partida.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

El numerador representa el número de pacientes que estuvieron en las categorías previamente especificadas después del punto de partida en cada categoría del punto de partida. El denominador para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro determinado después del punto de partida por el estado del punto de partida.

Un paciente se incluye solamente en la categoría grave. 7 APÉNDICE Tabla 34. Cambio promedio en HbA c (%) a partir del punto de partida por visita — Población mITT LOCF = última o bservación realizada.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de la introducción medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 14 días.

Tabla 35. Número (%) de pacientes que experimentan los TEAE comunes (PT>1% en cualquier grupo de tratamiento) presentados por SOC primaria, HLGT, HLT y PT durante el período en tratamiento— Población de seguridad TEAE: Acontecimiento adverso durante el tratamiento, SOC: Clase de órgano sistémico, HLGT: Término agrupado de alto nivel, HLT: Término de alto nivel, PT: Término preferido.

Versión de MedDRA: 14.0. n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE.

Nota: Período en tratamiento = el tiempo a partir de la primera dosis de la medicación de estudio con doble anonimato hasta 3 días después de la última administración de la dosis.

Tabla clasificada por el orden internacionalmente convenido de SOC y por el orden alfabético de HLGT, HLT, PT .

Solamente se presentan las SOC con por lo menos un PT de =1% en por lo menos un grupo.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla de manera insuficiente por medio de por lo menos un fármaco antidiabético oral, dicha combinación comprende (a) desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde el tratamiento del paciente que padece diabetes tipo 2 comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el por medio al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos estar aproximado a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.

2. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, donde la etapa (i) comprende administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, por lo menos 8 semanas, por lo menos 12 semanas, o por lo menos 16 semanas.

3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 2, donde la etapa (i) comprende la administración durante por lo menos cerca de 12 semanas.

4. La combinación farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 3, donde se realiza la etapa (i) con la condición que el compuesto (a) no se administre.

5. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las etapas (i) y/o (ii) además comprenden la administración de un tiazolidindiona.

6. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración en las etapas (i) y/o (ii) se realiza diariamente.

7. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta con base en las mediciones diarias de la concentración de glucosa plasmática.

8. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o aproximarse a una concentración de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 4.4 mmol/l a aproximadamente 5.6 mmol/l y/o a una concentración de glucosa plasmática autosupervisada de aproximadamente 8 mmol/l.

9. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2 mejora el control glucémico en un paciente que padece diabetes tipo 2.

10. La combinación farmacéutica de la reivindicación 9, donde el control glucémico es el control glucémico posprandial.

11. La combinación farmacéutica de la reivindicación 10, donde el control glucémico posprandial es el control de la glucosa plasmática posprandial y/o de la excursión glucémica posprandial.

12. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2 mejora la glucosa plasmática autosupervisada.

13. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2 induce la pérdida de peso y/o previene el aumento de peso.

14. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2 previene la hipoglucemia.

15. La combinación farmacéutica según cualquier de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente que se tratará es obeso.

16. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente que se tratará tiene un índice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2.

17. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente que se tratará es un paciente adulto.

18. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente que se tratará no recibe un tratamiento por medio de una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al inicio de la etapa (i).

19. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en el paciente que se tratará, la diabetes mellitus tipo 2 se ha diagnosticado por lo menos 1 año o por lo menos 2 años antes del inicio de la terapia.

20. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente que se tratará tiene un valor de HbA1c de aproximadamente 7 a aproximadamente 0%.

21. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al inicio de la etapa (i), el paciente tiene una concentración de glucosa plasmática en ayunas de por lo menos 8 mmol/l.

22. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al inicio de la etapa (i), el paciente tiene una concentración de glucosa plasmática posprandial a dos horas de por lo menos 10 mmol/l, por lo menos 12 mmol/l, o por lo menos 14 mmol/l.

23. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al inicio de la etapa (i), el paciente presenta una excursión glucémica de por lo menos 2 mmol/l, por lo menos 3 mmol/l, por lo menos 4 mmol/l o por lo menos 5 mmol/l, donde la excursión glucémica es la diferencia de la concentración de glucosa plasmática posprandial a dos horas y de la concentración de glucosa plasmática 30 minutos antes de una comida de prueba.

24. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se prepara para la administración parenteral.

25. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la insulina glargina y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para la administración parenteral.

26. La combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se preparan para la administración en una dosis diaria seleccionada del intervalo de 10 pg a 20 pg.

27. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la metformina y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para la administración oral.

28. Un método para el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2, donde la diabetes tipo 2 se controla de manera insuficientes por medio de por lo menos un fármaco antídiabético oral, donde el método comprende la administración de una combinación, dicha combinación comprende (a) desPro36Exendina-4(1 -39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) insulina glargina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (c) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde la administración de la combinación comprende las etapas de: (i) administrar los compuestos (b) y (c) durante por lo menos 4 semanas, y (ii) continuar el tratamiento al administrar los compuestos (a), (b) y (c), donde la cantidad del compuesto (b) que se administrará en las etapas (i) y/o (ii) se ajusta para alcanzar o por lo menos aproximarse a una predeterminada concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o una predeterminada concentración de glucosa plasmática autosupervisada.