CN107496907A

CN107496907A - 诱导ii型糖尿病患者体重减轻或/和防止ii型糖尿病患者体重增加的药物组合产品

Info

Publication number: CN107496907A
Application number: CN201710626744.8A
Authority: CN
Inventors: L·西尔维斯特雷; G·博卡; P·米奥塞克
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2017-12-22
Also published as: JP6121403B2; RU2017143385A3; MX2013013200A; KR20140043756A; WO2012156296A1; BR112013029269A8; BR112013029269A2; RU2761624C2; WO2012156296A8; AU2012257847B2; RU2013155473A; RU2017143385A; US20130023467A1; MX366090B; CA2835496C; JP2014514355A; CN103648520A; CA2835496A1; US8735349B2; EP2707016A1

Abstract

本发明涉及用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品。

Description

诱导II型糖尿病患者体重减轻或/和防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品

本申请是中国申请号为201280034802.3、发明名称为“用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品”且申请日为2012年5月11日的专利申请(PCT申请号为 PCT/EP2012/058745)的分案申请。

技术领域

本发明的目标为用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止II 型糖尿病患者体重增加的药物组合产品，所述组合产品包含(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来(lixisenatide))或者/和其药用盐，和(b)二甲双胍或者/和其药用盐。另一方面为用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者体重增加的方法，包括向有此需要的受试者给予本发明的所述组合产品。

背景技术

在健康人体中，由胰腺释放胰岛素严格地与血糖浓度相关。如在进食后出现的血糖水平的增加会很快地被单独增加的胰岛素分泌所抵消。在禁食条件下，血浆胰岛素水平降至基础值，其足以保证向胰岛素敏感器官和组织持续提供葡萄糖并保持在夜间以低水平生成肝葡萄糖。

与I型糖尿病相反，在II型糖尿病中通常不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，用胰岛素进行的治疗被认为是最适当的疗法，并且视需要与口服给予的抗糖尿病药物组合。

历时若干年的血中葡萄糖水平升高而无初始症状，这说明存在显著的健康风险。美国大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)清楚地证明，长期增加水平的血糖是糖尿病并发症发展的主要原因。糖尿病并发症的实例为微血管和大血管损伤，所述损伤本身可表现为视网膜病变、肾病或者神经病变且导致失明、肾衰竭和骨端丧失(loss of extremity)，且伴随有心血管疾病的风险增加。因此，可得到以下结论：糖尿病的改进疗法的主要目标在于将血糖尽可能接近地保持在生理范围内。

患有II型糖尿病的超重患者(例如具有≥30的体重指数(BMI)的患者)尤其存在风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重的风险重叠，这导致例如心血管疾病的增加(相比于具有正常体重的II型糖尿病患者而言)。因此，特别有必要的是在这些患者中治疗糖尿病同时降低体重。

二甲双胍为在治疗对饮食改变不应答的非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)中使用的双胍类降血糖药。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性并降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服给药。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制II型糖尿病可能是不足的。因此，在这些患者中，可能需要用于控制II型糖尿病的其它措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010,利西拉来)为毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010在WO 01/04156中被披露为序列号93：

序列号1:AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S -S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

序列号2:毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S -S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendin)是可降低血糖浓度的一类肽。毒蜥外泌肽类似物 AVE0010的特征在于天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截断。AVE0010包含在毒蜥外泌肽-4中不存在的六个C-末端赖氨酸残基。

发明内容

在本发明的上下文中，AVE0010包括其药用盐。本领域技术人员知晓 AVE0010的药用盐。在本发明中采用的AVE0010的优选的药用盐为乙酸盐。

在本发明的实施例1中，已经在II型糖尿病患者中证实在作为二甲双胍的附加疗法(add-on therapy)中，AVE0010(利西拉来)显著改善血糖控制并降低体重：

●在两个组中HbA1c显著降低：

-两步滴定：HbA1c相比于安慰剂的LS均差为-0.41％(p<0.0001)

-一步滴定：HbA1c相比于安慰剂的LS均差为-0.49％ (p<0.0001)

●明显更多的利西拉来患者实现了HbA1c目标(≤6.5％& <7.0％)

●使用利西拉显著改善了空腹血糖(FPG)

●诱导了显著的体重减轻：

-两步滴定：相比于安慰剂，LS均差为-1.05(p＝0.0025)

-一步滴定：相比于安慰剂，LS均差为-1.00(p＝0.0042)

在整个治疗期间观察到持续效力。

在本发明的实施例2中，在未被二甲双胍充分控制的年龄小于50岁的肥胖的II型糖尿病患者中，

·证实了利西拉来(AVE0010)在患有II型糖尿病的年轻肥胖患者中历时24周显著降低了HbA1c和体重，

·证实了利西拉来(AVE0010)在体重减轻和相似程度的HbA1c降低方面显著优于西他列汀(sitagliptin)，

·证实了利西拉来(AVE0010)具有优于西他列汀的非常有利的安全性和耐受性分布，且特别地在低血糖症发生率方面无差异，

·利西拉来(AVE0010)效力得到其同时降低PPG和FPG的双重效力的支持，

其中将利西拉来作为二甲双胍的附加疗法来给予。

本发明的第一方面为用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品，所述组合产品包含

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐，和

(b)二甲双胍或者/和其药用盐。

二甲双胍的国际非专有药品名称为1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)。在本发明中，术语"二甲双胍"包括其任何药用盐。

在本发明中，二甲双胍可口服给药。本领域技术人员知晓适于通过口服给药来治疗II型糖尿病的二甲双胍制剂。可向有此需要的受试者给予足以诱导治疗效果的量的二甲双胍。二甲双胍可以按至少1.0g/天或者至少1.5g/ 天的剂量来给予。对于口服给药，二甲双胍可配制为固体剂型，诸如片剂或者丸剂。二甲双胍可与适当的药用载体、助剂或者/和辅料来配制。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可在给予二甲双胍的附加疗法中给予。

在本发明中，术语"附加"、"附加治疗"和"附加疗法"涉及用二甲双胍和 AVE0010治疗II型糖尿病。二甲双胍和AVE0010可在24小时的时间间隔内来给予。二甲双胍和AVE0010各自可以按每日一次的剂量来给予。二甲双胍和AVE0010可通过不同的给药途径来给予。二甲双胍可口服给予， AVE0010可肠胃外给予。

通过本发明药物(medicament)治疗的患有II型糖尿病的受试者可为患有 II型糖尿病的受试者。实施例1证实了,在这些患者中，将AVE0010与二甲双胍的组合给予提供了有利的治疗。

通过本发明的药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为以下患有II型糖尿病的受试者，其中所述II型糖尿病通过单独使用二甲双胍的治疗(例如剂量为至少1.0g/天的二甲双胍或者至少1.5g/天的二甲双胍，保持3个月)未被充分控制。在本发明中，II型糖尿病并未被充分控制的受试者可具有范围为7％至10％的HbA1c值。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可具有至少30kg/m²的体重指数。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为本申请所述的肥胖受试者，且年龄可小于50岁，例如具有至少18岁且小于50岁的年龄，其中所述受试者未被二甲双胍充分控制。实施例2证实，在这些患者中，将 AVE0010与二甲双胍的组合给予提供了有利的治疗。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可具有正常体重。在本发明中，具有正常体重的受试者可具有17kg/m²至25kg/m²或者17kg/m²至<30kg/m²范围的体重指数。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为成年受试者。所述受试者可具有至少18岁的年龄，可具有至少18至80岁范围的年龄，18至 50岁范围的年龄，或者40至80岁的年龄，或者50至60岁的年龄。所述受试者的年龄可小于50岁。

通过本发明药物治疗的受试者优选不接受抗糖尿病治疗，例如通过胰岛素或者/和相关化合物进行的治疗。

通过本发明药物治疗的受试者可患有II型糖尿病达至少1年或者至少2 年。具体地，在待治疗的受试者中，在开始通过本发明药物治疗前，II型糖尿病已经被诊断至少1年或者至少2年。

治疗的受试者可具有至少约8％或者至少约7.5％的HbA_1c值。所述受试者也可具有约7％至约10％的HbA_1c值。本发明的实施例证实了通过AVE0010 的治疗使II型糖尿病患者的HbA_1c值降低。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善血糖控制。在本发明中，血糖控制的改善具体是指餐后血糖浓度的改善、空腹血糖浓度的改善或者/和HbA_1c值的改善。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖尿病的患者的HbA_1c值。改善HbA_1c值是指在例如治疗至少一个月、至少两个月或者至少三个月后，HbA_1c值降低为低于6.5％或者7％。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量是指餐后血糖浓度通过本发明的活性剂得到降低。降低具体是指血糖浓度达到血糖正常值或者至少接近这些值。

在本发明中，血糖正常值为具体为60-140mg/dl(相应于3,3至7,8mM/L) 的血糖浓度。该范围具体是指在禁食条件和餐后条件下的血糖浓度。

治疗的受试者可具有至少10mmol/L、至少12mmol/L或者至少14 mmol/L的2小时餐后血糖浓度。这些血糖浓度超过了血糖正常浓度。

治疗的受试者可具有至少2mmol/L、至少3mmol/L,至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动。在本发明中，所述葡萄糖波动具体为2小时餐后血糖浓度和进食测试前30分钟的血糖浓度之间的差值。

“餐后”为糖尿病学(diabetology)领域的技术人员所熟知的术语。术语“餐后”具体描述了进食后的时期或者/和在试验条件下暴露于葡萄糖后的时期。在健康人体中，该时期的特征在于血糖浓度的增加以及随后的降低。术语“餐后”或者“餐后期”通常在进食或者/和暴露于葡萄糖之后的至多2小时结束。

本申请所述的待治疗的受试者可具有至少8mmol/L、至少8.5mmol/L 或者至少9mmol/L的空腹血糖浓度。这些血糖浓度超过血糖正常浓度。

在本发明的另一方面，本申请所述的组合产品可用于改善(即降低)患有 II型糖尿病的患者的空腹血糖。降低具体是指所述血糖浓度达到血糖正常值或者至少接近这些值。

本发明的组合产品可用于治疗一种或者多种本申请所述的医学适应症，例如治疗本申请所述的II型糖尿病患者；或者用于治疗与II型糖尿病相关的病症，诸如改善血糖控制、降低空腹血糖浓度；或者用于改善葡萄糖波动、降低餐后血糖浓度、改善葡萄糖耐量、改善HbA_1c值、减轻体重或者/和预防体重增加。

在本发明中，可向有此需要的受试者以足以诱导治疗效果的量给予 desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可与适当的药用载体、助剂或者/和辅料来配制。

所述化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可肠胃外给予，例如通过注射(诸如通过肌内注射或者皮下注射)来给予。适当的注射装置例如所谓的"笔式注射器(pens)"是已知的，其包括装有活性成分的药筒和注射针头。所述化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按例如范围为每剂量10至15μg或者每剂量15至20μg的适当量来给予。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按范围为10至20μg、10至15μg或者15至20μg的每日剂量给予。 DesPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可通过每日注射一次来给予。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按液体组合物的形式来提供。本领域技术人员知晓适于肠胃外给药的 AVE0010的液体组合物。本发明的液体组合物可具有酸性pH或者生理pH。酸性pH的优选范围为pH 1–6.8、pH 3.5-6.8或者pH 3.5–5。生理pH的优选范围为pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或者H 6.0-8.5。所述pH可通过药用稀酸(通常为HCl)或者稀碱(通常为NaOH)来调节。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含适当的防腐剂。适当的防腐剂可选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂为间甲酚。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含张度剂。适当的张度剂可选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或者镁的化合物诸如CaCl₂。所述甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度范围可为100–250mM。NaCl的浓度至多可为 150mM。优选的张度剂为甘油。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含0.5μg/mL至20μg/mL优选1μg/ml至5μg/ml的蛋氨酸。优选地，所述液体组合物包含L-蛋氨酸。

本发明另一方面为用于诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者的体重增加的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐与二甲双胍的组合产品。具体地，可给予本申请所述的组合产品。在本发明的方法中，所述受试者可为本申请定义的受试者。

本发明另一方面涉及本申请所述的组合产品在制备用于治疗本申请所述的医学适应症的药物中的用途。例如，本申请所述的组合产品可用于制备用于诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者的体重增加的药物。本发明的组合产品也可用于制备治疗II型糖尿病患者或者治疗与II型糖尿病相关的病症(诸如改善血糖控制、降低空腹血糖浓度、改善葡萄糖波动、降低餐后血糖浓度、改善HbA_1c值或者/和改善葡萄糖耐量)的药物。所述药物可如本申请所述配制。例如，所述药物可包括AVE0010或者/和其药用盐的肠胃外制剂，以及二甲双胍或者/和其药用盐的口服制剂。

本申请还涉及以下各项：

项1.药物组合产品，其用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和防止 II型糖尿病患者体重增加，所述组合产品包含：

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐，以及

(b)二甲双胍或者/和其药用盐。

项2.项1的药物组合产品，其中所治疗的受试者是肥胖的。

项3.项1或者2的药物组合产品，其中所治疗的受试者具有至少30 kg/m²的体重指数。

项4.前述项中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者为成年受试者。

项5.项1-4中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者不接受抗糖尿病治疗。

项6.前述项中任一项的药物组合产品，其中在所治疗的受试者中，II 型糖尿病在治疗开始前已经被诊断至少1年或者至少2年。

项7.前述项中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者具有约7％至约10％的HbA_1c值。

项8.前述项中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者具有至少8 mmol/L的空腹血糖浓度。

项9.前述项中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者具有至少 10mmol/L、至少12mmol/L或者至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。

项10.前述项中任一项的药物组合产品，其中所治疗的受试者具有至少 2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动，其中所述葡萄糖波动为2小时餐后血糖浓度与进食测试前30分钟的血糖浓度之间的差值。

项11.前述项中任一项的药物组合产品，其中配制所述desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐用于肠胃外给药。

项12.前述项中任一项的药物组合产品，其中配制所述desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐用于以选自10μg至20μg内范围的每日剂量来给药。

项13.前述项中任一项的药物组合产品，其中配制所述二甲双胍或者/ 和其药用盐用于口服给药。

项14.用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和防止II型糖尿病患者体重增加的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予项1-13中任一项的组合产品。

项15.项14的方法，其中所述受试者为项2-10中任一项定义的受试者。

通过下述实施例和附图进一步示例说明本发明。

附图说明

实施例1

图1：研究设计

图2:总体逐步深入的测试操作

图3:由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线–随机化群体。

图4:在主要24周治疗期间，HbA1c(％)自基线至拜访时的平均变化曲线 –mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：曲线包括以下时间获得的测量结果：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第 169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

图5:在主要24周治疗期间，空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时的平均变化曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：曲线包括以下时间获得的测量结果：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24 周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第 24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天。

图6:在主要24周治疗期间，体重(kg)自基线至拜访时的平均变化曲线– mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：曲线包括以下时间获得的测量结果：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169 天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第 169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

图7:通过拜访且，HbA1c(％)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察，EOT＝最后治疗进行值。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。对于第24周(LOCF)，该分析包括以下时间获得的测量结果：直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用) 时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

图8:空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线– mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察，EOT＝最后治疗进行值。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+1天之后获得的测量记过。对于第24周(LOCF)，该分析包括以下时间获得的测量结果：直至在第 12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用) 之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天。

图9:体重(kg)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线–mITT群体。 LOCF＝进行的最后一次观察，EOT＝最后治疗进行值。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。对于第 24周(LOCF)，该分析包括以下时间获得的测量结果：直至在第12次拜访(第 24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

实施例2:

图10–研究设计

图11-由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线–随机化群体。

图12-应答者(具有HbA1c<7％且体重减轻≥基线体重的5％的患者)在拜访时和在终点时的曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。对于第24周(LOCF)，将不具有基线后治疗进行值(HbA1c和体重)(间隔不超过30天)的患者作为非应答者来计数。

图13-HbA1c(％)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。

图14–HbA1c应答者(分别≤6.5％或者<7％)在所选择的拜访时和在终点时的曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。

图15-体重(kg)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线–mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。

图16-空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线– mITT群体。LOCF＝进行的最后一次观察。注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+1天之后获得的测量结果。

具体实施方式

实施例1

用于评估在患有II型糖尿病的患者中作为二甲双胍的附加治疗的利西拉来相比于安慰剂的效力和安全性的随机化、双盲的、安慰剂-对照的、平行-组、多中心的多国研究

概述

所述实施例涉及一种随机化、双盲的、安慰剂-对照的、平行-组、多中心的多国研究，其评估作在患有II型糖尿病的患者中作为二甲双胍的附加治疗的利西拉来相比于安慰剂的效力和安全性。每个患者的近似最小研究周期为79周(等于3周筛选+24-周主要治疗+可变的延长期+3天随访)。研究在15 个国家的75个中心进行。该研究的初级目标是就HbA_1c降低(绝对变化)而言，使用两步剂量滴定方案来评估作为对二甲双胍的附加治疗的利西拉来历时 24周对血糖控制的作用。

总计484名患者被随机分至四个治疗组中的各组内(161名在利西拉来两步滴定组，161名在利西拉来一步滴定组，80名在安慰剂两步滴定组且82 名在安慰剂一步滴定组)。在484名随机化患者中，482名患者暴露于研究治疗。两名患者(每个安慰剂组中各1名)被错误地随机化且并未暴露至任何研究治疗。两名患者均被排除在效力和安全性分析之外。所述安慰剂一步和两步滴定组在该分析中合并。所有治疗组的人口统计和基线特征是大体相似的，不同的是安慰剂处理的患者比利西拉来治疗的患者略微年长。在482名随机化且治疗的患者中，5名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者，利西拉来一步滴定组中3名患者且安慰剂一步滴定组中1名患者)由于缺少基线后效力数据而被排除在用于效力分析的mITT群体之外。在整个研究治疗期间间，103名(21.3％)患者过早地中断所述研究治疗。相比于利西拉来一步滴定组(18.6％)和合并的安慰剂组(20.4％)而言，利西拉来两步滴定组中中断研究治疗的患者的百分比(24.8％)中较高。对于利西拉来治疗组，治疗中断的主要原因是“不良事件”(相比于合并的安慰剂的6.2％而言，利西拉来两步滴定为11.8％且利西拉来一步滴定为8.7％)以及随后的“其它原因”(相比于合并的安慰剂的9.9％而言，分别为9.9％和7.5％)。

相比于合并的安慰剂组的-0.42％而言，利西拉来两步滴定组的自基线至第24周的HbA_1c的最小二乘法(LS)平均变化为-0.83％(相比于合并的安慰剂的LS均差＝-0.41％；p值<0.0001)，利西拉来一步滴定组的所述平均变化为-0.92％(相比于合并的安慰剂的LS均差＝-0.49％；p值<0.0001)。在第24 周时达到HbA_1c≤6.5或者<7％的患者的百分比在两个利西拉来治疗组中显著高于安慰剂处理组(对于HbA_1c≤6.5％，相比于合并的安慰剂的7.6％而言，利西拉来两步滴定为20.4％且利西拉来一步滴定为25.6％；对于HbA_1c<7％，相比于合并的安慰剂的24.1％而言，利西拉来两步滴定为42.1％且利西拉来一步滴定为47.4％)。相比于合并的安慰剂组而言，两个利西拉来治疗组均证实了空腹血糖的统计学显著降低(对于利西拉来两步滴定组，LS均差＝- 0.67mmol/L且p值＝0.0004；对于利西拉来一步滴定组，LS均差＝0.65mmol/L 且p值＝0.0007)。相比于合并的安慰剂组而言，两个利西拉来治疗组也均证实了体重自基线至第24周的统计学显著降低(对于利西拉来两步滴定，LS 均差＝1.05kg且p值＝0.0025；对于利西拉来一步滴定，LS均差＝1.00kg且p 值＝0.0042)。相比于合并的安慰剂组(4.4％)而言，两个利西拉来治疗组均显示了在主要24周双盲治疗期间需要补救治疗的患者的百分比略微较低(两步滴定为3.1％且一步滴定为1.3％)。在每个利西拉来组和合并的安慰剂组之间未观察到显著差异，这是由于救护的患者的低的发病率。

利西拉来是良好耐受的。所有治疗组中的治疗突发不良事件(TEAE)的发生率是相当的(利西拉来两步滴定组为87.6％，利西拉来一步滴定组为85.7％且合并的安慰剂组为86.3％)。五名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者，利西拉来一步滴定组中2名患者，且合并的安慰剂组中2名患者)具有在治疗进行期间导致死亡的TEAE。59名患者具有在整个研究的治疗进行期间间发生的至少一种严重的TEAE，其中在利西拉来两步滴定组(13.0％)和合并的安慰剂组(13.8％)之间具有相似的发生率，但利西拉来一步滴定组中的发生率(9.9％)略微较低。利西拉来治疗的患者的最常见报道的TEAE为恶心(相比于合并的安慰剂的13名[8.1％]而言，两步滴定为62名[38.5％]患者且一步滴定为47名[29.2％])，随后是呕吐(相比于合并的安慰剂的1名[0.6％]而言，两步滴定为29名[18.0％]患者且一步滴定为21名[13.0％])。相比于在相同期间具有症状性低血糖事件的12名(7.5％)安慰剂处理的患者而言，利西拉来两步滴定组中的12名(7.5％)患者以及利西拉来一步滴定组中的6名(3.7％)患者在整个研究的在治疗进行期间具有治疗进行期间符合方案定义的症状性低血糖事件。所有症状性低血糖事件的强度均不是严重的。总计15患者(利西拉来两步滴定中6名[3.7％]，利西拉来一步滴定中3名[1.9％]且合并的安慰剂6名[3.8％])已经报道了变应性事件，其被变应性反应评估委员会(ARAC) 判定为变应性反应，但仅2个变应性事件(两个利西拉来组各一个)被判定为可能与研究产品相关。该研究中未观察到急性胰腺炎病例。在安全性和耐受性方面，在利西拉来的两个滴定方案(一步和两步)之间并不存在相关的差异。

1目标

1.1初级目标

该研究的初级目标是就HbA_1c降低(绝对变化)而言，使用两步剂量滴定方案来评估作为二甲双胍的附加治疗的利西拉来与安慰剂相比在患有II型糖尿病的患者中历时24周对血糖控制的作用。

1.2次级目标

该研究的次级目标是：

●评估AVE0010对以下方面的作用：

-当将其用于一步剂量滴定方案时，在HbA_1c降低方面，与安慰剂相

比对血糖控制的作用，

-达到HbA_1c<7％患者HbA_1c≤6.5％的患者的百分比，

-体重，

-空腹血糖,

●评估AVE0010安全性和耐受性，

●评估AVE0010PK和抗-AVE0010抗体发展。

2试验设计

该研究为随机化、双盲的、安慰剂-对照的、4-组、不平衡设计的、平行 -组、多中心的多国研究：两步滴定(150名利西拉来治疗的患者以及75名安慰剂处理的患者)以及一步滴定(150名利西拉来治疗的患者以及75名安慰剂处理的患者)。该研究在有效治疗和安慰剂处理方面为双盲的。研究药物体积(即活性药物或者相匹配的安慰剂的剂量)以及滴定方案(即一步和两步)是知情的。

通过筛选HbA_1c值(<8％,≥8％)和体重指数(BMI)值(<30kg/m²,≥30kg/m²) 对患者进行分层。在筛选期后，通过相互作用语音应答系统(IVRS)对患者进行集中随机化，以2:1:2:1的比例随机化到四个组(利西拉来两步滴定、安慰剂两步滴定、利西拉来一步滴定和安慰剂一步滴定)的各组中。

按照修改方案4(日期为2010年1月19日)，每个患者的近似最小研究周期为79周(等于3周筛选+24-周主要治疗+可变的双盲治疗延长期+3天随访)。完成24-周主要双盲治疗期间的患者经历了可变的双盲治疗延长期，对于所有患者，所述延长期约在最后的随机化患者的第76周拜访(V24)的预定日期时结束。

根据修改方案3(日期为2009年7月3日)过早中断研究治疗的患者继续进行该研究直至研究完成的预定日期。根据所述修改方案(不同的是3-天安全性治疗后随访、药代动力学评估以及进食激发测试之外)中规定的研究操作对所述患者进行随访。

参见图1研究设计

3初级且关键的第二终点

3.1初级终点

初级效力变量为HbA_1c自基线至第24周的绝对变化，其定义为：第24 周时的HbA_1c值-基线时的HbA_1c值。

如果患者过早中断所述治疗，或者在主要24周双盲治疗期间接受补救疗法，或者并未具有第24周拜访的HbA_1c值，则将在主要24周双盲治疗进行期间最后一次的基线后HbA_1c测量结果用作为第24周时的HbA_1c值(末次观测值结转(Last Observation CarriedFowrward)[LOCF]操作)。

3.2第二终点

3.2.1效力终点

对于第二效力变量，采用与就初级效力变量所采用的用于处理缺失评估 /早期中断的操作相同的操作。

连续变量

●自基线至第24周的FPG(mmol/L)的变化

●自基线至第24周的体重(kg)的变化

分类变量

●在第24周时具有HbA_1c<7％的患者的百分比，

●在第24周时具有HbA_1c≤6.5％的患者的百分比，

●在主要24周双盲治疗期间需要补救疗法的患者的百分比，

●具有自基线至第24周≥5％体重减轻(kg)的患者的百分比。

3.2.2安全性终点

安全性分析是基于所报道的TEAE以及其它安全性信息，包括症状性低血糖和严重的症状性低血糖、在注射部位的局部耐受性、变应性事件(由 ARAC判定)、可疑的胰腺炎、降钙素增加、生命体征、12-导联心电图(12-lead ECG)和试验室测试。也采集了主要的心血管事件并由心血管事件判定委员会(CAC)进行判定。将来自该研究和其它利西拉来III期研究的由CAC所判定且证实的事件汇集，用于在基于统计学分析计划的单独报道中进行分析和总结，从而进行利西拉来的总体心血管评估。KRM/CSR并未提供来自该研究的经判定且证实的CV事件的总结。

4样本量计算假定

样本量/功效计算是基于初级效力变量(HbA_1c自基线至第24周的绝对变化)而进行的。

一个利西拉来组的150名患者以及合并的安慰剂组的2x75名患者提供了91％(或者75％)的功效，从而检测出利西拉来和安慰剂之间在HbA_1c自基线至第24周的绝对变化的差异为0.5％(或者0.4％)，使用双侧检验以5％的显著水平假定了通常的标准偏差为1.3％。样本量计算是基于两个样本的t 检验且使用Advisor 5.0来进行。标准偏差由先前进行的糖尿病研究 (基于相似设计的研究所公开的数据以及未公开的内部数据)以保守方式进行评估，其考虑了早期遗漏的信息。

5统计学方法

5.1分析群体

改进的意向治疗(mITT)群体由所有随机化的患者组成，所述患者接受至少一种剂量的双盲研究产品(IP)且具有效力变量的基线评估和至少一次基线后评估。

将安全性群体定义为接受至少一种剂量的双盲IP的所有随机化患者。

5.2初级效力分析

使用协方差分析(ANCOVA)模型来分析主要效力变量(HbA_1c自基线至第 24周的变化)，其中将治疗组(利西拉来两步滴定和安慰剂组、利西拉来一步滴定和安慰剂组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<30, ≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线HbA_1c值作为相关变异。每个利西拉来组和安慰剂合并组之间的差异及其双侧95％置信区间以及p-值在ANCOVA的框架内进行评估。在ANCOVA模型中，两个滴定安慰剂组作为分开的治疗包括在内，但是当使用适当对照(例如当将利西拉来两步滴定组与安慰剂合并组进行比较时，按照安慰剂一步滴定、安慰剂两步滴定、利西拉来一步滴定和利西拉来两步滴定的顺序为[-0.5,-0.5,0,+1]) 给出结果且进行比较时，其合并为一个组。

采用分步测试操作以保证I型误差控制。首先，将利西拉来两步滴定组与合并的安慰剂组进行比较(初级目标)。如果测试为统计学显著的，则利西拉来一步滴定组将与合并的安慰剂组进行比较(次级目标)。

对初级效力变量的初级分析是基于mITT群体以及针对效力变量在主要 24-周双盲治疗进行期所获得的测量结果进行的。将效力变量的主要24周双盲治疗进行期定义为由第一次给予双盲IP直至在第12次拜访/第24周拜访 (或者第169天(如果第12次拜访/第24周拜访缺失))时或者在第12次拜访/ 第24周拜访(或者第169天(如果第12次拜访/第24周拜访缺失))之前的最后一次给予双盲IP注射之后的3天(但中心实验室采用的FPG为1天)或者直至引入补救疗法(以最早发生的为准)之间的时间。使用LOCF操作，其中采用最后可用的基线后治疗进行中HbA_1c测量结果(在补救疗法事件中开始采用新的药物之前)作为第24周的HbA_1c值。

5.3次级效力分析

一旦对于两个比较而言初级效力变量是统计学显著的(α＝0.05)，则进行测试操作以通过以下优先次序测试下述次级效力变量：

1.空腹血糖(FPG)(mmol/L)自基线至第24周的变化，

2.体重(kg)自基线至第24周的变化，

3.在主要24周双盲治疗期间需要补救治疗的患者的百分比。

详细描述该总体逐步深入测试操作的图显示于图2中。

使用与章节5.2中就初级效力终点的初级分析所描述的方法和ANCOVA 模型类似的方法来分析如章节3.2.1中所描述的在第24周时的所有连续次级效力变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的治疗均差的经调节的评估以及双侧95％置信区间。

使用以随机化级别(筛选HbA_1c[<8.0,≥8％]和筛选BMI[<30,≥30kg/m²] 值)分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法来分析第24周时的下述分类次级效力变量：

●在第24周时具有HbA_1c<7.0％的患者的百分比，

●在第24周时具有HbA_1c≤6.5％的患者的百分比，

●在主要24-周双盲治疗期间需要补救疗法的患者的百分比。

在第24周时具有自基线起≥5％体重减轻的患者的数目和百分比由照治疗组给出。

在治疗结束时的所有次级终点仅通过描述性统计学(CSR中提供的平均值、标准偏差、中位值和范围)来评价。

参见图2总体逐步深入的测试操作

5.4安全性分析

安全性分析主要基于整个研究的治疗进行期。整个研究的治疗进行期(ontreatment period for the whole study)定义为由第一次给予双盲IP直至在整个研究期间(不考虑救护情况)最后一次给予IP之后的3天之间的时间。所述 3-天间隔(约半衰期的5倍)是基于IP的半衰期而选择的。

此外，对于24-周双盲治疗期的安全性分析将在CSR中汇总。

由治疗组给出安全性结果的汇总(描述性统计学或者频率表)。

6结果

6.1研究患者

6.1.1患者责任

该研究在15个国家(巴西、智利、哥伦比亚、爱沙尼亚、德国、意大利、立陶宛、马来西亚、墨西哥、菲律宾、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克、乌克兰和美国)75个中心进行。筛选了总计884名患者且将484名患者随机分至四个治疗组的各组中(利西拉来两步滴定组中161名，利西拉来一步滴定组中 161名，安慰剂两步滴定组中80名以及安慰剂一步滴定组中82名)。筛选失败的主要原因是筛选拜访时的HbA_1c值不在方案定义的范围内(884名筛选的患者中的257名[29.1％])。

在484名随机化患者中，482名患者暴露于研究治疗中并包括在该分析中。两名患者(每个安慰剂组各1名)由于被错误随机化且并未暴露于任何研究治疗中。两名患者均被排除在效力和安全性分析之外。在482名随机化且治疗的患者中，5名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者，利西拉来一步滴定组中3名患者且安慰剂一步滴定组中1名患者)由于缺少基线后效力数据而被排除在针对效力分析的mITT群体之外。表1提供了包括在每个分析群体中的患者数目。

表1分析群体–随机化群体

PK＝药代动力学。

注意：根据实际接受的治疗(经治疗的)对安全性和PK群体患者进行制表。

对于效力群体，根据他们的随机化治疗(经随机化的)对患者进行制表。

6.1.2研究分配

表2提供了对于各个治疗组的患者分配的汇总。在整个治疗期间，103 名(21.3％)患者过早中断研究治疗。利西拉来两步滴定组中中断研究治疗的患者的百分比(24.8％)高于利西拉来一步滴定组(18.6％)和合并的安慰剂组 (20.4％)。对于利西拉来治疗组，治疗中断的主要原因是“不良事件”(相比于合并的安慰剂的6.2％而言，利西拉来两步滴定为11.8％且为利西拉来一步滴定8.7％)和“其它原因”(相比于合并的安慰剂的9.9％而言，分别为9.9％和 7.5％)。对于主要24周治疗期间而言观察到类似结果，其中总计40名(8.3％) 患者由于作为利西拉来治疗组的不良事件(相比于合并的安慰剂的1.9％而言，两步滴定为6.8％且一步滴定为5.0％)的主要原因也过早中断研究治疗。对于整个治疗期的由于任何原因导致的治疗中断的开始时间描述于图3中。在前6个月中，相比于在合并的安慰剂组中的略微较低的中断率而言，在两个利西拉来组之间观察到类似的中断趋势。6个月后，利西拉来一步滴定组显示出与合并的安慰剂组类似的趋势，而利西拉来两步滴定仍然保持较高的比率。

在由于AE而中断治疗的4名安慰剂处理的两步滴定患者中(表2)，一名患者具有在“治疗结束”CRF上缺失的最后给予日期且由于具有根据SAP数据处理常规被归类为治疗后AE的AE而中断治疗，同时3名患者具有导致治疗中断的TEAE(表16)。

表2患者分配–随机化群体

注意：使用随机化患者的数目作为分母来计算百分比。

参见图3由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线-随机化群体

6.1.3人口统计和基线特征

对于安全性群体而言，所有治疗组中人口统计和患者基线特征是大体相似的(表3)，不同的是安慰剂处理的患者比利西拉来治疗的患者略微年长。研究群体的年龄中位值为57.0岁。大部分患者为高加索人/白种人(90.2％)。

所有治疗组的疾病特征(包括糖尿病史)是大体相当的，不同的是安慰剂处理的患者中II型糖尿病发作的平均年龄略微高于利西拉来治疗的患者(表 4)。

对于安全性群体而言，所有治疗组的HbA1c、FPG和基线体重是大体相当的(表5)。

表3在筛选或者基线时的人口统计和患者特征-安全性群体

BMI＝体重指数。

表4在筛选或者基线时的疾病特征–安全性群体

GLP-1＝胰高血糖素样肽-1。

肌酸酐清除率值是用Cockcroft和Gault方程获得的。

表5基线效力变量–安全性群体

FPG＝空腹血糖。

6.1.4剂量和持续时间

平均治疗暴露在所有治疗组之间是相似的(合并的安慰剂为552.8天 (79.0周)，利西拉来两步滴定为518.6天(74.1周)且利西拉来一步滴定为538.1 天(76.9周))(表6)。在482名安全性患者中，439名(合并的安慰剂组为93.8％，利西拉来两步滴定组为88.2％，且利西拉来一步滴定组为91.3％)具有至少 169天(24周)的治疗，且298名(合并的安慰剂组为63.8％，利西拉来两步滴定组为59.0％且利西拉来一步滴定组为62.7％)具有至少547天(18个月)的治疗。两名患者(每个安慰剂组各一名)在CRF的“治疗结束”处缺失最后给药日期，因此他们的暴露持续时间按照SAP数据处理协定后被设定为缺失。

对于利西拉来两步滴定组，在双盲治疗结束时、在滴定结束时以及在 24周双盲治疗期结束时，141名(87.6％)患者达到20μg的目标每日剂量(表7、 8和9)。对于利西拉来一步滴定组，在双盲治疗结束时、在滴定结束时以及在24周双盲治疗期结束时，分别有147名(91.3％)患者、150名(93.2％)患者和150名(93.2％)患者达到20μg的目标每日剂量(表7、8和9)。对于合并的安慰剂组，在双盲治疗结束时、在滴定结束时以及在24周双盲治疗期结束时，分别有156名(97.5％)患者、155名(96.9％)患者和156名(97.5％)患者达到20μg的目标每日剂量(表7、8和9)。

表6暴露于研究产品–安全性群体

暴露持续时间＝(最后的双盲研究产品注射的日期-首次双盲研究产品注射的日期)+1.

表7在双盲治疗结束时最后总体每日给药的患者数目(％)–安全性群体

剂量＝活性药物或者体积相匹配的安慰剂的剂量。

注意：使用安全性患者数目作为分母来计算百分数。

表8在滴定结束时给药的患者数目(％)–安全性群体

剂量＝活性药物或者体积相匹配的安慰剂的剂量。

按照方案，对于滴定结束所安排的拜访将为第5次拜访/第2周。

注意：使用安全性患者数目作为分母来计算百分数。

表9在24周治疗结束时的患者的数目(％)和最后总每日剂量–安全性群体

剂量＝活性药物或者体积相匹配的安慰剂的剂量.

注意：使用安全性患的者数目作为分母来计算百分数。

6.2效力

6.2.1初级效力终点

主要分析

表10汇总了初级效力参数即HbA_1c自基线至第24周(LOCF)的变化(使用 ANCOVA分析)的结果。

先前具体说明的初级分析显示相比于合并的安慰剂组，两个利西拉来治疗组证实了HbA_1c自基线至第24周的统计学显著的降低(对于利西拉来两步滴定组，LS均差＝-0.41％；p值<0.0001；对于利西拉来一步滴定组，LS均差＝-0.49％；p值<0.0001)。

表10HbA1c自基线至第24周的平均变化(％)–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(两步滴定利西拉来和安慰剂组、一步滴定利西拉来和安慰剂组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线HbA_1c值作为相关变异。每个利西拉来组以及安慰剂合并组之间的比较通过适当的对比来实现。

注意：所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天所获得的测量结果。包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

图4示例说明了在主要24周双盲治疗期间HbA_1c随时间由基线的变化平均值(±SE)。附录中的图7显示了HbA_1c随时间由基线直至第76周的变化平均值(±SE)。在超过24周的时间内HbA_1c降低得以相对保持。

次级分析

表11汇总了在第24周分别具有HbA_1c≤6.5％或者<7％的治疗应答的患者的比例。治疗应答在利西拉来治疗组之间是类似的。使用CMH方法对HbA_1c应答者进行的分析显示了在每个利西拉来组相比于合并的安慰剂组之间的统计学显著的治疗差异(对于在第24周的HbA_1c≤6.5％，利西拉来两步滴定的p值＝0.0009且利西拉来一步滴定的p值<0.0001；对于在第24周的HbA_1c< 7％，利西拉来两步滴定的p值＝0.0005且利西拉来一步滴定的p值<0.0001)。

表11在第24周具有HbA1c值≤6.5％或者<7％的患者的数目(％)–

mITT群体

^a以随机化级别(筛选HbA_1c[<8.0,≥8％]和筛选体重指数[<30,≥30kg/m²])进行分层的

Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法。

注意：所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天所获得的测量结果。

6.2.2次级效力终点

表12和表13分别汇总了FPG和体重的ANCOVA分析。图5和图6示例说明了在主要24-周双盲治疗期间FPG和体重分别随时间的由基线的平均变化(±SE)。FPG和体重分别随时间的由基线直至第76周的平均变化(±SE)分别描述于附录中的图8和图9中。

对于FPG，相比于合并的安慰剂组而言，两个利西拉来组显示了自基线至第24周的统计学显著的降低(对于利西拉来两步滴定组，LS均差＝- 0.67mmol/L且p值＝0.0004；对于利西拉来一步滴定组，LS均差＝0.65mmol/L 且p值＝0.0007)。

相比于合并的安慰剂组的-1.63kg而言，利西拉来两步滴定组的在第24 周时由基线的LS平均体重变化值为-2.68kg且利西拉来一步滴定组的为-2.63 kg，其中相比于合并的安慰剂组而言，在两个利西拉来治疗组中均观察到统计学显著的差异(对于利西拉来两步滴定，LS均差＝-1.05kg且p值为0.0025；对于利西拉来一步滴定，LS均差＝-1.00kg且p值为0.0042)。

表12空腹血糖自基线至第24周的平均变化(mmol/L)–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(两步滴定利西拉来和安慰剂组、一步滴定利西拉来和安慰剂组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线空腹血糖作为相关变异。每个利西拉来组以及安慰剂合并组之间的比较通过适当的对比来实现。

注意：所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天所获得的测量结果。包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表13体重自基线至第24周的平均变化(kg)–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(两步滴定利西拉来和安慰剂组、一步滴定利西拉来和安慰剂组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线体重作为相关变异。每个利西拉来组以及安慰剂合并组之间的比较通过适当的对比来实现。

25.8％的利西拉来治疗的两步滴定患者、19.6％的利西拉来治疗的一步滴定患者和15.2％的安慰剂处理的患者具有≥5％的自基线至第24周的体重减轻(表14)。在两个利西拉来治疗组中，在24周主要治疗期之后体重持续减轻(图9)。

表14具有自基线至第24周>＝5％体重减轻的患者的数目(％)–mITT群体

注意：所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前在最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天所获得的测量结果。包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

在主要24周双盲治疗期间，相比于合并的安慰剂组(4.4％)而言，两个利西拉来治疗组均显示略微较低的需要补救治疗的患者百分数(两步滴定为 3.1％且为一步滴定1.3％(表15)。在主要24周双盲治疗期间，在每个利西拉来组和合并的安慰剂组之间未观察到显著差异，这是由于救护的患者的低的发病率。

表15在24-周双盲治疗期间需要补救疗法的患者的数目(％)–mITT群体

Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法。

6.3安全性

在整个研究的治疗进行期间所观察的不良事件概述提供于表16中。所有治疗组之间经历TEAE的患者的比例是相当的(利西拉来两步滴定组为 87.6％，利西拉来一步滴定组为85.7％且合并的安慰剂组为86.3％)。五名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者，利西拉来一步滴定组中2名患者，且合并的安慰剂组中2名患者)在治疗进行期间具有导致死亡的TEAE。59名患者具有至少一种在整个研究的治疗进行期间发生的严重的TEAE，其中在利西拉来两步滴定组(13.0％)和合并的安慰剂组(13.8％)之间具有相似的发生率，但利西拉来一步滴定组中的发生率(9.9％)略微较低。利西拉来治疗组中的具有导致治疗中断的TEAE的患者的百分比(两步滴定为11.8％；一步滴定为8.7％)略微高于合并的安慰剂组(5.6％)。在两个利西拉来组之间观察到，一步滴定中的导致治疗中断的TEAE的比率略微低于两步滴定中的比率。表 17、18和19分别通过主要SOC、HLGT、HLT和PT汇总了导致死亡的TEAE、严重TEAE和导致治疗中断的TEAE。在两个利西拉来治疗组中最常见的导致治疗中断的TEAE为恶心(在每个利西拉来组中各6名[3.7％]患者)。在合并的安慰剂组中没有患者是由于恶心而中断治疗的。

附录中的表28给出了在整个研究的治疗进行期间在合并的安慰剂组或者任何单独的利西拉来组的至少1％的患者中出现的TEAE发生率。恶心是在两个利西拉来-治疗组中最频繁报道的TEAE(利西拉来两步滴定为62名 [38.5％]患者且利西拉来一步滴定为47名[29.2％]患者)。13名安慰剂处理的患者(8.1％)报道了恶心。在利西拉来治疗的患者中的第二大最频繁报道的 TEAE为呕吐(利西拉来两步滴定为29名[18.0％]患者且利西拉来一步滴定为 21名[13.0％]患者)，随后是头痛(利西拉来两步滴定为23名[14.3％]患者且利西拉来一步滴定为20名[12.4％]患者)以及腹泻(利西拉来两步滴定为24名 [14.9％]患者且利西拉来一步滴定为16名[9.9％]患者)。合并的安慰剂组中患者的相应数目(％)为：对于呕吐，1(0.6％)；对于头痛，20(12.5％)；以及对于腹泻，21(13.1％)。

表16不良事件分布的概述：在整个研究的治疗进行期间的治疗突发不良事件–安全性群体

TEAE:治疗突发不良事件.

n(％)＝具有至少一个不良事件的患者的数目和百分比。

注意：整个研究的治疗进行期间＝自第一次给药双盲研究药物的时间直至最后一次给药后3天。

表17通过主要SOC、HLGT、HLT和PT，在整个研究的治疗进行期间经历导致死亡的TEAE的患者的数目(％)–安全性群体

TEAE:治疗突发不良事件,SOC:全身器官分类,HLGT:高级别分类术语,HLT:高级别术语,PT:首选术语.

MedDRA版本:13.1

n(％)＝具有至少一个导致死亡的TEAE的患者的数目和百分比。.

注意：整个研究的治疗进行期＝自第一次给药双盲研究药物的时间直至最后一次给药后3天。

按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

表18在整个治疗期间经历由主要SOC、HLGT、HLT和PT给出的严重 TEAE的患者的数目(％)–安全性群体

MedDRA版本:13.1

n(％)＝具有至少一个严重TEAE的患者的数目和百分比。

按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

表19通过主要SOC、HLGT、HLT和PT，在整个研治疗期间经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(％)–安全性群体

MedDRA版本:13.1

n(％)＝具有至少一个导致永久性治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。

按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

在整个研究的治疗进行期间，相比于在相同时期内具有症状性低血糖事件的12名(7.5％)安慰剂处理的患者而言，利西拉来两步滴定组的12名(7.5％) 患者以及利西拉来一步滴定组的6名(3.7％)患者具有符合操作方案定义的症状性低血糖事件(表20)。所有症状性低血糖事件在强度上均不是严重的。1 名另外的患者(安慰剂两步滴定组中)在对于“症状性低血糖症”的特定AE页处报道了症状性低血糖事件但该事件并不符合操作方案规定的定义(即相关的葡萄糖值≥60mg/dL)。

每个利西拉来组中各9名(5.6％)患者以及合并的安慰剂组中3名(1.9％) 患者经历了注射部位反应AE(表21)。在变应性反应判定之后，注射部位反应AE通过搜索由研究者报道的术语编码的PT或者来自ARAC诊断的PT中的术语“注射部位”来鉴定。这些反应在强度上均不是严重的或者重度的。

在整个研究的治疗进行期间，总计30个事件被研究者报道为可能的变应性事件且递送至ARAC以进行判定。在这些事件中，15名者(6名[3.7％]利西拉来治疗的两步滴定患者，3名[1.9％]利西拉来治疗的一步滴定患者以及 6名[3.8％]安慰剂处理的患者)的16个事件由ARAC判定为变应性反应，但仅 2个过敏性反应事件(每个利西拉来组各一个)被判定为可能与IP相关(表22)。

患者#276303004(利西拉来一步滴定)，不具有过敏的个人或者家族病史，在第一次给予随机化治疗后30分钟发展了皮肤反应。该事件被报道为“过敏性疹”且编码为PT“变应性皮炎”。所述IP永久性中断。施用抗组织胺类和类固醇的矫正治疗并且所述事件在当天即消退。所述事件由ARAC判定为过敏性反应，其可能与IP相关。

患者#642307010(利西拉来两步滴定)，不具有过敏的个人或者家族病史，在IP开始后5.5月发展恶心和头晕，其在IP给予之后的几秒钟发生，并且随后发生皮肤反应。该事件伴有低血压。该事件被报道为“变应性皮炎”且编码为PT“变应性皮炎”。在该事件后IP永久性中断。施用抗组织胺类和类固醇的矫正治疗并且所述事件在第二天消退。所述事件由ARAC判定为过敏性反应，其可能与IP相关。

按照方案，对淀粉酶和/或者脂肪酶高于正常范围上限(ULN)两倍的经证实的任何增加进行监测并记录为具体表格“可疑的胰腺炎的不良事件”。在整个研究的治疗进行期间，每个利西拉来组的各4名(2.5％)患者且合并的安慰剂组的5名(3.1％)患者完成了该表格(表23)。在该研究中未观察到胰腺炎的病例。

在治疗进行期间具有脂肪酶或者淀粉酶≥3ULN的至少一个值的患者汇总于表24中。总计观察到17名患者的脂肪酶水平升高(≥3ULN)：利西拉来两步滴定组中8名[5.0％]，利西拉来一步滴定组中5名[3.1％]以及合并的安慰剂中4名[2.5％]。利西拉来一步滴定组中的1名(0.6％)患者具有升高的脂肪酶≥3ULN，而在利西拉来两步滴定组和合并的安慰剂组中均未出现该情况。

根据操作方案，对对任何被证实≥20pg/mL的降钙素值其进行监测且将其报道于“降钙素增加≥20pg/mL”的预指定不良事件表格中。在整个研究的治疗进行期间，每个利西拉来组中各1名(0.6％)患者以及合并的安慰剂组中 1名(0.6％)患者完成了该表格(表25)。对于这3名患者中的两名(每个利西拉来组中各一名)，降钙素值≥20ng/L但<50ng/L且PT为“血中降钙素增加”。对于两个患者，操作方案建议进一步后处理，其包括甲状腺超声扫描且进行了专家评价，且结果正常。对于第三名患者(在安慰剂两步滴定组)，降钙素值 ≥50ng/L且PT为“甲状腺癌”。该患者诊断患有甲状腺左叶髓性瘤，且伴有淋巴生成转移，经研究者评估，其有与IP不相关。

在治疗进行期间，利西拉来两步滴定组的两名(1.4％)患者、利西拉来一步滴定组的两名(1.3％)患者以及合并的安慰剂组的4名(2.5％)患者具有至少一个降钙素≥20ng/L的值(表26)。在这些患者中，除了在先前段落中所述的那些之外，另有两名患者(利西拉来一步滴定组中1名以及合并的安慰剂组中1名)在中断IP后具有针对“降钙素增加≥20pg/mL”而报道于的预指定不良事件表格中的不良事件。对于利西拉来治疗的患者，“高水平的降钙素”在中断IP后5.5个月报道且在2.5个月后进行的甲状腺超声扫描显示出甲状腺结节。对于安慰剂处理的患者，在IP中断后7个月报道了“降钙素间歇增加”。一个月后进行了甲状腺超声扫描以及专家评价，且结果正常。应该指出，降钙素测量是按照修订的操作方案在大多数患者已经随机化进入该研究中后实施的。因此，基线降钙素值对于大多数患者而言是缺失的。

表20在整个研究的治疗进行期间的症状性低血糖汇总–安全性群体

^a使用安全性患者的数目作为分母来计算百分比。

^b计算为(具有事件的患者数目*100除以总体暴露+患者年中的3天)。

症状性低血糖＝按照操作方案定义的症状性低血糖。

表21在整个研究的治疗进行期间经历注射部位反应的患者的数目(％) –安全性群体

ARAC＝变应性反应评估委员会。

表22在整个研究的治疗进行期间具有由ARAC判定为变应性反应的变应性反应的患者的数目(％)–安全性群体

ARAC＝变应性反应评估委员会。IP＝研究产品。

表23在整个研究的治疗进行期间完成的具有针对可疑的胰腺炎的具体不良事件表格的患者的数目(％)–安全性群体

n(％)＝具有在针对可疑的胰腺炎的AE表格上报道的任何病情的患者的数目和百分比。

表24胰酶：根据基线PCSA状态，在整个研究的治疗进行期间具有至少一个基线后PCSA的患者的数目(％)–安全性群体

PCSA:潜在的临床上显著的异常。ULN＝正常值上限。

*与基线无关。

所述数目(n)表示满足所讨论的标准至少一次的患者总数的亚组。治疗组内的每个参数的分母(/N1)为具有已

经通过基线PCSA状态进行基线后评估的参数的治疗组的患者的数目。通过基线状态仅给出每个患者的最

恶劣病情的恶化。

表25在整个研究的治疗进行期间具有降钙素增加的患者的数目(％)– 安全性群体

n(％)＝具有在针对降钙素增加≥20pg/ml的AE表格中报道的任何病情的患者的数目和百分比。

表26血清降钙素：根据基线类别，在整个研究的治疗进行期间符合预先定义的类别的患者数目(％)–安全性群体

ULN＝正常值上限。

*与基线无关。

分子表示在每个基线类别的基线后时处于预指定类别的患者的数目。治疗组内的每个参数的分母为具有已经通

过基线状态进行基线后评估的参数的治疗组的患者的数目。

仅对处于最恶劣类别的患者进行计数。

实施例2

用于评估利西拉来相比于西他列汀在年龄小于50岁且并未被二甲双胍充分控制的肥胖的II型糖尿病患者中作为二甲双胍的附加治疗的效力和安全性的随机化、双盲的、双安慰剂的、活性控制的、2个平行组的多国研究

该实施例涉及用于评估利西拉来相比于西他列汀在年龄小于50岁且并未被二甲双胍充分控制的肥胖的II型糖尿病患者中作为二甲双胍的附加治疗的效力和安全性的随机化、双盲的、双安慰剂的、活性控制的、2个平行组的多国研究。每个患者的近似研究持续时间为27周(等于3周筛选+24-周双盲治疗+3天随访)。研究在13个国家的92个中心进行。该研究的初级目标是评估历时24周，利西拉来相比于西他列汀对血糖控制(糖基化血红蛋白A_1c [HbA_1c])和体重的复合终点的效力。

总计319名患者被随机化分至两个治疗组的各组内(利西拉来组中158 名且西他列汀组中161名)。使所有随机化患者暴露于研究治疗中且其被包括在改进的意向治疗(mITT)群体中。所有治疗组之间的人口统计和基线特征是大体相似的，其中利西拉来组中女性患者更多。在研究治疗期间，27名 (8.5％)患者过早地中断所述研究治疗，其中利西拉来组中的百分比(10.1％) 高于西他列汀组(6.8％)。在利西拉来治疗的患者中，治疗中断的主要原因是 “其它原因”(7名患者:4.4％，相比于西他列汀的5名患者:3.1％)，随后是“不良事件”(4名患者:2.5％，相比于西他列汀的5名患者:3.1％)。

对于在第24周时具有HbA_1c<7％以及在第24周时具有至少5％基线体重的体重减轻(主要效力终点)的患者的百分比，利西拉来组(12.0％)高于西他列汀组(7.5％)。治疗差异并非是统计学显著的(相比于西他列汀的应答率差异的加权平均值＝4.6％；p值＝0.1696，基于使用Cochran-Mantel-Haenszel[CMH] 方法的初级分析)，这是因为其低于利西拉来组的预期应答率。使用对数回归模型的支持性分析显示了相一致的结果(p值＝0.1160)。利西拉来组中总计 61名患者(40.7％)在第24周时具有HbA_1c<7％(相比于西他列汀组中的64名患者(40.0％))，且36名(24.0％)利西拉来治疗的患者具有HbA_1c≤6.5％(相比于 42名(26.3％)西他列汀治疗的患者)。具有自基线至第24周≥5％体重减轻的利西拉来治疗的患者(28名[18.4％])多于西他列汀治疗的患者(19名[11.9％])。

利西拉来治疗的患者的体重减轻显著高于西他列汀治疗的患者(LS均差为-1.34kg；95％CI[-2.101；-0.575])。利西拉来和西他列汀组中，HbA_1c自基线至第24周的平均变化是相似的：LS平均值分别为-0.66％和-0.72％。相比于西他列汀，利西拉来治疗显著改善了餐后血糖控制，这一点如2小时餐后血糖(PPG)评估(LS均差为-1.91mmol/L；95％CI[-2.876；-0.941])和葡萄糖波动(LS均差为2.13mmol/L；95％CI[-2.819；-1.434])的结果所示。对于自基线至第24周HbA_1c、空腹血糖(FPG)、由HOMAIR评估的胰岛素抵抗以及由HOMA-β评估的β-细胞功能的变化，在利西拉来和西他列汀治疗组之间未观察到显著差异。对于需要补救治疗的患者的百分比，利西拉来组为9.5％且西他列汀组为6.8％，在这两个组中无显著差异。

利西拉来是良好耐受的。利西拉来治疗的患者的治疗突发不良事件 (TEAE)的发生率略微高于西他列汀治疗的患者(利西拉来为63.9％，相比于西他列汀为60.9％)。六名患者(每个组各3名[1.9％])具有严重的TEAE。在该研究中未报道有死亡。相比于西他列汀治疗的患者，利西拉来治疗的患者的最常报道的TEAE为恶心(分别为17.7％、6.8％)，随后是头痛(分别为12.7％、 9.3％)。相比于西他列汀组中具有3个事件的3名(1.9％)患者而言，一名(0.6％) 利西拉来治疗的患者在治疗进行期间具有2个符合方案定义的症状性低血糖症事件。根据方案定义，所有这些症状性低血糖事件的强度均不是严重的。总计3名患者(利西拉来组中2名[1.3％]且西他列汀组中1名[0.6])报道了3 个事件，其经变应性反应评估委员会(ARAC)判定为变应性反应，但利西拉来治疗的患者的仅一个事件(过敏性反应)被判定为可能与研究产品相关。在该研究中未报道有胰腺炎病例。

1.目标

1.1初级目标

该研究的初级目标是评估在年龄小于50岁且并未被单独的二甲双胍充分控制的肥胖的II型糖尿病患者中作为二甲双胍的附加治疗的利西拉来相比于西他列汀历时24周对血糖控制([HbA_1c])和体重的混合终点的效力。

1.2关键的次级目标

该研究的次级目标是：

●评估利西拉来对以下方面的作用：

-HbA_1c值和体重的绝对变化

-空腹血糖(FPG)

-2小时标准化进食测试过程中的血糖、胰岛素、C肽、胰高血糖素和

前胰岛素

-由HOMAIR评估的胰岛素抵抗

-由HOMA-β评估的β细胞功能

●评估利西拉来安全性和耐受性

●评估抗-利西拉来抗体发展

2.试验设计

该研究是双盲的、双安慰剂的、随机化、活性控制的、2个平行组的、多中心的、多国研究：计划有150名利西拉来治疗的患者以及150名西他列汀治疗的患者。该研究在治疗组方面为双盲的。研究药物体积(即活性药物或者相匹配的安慰剂的剂量)是知情的。

通过筛选糖基化血红蛋白HbA_1c(<8％,≥8％)和体重指数(BMI)(<35 kg/m²,≥35kg/m²)的数值来对患者进行分层。在筛选期之后，经相互作用语音应答系统(IVRS)以1:1的比例将患者中心随机化分至利西拉来或者西他列汀组中。

该研究由三个时期组成：1)至多3周的筛选期，其包括至多2周的筛选期和1周单盲安慰剂磨合期；2)24周双盲、双安慰剂、活性控制的治疗期间；3)对于所有患者(除了过早中断研究治疗的患者之外)在永久性治疗中断后，3天的治疗后随访期。

根据修改方案1(日期为2009年6月30日)过早中断研究治疗的患者继续进行该研究直至在第24周时的最终评估。根据在方案(除了进食激发测试和3-天安全性治疗后随访之外)中所述的研究操作对他们进行随访。

参见图10-研究设计

3.初级终点和关键的次级终点

3.1初级终点

初级效力变量为在第24周时具有HbA_1c<7％以及在第24周时具有至少 5％基线体重的体重减轻的患者的百分比。

如果患者在24周双盲治疗期间过早中断所述治疗或者并在第24周时不具有HbA_1c或者体重值，则用24周期间最后一次基线后治疗中HbA_1c或者体重测量结果来计算第24周时的HbA_1c或者体重值(末次观测值结转[LOCF]操作)。如果最后的基线后治疗中HbA_1c和体重值彼此间隔多于30天来测量，则将间隔不超过30天的最后的基线后治疗中值(HbA_1c和体重)用于第24周的复合终点。将在24周期间不具有间隔不超过30天的基线后治疗中值(HbA_1c和体重)的患者作为对于复合初级主要终点的非应答者来计数。对于在24周期间救护的所有患者，将在救护前的最后的基线后治疗中HbA_1c和体重测量结果用作第24周时的HbA_1c和体重。

3.2关键次级终点

3.2.1效力终点

对于次级效力变量，如针对初级效力变量那样，将与用于处理缺失评估 /早期中断的操作相同的操作。也就是说，LOCF操作通过采用最后可用的基线后治疗中测量结果(在补救治疗事件的补救药物之前)作为第24周值来使用。

连续变量

●HbA_1c(％)自基线至第24周的绝对变化

●体重(kg)自基线至第24周的绝对变化

●在标准化进食测试后2小时餐后血糖(mmol/L)自基线至第24周的变化

●FPG(mmol/L)自基线至第24周的变化

●在标准化进食激发测试中，葡萄糖波动(mmol/L)自基线至第24周的变化(2小时餐后血糖–给予研究药物前在进食测试前30分钟的血糖)

●在标准化进食测试中，在禁食(给予研究药物前在进食测试前30分钟) 和2小时餐后条件下采集的以下变量自基线至第24周的变化：胰岛素 (pmol/L)、C肽(nmol/L)、胰高血糖素(ng/L)、前胰岛素(pmol/L)和前胰岛素与胰岛素比

●由HOMA-IR评估的胰岛素抵抗自基线至第24周的变化

●由HOMA-β评估的β细胞功能自基线至第24周的变化

分类变量

●在第24周时具有HbA_1c<7％的患者的百分比，

●在第24周时具有HbA_1c≤6.5％的患者的百分比，

●在双盲治疗期间需要补救疗法的患者百分比，

●自基线至第24周具有≥5％体重减轻(kg)的患者的百分比

3.2.2安全性终点

安全性分析是基于所报道的TEAE以及其它安全性信息，包括症状性低血糖和严重的症状性低血糖、注射部位的局部耐受性、变应性事件(由ARAC 判定)、可疑的胰腺炎、降钙素增加、生命体征、12-导联心电图和试验室测试。

也采集了主要的心血管事件并由心血管事件判定委员会(CAC)进行判定。收集来自该研究以及其它的利西拉来III期研究的由CAC所判定且证实的事件进行分析以分开的报道进行汇总，其基于对于利西拉来的总体心血管评估的统计学分析计划。关键结果备忘(KRM)/临床研究报道(CSR)并未给出来自该研究的经判定且证实的心血管事件的汇总。

4样本量计算假定

样本量计算基于初级效力终点：第24周时具有HbA_1c<7％以及第24周时具有至少5％基线体重的体重减轻的患者的百分比。该计算使用双侧检验以5％的显著水平假定了被定义为是对HbA_1c(<7％)和体重(至少5％减轻)的应答者的患者的百分比：利西拉来为25％且西他列汀为10％。

认为300名患者(每组各150名患者)的样本量足以证实在被定义为在第 24周时是HbA_1c(<7％)和体重(至少减轻5％)的应答者的患者的百分比方面，利西拉来优于西他列汀，功效为90％。

5统计学方法

5.1分析群体

改进的意向治疗(mITT)群体由接受至少一个剂量的双盲研究产品(IP)的所有随机化患者组成。对他们被随机化分至的治疗组中对患者进行分析。

将安全性群体定义为接受至少一个剂量的双盲IP的所有随机化患者。

5.2初级效力分析

使用通过筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35 kg/m²)的随机化分级而分层的CochranMantelHaenszel(CMH)测试来分析初级效力变量(第24周具有HbA_1c<7％以及在第24周具有至少5％基线体重的体重减轻的患者的百分比)。p值基于来自PROC FREQ的CMH测试。成比例的治疗差异的点估计(利西拉来相比于西他列汀)以及相关的95％置信区间(CI) 基于使用CMH权重的来自每个级别的治疗差异的加权平均值来提供。

在对于某个级别的单元中无事件的情况下，针对该级别进行持续矫正 (即0.5加至2x2表格的每个单元)以仅用于变量计算。注意到未应用持续调整以评估治疗差异的加权平均值。应用持续矫正以评估对于构建总体差异的 95％CI的变量。

对初级效力变量的初级分析是基于mITT群体以及对于效力变量而言在治疗进行期间所获得的测量结果来进行。将对于效力变量(除了来自进食激发测试的那些之外)的治疗进行期间定义为由第一次给予双盲IP(利西拉来或者西他列汀)直至在最后一次给予双盲IP之后3天(但对于中心实验室的 FPG为直至1天)或者直至引入补救治疗的时间，以最早发生的为准。对于来自进食激发测试的效力变量(包括2小时餐后血糖、胰岛素、C肽、胰高血糖素、前胰岛素、葡萄糖波动、HOMA指数以及前胰岛素与胰岛素比)的治疗进行期间定义为由第一次给予双盲IP(利西拉来或者西他列汀)直至在最后一次给予双盲IP的日期或者直至引入补救治疗的时间，以最早发生的为准。

通过采用彼此间隔不超过30天的最后可用的基线后治疗中值(在引入补救治疗之前的HbA_1c和体重)作为第24周时的混合终点来使用LOCF操作。将不具有所述值的患者作为对于混合初级终点的非应答者来计数。

5.3关键次级效力分析

未对任何次级效力变量进行多重调整。

通过协方差分析(ANCOVA)模型来分析描述于章节3.2.1的所有连续的次级效力变量，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0, ≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m2)的随机化分级和国家作为固定效应且使用相应的基线值作为协同变异。提供了利西拉来和西他列汀之间的治疗均差的调整评估以及双侧95％置信区间。

对于下述分类次级效力变量，按照治疗组给出汇总的统计：

●在第24周时具有HbA_1c<7.0％的患者的百分比，

●在第24周时具有HbA_1c≤6.5％的患者的百分比，

●在24-周双盲治疗期间需要补救疗法的患者的百分比，

●在第24周时具有自基线≥5％体重减轻(kg)的患者的百分比。

5.4安全性分析

安全性分析主要基于治疗进行期。治疗进行期定义为由第一次给予双盲 IP(利西拉来和西他列汀)直至最后一次给予IP(不考虑救护情况)之后的3天之间的时间。所述3-天间隔是基于IP的半衰期(约半衰期的5倍)而选择的。

按照治疗组给出安全性结果的汇总(描述性统计学或者频率表)。

6结果

6.1研究患者

6.1.1患者责任性

该研究在13个国家(澳大利亚、巴西、加拿大、智利、德国、危地马拉、墨西哥、秘鲁、波兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、乌克兰和美国)92个中心进行。筛选了总计620名患者且将319名患者随机分至两个治疗组中的一个。对于非随机化的最主要原因是HbA_1c值在筛选拜访时超出了按照方案定义的范围(620名筛选的患者中203名[32.7％])。

使所有319名随机化患者暴露于研究治疗中并包括在mITT群体中。表1 提供了在每个分析群体中的患者的数目。

表1-分析群体–随机化群体

注意：根据实际接受的治疗(经治疗的)对安全性群体患者进行制表。

6.1.2研究分配

表2提供了对于各个治疗组的患者分配的汇总。在319名随机化患者中， 27名(8.5％)患者过早中断研究治疗，其中利西拉来组的百分比(16名患者: 10.1％)高于西他列汀组(11名患者:6.8％)。对于利西拉来组，治疗中断的主要原因是“其它原因”(7名患者:4.4％，相比于西他列汀的5名患者:3.1％)，随后是“不良事件”(4名患者:2.5％，相比于西他列汀的5名患者:3.1％)。由于任何原因导致的治疗中断的开始时间描述于图11中。在整个研究中，在利西拉来组观察到较高的治疗中断率。

表2-患者分配–随机化群体

注意：使用随机化患者的数目作为分母来计算百分比。

参见图11-由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线-随机化群体

6.1.3人口统计和基线特征

对于安全性群体而言，两个治疗组之间的人口统计和患者基线特征是大体相似的(表3)，然而利西拉来组中的女性患者(103名[65.2％])多于西他列汀组(88名[54.7％])。年龄中位值为44.0岁。研究群体主要为高加索人(81.2％)。

表3-在筛选或者基线时的人口统计和患者特征-安全性群体

BMI＝体重指数.

疾病特征(包括糖尿病史)描述于表4中。在研究群体中，糖尿病持续时间中位值为3.31年，糖尿病发作年龄中位值为40岁，其中在两个治疗组中具有相似数目。对于下述的数目略微不同：利西拉来组中二甲双胍基线时的每日剂量中位值较高(2000mg，相比于西他列汀的1700mg)，利西拉来组中更多的女性具有妊娠糖尿病史(12.6％，相比于西他列汀的6.8％)且更多的患者具有随机化的大量白蛋白尿(macroalbuminuria)(4.6％，相比于西他列汀的 1.9％)，但是利西拉来组中较少的患者具有糖尿病敏感神经病或者运动神经病(12.2％，相比于西他列汀的17.5％)且较少的患者具有随机化的微白蛋白尿(17.8％，相比于西他列汀的26.4％)。

表4在筛选或者基线时的疾病特征–安全性群体

GLP-1＝胰胰高血糖素样肽-1.

肌酸酐清除率值使用Cockcroft和Gault方程获得。

白蛋白/肌酸酐比以μg/mg肌酸酐给出，相当于mg/g肌酸酐，且对于标准国际单位mg/mmol肌酸酐的转换因子为0.1130。

对于安全性群体而言，两个治疗组之间的HbA_1c、2小时PPG和FPG是相当的(表5)。基线的平均HbA_1c为8.12％。在利西拉来组中观察到的基线的平均体重(98.51kg)低于西他列汀组(100.56kg)，但是两个治疗组的平均基线 BMI是相同的(36.76kg/m²)，如在表3中显示。

表5基线效力变量–安全性群体

*来自进食激发测试

FPG＝空腹血糖.

葡萄糖波动＝2小时餐后血糖-在进食测试之前在给予研究药物前的30分钟的血糖

6.1.4剂量和持续时间

利西拉来组的平均治疗暴露时间略微短于西他列汀组：对于利西拉来组，160.2天(22.9周)暴露于利西拉来(表6)且对于西他列汀组，164.8天(23.5 周)暴露于西他列汀(表7)。两个治疗组中的大多数患者具有至少85天的治疗(利西拉来和西他列汀组中分别为90.5％和96.3％)。五名患者(利西拉来中 4名且西他列汀中1名)并未在CRF页“治疗结束”和“研究产品给予”上记录最后的给予日期，因此他们的持续暴露时间按照SAP数据处理协定被设定为缺失。

在双盲治疗结束时，利西拉来组中达到20μg目标利西拉来每日剂量(活性药物或者体积相匹配的安慰剂)的患者的比例(94.9％)低于西他列汀组 (100％)(表8)。

表6–暴露于利西拉来(或者利西拉来安慰剂)–安全性群体

利西拉来(或者利西拉来安慰剂)暴露持续时间＝(最后的双盲利西拉来注射日期–首次双盲的利西拉来注射日期)+1.

表7暴露于西他列汀(或者西他列汀安慰剂)–安全性群体

西他列汀(或者西他列汀安慰剂)暴露持续时间＝(最后的双盲西他列汀给予日期–首次双盲的西他列汀给

予日期)+1

表8在双盲治疗结束时最后给药利西拉来的患者的数目(％)–安全性群体

剂量＝活性药物或者体积相匹配的安慰剂的剂量.

注意：使用安全性患者数目作为分母来计算百分数。

6.2效力

6.2.1初级效力终点

主要分析

表9汇总了初级效力变量、使用CMH方法的在第24周时具有HbA_1c<7％以及在第24周时至少5％基线体重的体重减轻的患者百分比的结果。

基于CMH方法的预指定初级分析并未显示出在两个治疗组之间在第24 周时在HbA_1c<7％以及第24周时至少5％基线体重的体重减轻的患者百分比的统计学显著的差异(相比于西他列汀的应答率差异的加权平均值＝4.6％；p 值＝0.1696)。利西拉来组中符合标准(应答率)的患者百分比(12.0％)在数值上高于西他列汀组(7.5％)。

表9第24周时具有HbA_1c<7％以及第24周时至少5％基线体重的体重减轻的患者的数目(％)–mITT群体

^a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重的来自每个层(筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI (<35,≥35kg/m²)值的随机化分级)的治疗组(利西拉来和西他列汀)之间的应答率差异的加权平均值。

^b基于通过筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级以及筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级而层的 CMH方法。

注意：所述分析不包括在引入补救药物治疗之后和/或者在治疗中断+3天之后所获得的测量结果。

将不具有间隔不超过30天的基线后治疗进行值(HbA1c和体重)的患者作为非应答者来计数。

图12示例说明了在治疗进行期间在拜访时具有HbA_1c<7％以及至少5％基线体重的体重减轻的患者百分比。

支持性分析

使用对数回归模型的支持性分析显示了与来自对于初级效力终点的初级分析的发现相一致的结果(p值＝0.1160)(表10)。

表10第24周时具有HbA_1c<7％以及第24周时具有≥5％基线体重的体重减轻的患者的数目(％)–mITT群体

^a使用对数回归模型，其中治疗组、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级作为固定效应且使用基线HbA1c和基线体重值作为相关变异。

注意：所述分析不包括在引入补救药物之后和/或者在治疗中断+3天之后所获得的测量结果。

6.2.2其它关键效力终点

HbA_1c、体重、2小时PPG、FPG、葡萄糖波动、HOMA-IR和HOMA-β 的ANCOVA分析在该章节中给出。图13、图15和图16示例说明了HbA_1c、体重和FPG在24-周双盲治疗期间自基线起随时间的平均变化(±SE)。图14 示例说明了在所选的拜访时的HbA_1c应答者(分别为≤6.5％或者<7％)。在双盲治疗期间救护的患者的百分比在表20中给出。

对于HbA_1c，自基线至第24周的LS平均变化在利西拉来组中为–0.66％且在西他列汀组中为–0.72％，其中在治疗组之间无显著差异(相比于西他列汀的LS均差＝0.06％,95％CI[-0.179；0.308])(表11)。对于两个治疗组而言， HbA_1c在第12周后达到了平稳期(图13)。相比于西他列汀组中的64名患者 (40.0％)而言，利西拉来组中的总计61名患者(40.7％)在第24周时具有 HbA_1c<7％，且相比于42名(26.3％)西他列汀治疗的患者而言，36名(24.0％) 利西拉来治疗的患者具有HbA_1c≤6.5％(表12)。

利西拉来治疗导致体重的显著减轻(相比于西他列汀的LS均差＝-1.34 kg,95％CI[-2.101；-0.575])(表13)。对于西他列汀治疗的患者在第16周后体重达到平稳期，而对于利西拉来治疗的患者而言体重持续减轻(图15)。相比于西他列汀治疗的患者(19名[11.9％])，更多的利西拉来治疗的患者(28名 [18.4％])自基线至第24周具有≥5％的体重减轻(表14)。

2小时PPG评估的结果显示出相比于西他列汀组而言，利西拉来组中自基线至第24周的显著改善(相比于西他列汀的LS均差＝-1.91mmol/L,95％CI [-2.876；-0.941])(表15)。

FPG自基线至第24周的LS平均变化在利西拉来组中为–0.45mmol/L且在西他列汀组为–0.69mmol/L，其中在治疗组之间无显著差异(相比于西他列汀的LS均差＝0.25mmol/L,95％CI[-0.254；0.744])(表16)。

相比于西他列汀组而言，利西拉来治疗显著降低了葡萄糖自基线至第24周的波动(相比于西他列汀的LS均差＝-2.13mmol/L,95％CI[-2.819； -1.434])(表17)。

对于由HOMA-IR评估的胰岛素抵抗，自基线至第24周的LS平均变化在利西拉来组中为-0.52且在西他列汀组中为-0.57，其中在治疗组之间无显著差异(相比于西他列汀的LS均差＝0.05,95％CI[-0.823；0.918])(表18)。

对于由HOMA-β评估的β-细胞功能，自基线至第24周的LS平均变化在利西拉来组中为17.66且在西他列汀组中为17.79，其中在治疗组之间无显著差异(相比于西他列汀的LS均差＝-0.13,95％CI[-23.108；22.842])(表19)。

需要补救治疗的患者百分比在利西拉来组中为9.5％且在西他列汀组中为6.8％，其中在这两个组之间无显著差异(表20)。

表11HbA1c自基线至第24周的平均变化(％)–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线HbA1c值作为相关变异。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表12在第24周分别具有HbA1c值≤6.5％或者<7％的患者的数目(％)– mITT群体

表12体重(kg)自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线体重作为相关变异。

注意：所述分析不包括在引入补救药物治疗之后和/或者在治疗中断+3天之后所获得的测量。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量的患者。

参见图15通过拜访且在终点，体重由基线的平均变化(kg)曲线-mITT 群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量。

表14自基线至第24周具有>＝5％体重减轻的患的数目(％)–mITT群体

包括具有基线和第24周(LOCF)测量的患者。

表15 2小时餐后血糖(mmol/L)自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线2小时餐后血糖值作为相关变异。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表16空腹血糖(mmol/L)自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线空腹血糖值作为相关变异。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

参见图16通过拜访且在终点，空腹血糖由基线的平均变化(mmol/L)曲线-mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

注意：该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+1天之后获得的测量结果。

表17葡萄糖波动(mmol/L)自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线葡萄糖波动值作为相关变异。

注意：所述分析不包括在引入补救药物治疗之后和/或者在治疗中断后所获得的测量记过。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量的患者。

表18HOMA-IR自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线HOMA-IR值作为相关变异。

注意：所述分析不包括在引入补救药物治疗之后和/或者在治疗中断后所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表19HOMA-β自基线至第24周的平均变化–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

^a协方差分析(ANCOVA)模型，其中使用治疗组(利西拉来和西他列汀)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0％)的随机化分级、筛选BMI(<35,≥35kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且使用基线HOMA-β值作为相关变异的。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表20在双盲治疗期间需要补救治疗的患者数目(％)–mITT群体

6.3安全性

在治疗进行期间所观察的不良事件的概述提供于表21中。利西拉来组中经历TEAE的患者比例略微高于西他列汀组(利西拉来为63.9％，相比于西他列汀为60.9％)。六名患者(每组各3名[1.9％])具有严重的TEAE。在该研究中未报道死亡。各组中具有导致治疗中断的TEAE的患者的百分比是相似的 (利西拉来为2.5％且西他列汀为3.1％)。表22和表23分别通过主要SOC、 HLGT、HLT和PT汇总了严重TEAE和导致治疗中断的TEAE。

附录中的表34给出了在任何治疗组中至少1％的患者中的TEAE发生率。相比于11名(6.8％)西他列汀治疗的患者，恶心是利西拉来组(28名[17.7％] 患者)中最频繁报道的TEAE。利西拉来组中第二频繁报道的TEAE为头痛(利西拉来为20名[12.7％]患者，相比于西他列汀为15名[9.3％]患者)，随后是腹泻(利西拉来为14名[8.9％]患者，相比于西他列汀为12名[7.5％]患者)。

表21-不良事件分布的概述：治疗突发不良事件–安全性群体

TEAE:治疗突发不良事件.

n(％)＝具有至少一个不良事件的患者的数目和百分比。

表22-通过主要SOC、HLGT、HLT和PT给出的经历严重TEAE的患者的数目(％)–安全性群体

MedDRA版本:13.1.

n(％)＝具有至少一个严重TEAE的患者的数目和百分比。

注意：治疗进行期＝自第一次给药双盲研究药物的时间直至最后一次给药后3天。

按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

表23-通过主要SOC、HLGT、HLT和PT，经历导致永久治疗中断的 TEAE的患者的数目(％)–安全性群体

MedDRA版本:13.1.

注意：治疗进行期＝由第一次给药双盲研究药物的时间直至最后一次给药后3天。

按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

在治疗进行期间，1名(0.6％)利西拉来治疗的患者报道了2次符合方案定义的症状性低血糖症事件。在相同时期内，3名(1.9％)西他列汀治疗的患者经历了症状性低血糖症事件(表24)。根据方案定义，所有这些症状性低血糖事件均不是严重的。三名额外的患者(利西拉来中1名且西他列汀中2名) 报道了低血糖症(表34)，其不符合操作方案定义(相关的葡萄糖值≥60 mg/dL)。

表24-在治疗进行期间症状性低血糖症的汇总–安全性群体

^a计算为(具有事件的患者数目*100除以总体暴露+患者年中的3天)。

症状性低血糖症＝符合方案定义的症状性低血糖症。

十一名患者(9名[5.7％]利西拉来治疗的患者和2名[1.2％]西他列汀治疗的患者)经历了注射部位反应AE(表25)。注射部位反应AE通过在变应性反应判定后搜索由研究者报道的术语编码的PT或者来自ARAC诊断的PT中的术语“注射部位”来鉴定。这些反应在强度上均不是严重的或者重度的。

表25-在治疗进行期间经历注射部位反应的患者数目(％)–安全性群体

ARAC＝变应性反应评估委员会

在治疗进行期间总计5个事件由研究者报道为可能的变应性事件并递送至ARAC以进行判定。在这些事件中，3名患者的3个事件(2名[1.3％]利西拉来治疗的患者和1名[0.6％]西他列汀治疗的患者)由ARAC判定为变应性反应，但是仅来自一名利西拉来治疗的患者(#320001015)的一个事件(过敏性反应)被判定为可能与IP相关(表26)。

●患者#320001015，48岁经绝后女性，具有高血压和肥胖的病史，其在治疗的第二天、在IP给予后的10分钟经历了中等强度的变应性反应(她发展了泛发性瘙痒症，她的眼部、面部、手和脚肿胀，并伴随有胸部紧迫感)。在检查时，注意到她也具有发红、荨麻疹和注射部位的肿胀。她接受了地塞米松和氯苯那敏。在30分钟后无改善的情况下，将她送至急诊室以接受静脉内注射(IV)地塞米松、SC肾上腺素和鼻道氧气。在该治疗后90分钟反应消除，且1小时后该患者出院回家而无并发症。在变应性反应当天永久性中断IP。由研究者来看，该AE与利西拉来(或者其安慰剂)相关，而由赞助者来看，不排除该关联。ARAC判定该AE 为“变应性反应(过敏性反应)”。在5天后的随访中，该患者不再具有该反应且感觉良好。

表26-在治疗进行期间具有由ARAC判定为变应性反应的事件的患者数目(％)–安全性群体

ARAC＝应性反应评估委员会。IP＝研究产品。

按照方案，对淀粉酶和/或者脂肪酶高于正常范围上限(ULN)的两倍的任何增加(已经通过反复的测量得到证实)进行监测并记录于“可疑的胰腺炎”的预指定AE表格中。在治疗进行期间，6名(3.8％)利西拉来治疗的患者和2名 (1.2％)西他列汀治疗的患者完成了该表格(表27)。在这8名患者中，PT对于一名西他列汀治疗的患者为血液淀粉酶增加且对于6名利西拉来治疗的患者和1名西他列汀治疗的患者为脂肪酶增加。在研究过程中未报道胰腺炎的病理。

表27–在治疗进行期间完成的针对可疑的胰腺炎的具体不良事件表格的患者的数目(％)–安全性群体

n(％)＝在针对可疑的胰腺炎的AE表格以及附属表格中报道的任何病情的患者的数目和百分比。

在治疗进行期间具有淀粉酶或者脂肪酶≥3ULN的至少一个值的患者汇总于表28中。观察到总计5名患者(利西拉来组中2名[1.3％]患者且西他列汀组中3名[1.9％])具有增加的脂肪酶(≥3ULN)。在治疗进行期间无患者具有增加的淀粉酶(≥3ULN)。

表28-胰酶：根据基线状态，在治疗进行期间具有至少一个基线后PCSA 的患者的数目(％)–安全性群体

PCSA:潜在的临床上显著的异常。ULN＝正常值上限。

*与基线无关。

所述数目(n)表示满足所讨论的标准至少一次的患者总数的亚组。治疗组内的每个参数的分母(/N1)为具有已经通过基线PCSA状态进行基线后评估的参数的治疗组的患者的数目。

通过基线状态仅给出每个患者的最恶劣病情的恶化。

根据操作方案，对由重复的测量证实的任何≥20pg/mL的降钙素值进行监测且针对“降钙素增加≥20pg/mL”将其报道于预指定AE表格中。在治疗进行期间，1名(0.6％)西他列汀治疗的患者完成该表格(表29)。PT为血液降钙素增加。相应的降钙素值为22ng/L。

表29具有在治疗进行期间完成的针对降钙素增加≥20pg/mL的具体说明不良事件表格的患者的数目(％)–安全性群体

n(％)＝具有针对降钙素增加≥20pg/ml报道于AE表格中的任何病情的患者的数目和百分比。

根据降钙素基线水平的4个预先定义的类别，在治疗进行期间具有至少一个血清降钙素测量结果的患者汇总于表30中。利西拉来组中具有基线降钙素值“≥20ng/L-<50ng/L”的一名(0.7％)患者以及西他列汀组中具有基线降钙素值“>ULN-<20ng/L”的1名(0.6％)患者在治疗进行期间具有降钙素 “≥20ng/L-<50ng/L”的至少一个值。在这两名患者中，西他列汀治疗的患者报道了具有预先说明AE表格的TEAE(表29)，而利西拉来治疗的患者并未报道，这是因为未证实的增加，其中随后降钙素值<20ng/L。

表30–血清降钙素：根据基线类别，在治疗进行期间按照预先定义的类别的患者数目(％)–安全性群体

ULN＝正常值上限。

*与基线无关。

所述分子表示处于每个基线类别中的预指定基线后类别的患者的数目。

治疗组内的每个参数的分母为具有由基线状态评估的基线后参数的治疗组的患者的数目。

患者仅计数于最恶劣的类别。

7附录

表31–在拜访时的应答者(具有HbA1c<7％以及≥5％基线体重的体重减轻的患者)的数目(％)–mITT群体

LOCF＝进行的最后一次观察。

注意：所述分析排除了在引入补救药物治疗和/或者治疗中断+3天后获得的测量结果。

对于第24周(LOCF)，不具有彼此间隔不超过30天的基线后治疗进行中值(HbA1c和体重)的患者作为非应答者计数。

表34经历通过主要SOC、HLGT、HLT和PT给出的常见TEAE(在任何治疗组中PT≥1％)的患者数目(％)–安全性群体

MedDRA版本:13.1.

n(％)＝具有至少一个TEAE的患者的数目和百分比。

注意：按照SOC国际约定次序和HLGT、HLT、PT字母表次序归类的表。

仅给出了在至少一个组中具有至少一个PT≥1％的SOC。

序列表

<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司

<120> 诱导II型糖尿病患者体重减轻或/和防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品

<130> 50537P EP

<160> 2

<170> BiSSAP 1.0

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<222> 1..44

<223> /mol_type="蛋白"

/note="desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2"

/organism="人工序列"

<400> 1

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys

35 40

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<222> 1..39

<223> /mol_type="蛋白"

/note="天然毒蜥外泌肽-4序列"

/organism="人工序列"

<400> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

Claims

1.药物组合产品，其用于改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量，所述组合产品包含：

(b)二甲双胍或者/和其药用盐，

其中待治疗的患者的年龄小于50岁并且具有至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。

2.权利要求1的药物组合产品，其中待治疗的受试者是肥胖的。

3.权利要求1或者2的药物组合产品，其中待治疗的受试者具有至少30kg/m²的体重指数。

4.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中待治疗的受试者为成年受试者。

5.权利要求1-4中任一项的药物组合产品，其中待治疗的受试者不接受抗糖尿病治疗。

6.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中在待治疗的受试者中，II型糖尿病在治疗开始前已经被诊断至少1年或者至少2年。

7.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中待治疗的受试者具有约7％至约10％的HbA_1c值。

8.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中待治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血糖浓度。

9.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中待治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动，其中所述葡萄糖波动为2小时餐后血糖浓度与进食测试前30分钟的血糖浓度之间的差值。

10.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中配制所述desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐用于肠胃外给药。

11.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中配制所述desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐用于以选自10μg至20μg范围内的每日剂量来给药。

12.前述权利要求中任一项的药物组合产品，其中配制所述二甲双胍或者/和其药用盐用于口服给药。

13.用于改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予权利要求1-12中任一项的组合产品，其中待治疗的患者的年龄小于50岁并且具有至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。

14.权利要求13的方法，其中所述受试者为权利要求2-9中任一项定义的受试者。