CN116867505A - 替西帕肽治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个实施方案涉及增加有需要的患者的HDL‑C。本发明的一个实施方案涉及降低高血压。一个实施方案涉及治疗罹患难治性2型糖尿病的患者以提供正常的HbA1c血糖。

Description

替西帕肽治疗方法
本发明涉及医药领域。提供了在使用二甲双胍和SGLT-2治疗未能达到推荐葡萄糖目标的患者中用于难治性2型糖尿病(T2D)的治疗方法。提供了与提高有需要的患者的HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)水平有关的方法。提供了用于降低有需要的患者的血压的方法。
附图说明：
图1以图表说明了在基本如实施例1所述的临床试验中，使用52周时观察到的功效评估的HDL-C增加。
图2以图表说明了在基本如实施例2所述的临床试验中，使用40周时观察到的功效评估的HDL-C的增加。
图3以图表说明了在基本如实施例1所述的临床试验中收缩压的降低。
图4以图表说明了在基本如实施例1所述的临床试验中舒张压的降低。
糖化血红蛋白(HbA1c)被认为是糖尿病学中血糖控制的关键指标。美国糖尿病协会(ADA)指南指出，HbA1c小于或等于5.7％的患者被认为具有正常血糖。患者的HbA1c治疗目标可能因患者而异；但是，HbA1c长期控制不佳不同程度地促进糖尿病相关并发症的发生。尽管采用ADA治疗模式进行治疗，但2型糖尿病患者仍常常无法达到正常血糖水平。尽管不在正常范围内，但ADA指南建议，在饮食、运动、二甲双胍、口服糖尿病治疗、继之以基础胰岛素的现有治疗选择之后，合理的HbA1c治疗目标为小于或等于7％。然而，尽管进行了临床治疗，许多患者仍未能达到HbA1c目标，并被认为患有难治性2型糖尿病。
难治性2型糖尿病通常被解释为在(相对稳定的)胰岛素抵抗的背景下，胰岛素分泌缺陷或beta细胞损伤，随着时间的推移而变得越来越严重。患有2型糖尿病至少8年的患者更有可能罹患难治性2型糖尿病。因此，期望一种治疗方法，其为难治性2型糖尿病患者提供正常或接近正常的血糖。期望一种治疗方法，其为难治性2型糖尿病患者提供正常或接近正常的血糖，其中该患者已接受2型糖尿病治疗至少8年。
近一半的美国成年人患有高血压。高血压是中风、冠心病(CHD)和其他重大健康威胁的风险因素。许多患有2型糖尿病和肥胖症的患者都经历高血压，但是已获批准的糖尿病治疗通常对控制高血压几乎没有或没有效果。期望控制高血压的治疗选择。期望治疗糖尿病患者的高血压的方法。
高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的低血清水平是冠心病(CHD)的另一种已知风险因素。2型糖尿病患者常常经历HDL-C低血清水平；但是已获批准的糖尿病治疗通常无法提高HDL-C。纵向人口研究已经证实，HDL-C与患CHD的风险呈独立负相关。期望一种药物疗法来增加HDL-C。期望一种治疗方法来提高2型糖尿病患者的HDL-C。
本发明提供了用于治疗、预防或延迟高血压的方法，包括施用替西帕肽(tirzepatide)或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了用于治疗、预防或延迟被诊断患有2型糖尿病患者的高血压的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
本发明提供了用于治疗、预防或延迟低HDL-C的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了用于治疗、预防或延迟2型糖尿病患者中HDL-C的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
本发明提供了用于治疗、预防或延迟患有2型糖尿病至少8年的患者的难治性2型糖尿病的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
本发明提供了用于治疗患有2型糖尿病至少8年的患者的难治性2型糖尿病的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c大于10％。
在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c大于11％。
在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c治疗目标为5.7％。在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c治疗目标小于或等于5.7％。
在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c治疗目标为6％。
在一个实施方案中，需要治疗难治性2型糖尿病的患者的HbA1c治疗目标为7％。
本发明提供了用于治疗对二甲双胍、SGLT-2或二甲双胍加SGLT-2抑制剂无响应的患者的难治性2型糖尿病的方法，包括施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
因此，一个实施方案提供了一种用于治疗、预防或延迟有需要的患者的高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。另一种实施方案提供了一种用于治疗被诊断患有2型糖尿病的患者的高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种预防或延迟患者高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽。
在另一个方面，本发明提供了一种预防或延迟诊断患有2型糖尿病的患者的高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽。
在另一个方面，本发明提供了替西帕肽在制备用于治疗、预防或延迟患者的高血压发展的药物中的用途，其中所述药物每周一次施用。
本发明提供了用于治疗、预防或延迟高血压的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，需要治疗高血压的患者患有2型糖尿病且是非肥胖的。
在一个实施方案中，需要治疗高血压的患者患有2型糖尿病和肥胖症。
在一个实施方案中，需要治疗高血压的患者患有难治性2型糖尿病。
在一个实施方案中，需要治疗高血压的患者患有2型糖尿病至少8年。
因此，一个实施方案提供了一种治疗、预防或延迟难治性2型糖尿病患者的高血压危象发展的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，需要治疗高血压危象的患者患有2型糖尿病且是非肥胖的。
在一个实施方案中，需要治疗高血压危象的患者患有2型糖尿病和肥胖症。
在一个实施方案中，需要治疗高血压危象的患者患有难治性2型糖尿病。
在一个实施方案中，需要治疗高血压危象的患者患有2型糖尿病至少8年。
因此，一个实施方案提供了一种治疗、预防或延迟患者的低HDL-C发展的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种预防或延迟患者的高血压危象的方法，包括每周一次向上述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种预防或延迟患者的低HDL-C的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的高血压的方法，其中所述患者接受使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病临床治疗至少1年、2年、3年、4年或5年，其中该患者的HbA1c＞7％，该方法包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种改善患有2型糖尿病并有高血压风险的患者的血糖控制的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中该方法提供所述患者经历高血压危象的风险降低。
在另一个方面，本发明提供了一种改善患有2型糖尿病并有高血压风险的患者的血糖控制的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，持续至少30周，其中该方法提供所述患者经历高血压危象的风险降低。
在另一个方面，本发明提供了一种改善患有肥胖症并有高血压风险的患者的体重管理的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中该方法提供上述患者经历高血压危象的风险降低。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中所述患者的体重在所述患者的正常体重范围内。
在另一个方面，本发明提供了一种改善患有肥胖症并有高血压风险的患者的体重管理的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中该方法提供所述患者经历高血压的风险降低。
在另一个方面，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或延迟高血压危象的发展，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个方面，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或延迟高血压的发展，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个方面，一个实施方案是替西帕肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或延迟高血压发展的药物中的用途，其中所述药物每周一次施用。
在另一个方面，提供了替西帕肽在制备用于治疗、预防或延迟高血压发展的药物中的用途，其中所述药物每周一次施用。
在另一个方面，一个实施方案是替西帕肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或延迟高血压危象发展的药物中的用途，其中所述药物每周一次施用。
在另一个方面，提供了替西帕肽在制备用于治疗、预防或延迟高血压危象发展的药物中的用途，其中所述药物每周一次施用。
US9474780描述并要求保护替西帕肽。本文中使用的术语“替西帕肽”是指具有SEQID NO:1氨基酸序列的任何GIP/GLP-1受体激动剂，包括作为寻求批准GIP/GLP-1受体激动剂产品的监管申报的主题的任何蛋白质，所述监管申报全部或部分依赖于礼来公司提交给监管机构的与替西帕肽有关的数据，无论寻求批准该蛋白质的一方是否实际上鉴定该蛋白质为替西帕肽或使用其他术语。替西帕肽激动GIP/GLP-1受体，从而刺激胰岛素合成和分泌，并已被证明在T2DM患者中提供改善的血糖控制。
如本文所用，“高血压危象”是指血压高至危险程度，可能威胁患者器官或生命。高血压危象通常是指血压至少为180/120。高血压通常为130/80的收缩压/舒张压。
如本文所用，“难治性2型糖尿病”是指患者使用口服标准治疗药物如二甲双胍不能实现其HbA1c目标。
如本文所用，“HbA1c目标”是指患者待实现的期望平均HbA1c水平，由患者的临床治疗计划确定并使用临床接受的方法测量。目前的ADA指南建议，在采用饮食、运动、二甲双胍、口服糖尿病治疗、继之以基础胰岛素的现有治疗选择之后，合理的HbA1c治疗目标为小于或等于7％。然而，尽管进行了临床治疗，许多患者仍无法达到HbA1c目标，并被认为患有难治性2型糖尿病。在一个实施方案中，HbA1c目标为7％或更低。在一个实施方案中，HbA1c目标为5.7％或更低。
在弗雷明汉(Framingham)研究中(在12年的随访期内)，在基线无CHD的年龄49岁至82岁的男性和女性中，与具有低HDL-C水平的参与者(在第20个百分位)相比，具有高HDL-C水平(在第80个百分位)的参与者发生心血管事件的风险低50％2。在前瞻性心血管Münster(PROCAM)研究中(约4500名志愿者，年龄16-65岁，随访6年)发现，HDL-C＜35mg/dl的患者的冠心病(coronary)风险比HDL-C≥35mg/dl的患者高四倍。参见Assmann G等人，High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart diseaserisk.The PROCAM experience and pathophysiological implications for reversecholesterol transport.Atherosclerosis.1996；124(Suppl):S11–S20。Gordon等人建议，HDL-C每增加1mg/dl，导致个体的综合心血管风险降低2％至3％。Gordon DJ等人，High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease:four prospectiveAmerican studies.Circulation.1989；79:8–15。退伍军人管理局HDL干预试验(VA-HIT)的结果表明，对于最初具有低HDL-C的患者，仅6％的HDL-C适度增加显著地降低了冠心病的发病率和死亡率高达24％。Rubins HB等人，Gemfibrozil for the secondary preventionof coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoproteincholesterol.退伍军人事务高密度脂蛋白胆固醇干预试验研究小组.NEngl J Med.1999；341:410–8。
增加HDL-C水平的目前治疗可能包括改变生活方式，如增加运动和减少膳食脂肪。通常，改变生活方式不足以达到预期的HDL-C增加。需要为需要提高HDL-C的患者提供治疗选择。需要治疗、预防或延迟低HDL-C的疗法。
本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”及类似术语是指包括减缓或减弱疾病、病症或障碍的进展。这些术语还包括减轻、改善、减弱、消除或减少障碍或病症的一种或多种症状，即使所述障碍或病症实际上未被消除，并且即使所述障碍或病症的进展本身没有被减缓或逆转。
本文中使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”及类似术语是指包括避免疾病、病症、障碍或症状的发生。
本文中使用的术语“延迟(delay)”、“延迟(delaying)”及类似术语是指包括增加直至疾病、病症、障碍或症状发病前的持续时间。
当本文用于多个结果时，术语“复合(composite)”是指任何结果中最先出现的结果。
术语“HDL-C增加”是指测定的HDL-C水平相对于基线的增加。在一个实施方案中，HDL-C的增加改变是统计学上显著的增加。在一个实施方案中，HDL-C增加是相对于基线大于2％的增加。在一个实施例中，HDL-C增加是相对于基线大于5％的增加。在一个实施方案中，HDL-C增加是相对于基线大于7％的增加。在一个实施方案中，HDL-C增加是相对于基线大于10％的增加。
“治疗有效量”是指替西帕肽或其药学上可接受的盐的量，所述量用于本发明的方法和用途或包含替西帕肽或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于将引发研究人员、医生或其他临床医师所寻求的、患者的生物学或医学反应或期望的治疗效果的本发明的方法和用途。替西帕肽或其药学上可接受的盐的有效量可根据个体的疾病状态、年龄、性别、体重以及替西帕肽在个体中引起预期反应的能力等因素而变化。有效量还指其中任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。在某些实施方案中，用于本文所述方法的替西帕肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量选自5、10和15mg组成的组。在某些实施方案中，替西帕肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量为5.0mg。在某些实施方案中，替西帕肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量为10.0mg。在某些实施方案中，替西帕肽或其药学上可接受的盐的治疗有效量为15.0mg。
下文描述了其他实施方案：
在一个实施方案中，一种改善2型糖尿病患者的血糖控制和增加HDL-C的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，持续至少30周。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐至少40周。在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐至少52周。
高血压和正常的HbA1c血糖
一种治疗、预防或延迟患者的高血压发展的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，高血压选自高血压和高血压危象组成的组。
一种预防或延迟患者的高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
一种在诊断患有2型糖尿病的患者中改善血糖控制和治疗、预防或延迟高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该方法导致患者经历高血压的风险降低。在一个实施方案中，该方法导致患者经历高血压危象的风险降低。在一个实施方案中，该方法导致患者经历临床低HDL-C的风险降低。
一种改善2型糖尿病患者的血糖控制的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中该方法导致患者经历高血压的风险降低。
上述任一实施方案中的方法，其中所述患者患有2型糖尿病。上述任一实施方案中的方法，其中所述患者患有难治性2型糖尿病。上述任一实施方案中的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少8年。上述任一实施方案中的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少10年。上述任一实施方案中的方法，其中每周一次施用替西帕肽持续至少40周。上述任一实施方案中的方法，其中所述患者是非肥胖的。
上述任一实施方案中的方法，其中所述患者具有以下一项或多项：T2DM、高血压、HDL-C降低以及肥胖。
在一个实施方案中，所述患者具有以下之一：有多种心血管风险因素但没有高血压，或有临床上显著的高血压。
在一个实施方案中，所述患者具有以下之一：多种心血管风险因素或HbA1c水平高于11％。
如本文所用，“心血管风险因素”是指心血管疾病的风险，选自下组：目前烟草使用(任何形式的烟草)；在过去6个月内，使用至少一种经批准的调节脂质疗法来治疗高胆固醇血症或有记录的未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4mmol/L(100mg/dL)；在过去6个月内，有记录的经治疗或未经治疗的男性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0mmol/L(40mg/dL)、女性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.3mmol/L(50mg/dL)或甘油三酯≥2.3mmol/L(150mg/dL)；使用至少一种血压药物来治疗高血压或未经治疗的收缩压(SBP)≥130mmHg或舒张压(DBP)≥80mmHg；测量的男性腰围为102cm，女性腰围为88cm。
如本文所用，“非肥胖的”是指根据适用标准患者是不肥胖的。在一个实施方案中，非肥胖患者的体重指数小于30BMI。
如本文所用，“共病(comorbid)”是指患者被诊断患有两种或多种医疗病症。
在一个实施方案中，患者的高血压危象风险被降低至少约14％。
在一个实施方案中，患者的高血压危象风险被降低至少约10％。
在一个实施方案中，HDL-C水平增加。在一个实施方案中，HDL-C水平增加到临床预期水平。在一个实施方案中，是一种改善患有2型糖尿病患者的血糖控制并增加HDL-C的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐，持续至少30周。
在一个实施方案中，以下复合结果的出现风险被降低：因高血压住院或死亡。
在一个实施方案中，在使用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐治疗的患者中，因高血压住院或死亡的风险被降低。
在一个实施方案中，以下复合结果的出现风险被降低：高血压和HbA1c高于5.7％。在一个实施方案中，以下复合结果的出现风险被降低：低HDL-C、高血压和HbA1c高于7％。
在一个实施方案中，以下复合结果的出现风险被降低：低HDL-C、高血压和HbA1c高于5.7％。
在一个实施方案中，以下复合结果的出现风险被降低：低HDL-C、高血压和HbA1c高于6％。
一种在患有难治性2型糖尿病的患者中达到正常HbA1c血糖的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，替西帕肽的量选自由约5.0mg、约10.0mg和约15.0mg组成的组。在一个实施方案中，替西帕肽的量选自由约7.5mg和约12.5mg组成的组。
在一个实施方案中，替西帕肽的量为约5.0mg。
在一个实施方案中，替西帕肽的量为约10.0mg。
在一个实施方案中，替西帕肽的量为约15.0mg。
在一个实施方案中，替西帕肽的剂量为约5.0mg。
在一个实施方案中，替西帕肽的剂量为约10.0mg。
在一个实施方案中，替西帕肽的剂量为约15.0mg。
在一个实施方案中，使用剂量递增方案施用替西帕肽或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述患者在使用替西帕肽或其药学上可接受的盐进行治疗之前，使用一种或两种口服糖尿病药物至少一年未能达到HbA1c<7％。
在一个实施方案中，所述患者在使用替西帕肽或其药学上可接受的盐进行治疗之前，使用一种或两种口服药物至少一年未能达到HbA1c<8％。
在一个实施方案中，所述患者在使用替西帕肽或其药学上可接受的盐进行治疗之前，使用一种或两种口服药物至少一年未能达到HbA1c<10％。
在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少30周。在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少40周。在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少50周。在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少2年。在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少3年。在一个实施方案中，每周一次替西帕肽或其药学上可接受的盐施用持续至少5年。
在一个实施方案中，替西帕肽剂量为每周15mg。在一个实施方案中，替西帕肽剂量为每周10mg。在一个实施方案中，替西帕肽剂量为每周5mg。
在一个实施方案中，所述患者在施用替西帕肽或其药学上可接受的盐之前至少8年被诊断患有2型糖尿病。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者在施用替西帕肽之前至少10年被诊断患有2型糖尿病。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者在施用替西帕肽之前至少13年被诊断患有2型糖尿病。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者至少为46岁。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者至少为55岁。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者至少为60岁。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍和SGLT2口服剂。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用SGLT2口服剂。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用基础胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍和基础胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用SGLT2和基础胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍、SGLT2和基础胰岛素。
在一个实施方案中，基础胰岛素为甘精胰岛素(insulin glargine)。
在一个实施方案中，基础胰岛素是德谷胰岛素(insulin Degludec)。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用SGLT2口服药物。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍、SGLT2口服药和德谷胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍、SGLT2口服药和德谷胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍、SGLT2口服药和甘精胰岛素。
在一个实施方案中，施用替西帕肽或其药学上可接受的盐的患者，还施用二甲双胍和甘精胰岛素。
替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于上述任何实施方案。
替西帕肽或其药学上可接受的盐在制备用于上述任何实施方案中的药物中的用途。
下面的实施例中描述了更多的实施方案，这些实施方案不应被解释为限制性的。
一个实施方案提供了用于治疗、预防或延迟患者高血压的替西帕肽或其药学上可接受的盐，其中所述替西帕肽或其药学可接受的盐每周一次施用。另一个实施方案提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗被诊断患有2型糖尿病的患者的高血压，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于预防或延迟患者的高血压，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。在一个实施方案中，所述患者被诊断患有2型糖尿病。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病且不肥胖。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病和肥胖症。在另一个实施方案中，所述患者患有难治性2型糖尿病。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病至少8年。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或延迟患者中高血压危象的发展，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。在一个实施方案中，所述患者被诊断患有2型糖尿病。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病且不肥胖。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病和肥胖症。在另一个实施方案中，所述患者患有难治性2型糖尿病。在另一个实施方案中，所述患者患有2型糖尿病至少8年。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或延迟患者中低HDL-C的发展，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于预防或延迟患者中低HDL-C的发展，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗患者的高血压，所述患者接受使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病临床治疗至少1年、2年、3年、4年或5年，其中所述患者的HbA1c>7％，并且其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于改善患有2型糖尿病并有高血压风险的患者的血糖控制，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。在一个实施方案中，所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用，持续至少30周。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于改善患有肥胖症并有高血压风险的患者的体重管理，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗患者的高血压，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用，并且其中所述患者的体重在患者正常体重范围内。在其他实施方案中，本发明提供了以下内容：
实施方案1.替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗患者的难治性2型糖尿病，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
实施方案2.替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于治疗患者的高血压，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
实施方案3.替西帕肽或其药学上可接受的盐，用于提高患者的HDL-C，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐每周一次施用。
实施方案4.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-3中的任一项使用，其中所述患者患有2型糖尿病至少8年。
实施方案5.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-4中的任一项使用，其中所述患者的HbA1c目标小于7％。
实施方案6.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-5中的任一项使用，其中所述患者的HbA1c目标等于或小于5.7％。
实施方案7.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-6中的任一项使用，其中所述患者的HbA1c目标大于10％。
实施方案8.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-7中的任一项使用，其中所述患者的HbA1c目标大于11％。
实施方案9.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-8中的任一项使用，其中所述患者的年龄至少为46岁。
实施方案10.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-9中的任一项使用，其中所述患者的年龄至少为60岁。
实施方案11.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-10中的任一项使用，其中所述患者正在服用SGLT2抑制剂。
实施方案12.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-11中的任一项使用，其中所述患者正在服用二甲双胍。
实施方案13.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-12中的任一项使用，其中所述患者未被施用基础胰岛素。
实施方案14.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-13中的任一项使用，其中所述患者在服用二甲双胍和SGLT2抑制剂时未能达到其HbA1c目标。
实施方案15.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-14中的任一项使用，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐施用至少40周。
实施方案16.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-15中的任一项使用，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐施用至少50周。
实施方案17.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-16中的任一项使用，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐施用至少2年。
实施方案18.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-17中的任一项使用，其中所述患者是非肥胖的。
实施方案19.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-18中的任一项使用，其中替西帕肽或其药学上可接受的盐的每周一次剂量为5mg。
实施方案20.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-18中的任一项使用，其中替西帕肽或其药学上可接受的盐的每周一次剂量为10mg。
实施方案21.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-18中的任一项使用，其中替西帕肽或其药学上可接受的盐的每周一次剂量为15mg。
实施方案22.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-21中的任一项使用，其中所述患者具有共病高血压。
实施方案23.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-22中的任一项使用，其中所述患者具有共病低HDL-C。
实施方案24.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-17或19-22中的任一项使用，其中所述患者具有共病肥胖症。
实施方案25.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-21中的任一项使用，其中所述患者具有至少两种心血管风险因素。
实施方案26.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-21中的任一项使用，其中所述患者没有心血管风险因素。
实施方案27.替西帕肽或其药学上可接受的盐，根据实施方案1-26中的任一项使用，其中所述患者患有2型糖尿病至少10年。
如本文所用，“评估”指的是由于某些监管机构的要求、为确定替西帕肽的功效所评价的“功效和治疗方案”。功效评估用于评价在停用研究药物或因持续重度高血糖而开始接受抢救治疗之前的人群中的结果。包括美国食品药品监督管理局在内的某些监管机构要求的治疗方案评估评价研究中人群的治疗效果，无论是否坚持使用替西帕肽或对持续重度高血糖进行抢救性治疗。
实施例
实施例1.使用替西帕肽的临床试验
下表1所列的入选标准设计包括与典型糖尿病实践中所见患者相似的参与者，并包括一些口服治疗难治的2型糖尿病患者。包括老年患者。2型糖尿病的平均持续时间约为8年。研究持续52周。
表1.入选标准实施例1。
该研究设计包括筛查随访，然后进行为期3周的单盲安慰剂导入期。之后，患者随机接受5、10或15mg的替西帕肽(采用剂量递增方案给药)或德谷胰岛素(标准滴定方案)，并以大约每月间隔随访。接受德谷胰岛素的患者在研究期间遵循标准的德谷胰岛素滴定方案。研究方案包括使用标准临床方法在每次随访时测量血压，以及在研究开始时和52周时测量血清脂质谱。采用实施例1的方法测量的血压如图3和4所示。采用实施例1方法获得的HDL-C水平如图1所示。
在接受替西帕肽治疗的参与者中，高达92.6％的参与者实现了HbA1c低于7％，这是美国糖尿病协会为糖尿病人群推荐的目标值。在这项研究中接受替西帕肽治疗的参与者中，高达48.5％的参与者实现了HbA1c低于5.7％，这是非糖尿病人群中所见的水平。
表2. 52周时实现HbA1c≤5.7％的患者百分比
■TZP 5mg:25.8％
■TZP 10mg:38.6％
■TZP 15mg:48.4％
■德谷胰岛素:5.4％
52周时，德谷胰岛素的平均剂量为每天48.8单位。
实施例2.使用替西帕肽的临床试验
下表3所列的入选标准包括被认为是2型糖尿病口服治疗难治的患者；但是研究过程中继续进行口服糖尿病治疗。2型糖尿病的平均病程约为13年。研究持续40周。
临床试验2，表3
表3.入选标准实施例2。
该研究设计包括筛查随访，然后是3周的导入期。之后，患者开始进行40周的随机双盲研究，服用5、10或15mg替西帕肽或安慰剂，作为其之前使用甘精胰岛素联合二甲双胍或不联合二甲双胍治疗的附件药物(add-on)。甘精胰岛素剂量在整个研究过程中采用经验证的从治疗到目标的算法(treat-to-target algorithm)进行滴定。患者以大约每周间隔随访，然后以大约每月间隔随访。研究方案包括使用标准临床方法在每次随访时测量血压，以及在研究开始时和40周时测量患者血清脂质谱。
在采用临床试验剂量的2型糖尿病成人患者中，作为联合或不联合二甲双胍的滴定的甘精胰岛素的附件药物，三种剂量(5mg、10mg和15mg)的替西帕肽与安慰剂相比显示出相对于基线优异的HbA1c降低和体重减轻。在三种替西帕肽剂量中，高达97.4％的参与者实现了HbA1c低于7％。此外，62.4％接受最高剂量替西帕肽治疗的参与者实现了HbA1c低于5.7％。
表4.使用附加药物在40周时实现7％或更低HbA1c的患者百分比
○使用功效评估：
■TZP 5mg:93％
■TZP 10mg:97.4％
■TZP 15mg:94％
■安慰剂:33.9％
表5.使用附加药物在40周时实现5.7％或更低HbA1c水平的患者百分比
○使用功效评估：
■TZP 5mg:26.1％
■TZP 10mg:47.8％
■TZP 15mg:62.4％
■安慰剂:2.5％
采用实施例1方法获得的HDL-C水平如图1所示。
序列
SEQ ID NO:1
替西帕肽
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中，X1是Aib；X2是Aib；位于第20位的K通过与K侧链的ε-氨基基团缀合而被化学修饰，所述K侧链具有(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H；C-末端氨基酸被酰胺化为C-末端伯酰胺。
序列表
<110> 伊莱利利公司
<120> 替西帕肽治疗方法
<130> X22988
<150> US 63/150,187
<151> 2021-02-17
<160> 1
<170> 专利3.5版
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成结构
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位于第2位的Xaa是非天然存在的氨基酸
2-氨基异丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 位于第13位的Xaa是非天然存在的氨基酸
2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 位于第20位的Lys通过与K侧链的ε-氨基基团缀合而被化学修饰，
所述K侧链具有(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 位于第39位的Ser被酰胺化为C-末端伯酰胺
<400> 1
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (66)

1.一种治疗有需要的患者的难治性2型糖尿病的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少8年。
3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c目标小于7％。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c目标等于或小于5.7％。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c大于10％。
6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c大于11％。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者年龄为至少46岁。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者年龄为至少60岁。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用SGLT2抑制剂。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用二甲双胍。
11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者未被施用基础胰岛素。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者在服用二甲双胍和SGLT2抑制剂时未能达到其HbA1c目标。
13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述替西帕肽或其药学上可接受的盐的治疗持续至少40周。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述患者被施用替西帕肽至少50周。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述患者被施用替西帕肽至少2年。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述患者是非肥胖的。
17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效量为5mg。
18.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效量为10mg。
19.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效量为15mg。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病高血压。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病低HDL-C。
22.权利要求1至15或17至19中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病肥胖症。
23.权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少两种心血管风险因素。
24.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述患者没有心血管风险因素。
25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少10年。
26.一种治疗有需要的患者的高血压的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26所述的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少8年。
28.权利要求26或27中任一项所述的方法，其中所述患者患有难治性2型糖尿病。
29.权利要求27或28中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c目标小于7％。
30.权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c目标等于或小于5.7％。
31.权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c大于10％。
32.权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述患者的HbA1c大于11％。
33.权利要求26至32中任一项所述的方法，其中所述患者的年龄为至少46岁。
34.权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述患者的年龄为至少60岁。
35.权利要求26至34中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用SGLT2抑制剂。
36.权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用二甲双胍。
37.权利要求26至36中任一项所述的方法，其中所述患者未被施用基础胰岛素。
38.权利要求26至37中任一项所述的方法，其中所述患者在服用二甲双胍和SGLT2抑制剂时未能达到其HbA1c目标。
39.权利要求26至38中任一项所述的方法，其中所述替西帕肽治疗持续至少40周。
40.权利要求26至39中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病肥胖症。
41.权利要求26至39中任一项所述的方法，其中所述患者是非肥胖的。
42.权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述有效量为5mg。
43.权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述有效量为10mg。
44.权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述有效量为15mg。
45.权利要求26至44中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病低HDL-C。
46.权利要求26至45中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少两种心血管风险因素。
47.权利要求26至46中任一项所述的方法，其中所述高血压为高血压危象。
48.权利要求26至47中任一项所述的方法，其中所述方法预防高血压危象。
49.权利要求26至48中任一项所述的方法，其中所述方法预防中风。
50.一种提高有需要的患者的HDL-C的方法，包括每周一次向所述患者施用有效量的替西帕肽或其药学上可接受的盐。
51.权利要求50所述的方法，其中所述患者患有2型糖尿病至少8年。
52.权利要求50或51中任一项所述的方法，其中所述患者患有难治性2型糖尿病。
53.权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述患者的年龄为至少46岁。
54.权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述患者的年龄为至少60岁。
55.权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用SGLT2抑制剂。
56.权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用二甲双胍。
57.权利要求50至56中任一项所述的方法，其中所述患者未被施用基础胰岛素。
58.权利要求50至57中任一项所述的方法，其中所述替西帕肽治疗持续至少40周。
59.权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述患者是非肥胖的。
60.权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述有效量为5mg。
61.权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述有效量为10mg。
62.权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述有效量为15mg。
63.权利要求50至62中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少两种心血管风险因素。
64.权利要求50至63中任一项所述的方法，其中所述患者具有共病高血压。
65.权利要求50至64中任一项所述的方法，其中所述替西帕肽施用持续至少50周。
66.权利要求50至65中任一项所述的方法，其中每周一次施用替西帕肽持续至少2年。
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