KR20140043756A - 2형 당뇨병 환자에서 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자에서 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물에 관한 것이다.

Description

2형 당뇨병 환자에서 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자에서 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물{PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR USE IN INDUCING WEIGHT LOSS IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS OR/AND FOR PREVENTING WEIGHT GAIN IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS}

본 발명의 주제는, (a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010, 릭시세나티드: lixisenatide) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물이다. 또 다른 양상은, 체중 감소 유도 및/또는 체중 증가 예방을 필요로 하는 피험자에게 본 발명의 약제학적 병용물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하기 위한 방법이다.

건강한 사람에서 췌장에 의한 인슐린의 방출은 혈당 농도와 엄격히 연결된다. 식사 후 나타나는 바와 같은 증가된 수준의 혈당은 각각의 인슐린 분비 증가에 의해 신속하게 상쇄된다(couterbalanced). 공복 상태에서 혈장 인슐린 수준은 인슐린-민감성 기관 및 조직에의 포도당(glucose)의 연속적 공급을 확실하게 하고 야간에 간의 포도당 생성을 저수준으로 유지하기에 충분한 기본값으로 떨어진다.

1형 당뇨병과는 반대로, 2형 당뇨병에서는 일반적으로 인슐린 결핍이 없지만, 많은 경우에, 특히 진행성인 경우에 인슐린을 이용한 치료가 가장 적합한 치료요법으로서 간주되며, 필요한 경우, 경구 투여되는 항-당뇨병 약물과 병용된다.

수년에 걸쳐 초기 증상 없이 증가된 혈당 수준은 중대한 건강 위험을 나타낸다. 만성적으로 증가된 혈당 수준이 당뇨 합병증의 발병에 대한 주요 원인임은 미국의 대규모 DCCT 연구(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986)에 의해 명확히 밝혀질 수 있었다. 당뇨 합병증에 대한 예는, 당뇨 합병증을, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증으로 나타낼 가능성이 있고, 실명, 신부전 및 사지 손실을 유도하며, 심혈관 질환의 위험 증가를 수반하는, 미세혈관 및 거대혈관 손상이다. 따라서, 개선된 당뇨병의 치료요법은 일차적으로 혈당을 가능한 한 생리학적 범위로 유지하는 것을 목표로 해야 한다고 결론지을 수 있다.

2형 당뇨병을 앓는 과체중 환자, 예를 들면, 체질량 지수(body mass index: BMI)가 30 이상인 환자가 특히 위험하다. 이들 환자에서의 당뇨병 위험은 정상 체중의 2형 당뇨병 환자와 비교하여, 예를 들면, 심혈관 질환을 증가시키는, 과체중 위험과 겹친다. 따라서, 이들 환자에서 과체중을 감소시키면서 당뇨병을 치료하는 것이 특히 필요하다.

메트포르민은 식이 요법(dietary modification)에 반응하지 않는 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(2형 진성 당뇨병)의 치료에 사용되는 비구아니드 혈당강하제이다. 메트포르민은 인슐린 민감도를 개선하고 포도당의 장 흡수를 감소시킴으로써 혈당 조절을 개선한다. 메트포르민은 통상 경구 투여된다. 그러나, 메트포르민에 의한 비만 환자에서의 2형 진성 당뇨병 조절은 불충분할 수 있다. 따라서, 이들 환자에서, 2형 진성 당뇨병을 조절하기 위한 추가의 조치가 필요할 수 있다.

화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ (AVE0010, 릭시세나티드)는 엑센딘-4의 유도체이다. AVE0010은 WO　01/04156에 서열번호 93으로 기재되어 있다:

서열번호 1: AVE0010 (44 AS)

서열번호 2: 엑센딘-4 (39 AS)

엑센딘은 혈당 농도를 낮출 수 있는 한 그룹의 펩타이드이다. 엑센딘 유사체 AVE0010은 천연 엑센딘-4 서열의 C-말단 절단(truncation)을 특징으로 한다. AVE0010는 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C-말단 리신 잔기를 포함한다.

본 발명과 관련하여, AVE0010은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. AVE0010의 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 알려져 있다. 본 발명에서 사용되는 AVE0010의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트이다.

본 발명의 실시예 1에서, 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가 치료요법(add-on therapy)으로의 AVE0010(릭시세나티드)가 혈당 조절을 유의하게 개선시키고 체중을 감소시킴이 입증되었다:

ㆍ HbA1c가 두 그룹 모두에서 유의하게 감소되었다.

- 2-단계 적정: 위약 대비 HbA1c의 LS 평균 차이 -0.41%(P<0.0001)

- 1-단계 적정: 위약 대비 HbA1c의 LS 평균 차이 -0.49%(P<0.0001)

ㆍ 상당히 많은 릭시세나티드 환자들이 HbA1c 표적(≤6.5% & <7.0%)을 달성하였다.

ㆍ 공복 혈장 당(FPG)은 릭시세나티드를 이용하여 유의하게 개선되었다.

ㆍ 유의한 체중 감소가 유도되었다.

- 2-단계 적정: 위약 대비 LS 평균 차이 -1.05kg(P=0.0025)

- 1-단계 적정: 위약 대비 LS 평균 차이 -1.00kg(P=0.0042)

전체 치료 연구 기간에 걸쳐 지속적인 효능이 관찰되었다.

본 발명의 실시예 2에서, 메트포르민에 의해 적절히 조절되지 않은 50세 미만의 비만인 2형 당뇨병 환자에서,

ㆍ 릭시세나티드(AVE0010)는, 24주의 기간에 걸쳐 2형 당뇨병을 지닌 젊은 비만 환자에서 HbA1c 및 체중을 유의하게 감소시킴을 입증하였고,

ㆍ 릭시세나티드(AVE0010)는, 체중 감소 및 유사한 규모의 HbA1c 감소의 관점에서 시타글립틴(sitagliptin)에 대해 유의한 이점을 입증하였고,

ㆍ 릭시세나티드(AVE0010)는, 시타글립틴에 대해 매우 바람직한 안전성 및 내약성을 입증하였고, 저혈당증의 발생률의 유의한 차이가 없음을 입증하였으며,

ㆍ 릭시세나티드(AVE0010) 효능은, PPG 및 FPG 둘 다를 감소시키는 릭시세나티드의 이중 효능에 의해 지지되고,

여기서, 릭시세나티드는 메트포르민에 대한 부가 치료요법으로 투여되었다.

본 발명의 제1 양상은,

(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및

(b) 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자에서 체중 감소는 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자에서 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물이다.

메트포르민은 1,1-디메틸비구아니드(CAS 번호 657-24-9)의 국제 일반명(international nonproprietary name)이다. 본 발명에서, 용어 "메트포르민"은 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명에서, 메트포르민은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 의한 2형 당뇨병의 치료에 적합한 메트포르민 제형은 당업자에게 알려져 있다. 메트포르민은 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 메트포르민은 적어도 1.0g/일 또는 적어도 1.5g/일의 용량으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 메트포르민은 고체 용량 형태, 예를 들면, 정제(tablet) 또는 환제(pill)로 제형화될 수 있다. 메트포르민은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 약제학적으로 허용되는 염은 메트포르민의 투여에 대한 부가 치료요법으로 투여될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "부가", "부가 치료" 및 "부가 치료요법"은 메트포르민 및 AVE0010을 이용한 2형 진성 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 메트포르민 및 AVE0010은 24시간의 시간 간격 내에 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 각각 1일-1회-용량으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구 투여될 수 있고, AVE0010은 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓고 있는 피험자는, 2형 당뇨병을 앓고 있는 피험자일 수 있다. 실시예 1은, 이들 환자에서, 메트포르민과 병용하여 AVE0010을 투여하는 것은 유리한 치료요법을 제공함을 입증한다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓고 있는 피험자는, 메트포르민만으로의 치료, 예를 들면, 3개월 동안 적어도 1.0g/일 메트포르민 또는 적어도 1.5g/일 메트포르민의 용량으로의 치료로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병을 앓는 피험자일 수 있다. 본 발명에서, 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 피험자는 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓는 피험자는 비만 피험자일 수 있다. 본 발명에서, 비만 피험자는 30kg/㎡ 이상의 체질량 지수를 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓는 환자는, 본원에 기재된 바와 같이, 비만 피험자일 수 있고, 50세 미만, 예를 들면, 18세 이상 및 50세 미만일 수 있고, 여기서, 상기 피험자는 메트포르민으로 적절히 조절되지 않는다. 실시예 2는, 이들 환자에서, 메트포르민과 병용하여 AVE0010을 투여하는 것은 유리한 치료요법을 제공함을 입증한다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓는 환자는 정상 체중을 가질 수 있다. 본 발명에서, 정상 체중을 갖는 피험자는 17kg/㎡ 내지 25kg/㎡, 또는 17kg/㎡ 내지 < 30kg/㎡ 범위의 체질량 지수를 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 피험자는 성인 피험자일 수 있다. 상기 피험자는 18세 이상의 연령을 가질 수 있고, 18세 내지 80세, 18세 내지 50세, 또는 40세 내지 80세, 또는 50세 내지 60세 범위의 연령을 가질 수 있다. 피험자는 50세보다 젊을 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 피험자는 항당뇨병 치료, 예를 들면, 인슐린 및/또는 관련 화합물에 의한 치료를 받지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약으로 치료되는 피험자는 1년 이상 또는 2년 이상 동안 2형 진성 당뇨병을 앓을 수 있다. 특히, 치료되는 피험자에서, 2형 진성 당뇨병은 본 발명의 의약으로 치료요법을 개시하기 적어도 1년 또는 적어도 2년 전에 진단되었다.

치료되는 피험자는 약 8% 이상 또는 약 7.5% 이상의 HbA_1c 값을 가질 수 있다. 또한, 상기 피험자는 약 7% 내지 약 10%의 HbA_1c 값을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예는, AVE0010에 의한 치료가 2형 당뇨병 환자에서 HbA_1c 값을 감소시킨다는 것을 입증한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 병용물은 혈당 조절의 개선을 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서, 혈당 조절의 개선은 특히 식후 혈장 당 농도의 개선, 공복 혈장 당 농도의 개선, 및/또는 HbA_1C 값의 개선을 말한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 병용물은 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 HbA_1c 값을 개선하기 위해 사용될 수 있다. HbA_1c 값의 개선은 HbA_1c 값이, 예를 들면, 치료 후 1개월 이상, 2개월 이상 또는 3개월 이상 동안 6.5% 또는 7% 이하로 감소되는 것을 의미한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 병용물은 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 포도당 내성(glucose tolerance)을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 포도당 내성의 개선은, 식후 혈장 당 농도가 본 발명의 활성제에 의해 감소된다는 것을 의미한다. 감소는 특히 혈장 당 농도가 정상혈당치(normoglycemic value)에 도달하거나 적어도 이들 값에 근접하는 것을 의미한다.

본 발명에서, 정상혈당치는 특히 60 내지 140 mg/dl (3.3 내지 7.8mM/L에 상당)의 혈당 농도이다. 이러한 범위는 특히 공복 조건 및 식후 조건 하에서의 혈당 농도를 말한다.

치료되는 피험자는 10mmol/L 이상, 12mmol/L 이상 또는 14mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 당 농도를 가질 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과하였다.

치료되는 피험자는 2mmol/L 이상, 3mmol/L 이상, 4mmol/L 이상 또는 5mmol/L 이상의 혈당 상승(glucose excursion)을 가질 수 있다. 본 발명에서, 혈당 상승은 특히 식후 2시간 혈장 당 농도와 식사 시험(meal test) 30분 전 혈장 당 농도의 차이이다.

"식후"는 당뇨병학 기술 분야의 전문가에게 널리 알려진 용어이다. 용어 "식후"는 특히 식사 및/또는 실험 조건 하에서의 포도당에의 노출 후 페이즈(phase)를 기술한다. 건강한 사람에서, 이 페이즈는 혈당 농도의 증가 및 후속적 감소를 특징으로 한다. 용어 "식후" 또는 "식후 페이즈"는 통상적으로 식사 및/또는 포도당에의 노출 후 2시간 이하에 끝난다.

본원에서 기술되는 바와 같은 치료되는 피험자는 8mmol/L 이상, 8.5mmol/L 이상 또는 9mmol/L 이상의 공복 혈장 당 농도를 가질 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과한다.

본 발명의 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 병용물은 2형 당뇨병을 앓는 환자의 공복 혈장 당을 개선(즉, 감소)시키기 위해 사용될 수 있다. 감소는 특히 혈장 당 농도가 정상혈당치에 도달하거나 적어도 이들 값에 근접하는 것을 의미한다.

본 발명의 병용물은 본원에 기술된 하나 이상의 의학 증상의 치료, 예를 들면, 2형 당뇨병 환자 또는 2형 당뇨병과 관련된 병태의 치료, 예를 들면, 혈당 조절의 개선, 공복 혈장 당 농도의 감소, 혈당 상승의 개선, 식후 혈장 당 농도의 감소, 포도당 내성의 개선, HbA_1c 값의 개선, 체중 감소 및/또는 체중 증가 예방에 사용될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비경구로, 예를 들면, 주사(예를 들면, 근육내로 또는 피하 주사로)에 의해 투여될 수 있다. 적합한 주사 디바이스, 예를 들면, 활성 성분을 포함하는 카트리지 및 주사 바늘을 포함하는 소위 "펜"이 알려져 있다. 화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양, 예를 들면, 10 내지 15μg/용량 또는 15 내지 20μg/용량 범위 내의 양으로 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 10 내지 20μg의 범위, 10 내지 15μg의 범위, 또는 15 내지 20μg의 범위의 1일 용량으로 투여될 수 있다. DesPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1회 주사/일로 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 액체 조성물로 제공될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 AVE0010의 액체 조성물은 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 액체 조성물은 산성 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH는 바람직하게는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8, 또는 pH 3.5 내지 5의 범위이다. 생리학적 pH는 바람직하게는 pH 2.5 내지 8.5, pH 4.0 내지 8.5, 또는 pH 6.0 내지 8.5의 범위이다. pH는 약제학적으로 허용되는 희석 산(전형적으로 HCl) 또는 약제학적으로 허용되는 희석 염기(전형적으로 NaOH)로 조절될 수 있다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및 p-하이드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레졸이다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 등장화제(tonicity agent)를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘-함유 화합물, 예를 들면, CaCl₂로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 글루코스의 농도는 100 내지 250mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 0.5μg/mL 내지 20μg/mL, 바람직하게는 1μg/ml 내지 5μg/ml의 메티오닌을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 액체 조성물은 L-메티오닌을 포함한다.

본 발명의 추가의 양상은, 2형 당뇨병 환자의 체중 감소 유도에 사용하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가 예방에 사용하기 위한 약제학적 병용물이다.

본 발명의 추가의 양상은, 체중 감소 유도 및/또는 체중 증가 예방을 필요로 하는 2형 당뇨병 피험자에게 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 메트포르민과 병용하여 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 환자에서 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자에서 체중 증가를 예방하는 방법이다. 특히, 본원에서 기술되는 병용물이 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 피험자는 본원에서 정의되는 피험자일 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 의학 증상의 치료용 의약 제조를 위한 본원에서 기술되는 병용물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본원에 기술되는 병용물은 2형 당뇨병 환자에서 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자에서 체중 증가를 예방하기 위한 의약 제조를 위해 사용될 수 있ㄷ다. 또한, 본원에서 기술되는 병용물은 2형 당뇨병 환자의 치료, 또는 2형 당뇨병과 관련된 병태의 치료, 예를 들면, 혈당 조절의 개선, 공복 혈장 당 농도의 감소, 혈당 상승의 개선, 식후 혈장 당 농도의 감소, HbA_1c 값의 개선 및/또는 포도당 내성의 개선에 사용될 수 있다. 상기 의약은 본원에서 기술되는 바와 같이 제형화될 수 있다. 예를 들면, 의약은 AVE0010 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비경구 제형, 및 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 제형을 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명된다.

실시예 1
도 1: 연구 고안
도 2: 전체 스텝-다운 시험 절차
도 3: 임의의 원인에 기인한 치료 중단에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯 - 무작위 배정된(randomized) 집단
도 4: 주요 24-주 치료 기간 동안 방문에 의한 기저선으로부터의 HbA1c(%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함하였다.
도 5: 주요 24-주 치료 기간 동안 방문에 의한 기저선으로부터의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 1일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함하였다.
도 6: 주요 24-주 치료 기간 동안 방문에 의한 기저선으로부터의 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함하였다.
도 7: 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 HbA1c(%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다. 24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.
도 8: 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 1일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다. 24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 1일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.
도 9: 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다. 24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.
실시예 2:
도 10 - 연구 고안.
도 11 - 임의의 원인에 기인한 치료 중단에 대한 시간의 카플란-마이어 플롯 - 무작위 배정된 집단
도 12 - 방문에 의한 및 종점에서의 응답자들(HbA1c<7%이고 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자)의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다. 24주(LOCF) 동안, 30일 이하 떨어진 기저선 후 치료-중 값(HbA1c 및 체중)을 갖지 않는 환자는 비-응답자로서 여겨진다.
도 13 - 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 HbA1c(%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.
도 14 - 선택된 방문 및 종점에서의 HbA1c 응답자들의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.
도 15 - 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.
도 16 - 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관찰값 이월. 주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 1일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

실시예 1

2형 당뇨병을 지닌 환자에서의 메트포르민에 대한 부가 치료로서 위약과 병용하는, 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는, 무작위 배정된, 이중- 맹검 , 위약-대조, 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구

요약

본 실시예는 2형 당뇨병을 지닌 환자에서의 메트포르민에 대한 부가 치료로서 위약과 병용하는, 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는, 무작위 배정된, 이중-맹검, 위약-대조, 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구를 나타낸다. 환자당 대략적 최소 연구 지속기간은 79주(3주 이하의 스크리닝 + 24주 주요 치료 + 가변적 연장 + 3일 후속 조치)였다. 본 연구는 15개 국가의 75개 기관에서 행하였다. 본 연구의 1차적인 목적은 24주의 기간에 걸쳐 HbA_1c 감소(절대적 변화)의 측면에서 2-단계 용량 적정 용법을 이용한 혈당 조절에 대해 메트포르민에 대한 부가 치료로서의 릭시세나티드의 효과를 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.

총 484명의 환자를 4개의 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정하였다(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 161명, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 161명, 위약 2-단계 적정 그룹에서 80명, 및 위약 1-단계 적정 그룹에서 82명). 484명의 무작위 배정된 환자들 중에서, 482명의 환자를 연구 치료에 노출시켰다. 2명의 환자(각각의 위약 그룹에서 1명씩)는 실수로 무작위 배정되어 임의의 연구 치료에 노출되지 않았다. 두 환자 모두 효능 및 안전성 분석 둘 다로부터 제외되었다. 위약 1-단계 및 2-단계 적정 그룹은 분석시 합쳐졌다. 인구통계 및 기저선(baseline) 특성은, 위약-치료 환자가 릭시세나티드-치료 환자보다 약간 나이가 많은 것을 제외하고는 일반적으로 치료 그룹간에 유사하였다. 482명의 무작위 배정되어 치료된 환자들 중에서, 5명의 환자(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 1명의 환자, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 3명의 환자, 및 위약 1-단계 적정 그룹에서 1명의 환자)는 기저선-후 효능 데이터의 누락으로 인하여 효능 분석에 대해 mITT 집단으로부터 제외되었다. 전체 연구 치료 기간 동안, 103명(21.3%)의 환자는 조기에 연구 치료를 중단하였다. 연구 치료를 중단한 환자의 비율(%)은 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹(18.6%)에서보다 그리고 합쳐진 위약 그룹(20.4%)에서보다 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹(24.8%)에서 더욱 높았다. 릭시세나티드-치료 그룹에 대해, 치료 중단의 주요 원인은 "유해 사건"(합쳐진 위약 그룹에 대한 6.2% 대비 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 11.8% 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 8.7%)이었고, 이어서, "기타 원인"(합쳐진 위약 그룹에 대한 9.9% 대비 9.9% 및 7.5%)이었다.

HbA_1c에 있어 기저선으로부터 24주까지의 최소 제곱(least squared: LS) 평균 변화는, 합쳐진 위약 그룹에서의 -0.42%에 비교하여, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 대해 -0.83%이었고(합쳐진 위약 그룹 대비 LS 평균 차이 = -0.41%; p-값 <0.0001), 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에 대해 -0.92이었다(위약 대비 LS 평균 차이 = -0.49%, p-값 <0.0001). 24주에서 HbA_1c≤6.5 또는 <7%에 이르는 환자의 비율(%)은 위약-치료된 그룹에서보다 릭시세나티드군-치료된 그룹 둘 다에서 더욱 유의하게 높았다(HbA_1c≤6.5%의 경우, 합쳐진 위약 그룹에서의 7.6% 대비, 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 20.4% 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 25.6%; HbA_1c<7%의 경우, 합쳐진 위약 그룹에서의 24.1% 대비, 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 42.1% 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 47.4%). 릭시세나티드군-치료된 그룹 둘 다는 합쳐진 위약 그룹에 비교하여 공복 혈장 당에서의 통계학적으로 유의한 감소를 입증하였다(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹의 경우, LS 평균 차이 = -0.67mmol/L 및 p값 = 0.0004; 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹의 경우, LS 평균 차이 = -0.65mmol/L 및 p값 = 0.0007). 또한, 기저선으로부터 24주까지의 체중의 통계학적으로 유의한 감소는, 합쳐진 위약 그룹과 비교하여 두 릭시세나티드-치료 그룹 모두에서 입증되었다(릭시세나티드 2-단계 적정에 대해, LS 평균 차이 = -1.05kg 및 p-값 0.0025; 릭시세나티드 1-단계 적정, LS 평균 차이 = -1.00kg 및 p-값 0.0042). 릭시세나티드-치료된 그룹 둘 다는, 합쳐진 위약 그룹(4.4%)과 비교하여, 주요 24-주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 유의하게 낮은 비율을 나타내었다(2-단계 적정에 대해 3.1% 및 1-단계 적정에 대해 1.3%). 구제된 환자의 낮은 발생률로 인한 각각의 릭시세나티드 그룹과 합쳐진 위약 그룹 사이의 유의한 차이에 대한 증거는 없었다.

릭시세나티드는 내약성이 우수했다. 치료 유발 유해 사건(treatment emergent adverse event: TEAE)의 발생률은 치료 그룹간에 비슷하였다(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 87.6%, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 85.7%, 및 합쳐진 위약 그룹에서 86.3%). 5명의 환자(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 1명의 환자, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 2명의 환자, 및 합쳐진 위약 그룹에서 2명의 환자)는 치료-중 기간 동안 사망에 이르는 TEAE를 가졌다. 59명의 환자가, 전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹(13.0%)과 합쳐진 위약 그룹(13.8%) 사이에서는 유사하지만 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹(9.9%)에서는 약간 낮은 발생률로 발생하는 하나 이상의 중증의 TEAE를 가졌다. 릭시세나티드-치료된 환자에 대해 가장 일반적으로 보고되어 있는 TEAE는 구역(합쳐진 위약 그룹의 경우의 13명[8.1%] 대비, 2-단계 적정의 경우 62명[38.5%]의 환자 및 1-단계 적정의 경우 47명[29.2%]의 환자)이었고, 이어서, 구토(합쳐진 위약 그룹의 경우의 1명[0.6%] 대비, 2-단계 적정의 경우 29명[18.0%]의 환자 및 1-단계 적정의 경우 21명[13.0%]의 환자)이었다. 동일한 기간 동안 증후성 저혈당증 사건을 가졌던 12명(7.5%)의 위약-치료된 환자에 비교하여, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹 내의 12명(7.5%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹 내의 6명(3.7%)의 환자가 전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안 프로토콜 정의에 따른 증후성 저혈당증 사건을 가졌다. 강도가 중증인 증후성 저혈당증 사건은 없었다. 총 15명의 환자(릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 6명[3.7%], 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 3명[1.9%], 및 합쳐진 위약 그룹에 대해 6명[3.8%])가, 알레르기 반응 평가 위원회(Allergic Reaction Assessment Committee, ARAC)에 의한 알레르기 반응으로 판정된 알레르기 사건을 보고하였지만, 단지 2개의 알레르기 사건(각각의 릭시세나티드 그룹에서 1명씩)만이 가능하게는 임상시험용 의약품에 관련되어 있는 것으로 판정되었다. 본 연구에서 급성 췌장염 케이스는 보고되지 않았다. 릭시세나티드에 대한 2개의 적정 용법(1-단계 및 2-단계) 사이의 안전성 및 내약성의 관점에서 현저한 차이는 없었다.

1. 목적

1.1 1차적인 목적

본 연구의 1차적인 목적은, 24주의 기간에 걸쳐 HbA_1c 감소(절대적 변화)의 측면에서 2형 당뇨병을 지닌 환자에서 메트포르민에 대한 부가 치료로서의 릭시세나티드의 효과를 2-단계 용량 적정 용법을 사용하여 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.

1.2 주요 2차적인 목적(들)

본 연구의 2차적인 목적은 하기와 같았다:

ㆍ AVE0010에 대한 효과의 평가:

- 1-단계 용량 적정 용법에서 사용되는 경우 HbA1c 감소의 측면에서 위약과 비교한 혈당 조절,

- HbA_1c < 7% 또는 HbA_1c ≤ 6.5%에 도달하는 환자의 백분율(%),

- 체중,

- 공복 혈장 당,

ㆍ AVE0010 안전성 및 내약성의 평가,

ㆍ AVE0010 PK 및 항-AVE0010 항체 발달의 평가.

2. 실험 고안

본 고안은 무작위 배정된, 이중-맹검, 위약-대조, 4개군, 불균형 고안, 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구였다: 2-단계 적정(릭시세나티드 치료된 150명 및 위약 치료된 75명의 환자) 및 1-단계 적정(릭시세나티드 치료된 150명 및 위약 치료된 75명의 환자). 본 연구는 활성물 및 위약 치료에 대해 이중-맹검이었다. 연구 약물 부피(즉, 활성 약물 또는 매칭 위약의 용량) 및 적정 용법(즉, 1-단계 및 2-단계)은 맹검하지 않았다.

환자는 HbA_1c의 값(<8%, ≥8%) 및 체질량 지수(BMI)(<30kg/㎡, ≥30kg/㎡)을 스크리닝함으로써 계층화하였다. 스크리닝 기간 후에, 환자를 대화형 음성 응답 시스템(IVRS: interactive voice response system)을 통해 4개군(릭시세나티드 2-단계 적정, 위약 2-단계 적정, 릭시세나티드 1-단계 적정, 및 위약 1-단계 적정) 중 하나에 2:1:2:1의 비로 중심 무작위 배정하였다.

프로토콜 보정 4(날짜: 2010년 1월 19일)에 따라, 환자당 대략적 최소 연구 지속기간은 79주(3주 이하의 스크리닝 + 24주 주요 이중-맹검 치료 + 가변적 이중-맹검 치료 연장 + 3일 후속 조치)였다. 24-주 주요 이중-맹검 기간을 완료한 환자는 가변적 이중-맹검 치료 연장 기간을 경험하였고, 이 연장 기간은 모든 환자에 대해 대략적으로 마지막 무작위 배정된 환자에 대한 76주 방문(V24) 예정일에 끝났다.

연구 치료를 조기 중단한 환자는 프로토콜 보정 3(날짜: 2009년 7월 3일)에 따라 연구 완료의 예정일까지 연구를 계속하였다. 이 환자들은 프로토콜 보정에 명시된 바와 같은 연구 절차(3일 안전성 치료-후 후속조치, 약동학적 평가, 및 식사 챌린지 시험 제외)에 따라 후속조치되었다.

도 1 연구 고안

3. 1차적인 및 주요 2차적인 종점

3.1 1차적인 종점

1차적인 효능 변수는 기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c의 절대 변화이었고, 이는 24주의 HbA_1c 값 - 기저선의 HbA_1c 값으로 정의되었다.

환자가 치료를 조기에 중단하거나 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 받거나 24주 방문에 HbA_1c 값을 갖지 않는 경우, 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간 동안의 최종 기저선-후 치료-중 HbA_1c 측정값을 24주에서의 HbA_1c 값으로 사용하였다[마지막 측정값 이월(Last Observation Carried Forward: LOCF) 절차].

3.2 2차적인 종점

3.2.1 효능 종점

2차적인 효능 변수를 위해, 누락 관찰(missing assessment)/조기 중단을 취급하기 위한 동일한 절차를 1차적인 변수에 대해서와 같이 적용하였다.

연속 변수

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FPG(mmol/L)의 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 체중(kg)의 변화

카테고리 변수

ㆍ 24주에 HbA_1c < 7%를 갖는 환자의 백분율(%)

ㆍ 24주에 HbA_1c ≤ 6.5%를 갖는 환자의 백분율(%)

ㆍ 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율(%)

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 5% 이상의 체중 감소(kg)를 갖는 환자의 백분율(%)

3.2.2 안전성 종점

안전성 분석은 증후성 저혈당증 및 중증의 증후성 저혈당증, 주사 부위에서의 국소 내약성, 알레르기 사건(ARAC에 의해 평가됨), 의심되는 췌장염, 증가된 칼시토닌, 생명 징후(vital sign), 12-납 ECG 및 실험실 시험을 포함한 보고된 TEAE 및 기타 안전성 정보에 기초하였다. 또한, 주요 심혈관 사건을 수집하고 심혈관 평가 위원회(Cardiovascular Adjudication Committee: CAC)에 의해 판정하였다. 본 연구 및 다른 릭시세나티드 페이즈 2-3 연구로부터 CAC에 의해 평가되고 확인되는 사건을 분석을 위해 푸울링하고 릭시세나티드의 전체 심혈관 평가를 위해 통계학적 분석 계획에 기초하여 별개의 보고서에 요약할 것이다. KRM/CSR은 본 연구로부터 평가되고 확인된 CV 사건에 대한 요약을 제시하지 않을 것이다.

4. 샘플 크기 계산 추정

HbA_1c의 기저선으로부터 24주까지의 1차적인 효능 변수, 절대 변화에 기초하여 샘플 크기/파워 계산을 행하였다.

한 릭시세나티드군에 대해 150명의 환자 및 합쳐진 위약 그룹에 대해 2x75명의 환자가, 기저선으로부터 24주까지의 절대 변화에서 릭시세나티드와 위약 사이에 0.5%(또는 0.4%)의 HbA1c 차이를 검출하도록 91%(또는 75%)의 파워를 제공하였고, 이 계산은 일반적인 표준 편차가 5% 유의 수준에서 2-사이드(2-sided) 시험으로 1.3%였다고 가정하였다. 샘플 크기 계산은 2-샘플 t-시험에 기초하였고, nQuery® Advisor 5.0을 이용하여 이루어졌다. 표준 편차는, 초기 드롭아웃(dropout)을 고려하여, 사전에 행한 당뇨병 연구(유사하게 고안된 연구의 공개된 데이터 및 공개되지 않은 내부 데이터에 기초함)로부터의 보존적 방식으로 추산하였다.

5. 통계법

5.1 분석 집단

수정된 치료 의향(mITT: modified intent-to-treat) 집단은, 적어도 일 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품(investigational product: IP)을 투여받고, 기저선 평가와 효능 변수의 적어도 하나의 기저선-후 평가 모두를 받은, 무작위 배정된 모든 환자로 이루어졌다.

안전 집단은 적어도 일 용량의 이중-맹검 IP가 투여된 모든 무작위 배정된 환자로 정의되었다.

5.2 1차적인 효능 분석

1차적인 효능 변수(기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c의 변화)를, 치료 그룹(릭시세나티드 2-단계 적정 및 위약군, 릭시세나티드 1-단계 적정 및 위약군), HbA_1c 스크리닝에 대한 무작위 배정된 계층(randomization strata)(<8.0,≥8.0%), BMI 스크리닝의 무작위 배정된 계층(<30, ≥30kg/㎡), 및 고정 효과로서의 컨트리(country)를 갖는 공분산(ANCOVA) 모델 분석을 이용하고 기저선 HbA_1c 값을 공변량으로 사용하여 분석하였다. p-값뿐만 아니라 각각의 릭시세나티드군과 합쳐진 위약 그룹 사이의 차이 및 2-사이드 95% 신뢰 구간을 ANCOVA의 프레임웍 내에서 추산하였다. ANCOVA 모델에서, 두 적정 위약군은 개별 치료 수준으로서 포함되었지만, 결과를 제시하고 적절한 대조를 이용하여 비교하는 경우에는 한 그룹으로서 합쳐졌다(예를 들면, 릭시세나티드 2-단계 적정을 합쳐진 위약 그룹과 비교하는 경우에 위약 1-단계 적정, 위약 2-단계 적정, 릭시세나티드 1-단계 적정 및 릭시세나티드 2-단계 적정의 순서로 [-0.5, -0.5, 0, +1]).

I형 오류 제어를 확보하기 위해서 단계별 시험 절차를 적용하였다. 우선, 릭시세나티드 2-단계 적정군을 합쳐진 위약 그룹에 대해 비교하였다(1차적인 목적). 이 시험이 통계학적으로 유의한 경우, 이어서, 릭시세나티드 1-단계 적정군을 합쳐진 위약 그룹에 대해 비교하였다(2차적인 목적).

mITT 집단 및 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간 동안 수득된 효능 변수에 대한 측정에 기초하여 1차적인 효능 변수의 1차적인 분석을 수행하였다. 효능 변수에 대한 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간은, 제1 용량의 이중-맹검 IP 투여로부터 V12/24주 방문시 또는 V12/24주 방문 전(또는 V12/24주 방문이 빠지는 경우 D169) 마지막 용량의 이중-맹검 IP 주사 후 3일까지(중앙 실험실에 의한 FPG 제외, 이 경우 1일까지) 또는 가장 이른 것이 무엇이든 간에 구제 치료요법 도입까지의 기간으로 정의되었다. (구제 치료요법 사건에서 새로운 투약 개시 전) 마지막으로 이용가능한 기저선-후 치료-중 HbA_1c 측정을 24주에서의 HbA_1c 값으로서 취함으로써 LOCF 절차를 이용하였다.

5.3 2차적인 효능 분석

일단 1차적인 변수가 비교 둘 다에 대해 α=0.05에서 통계학적으로 유의한 경우, 하기의 우선순위 순서에 따라 하기 2차적인 효능 변수를 시험하기 위해, 시험 절차를 수행하였다.

1. 기저선으로부터 24주까지의 공복 혈장 당(FPG)(mmol/L)의 변화,

2. 기저선으로부터 24주까지의 체중(kg)의 변화,

3. 주요 24-주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율(%).

이러한 전체 스텝-당누 시험 절차의 상세한 설명을 제공하는 다이아그램은 도 2에 나타낸다.

3.2.1 단락에 기술된 바와 같은 24주에서의 모든 연속적 2차적인 효능 변수를 1차적인 효능 변수에 대한 1차적인 분석에 대해 5.2 단락에서 기술된 바와 유사한 접근법 및 ANCOVA 모델을 이용하여 분석하였다. 치료에 대해 조정된 추정치는 각각의 릭시세나티드군과 합쳐진 위약 그룹 간의 차이를 의미하며, 2-사이드 95% 신뢰 구간이 제공되었다.

하기의 24주에서의 카테고리 2차적인 효능 변수를, 무작위 배정된 계층[HbA_1c(<8.0,≥8%) 스크리닝 및 BMI(<30, ≥30kg/㎡) 스크리닝]에 기초하여 계층화된 코크란-만텔-하엔젤(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 방법을 이용하여 분석하였다:

ㆍ 24주에 HbA_1c < 7.0%를 갖는 환자의 백분율(%)

ㆍ 24주에 HbA_1c ≤ 6.5%를 갖는 환자의 백분율(%)

ㆍ 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율(%).

24주에 기저선으로부터 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 수 및 백분율(%)이 치료 그룹에 의해 제시된다.

치료 말에 모든 2차적인 종점은 단지 기술 통계학(CSR에 제공되는 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위)에 의해서만 평가되었다.

도 2 전체 스텝-다운 시험 절차

5.4 안전성 분석

안전성 분석은 주로 전체 연구에 대한 치료-중 기간에 기초하였다. 전체 연구에 대한 치료-중 기간은 구제 상황과 무관하게 전체 연구 기간 동안 제1 용량의 이중-맹검 IP 투여로부터 최종 용량의 IP를 투여한지 3일 후까지의 시간으로 정의되었다. 3일 간격은 IP의 반감기에 기초하여 선택되었다(약 5 X 반감기) .

또한, 24주 이중-맹검 치료 기간에 대한 안전성 분석은 CSR에서 요약될 것이다.

안전성 결과 요약(기술 통계학 또는 빈도표)이 치료 그룹에 의해 제시된다.

6. 결과

6.1 연구 환자

6.1.1 환자 의무(accountability)

연구는 15개국(브라질, 칠레, 콜롬비아, 에스토니아, 독일, 이탈리아, 리투아니아, 말레이시아, 멕시코, 필리핀, 폴란드, 루마니아, 슬로바키아, 우크레이나 및 미국)의 75개 센터에서 수행되었다. 총 884명의 환자가 스크리닝되었으며, 484명은 4개의 치료군(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 161명, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에 161명, 위약 2-단계 적정 그룹에 80명, 및 위약 1-단계 적정 그룹에 82명) 중 어느 하나에 무작위 배정되었다. 스크리닝 실패의 주요 원인은 스크리닝 방문시의 HbA_1c 값이 프로토콜에서 정의된 범위를 벗어나는 것이었다[884명의 스크리닝된 환자 중 257명(29.1%)].

484명의 무작위 배정된 환자들 중에서, 482명의 환자를 연구 치료에 노출시켰고, 분석에 포함시켰다. 2명의 환자(각각의 위약 그룹에서 1명씩)는 실수로 무작위 배정되어 임의의 연구 치료에 노출되지 않았다. 두 환자 모두 효능 및 안전성 분석 둘 다로부터 제외되었다. 482명의 무작위 배정되어 치료된 환자들 중에서, 5명의 환자(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 1명의 환자, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 3명의 환자, 및 위약 1-단계 적정 그룹에서 1명의 환자)는 기저선-후 효능 데이터의 누락으로 인하여 효능 분석에 대해 mITT 집단으로부터 제외되었다. 표 1은 각각의 분석 집단에 포함된 환자의 수를 제공한다.

6.1.2 연구 임상 시험 참여 상태( disposition )

표 2는 각각의 치료 그룹에 대한 환자 임상 시험 참여 상태의 요약을 제공한다. 전체 연구 치료 기간 동안, 103명(21.3%)의 환자가 조기에 연구 치료를 중단하였다. 연구 치료를 중단한 환자의 비율(%)은 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹(18.6%)에서보다 그리고 합쳐진 위약 그룹(20.4%)에서보다 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹(24.8%)에서 더욱 높았다. 릭시세나티드-치료 그룹에 대해, 치료 중단의 주요 원인은 "유해 사건"(합쳐진 위약 그룹에 대한 6.2% 대비 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 11.8% 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 8.7%)이었고, 이어서, "기타 원인"(합쳐진 위약 그룹에 대한 9.9% 대비 9.9% 및 7.5%)이었다. 주요 24주 치료 기간에 대해 유사한 결과가 관찰되었고, 여기서, 총 40명(8.3%)의 환자가 연구 치료를 조기에 중단하였다(2-단계 적정에 대해 6.8%, 1-단계 적정에 대해 5.0%, 대 합쳐진 위약 그룹에서 1.9%). 전체 치료 기간 동안 임의의 원인에 기인한 치료 중단의 개시 시간(time-to-onset)이 도 3에 나타나 있다. 처음 6개월 동안, 합쳐진 위약 그룹에서의 약간 낮은 중단율과 비교하여 2개의 릭시세나티드 그룹 사이에 유사한 중단 경향이 관찰되었다. 6개월 후, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹은 합쳐진 위약 그룹과 유사한 경향을 나타냈고, 한편 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹은 여전히 보다 높은 비율을 유지하였다.

AE에 기인한 치료를 중단한 4명의 위약-치료된 2-단계 적정 환자들(표 2) 중에서, 1명은 CRF "치료의 종료"에 대한 마지막 투여일을 기록하지 않았고, SAP 데이터 취급 관례에 따라 치료-후 AE로서 분류된 AE에 기인하여 치료를 중단하였고, 한편 3명은 치료 중단에 이르는 TEAE를 가졌다(표 16).

도 3 임의의 원인에 기인한 치료 중단에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯 - 무작위 배정된(randomized) 집단

6.1.3 인구 통계 및 기저선 특징

인구 통계 및 환자 기저선 특징은 일반적으로, 위약-치료된 환자가 릭시세나티드-치료된 환자보다 약간 나이가 든 것을 제외하고는 안전성 집단에 대한 치료 그룹들 간에 유사하였다(표 3). 연구 집단의 중간 연령은 57.0세였다. 환자의 대부분이 코카시안/백인이었다(90.2%).

2형 당뇨병 발병시의 평균 연령이 릭시세나티드-치료된 환자보다 위약-치료 환자에서 약간 높은 것을 제외하고는 당뇨병 병력을 포함한 질환 특징은 일반적으로 치료 그룹들 간에 비슷하였다(표 4).

기저선에서의 HbA_1c, FPG, 및 체중은 일반적으로 안전성 집단에 대해 치료 그룹들 간에 비슷하였다(표 5).

6.1.4 투여용량 및 지속기간

평균 치료 노출은 치료 그룹간에 유사하였다[합쳐진 위약 그룹에 대해 552.8일(79.0주), 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 518.6일(74.1주), 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 538.1일(76.9주)](표 6). 482명의 안전성 환자들 중, 439명(합쳐진 위약 그룹에서 93.8%, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 88.2%, 및 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 91.3%)은 169일(24주) 이상 치료를 받았고, 298명(합쳐진 위약 그룹에서 63.8%, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 59.0%, 및 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 62.7%)은 547일(18개월) 이상 치료를 받았다. 2명의 환자(각각의 위약 그룹에서 1명씩)는 CRF "치료의 종료"에 대한 마지막 투여일을 기록하지 않았고, 따라서 이들의 노출 지속기간은 SAP 데이터 취급 관례에 따라 누락된 것으로 하였다.

릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 대하여, 이중-맹검 치료의 종료시, 적정의 종료시, 및 24-주 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 20㎍의 표적 총 1일 용량에는 141명(87.6%)의 환자가 있었다(표 7, 표 8 및 표 9). 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에 대하여, 이중-맹검 치료의 종료시, 적정의 종료시, 및 24-주 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 20㎍의 표적 총 1일 용량에는 각각 147명(91.3%)의 환자, 150명(93.2%)의 환자, 및 150명(93.2%)의 환자가 있었다(표 7, 표 8 및 표 9). 합쳐진 위약 그룹에 대하여, 이중-맹검 치료의 종료시, 적정의 종료시, 및 24-주 이중-맹검 치료 기간의 종료시에 20㎍의 표적 총 1일 용량에는 각각 156명(97.5%)의 환자, 155명(96.9%)의 환자, 및 156명(97.5%)의 환자가 있었다(표 7, 표 8 및 표 9).

6.2 효능

6.2.1 1차적 효능 종점

주요 분석

표 10은 ANCOVA 분석을 이용한 1차적 효능 매개변수, HbA_1c에서의 기저선으로부터 24주까지의 변화(LOCF)의 결과를 요약한다.

사전-지정된 1차적 분석은, 합쳐진 위약 그룹에 비교하여, 릭시세나티드-치료된 그룹 모두가 기저선으로부터 24주까지 HbA_1c의 통계학적으로 유의한 감소를 입증하였음(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 대해, LS 평균 차이 = -0.41%; p-값 <0.0001; 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에 대해, LS 평균 차이 = -0.49%; p-값 <0.0001)을 나타냈다.

도 4는 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안의 시간에 걸친 HbA₁c의 기저선으로부터의 평균 (±SE) 변화를 도시한다. 첨부된 도 7은 76주까지의 시간에 걸친 HbA₁c에 있어서의 기저선으로부터의 평균 (±SE) 변화를 도시한다. HbA_1c의 감소가 24주를 초과하는 시간에 걸쳐 상대적으로 유지되었다.

2차적 분석

표 11은 24주에 각각 HbA_1c ≤ 6.5% 또는 < 7%의 치료 반응을 갖는 환자의 비율을 요약한다. CMH 방법을 이용한 HbA_1c 응답자의 분석은, 각각의 릭시세나티드 그룹 대 합쳐진 위약 그룹 사이의 통계학적으로 유의한 차이를 나타내었다(24주에 HbA_1c ≤ 6.5% 경우, 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 p-값 = 0.0009 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 p-값 < 0.0001; 24주에 HbA_1c < 7% 경우, 릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 p-값 = 0.0005 및 릭시세나티드 1-단게 적정에 대해 p-값 <0.0001).

6.2.2 2차적 효능 종점

표 12 및 표 13은 각각 FPG 및 체중의 ANCOVA 분석을 요약한다. 도 5 및 도 6은 각각 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 FPG 및 체중의 기저선으로부터의 평균 (±SE) 변화를 도시한다. 76주까지 시간 경과에 따른 FPG 및 체중의 기저선으로부터의 평균 (±SE) 변화는 각각 첨부된 도 8 및 도 9에 도시한다.

FPG에 대해, 릭시세나티드-치료된 그룹 둘 다는 합쳐진 위약 그룹에 비교하여 기저선으로부터 24주까지 통계학적으로 유의한 감소를 나타내었다(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 대해, LS 평균 차이 = -0.67mmol/L 및 p값 =<0.0004; 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹, LS 평균 차이 = -0.65mmol/L 및 p값 = 0.0007).

기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 체중 변화는 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에 대해 -2.68kg, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에 대해 -2.63kg, 및 합쳐진 위약 그룹에 대해 -1.63kg이었고, 합쳐진 위약 그룹에 비교하여 두 릭시세나티드-치료된 그룹 모두에서 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되었다(릭시세나티드 2-단계 적정에 대해, LS 차이 = -1.00kg 및 p-값 0.0042).

25.8%의 릭시세나티드-치료된 2-단계 적정 환자, 19.6% 릭시세나티드-치료된 1-단계 적정 환자, 및 15.2%의 위약-치료된 환자는 기저선으로부터 24주까지 5% 이상의 체중 감소를 가졌다(표 14). 두 릭시세나티드-치료된 그룹에서 체중은 24주 주요 치료 기간 후에도 계속해서 감소하였다(도 9).

두 릭시세나티드-치료된 그룹은 모두 합쳐진 위약 그룹(4.4%)에 비교하여, 주요 24-주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 약간 낮은 비율(2-단계 적정에 대해 3.1% 및 1-단계 적정에 대해 1.3%)을 나타냈다(표 15). 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제된 환자의 낮은 발생률에 기인한 각각의 릭시세나티드 그룹과 합쳐진 위약 그룹 사이의 유의한 차이에 대한 증거는 없었다.

6.3 안전성

전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안 관찰된 유해 사건의 개요가 표 16에 제공된다. TEAE를 경험한 환자의 비율은 치료 그룹간에 비슷하였다(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 87.6%, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 85.7%, 및 합쳐진 위약 그룹에서 86.3%). 5명의 환자(릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 1명의 환자, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 2명의 환자, 및 합쳐진 위약 그룹에서 2명의 환자)는 치료-중 기간 동안 사망에 이르는 TEAD를 가졌다. 59명의 환자는 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹(13.0%)과 합쳐진 위약 그룹(13.8%) 사이에 유사한 발생률을 갖지만 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 약간 낮은 발생률(9.9%)을 갖는, 전체 연구에 대해 치료-중 기간 동안 발생하는 하나 이상의 중증의 TEAE를 가졌다.

치료 중단에 이르는 TEAE를 갖는 환자의 백분율은 합쳐진 위약 그룹(5.6%)에서보다 릭시세나티드-치료된 그룹에서 약간 더 높았다(2-단계 적정에 대해 11.8%; 1-단계 적정에 대해 8.7%). 2개의 릭시세나티드 그룹 사이에, 2-단계 적정에서보다 1-단계 적정에서 약간 낮은 비율의 치료 중단에 이르는 TEAE가 관찰되었다. 표 17, 표 18, 및 표 19는 각각 1차적 SOC, HLGT, HLT 및 PT에 의한 사망에 이르는 TEAE, 중증의 TEAE, 및 치료 중단에 이르는 TEAE를 요약한다. 가장 일반적인 치료 중단에 이르는 TEAE는 두 릭시세나티드-치료된 그룹 모두에서 구역이었다[각각의 릭시세나티드 그룹에서 6명(3.7%)]. 합쳐진 위약 그룹에서는 구역으로 인하여 치료를 중단한 환자가 없었다.

표 28은 전체 연구에 대해 치료-중 기간 동안 합쳐진 위약 그룹 또는 임의의 개별 릭시세나티드 그룹의 적어도 1%의 환자에서 발생하는 TEAE의 발생률을 나타낸다. 구역은 릭시세나티드-치료된 그룹[릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 62명(38.5%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 47명(29.2%)의 환자] 모두에 대해 가장 빈번하게 보고된 TEAE였다. 13명의 위약-치료된 환자(8.1%)는 구역을 보고하였다. 릭시세나티드-치료된 환자에서 두번째로 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 구토였고[릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 29명(18.0%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 21명(13.0%)의 환자], 이어서 두통[릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 23명(14.3%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 20명(12.4%)의 환자] 및 설사[릭시세나티드 2-단계 적정에 대해 24명(14.9%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정에 대해 16명(9.9%)의 환자]였다. 합쳐진 위약 그룹에서 상응하는 환자수(%)는 구토에 대해 1명(0.6%), 두통에 대해 20명(12.5%), 설사에 대해 21명(13.1%)이었다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안, 동일한 기간 동안 증후성 저혈당증 사건을 가졌던 위약-치료된 12명의 환자에 비교하여, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 12명(7.5%)의 환자 및 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 6명(3.7%)의 환자가 프로토콜 정의에 따른 증후성 저혈당증 사건을 보고하였다(표 20). 강도가 중증인 증후성 저혈당증 사건은 없었다. 추가의 1명의 환자(위약 2-단계 적정 그룹에서)가 "증후성 저혈당증"에 대한 특정 AE 페이지에 대한 증후성 저혈당증 사건을 보고하였지만, 이 사건은 프로토콜-지정된 정의(즉, 관련 혈당값 ≥ 60mg/dL)를 충족시키지 않았다.

각각의 릭시세나티드군 내의 9명(5.6%)의 환자 및 합쳐진 위약 그룹 내의 3명(1.9%)의 환자가 주사 부위 반응 AE를 경험하였다(표 21). 주사 부위 반응 AE는, 조사자 보고된 용어로부터 암호화된 PT로 또는 알레르기 반응 판정 동안 ARAC 진단으로부터의 PT로 용어 "주사 부위"를 조사함으로써 확인되었다. 어떠한 반응도 그 강도가 심각하거나 중대하지 않았다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안 총 30개의 사건이 조사자에 의해 가능한 알레르기 사건으로 보고되었고, 판정을 위해 ARAC에 보내어졌다. 이들 중에서, 15명의 환자[6명(3.7%)의 릭시세나티드-치료된 2-단계 적정 환자, 3명(1.9%)의 릭시세나티드-치료된 1-단계 적정 환자, 및 6명(3.8%)의 위약-치료된 환자]로부터의 16개의 사건이 ARAC에 의해 알레르기 반응으로서 판정되었지만, 아나필락시스 반응 중 단지 2개의 사건(각각의 릭시세나티드 그룹에서 1명씩)만이 가능하게는 IP에 관련된 것으로 판정되었다(표 22).

알레르기의 개인 또는 가족 병력이 없는 환자 # 276303004(릭시세나티드 1-단계 적정)가 무작위 배정된 치료의 제1 투약 30분 후에 피부 반응을 발병하였다. 이 사건은 "알레르기성 돌반진"으로서 보고되었고, PT "피부염 알레르기성"으로 암호화되었다. IP를 영구적으로 중단하였다. 항히스타민제 및 스테로이드를 이용한 교정 치료가 적용되었고, 이 사건은 같은 날에 해결되었다. 이 사건은 ARAC에 의해 가능하게는 IP와 관련된 아나필락시스 반응으로 판정되었다.

알레르기의 개인 또는 가족 병력이 없는 환자 # 642307010(릭시세나티드 2-단계 적정)가 IP 투여 몇 초 후에 구역 및 현기증을 발병하였고, 이어서, IP 투여 개시 5.5개월 후에 피부 반응을 발병하였다. 이 사건은 저혈압을 동반하였다. 이 사건은 "알레르기성 피부염"으로서 보고되었고, PT "피부염 알레르기성"으로 암호화되었다. 이 사건에 따라 IP를 영구적으로 중단하였다. 항히스타민제 및 스테로이드를 이용한 교정 치료가 적용되었고, 이 사건은 다음날 해결되었다. 이 사건은 ARAC에 의해 가능하게는 IP와 관련된 아나필락시스 반응으로 판정되었다.

프로토콜에 따라, 임의의 확인된, 정상 범위의 상한(ULN)의 2배 이상의 아밀라제 및/또는 리파제 증가를 모니터링하고, 특정 형태: "의심되는 췌장염에 대한 유해 사건 형태"로 기록하였다. 전체 연구의 치료-중 기간 동안, 이러한 형태는 각각의 릭시세나티드 그룹에서 4명(2.5%)의 환자, 및 합쳐진 위약 그룹에서 5명(3.1%)에 대해 완료되었다(표 23). 이 연구에서 췌장염의 케이스는 관찰되지 않았다.

치료-중 기간 동안 3 ULN 이상의 리파제 또는 아밀라제 중 하나 이상의 값을 갖는 환자를 표 24에 요약하였다. 증가된 리파제(≥ 3ULN)를 갖는 총 17명의 환자[릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 8명(5.0%), 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 5명(3.1%), 및 합쳐진 위약 그룹에서 4명(2.5%)]가 관찰되었다. 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 1명(0.6%)의 환자가 3ULN 이상의 증가된 아밀라제를 가졌고, 릭시세나티드 2-단계 적정 그룹 및 합쳐진 위약 그룹에서는 없었다.

프로토콜에 따라, 20pg/mL 이상인 것으로 확인된 임의의 칼시토닌 값이 모니터링되었고, "20pg/mL 이상의 증가된 칼시토닌"에 대한 특정 유해 사건 형태로 보고되었다. 전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안, 이러한 형태는 각각의 릭시세나티드 그룹에서 1명(0.6%)의 환자 및 합쳐진 위약 그룹에서 1명(0.6%)의 환자에 대해 완료되었다(표 25). 이들 3명의 환자 중 2명(각각의 릭시세나티드 그룹에서 1명씩)에 대해, 칼시토닌 값은 20ng/L 이상 50ng/L 미만이었고, PT는 "혈액 칼시토닌 증가"였다. 두 환자에 대해, 갑상선 초음파 스캔 및 전문의 평가를 포함한 프로토콜에 의해 추천되는 추가의 워크-업(work-up)을 행하였고, 그 결과는 정상이었다. 제3 환자에 대해(위약 2-단계 적정 그룹에서), 칼시토닌값은 50ng/L 이상이었고, PT는 "갑상선암"이었다. 이 환자는 림프행성 전이를 갖는 좌측 갑상선 수질암으로 진단되었고, 조사자에 의해 IP와 관련되지 않은 것으로 평가되었다.

릭시세나티드 2-단계 적정 그룹에서 2명(1.4%)의 환자, 릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 2명(1.3%), 및 합쳐진 위약 그룹에서 4명(2.5%)의 환자가, 전체 연구의 치료-중 기간 동안 20ng/L 이상의 하나 이상의 칼시토닌 값을 가졌다(표 26). 이 환자들 중에서, 이전 단락에 기재된 환자들에 추가하여, 2명의 다른 환자(릭시세나티드 1-단계 적정 그룹에서 1명, 및 합쳐진 위약 그룹에서 1명)가 "20pg/mL 이상의 증가된 칼시토닌"에 대한 특정 유해 사건 형태로 보고된 IP 중단 후의 유해 사건을 가졌다. 릭시세나티드-치료된 환자에 대해, "높은 수준의 칼시토닌"은 IP 중단 5.5개월 후에 보고되었고, 갑상선 결정은 2.5개월 후에 행한 갑상선 초음파 스캔에 의해 밝혀졌다. 위약-치료된 환자에 대해, "간헐적으로 증가된 칼시토닌"은 IP 중단 7개월 후에 보고되었다. 1개월 후에 갑상선 초음파 스캔 및 전문의 평가를 행하였고, 그 결과는 정상이었다. 칼시토닌 측정은, 이러한 연구에서 대부분의 환자가 이미 무작위 배정된 후에 프로토콜 보정에서 시행됨을 지적해야 한다. 따라서, 대부분의 환자에 대해 기저선 칼시토닌값은 누락되어 있다.

도 7 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 HbA1c(%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단

LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값.

주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.

도 8 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단

LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값.

주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 1일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 1일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.

도 9 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단

LOCF = 마지막 관찰값 이월, EOT = 마지막 치료-중 값.

주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

24주(LOCF) 동안, 분석은 방문 12(24주)시 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지 수득된 측정값을 포함하였다.

실시예 2

메트포르민으로 적당히 조절되지 않은 50세 미만의 비만 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가 치료로서 시타글립틴과 병용하는, 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는, 무작위 배정된, 이중-맹검, 더블-더미(double-dummy), 능동-제어, 2개군(2-arm), 병행-그룹, 다국적 연구

본 실시예는 메트포르민으로 적당히 조절되지 않은 50세 미만의 비만 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가 치료로서 시타글립틴과 병용하는, 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는, 무작위 배정된, 이중-맹검, 더블-더미, 능동-제어, 2개군, 병행-그룹, 다국적 연구를 나타낸다. 환자당 대략적 연구 지속기간은 27주(3주 이하의 스크리닝 + 24주 주요 치료 + 3일 후속 조치)였다. 본 연구는 13개 국가의 92개 기관에서 행하였다. 본 연구의 1차적인 목적은 24주의 기간에 걸쳐 혈당 조절(글리코실화된 헤모글로빈 A1c[HbA_1c])의 복합 종점 및 체중에 대한 릭시세나티드의 효능을 시타글립틴과 비교하여 평가하는 것이었다.

총 319명의 환자를 2개의 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정하였다(릭시세나티드 그룹에서 158명 및 시타글립틴 그룹에서 161명). 무작위 배정된 모든 환자를 연구 치료에 노출시켰고, 수정된 치료 의향(mITT: modified intent-to-treat) 집단에 포함시켰다. 인구통계 및 기저선 특성은, 릭시세나티드 그룹의 보다 많은 여성 환자를 갖는 치료 그룹간에 일반적으로 유사하였다. 연구 치료 기간 동안, 27명(8.5%)의 환자는 시타글립틴 그룹(6.8%)에 비교하여 릭시세나티드 그룹(10.1%)에서 보다 높은 비율(%)로 조기에 연구 치료를 중단하였다. 릭시세나티드-치료된 환자에서, 치료 중단의 주요 원인은 "기타 원인"(7명의 환자: 4.4% 대 시타글립틴에 대해 5명의 환자: 3.1%), 이어서 "유해 사건"(4명의 환자: 2.5% 대 시타글립틴에 대해 5명의 환자: 3.1%)이었다.

24주에 HbA_1c<7%이고 24주(1차적 효능 종점)에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 비율(%)은 시타글립틴 그룹(7.5%)에 대해서보다 릭시세나티드군 그룹(12.0%)에 대해 더욱 높았다. 치료 차이는 릭시세나티드에 대한 예상 응답율보다 낮으므로 통계학적으로 유의하지 않았다(코크란-만텔-하엔젤(CMH)법을 이용한 1차적 분석에 기초하여 시타글립틴 대비 응답율 차이의 가중 평균 = 4.6%; p-값 = 0.1696). 로지스틱 회귀 모델(logistic regression model)을 이용한 지지적 분석은 일관된 결과(p-값 = 0.1160)을 나타냈다. 릭시세나티드 그룹에서 총 61명의 환자(40.7%)가 시타글립틴 그룹에서 64명의 환자(40.0%)에 비교하여 24주에 HbA_1c<7%를 가졌고, 36명(24.0%)의 릭시세나티드-치료된 환자가 42명(26.3%)의 시타글립틴-치료된 환자에 비교하여 HbA_1C≤6.5%를 가졌다. 보다 많은 릭시세나티드-치료된 환자(28명(18.4%))가 시타글립틴-치료된 환자(19명(11.9%)보다 기저선으로부터 24주까지 5% 이상의 체중 감소를 가졌다.

릭시세나티드로 치료된 환자는 시타글립틴으로 치료된 환자보다 체중이 유의하게 크게 감소하였다(-1.34kg의 LS 평균 차이; 95% CI [-2.101; -0.575]). 기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c의 평균 변화는 릭시세나티드 및 시타글립틴 그룹에서 유사하였다: 각각 -0.66% 및 -0.72%의 LS 평균. 릭시세나티드로의 치료는 시타글립틴과 비교하여, 2-시간 식후 혈장 당(PPG) 평가에 대한 결과로 나타내어지는 식후 혈당 조절(-1.91mmol/L의 LS 평균 차이; 95% CI [-2.876; -0.941]) 및 혈당 상승(-2.13mmol/L의 LS 평균 차이; 95% CI [-2.819; -1.434])을 유의하게 개선하였다. HbA1c, 공복 혈장 당(FPG), HOMA-IR에 의해 평가되는 인슐린 내성 및 HOMA-β에 의해 평가되는 β-세포 기능의 기저선으로부터 24주까지의 변화에 대해, 릭시세나티드와 시타글립틴 치료 그룹 사이에 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 구제 치료요법을 필요로 하는 환자은 백분율은 릭시세나티드 그룹에서 9.5%였고, 시타글립틴 그룹에서 6.8%였으며, 이들 두 그룹 사이에 유의한 차이는 없었다.

릭시세나티드는 내약성이 좋았다. 치료 유발 유해 사건(TEAE)의 발생률은 시타글립틴-치료된 환자 대비 릭시세나티드-치료된 환자에 대해 약간 더 높았다(릭시세나티드에 대해 63.9% 대 시타글립틴에 대해 60.9%). 6명의 환자(각각의 그룹에서 3명[1.9%])는 중증의 TEAE를 가졌다. 이 연구에서 사망은 보고되지 않았다. 릭시세나티드-치료된 환자 대 시타글립틴-치료된 환자에 대한 가장 일반적으로 보고되는 TEAE는 구역(각각 17.7% 대 6.8%)이었고, 이어서, 두통(각각 12.7% 대 9.3%)이었다. 시타글립틴 그룹에서 3개의 사건을 갖는 3명의 환자(1.9%)에 비교하여, 1명(0.6%)의 릭시세나티드-치료된 환자가 치료-중 기간 동안 프로토콜에 정의된 바와 같은 2개의 증후성 저혈당증 사건을 가졌다. 이들 증후성 저혈당증 사건 중 프로토콜 정의에 따른 중증인 것은 없었다. 총 3명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 2명(1.3%) 및 시타글립틴 그룹에서 1명(0.6%))가 알레르기 반응 평가 위원회(ARAC)에 의해 알레르기 반응으로 판정된 3개의 사건을 보고하였지만, 릭시세나티드-치료된 환자로부터의 단지 1개의 사건(아나필락시스 반응)만이 가능하게는 임상시험용 의약품과 관련된 것으로 판정되었다. 이 연구에서 췌장염의 케이스로 보고된 것은 없었다.

1. 목적

1.1 1차적인 목적

본 연구의 1차적인 목적은, 24주의 기간에 걸쳐 HbA_1c 감소(절대적 변화)의 측면에서 2형 당뇨병을 지닌 환자에서 메트포르민에 대한 부가 치료로서의 릭시세나티드의 효과를 2-단계 용량 적정 용법을 사용하여 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.

본 연구의 1차적인 목적은, 메트포르민만으로 적절히 조절되지 않은 50세 미만의 비만 2형 당뇨병 환자에서, 24주의 기간에 걸쳐 혈당 조절(HbA_1c)의 복합 종점 및 체중에 대한 릭시세나티드의 효능을 시타글립틴과 비교하여 평가하는 것이었다.

1.2 주요 2차적인 목적(들)

본 연구의 2차적인 목적은 하기와 같았다:

ㆍ 릭시세나티드의 효과의 평가:

- HbA_1c 값 및 체중의 절대적 변화

- 공복 혈장 당(FPG)

- 2-시간 표준화된 식사 시험 동안의 혈장 당, 인슐린, C-펩타이드, 글루카곤, 및 프로인슐린

- HOMA-IR에 의해 평가되는 인슐린 내성

- HOMA-베타에 의해 평가되는 베타 세포 기능

ㆍ 릭시세나티드 안전성 및 내약성의 평가

ㆍ 항-릭시세나티드 항체 발달의 평가

2. 실험 고안

본 고안은 150명의 릭시세나티드 치료된 환자 및 150명의 시타글립틴 치료된 환자에서의 이중-맹검, 이중-더미, 무작위 배정된, 능동-제어, 2개군, 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구였다. 본 연구는 치료 그룹과 관련하여 이중-맹검이었다. 본 연구 약물 부피(즉, 활성 약물 또는 매칭 위약의 용량)은 맹검하지 않았다.

환자는 글리코실화된 헤모글로빈 A_1c(HbA_1c)의 값(<8%, ≥8%) 및 체질량 지수(BMI)(<35kg/㎡, ≥35kg/㎡)을 스크리닝함으로써 계층화하였다. 스크리닝 기간 후에, 환자를 대화형 음성 응답 시스템(IVRS: interactive voice response system)을 통해 릭시세나티드 또는 시타글립틴 중 어느 하나로 1:1의 비로 중심 무작위 배정하였다.

본 연구는 3기간으로 이루어졌다: 1) 2주 이하의 스크리닝 페이즈 및 1주의 단일-맹검 위약 런-인 페이즈를 포함한 3주 이하의 스크리닝 기간; 2) 24주 이중-맹검, 이중-더미, 능동-제어 치료 기간; 3) 영구적 치료 중단 후의 모든 환자에 대한 3일의 치료-후 후속조치 기간(연구 치료를 조기 중단한 환자 제외).

프로토콜 보정 1(날짜: 2009년 6월 30일)에 따라, 연구 치료를 조기 중단한 환자는 24주의 최종 평가까지 연구를 계속하였다. 이 환자들은 프로토콜 보정에 명시된 바와 같은 연구 절차(식사 챌린지 시험 및 3일 안전성 치료-후 후속조치 제외)에 따라 후속조치되었다.

도 1 연구 고안

3. 1차적인 및 주요 2차적인 종점

3.1 1차적인 종점

1차적인 효능 변수는, 24주에 HbA_1c<7%인 환자 및 24주에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율이었다.

환자가 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 치료를 조기에 중단하거나 24주에 HbA_1c 또는 체중값을 갖지 않는 경우, 24주 기간 동안의 최종 기저선-후 치료-중 HbA_1c 또는 체중 측정값을 각각 24주에서의 HbA_1c 또는 체중값에 대한 계산에 사용하였다[마지막 측정값 이월(Last Observation Carried Forward: LOCF) 절차]. 최종 기저선-후 치료-중 HbA_1c 및 체중값은 서로 30일 이상 떨어뜨려 측정하였고, 30일 이상 떨어지지 않은 최종 기저선-후 치료-중 값(HbA_1c 및 체중)은 24주의 복합 종점에 사용하였다. 24주 기간 동안 30일 이상 떨어지지 않은 기저선-후 치료-중 값(HbA_1c 및 체중)을 갖지 않는 환자는 복합 1차 종점에 대한 비-응답자로서 여겨졌다. 24주 기간 동안 구제된 모든 환자에 대해, 구제 전의 최종 기저선-후 치료-중 HbA_1c 및 체중 측정값은 24주에서의 HbA_1c 및 체중으로서 사용하였다.

3.2 주요 2차적인 종점

3.2.1 효능 종점

2차적인 효능 변수를 위해, 누락 관찰(missing assessment)/조기 중단을 취급하기 위한 동일한 절차를 1차적인 변수에 대해서와 같이 적용하였다. 즉, (구제 치료요법 사건에서 새로운 투약 개시 전) 마지막으로 이용가능한 기저선-후 치료-중 HbA_1c 측정을 24주에서의 HbA_1c 값으로서 취함으로써 LOCF 절차를 이용하였다.

연속 변수

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c(%)의 절대적 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 체중(kg)의 절대적 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 표준화된 식사 시험 후 식후 2시간 혈장 당(mmol/L)의 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FPG(mmol/L)의 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 표준화된 식사 챌린지 시험 동안 혈당 상승의 변화(식후 2시간 혈장 당 - 연구 약물 투여 전 식사 시험 30분 전의 혈장 당)

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 표준화된 식사 챌린지 시험 동안 수집된 공복 및 식후 2시간 상태 하의 하기 변수의 변화: 인슐린(pmol/L), C-펩타이드(nmol/L), 글루카곤(ng/L), 프로인슐린(pmol/L), 및 프로인슐린-대-인슐린 비

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 HOMA-IR에 의해 평가되는 인슐린 내성의 변화

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 HOMA-베타에 의해 평가되는 베타-세포 기능의 변화

카테고리 변수

ㆍ 24주에 HbA_1c<7%인 환자의 백분율

ㆍ 24주에 HbA_1c≤6.5%인 환자의 백분율

ㆍ 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율

ㆍ 기저선으로부터 24주까지 5% 이상의 체중 감소(kg)를 갖는 환자의 백분율

3.2.2 안전성 종점

안전성 분석은 증후성 저혈당증 및 중증의 증후성 저혈당증, 주사 부위에서의 국소 내약성, 알레르기 사건(ARAC에 의해 평가됨), 의심되는 췌장염, 증가된 칼시토닌, 생명 징후(vital sign), 12-납 ECG 및 실험실 시험을 포함한 보고된 TEAE 및 기타 안전성 정보에 기초하였다.

또한, 주요 심혈관 사건을 수집하고 심혈관 평가 위원회(Cardiovascular Adjudication Committee: CAC)에 의해 판정하였다. (존재하는 경우) 본 연구 및 다른 릭시세나티드 페이즈 3 연구로부터 CAC에 의해 평가되고 확인되는 사건을 분석을 위해 푸울링하고 릭시세나티드의 전체 심혈관 평가를 위해 통계학적 분석 계획에 기초하여 별개의 보고서에 요약할 것이다. 주요 결과 메모(KRM)/임상 연구 보고(CSR)는 본 연구로부터 평가되고 확인된 심혈관 사건에 대한 요약을 제시하지 않을 것이다.

4. 샘플 크기 계산 추정

샘플 크기 계산은 1차적 효능 종점에 기초하였다: 24주에 HbA_1c < 7%인 환자의 백분율 및 24주에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율. 이러한 계산은 HbA1c(<7%) 및 체중(5% 이상의 감소)에 대한 응답자로서 정의된 환자의 백분율이 5% 유의 수준에서 2-사이드(2-sided) 시험으로 릭시세나티드의 경우 25%이고 시타글립틴의 경우 10%임을 가정하였다.

300명의 환자(그룹당 150명의 환자)의 샘플 크기는, 90%의 파워를 이용하여, 24주에 HbA1c(<7%) 및 체중(5% 이상의 감소)에 대한 응답자로서 정의된 환자의 백분율에 있어서 시타글립틴보다 릭시세나티드가 우수함을 입증하는데 충분한 것으로 생각되었다.

5. 통계법

5.1 분석 집단

수정된 치료 의향(mITT) 집단은, 적어도 일 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품(IP)를 투여받은 무작위 배정된 환자로 이루어졌다. 환자들은, 이들이 무작위 배정되는 치료 그룹에서 분석되었다.

안전성 집단은 적어도 일 용량의 이중-맹검 IP가 투여된 모든 무작위 배정된 환자로 정의되었다.

5.2 1차적인 효능 분석

1차적 효능 변수(24주에 HbA1c<7%인 환자 및 24주에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율)는, HbA1c 스크리닝의 무작위 배정 계층(<8%, ≥8%) 및 BMI 스크리닝의 무작위 배정 계층(<35kg/㎡, ≥35kg/㎡)에 의해 계층화되는 코크란-만텔-하엔젤(CMH) 시험을 이용하여 분석하였다. p-값은 PROC FREQ로부터의 CMH 시험에 기초하였다. 비율에 있어서의 치료 차이의 점 추정값(시타글립틴에 대해 비교한 릭시세나티드)뿐만 아니라 관련되 95% 신뢰 구간(CI)을 CMH 중량을 이용한 각각의 계층으로부터의 치료 차이의 가중 평균에 기초하여 제공되었다.

계층에 대한 세포에서의 사건이 없는 경우, 변량 계산만을 위해 상기 계층에 대해 연속성 교정을 행하였다(즉, 2x2 테이블의 각 셀에 0.5 첨가하였음). 치료 차이의 가중 평균을 추정하는데 연속성 조정이 적용되지 않았음에 주의한다. 연속성 보정을 적용하여 전체 차이에 대해 95% CI를 구성하기 위한 변량을 추정하였다.

mITT 집단 및 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간 동안 수득된 효능 변수에 대한 측정에 기초하여 1차적인 효능 변수의 1차적인 분석을 수행하였다.

식사 챌린지 시험으로부터의 것을 제외한 효능 변수에 대한 치료-중 기간은, 제1 용량의 이중-맹검 IP(릭시세나티드 또는 시타글립틴) 투여로부터 이중-맹검 IP 주사 후 3일까지(중앙 실험실에 의한 FPG 제외, 이 경우 1일까지) 또는 가장 이른 것이 무엇이든 간에 구제 치료요법 도입까지의 기간으로 정의되었다. 식후 2-시간 혈장 당, 인슐린, C-펩타이드, 글루카곤, 프로인슐린, 혈당 상승, HOMA 지수, 및 프로인슐린-대-인슐린 비를 포함한 식사 챌린지 시험으로부터의 효능 변수에 대한 치료-중 기간은 제1 용량의 이중-맹검 IP(릭시세나티드 또는 시타글립틴) 투여로부터 마지막 용량의 이중-맹검 IP 주사일까지 또는 가장 이른 것이 무엇이든 간에 구제 치료요법 도입까지의 기간으로 정의되었다.

24주에서의 복합 종점으로서, 서로 30일 이상 떨어지지 않았던 마지막으로 이용가능한 기저선-후 치료-중 값(구제 치료요법 도입 전의 HbA_1c 및 체중)을 취함으로써 LOCF 절차를 이용하였다. 이러한 값을 갖지 않은 환자를 복합 1차적 종점에 대한 비-응답자로서 고려하였다.

5.3 주요 2차 효능 분석

임의의 2차 효능 변수에 대한 다중도 조정은 이루어지지 않았다.

단락 3.2.1에서 기재된 바와 같은 모든 지속되는 2차적인 효능 변수는, 치료 그룹(릭시세나티드 및 시타글립틴), 무작위 배정 계층(<8.0,≥8.0%), BMI 스크리닝의 무작위 배정 계층(<30, ≥30kg/㎡), 및 고정 효과로서의 컨트리(country)를 이용하고 공변량으로서 상응하는 기저선값을 이용하는 ANCOVA 모델의 분석에 의해 분석되었다. 릭시세나티드 및 시타글립틴 간의 치료 평균 차이의 조정된 추정치 및 양측 95% 신뢰 구간이 제공되었다.

다음 카테고리 2차적인 효능 변수에 대해, 치료 그룹에 따른 요약 통계를 제시하였다:

ㆍ 24주에서 HbA_1c <7.0%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 24주에서 HbA_1c≤6.5%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 24-주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료를 필요로 하는 환자의 백분율.

ㆍ 24주에서 ≥5% 체중 감소(kg)를 갖는 환자의 수 및 백분율.

5.4 안전성 분석

안전성 분석은 주로 치료-중 기간을 기준으로 하였다. 치료-중 기간은 구제 상태(rescue status)에 관계없이, 이중-맹검 IP(릭시세나티드 또는 시타글립틴)의 제1 용량 투여로부터 마지막 용량의 IP 투여 후 3일까지의 시간으로서 정의되었다. 3-일 간격은 IP의 반감기를 기준으로 하여 선택되었다(대략적으로 상기 반감기의 5배).

안전성 결과(기술 통계 표는 빈도표)의 요약은 치료 그룹에 따라 나타내었다.

6. 결과

6.1 연구 환자

6.1.1 환자 의무( accountability )

연구는 13개국(오스트레일리아, 브라질, 캐나다, 칠레, 독일, 과테말라, 멕시코, 페루, 폴란드, 루마니아, 러시아, 우크레이나 및 미국)의 92개 센터에서 수행되었다. 총 620명의 환자가 스크리닝되었으며, 이들 중 319명은 2개의 치료 그룹 중 어느 하나에 무작위 배정되었다. 비-무작위 배정에 대한 가장 일반적인 원인은 스크리닝 방문시의 HbA_1c 값이 프로토콜에서 정의된 범위를 벗어나는 것이었다[620명의 스크리닝된 환자 중 203명(32.7%)].

무작위 배정된 319명의 환자를 모두 연구 치료에 노출시켰고, mITT 집단에 포함시켰다. 표 1은 각각의 분석 집단에 포함된 환자의 수를 제공한다.

[표 1]

6.1.2 연구 처분( Study disposition )

표 2는 각 치료 그룹에 대한 환자 배치의 요약을 제공한다. 319명의 무작위 배정된 환자들 중에서, 시타글립틴 그룹(11명의 환자: 6.8%)에 비교하여, 릭시세나티드 그룹(16명의 환자: 10.1%)에서 보다 높은 비율(%)로 27명(8.5%)의 환자가 연구 치료를 조기에 중단하였다. 릭시세나티드 그룹에 대하여, 치료 중단의 주요한 원인은 "기타 원인"이었고(7명의 환자: 4.4% 대 시타글립틴에 대해 5명의 환자: 3.1%), 이어서 "유해 사건"(4명의 환자: 2.5% 대 시타글립틴에 대해 5명의 환자: 3.1%)이었다. 임의의 원인에 기인한 치료 중단 개시 시간은 도 11에 나타내었다. 본 연구에 걸쳐 릭시세나티드 그룹에서 보다 높은 비율의 치료 중단이 관찰되었다.

[표 2]

도 2 임의의 원인에 기인한 치료 중단에 대한 시간의 카플란-마이어 플롯 - 무작위 배정된 집단

6.1.3 인구통계 및 기저선 특성

인구통계 및 환자 기저선 특성은 일반적으로 안전성 집단에 대한 두 치료 그룹 사이에서 유사하였지만(표 3), 시타글립틴 그룹(88명(54.7%))에 비교하여 릭시세나티드 그룹(103명(65.2%))에 여성 환자가 보다 많았다. 중간 연령은 44.0세였다. 연구 집단은 대부분이 코카시안이었다(81.2%).

[표 3]

당뇨병 병력을 포함하는 질환 특성은 표 4에 기재된다. 연구 집단에서, 당뇨병의 중간 지속기간은 3.31년이었고, 당뇨병 개시의 중간 연령은 40세였으며, 이는 두 치료 그룹에서 유사한 수였다. 환자수는 하기에 대해 약간 달랐다: 릭시세나티드 그룹에서 기저선에서의 메트포르민의 중간 1일 용량이 보다 높음(2000mg 대 시타글립틴의 경우 1700mg), 무작위 배정시 거대알부민혈증의 병력을 갖는 여성이 보다 많음(12.6% 대 시타글립틴의 경우 6.8%), 그러나, 릭시세나티드 그룹에서 당뇨병성 감각 또는 운동 신경병증을 갖는 환자는 보다 적음(12.2% 대 시타글립틴의 경우 17.5%) 및 무작위 배정시 미세알부민혈증을 지닌 환자가 보다 적음(17.8% 대 시타글립틴의 경우 26.4%).

[표 4]

HbA_1c, 2-시간 PPG, 및 FPG는 안전성 집단에 대해 두 치료 그룹간에 비슷하였다(표 5). 기저선에서의 평균 HbA_1c는 8.12%였다. 시타글립틴 그룹(100.56kg)과 비교하여, 릭시세나티드 그룹(98.51kg)에서 기저선에서의 보다 낮은 평균 체중이 관찰되었지만, 평균 기저선 BMI는 표 3에 나타낸 바와 같이 두 치료 그룹간에 동일하였다(36.76kg/㎡).

[표 5]

6.1.4 용량 및 기간

평균 치료 노출은 시타글립틴 그룹과 비교하여 릭시세나티드 그룹에 대해 약간 짧았다: 릭시세나티드 그룹의 경우 릭시세나티드에 대해 160.2일(22.9주) 노출(표 6) 및 시타글립틴 그룹의 경우 시타글립틴에 대해 164.8일(23.5주) 노출. 두 치료 그룹의 대부분의 환자(각각 릭시세나티드 그룹에서 90.5% 및 시타글립틴 그룹에서 96.3%)는 85일 이상 치료를 받았다. 5명의 환자(릭시세나티드에 대해 4명 및 시타글립틴에 대해 1명)는 CRF 페이지 "치료의 종료" 및 "임상시험용 의약품 투여"에 대한 마지막 투여일을 기록하지 않았고, 따라서, 이들의 노출 지속기간은 SAP 데이터 취급 관례에 따라 누락된 것으로 하였다.

이중-맹검 치료의 종료시, 20㎍의 표적 릭시세나티드 1일 용량(활성 약물 또는 용적-매칭된 위약)에 도달한 환자의 비율은 시타글립틴 그룹(100%)과 비교하여 릭시세나티드 그룹(94.9%)에서 낮았다(표 8).

[표 6]

[표 7]

[표 8]

6.2 효능

6.2.1 1차적인 효능 종점

주요 분석

표 9는, CMH 방법을 이용하여, 1차적인 효능 변수, 24주에 HbA_1c<7%인 환자의 백분율, 및 24주에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율의 결과를 요약한다.

CMH 방법에 기초한 사전-지정된 1차적인 분석은, 24주에 HbA_1c<7%인 환자의 백분율, 및 24주에 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율에 있어서 2개의 치료 그룹 간에 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다(시타글립틴 대비 반응률 차이의 가중 평균 = 4.6%, p-값 = 0.1696). 기준(반응률)을 충족시키는 환자의 백분율은 시타글립틴 그룹(7.5%)보다 릭시세나티드 그룹(12.0%)에서 수적으로 높았다.

[표 9]

도 12는 치료-중 기간 동안 방문에 의한 24주에 HbA_1c<7%이고 기저선 체중의 5% 이상의 체중 감소를 갖는 환자의 백분율을 나타낸다.

지지적 분석

로지스틱 회귀 모델을 이용한 지지적 분석은, 1차 효능 종점에 대한 1차적 분석으로부터 발견되는 일관된 결과(p-값 = 0.1160)을 나타냈다(표 10).

[표 10]

6.2.2 다른 주요 효능 종점

HbA_1c, 체중, 2-시간 PPG, FPG, 혈당 상승, HOMA-IR 및 HOMA-β의 ANCOVA 분석은 이 단락에 제시된다. 도 13, 도 15 및 도 16은, 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 HbA_1c, 체중 및 FPG에서의 기저선으로부터의 평균(±SE) 변화를 도시한다. 도 14는 선택된 방문시의 HbA_1c 반응자들(각각 ≤6.5% 또는 <7%)을 도시한다. 이중-맹검 치료 기간 동안 구제된 환자의 백분율은 표 20에 나타낸다.

HbA_1c에 대해, 기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹의 경우 -0.66%였고, 시타글립틴 그룹의 경우 -0.72%였으며, 치료 그룹간에 유의한 차이는 없었다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = 0.06%, 95% CI [-0.179; 0.308])(표 11). HbA_1c는 두 치료 그룹에 대해 12주 후에 안정기(plateau)에 도달하였다(도 13). 시타글립틴 그룹의 64명의 환자(40.0%)에 비교하여, 릭시세나티드 그룹에서는 총 61명의 환자(40.7%)가 24주에 HbA1c<7%를 가졌고, 시타글립틴-치료된 환자 중 42명(26.3%)에 비교하여, 릭시세나티드-치료된 환자 중 36명(24.0%)이 HbA_1c≤6.5%를 가졌다(표 12).

릭시세나티드를 이용한 치료는 유의한 체중 감소를 초래하였다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = -1.34kg, 95% CI [-2.101; -0.575])(표 13). 체중은, 시타글립틴-치료된 환자의 경우 16주 후에 안정기에 도달하였고, 한편 릭시세나티드-치료된 환자의 경우 연속적으로 감소하였다(도 15). 시타글립틴-치료된 환자(19명[11.9%])보다 더욱 많은 릭시세나티드-치료된 환자(28명[18.4%])가 기저선으로부터 24주까지 5% 이상의 체중 감소를 가졌다(표 14).

2-시간 PPG 평가의 결과는 시타글립틴 그룹과 비교하여 릭시세나티드 그룹에서 기저선으로부터 24주까지의 유의한 개선을 나타냈다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = -1.91mmol/L, 95% CI [-2.876; -0.941])(표 15).

FPG에 있어서 기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹의 경우 -0.45mmol/L이고, 시타글립틴 그룹의 경우 -0.69mmol/L였고, 치료 그룹 간의 유의한 차이는 없었다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = 0.25mmol/L, 95% CI [-0.254; 0.744])(표 16).

릭시세나티드를 이용한 치료는 시타글립틴 그룹에 비교하여 기저선으로부터 24주까지의 혈당 상승을 유의하게 감소시켰다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = -2.13mmol/L, 95% CI [-2.819; -1.434])(표 17).

HOMA-IR에 의해 평가되는 인슐린 내성에 대해, 기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -0.52이고, 시타글립틴 그룹에서 -0.57이었으며, 치료 그룹 간의 유의한 차이는 없었다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = 0.05mmol/L, 95% CI [-0.823; 0.918])(표 18).

HOMA-β에 의해 평가되는 β-세포 기능에 대해, 기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 17.66이고, 시타글립틴 그룹에서 17.79이었으며, 치료 그룹 간의 유의한 차이는 없었다(시타글립틴 대비 LS 평균 차이 = -0.13, 95% CI [-23.108; 22.842])(표 19).

구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율은 릭시세나티드 그룹에서 9.5%이고, 시타글립틴 그룹에서 6.8%였으며, 이들 두 그룹간의 유의한 차이는 없었다(표 20).

[표 11]

[표 12]

[표 13]

도 6 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 체중(kg)의 평균 변화 - mITT 집단

LOCF = 마지막 관찰값 이월.

주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

[표 14]

[표 15]

[표 16]

도 7 방문에 의한 기저선으로부터 종점까지의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단

LOCF = 마지막 관찰값 이월.

주의: 이 분석은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 1일 후에 수득된 측정값을 배제시켰다.

[표 17]

[표 18]

[표 19]

[표 20]

6.3 안전성

치료-중 기간 동안 관찰된 유해 사건의 개요는 표 21에 제공된다. TEAE를 경험한 환자의 비율은 시타글립틴 그룹에 비해 릭시세나티드 그룹에서 약간 높았다(릭시세나티드의 경우 63.9% 대 시타글립틴의 경우 60.9%). 6명의 환자(각각의 그룹에서 3명씩(1.9%))가 중증의 TEAE를 가졌다. 본 연구에서 사망은 보고되지 않았다. 치료 중단에 이르는 TEAE를 갖는 환자의 백분율은 각각의 그룹에서 유사하였다(릭시세나티드의 경우 2.5% 및 시타글립틴의 경우 3.1%). 표 22 및 표 23은 각각 1차적인 SOC, HLGT, HLT 및 PT에 의한 치료 중단에 이르는 TEAE 및 중증의 TEAE를 요약한다.

첨부된 표 34는 임의의 치료 그룹의 1% 이상의 환자에서 발생하는 TEAE의 발생률을 나타낸다. 구역은 시타글립틴-치료된 환자 11명(6.8%)에 비하여 릭시세나티드 그룹(28명의 환자[17.7%])에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE였다. 릭시세나티드 그룹에서 두번째로 빈번하게 보고된 TEAE는 두통(릭시세나티드의 경우 20명[12.7%] 대 시타글립틴의 경우 15명[9.3%])이었고, 이어서, 설사(릭시세나티드의 경우 14명[8.9%] 대 시타글립틴의 경우 12명[7.5%])였다.

[표 21]

[표 22]

[표 23]

치료-중 기간 동안, 1명(0.6%)의 릭시세나티드-치료된 환자가 프로토콜에 정의된 바와 같은 2개의 증후성 저혈당증 사건을 보고하였다. 동일한 기간 동안, 3명(1.95)의 시타글립틴-치료된 환자가 증후성 저혈당증 사건을 경험하였다(표 24). 이들 증후성 저혈당증 사건 중 프로토콜 정의에 따라 중증인 것은 없었다. 3명의 추가의 환자(릭시세나티드에 대해 1명 및 시타글립틴에 대해 2명)가 저혈당증을 보고하였고(표 24), 이는 프로토콜 정의를 충족시키지 않았다(관련된 혈당값은 60mg/dL 이상이었다).

[표 24]

11명의 환자(9명[5.7%]의 릭시세나티드-치료된 환자 및 2명[1.2%]의 시타글립틴-치료된 환자)가 주사 부위 반응 AE를 경험하였다(표 25). 주사 부위 반응 AE는, 조사자 보고된 용어로부터 암호화된 PT 또는 알레르기 반응 판정 후 ARAC 진단으로부터의 PT 중 어느 하나에서, 용어 "주사 부위"를 찾음으로써 확인하였다. 이들 반응 중 강도가 심각하거나 중증인 것은 없었다.

[표 25]

치료-중 기간 동안 가능한 알레르기 사건으로서 총 5개의 사건이 조사자에 의해 보고되었고, 판정을 위해 ARAC에 보내어졌다. 이들 중, 3명의 환자로부터의 3개의 사건(2명[1.3%]의 릭시세나티드-치료된 환자 및 1명[0.6%]의 시타글립틴-치료된 환자)이 ARAC에 의해 알레르기 반응으로 판정되었지만, 1명의 릭시세나티드-치료된 환자(# 320001015)로부터 단지 1개의 사건(아나필락시스 반응)만이 가능하게는 IP에 관련된 것으로서 판정되었다(표 26).

ㆍ 환자 #320001015, 고혈압 및 비만의 병력을 갖는 48세의 폐경-후 여성은 치료의 2일째에 IP 투여 10분 후에 중간 강도의 알레르기 반응을 경험하였다(이 환자는 일반적인 가려움증, 눈, 얼굴, 손 및 발의 팽윤을 발병하였고, 흉부의 뻐근함을 동반하였다). 실험시, 이 환자는 주사 부위에서의 플러싱, 두드러기 및 팽윤 증상도 갖는 것에 주목하였다. 이 환자는 엑사메타손 및 클로르펜아민을 투여받았다. 어떠한 개선도 없이 30분 후에, 이 환자를 응급실로 후송하여 IV 덱사메타손, SC 에피네프린, 및 비강 경로 산소를 투여하였다. 이러한 치료의 90분 후에 반응이 해결되었고, 1시간 후, 환자는 합병증 없이 집으로 보내졌다. 알레르기 반응일에 IP는 영구적으로 중단되었다. 조사자에 따라, AE는 릭시세나티드(또는 이의 위약)와 관련되어 있고, 한편 스폰서에 따른 관계는 제외되었다. ARAC는 이러한 AE를 "알레르기 반응(아나필락시스 반응)"으로서 판정하였다. 후속조치 방문 5일 후에 환자는 더 이상 반응을 나타내지 않았고, 건강이 좋았다.

[표 26]

프로토콜에 따라, 반복 측정으로 확인된, 정상 범위의 상한(ULN)의 2배 이상의 아밀라제 및/또는 리파제 증가를 모니터링하고, "의심되는 췌장염"에 대한 사전-지정된 AE 형태로 기록하였다. 이러한 형태는 6명(3.8%)의 릭시세나티드-치료된 환자 및 2명(1.2%)의 시타글립틴-치료된 환자에 대해 완료되었다(표 27). 이들 8명의 환자들 중, PT는 1명의 시타글립틴-치료된 환자에 대해 증가된 혈액 아밀라제, 6명의 릭시세나티드-치료된 환자와 1명의 시타글립틴-치료된 환자에 대해 증가된 리파제였다. 연구 동안 췌장염의 케이스는 보고되지 않았다.

[표 27]

치료-중 기간 동안 3 ULN 이상의 리파제 또는 아밀라제 중 하나 이상의 값을 갖는 환자를 표 28에 요약하였다. 총 5명의 환자[릭시세나티드 그룹에서 2명(1.3%), 및 시타글립틴 그룹에서 3명(1.9%)]가 증가된 리파제(≥ 3ULN)를 갖는 것으로 관찰되었다. 치료-중 기간 동안 증가된 아밀라제(≥ 3ULN)는 갖는 환자는 없었다.

[표 28]

프로토콜에 따라, 반복 측정으로 확인된, 20pg/mL 이상의 임의의 칼시토닌 값을 모니터링하고, "20pg/mL 이상의 증가된 칼시토닌"에 대한 사전-지정된 AE 형태로 기록하였다. 치료-중 기간 동안, 이러한 형태는 1명(0.6%)의 시타글립틴-치료된 환자에 대해 완료되었다(표 29). PT는 혈액 칼시토닌 증가였다. 상응하는 칼시토닌 값은 22ng/L였다.

[표 29]

전체 연구의 치료-중 기간 동안 하나 이상의 혈청 칼시토닌 측정을 갖는 환자가, 4개의 사전-정의된 카테고리의 기저선에서의 칼시토닌 수준에 따라 표 30에 요약되어 있다. 릭시세나티드 그룹에서 기저선 칼시토닌 값 "20ng/L 이상 내지 50ng/L 미만"을 갖는 1명(0.7%)의 환자 및 시타글립틴 그룹에서 기저선 칼시토닌 값 "ULN 초과 내지 20ng/L 미만"을 갖는 1명(0.6%)의 환자가, 치료-중 기간 동안 "20ng/L 이상 내지 50ng/L 미만"의 하나 이상의 칼시토닌을 가졌다. 2명의 환자들 중, 시타글립틴-치료된 환자는 사전-지정된 AE 형태로의 TEAE를 보고하였고(표 29), 한편 릭시세나티드-치료된 환자는 20ng/L 미만의 후속적 칼시토닌 값으로 확인되지 않은 상승으로 인하여 TEAE를 보고하지 않았다.

[표 30]

[표 31]

[표 32]

[표 33]

[표 34]

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI-AVENTIS DEUSTCHLAND GMBH <120> PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR USE IN INDUCING WEIGHT LOSS IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS OR/AND FOR PREVENTING WEIGHT GAIN IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS <130> 50537P EP <150> EP 11166058.5 <151> 2011-05-13 <160> 2 <170> KopatentIn 1.7 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..44 <223> /mol_type="protein" /note="desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2" /organism="Artificial Sequence" <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> SOURCE <222> 1..39 <223> /mol_type="protein" /note="native Exendin-4 sequence" /organism="Artificial Sequence" <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims (15)

1. (a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
   (b) 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 병용물.
2. 제1항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 비만인, 약제학적 병용물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 30kg/㎡ 이상의 체질량 지수를 갖는, 약제학적 병용물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 성인 피험자인, 약제학적 병용물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 항당뇨병 치료를 받지 않는, 약제학적 병용물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자에서 치료요법 개시의 1년 이상 또는 2년 이상 전에 2형 진성 당뇨병이 진단된, 약제학적 병용물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 약 7 내지 약 10%의 HbA_1c 값을 갖는, 약제학적 병용물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 8mmol/L 이상의 공복 혈장 당 농도를 갖는, 약제학적 병용물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 10mmol/L 이상, 12mmol/L 이상, 또는 14mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 당 농도를 갖는, 약제학적 병용물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 피험자가 2mmol/L 이상, 3mmol/L 이상, 4mmol/L 이상, 또는 5mmol/L 이상의 혈당 상승을 갖고, 여기서, 혈당 상승은 식후 2시간 혈장 당 농도와 식사 시험 30분 전 혈장 당 농도의 차이인, 약제학적 병용물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 비경구 투여용으로 제조되는, 약제학적 병용물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 10㎍ 내지 20㎍의 범위로부터 선택되는 1일 용량으로 투여하기 위해 제조되는, 약제학적 병용물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여용으로 제조되는, 약제학적 병용물.
14. 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하기 위한 방법으로서,
    체중 감소 유도 및/또는 체중 증가 예방을 필요로 하는 피험자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 병용물을 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고/하거나 2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 예방하기 위한 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 피험자가 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 피험자인, 방법.

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