CN105473155A - 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 - Google Patents

甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含(a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，其中化合物(b)和化合物(a)以固定比率存在。

Description

甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
本发明的主题是药物组合物，其包含：(a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存在。
在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖的浓度严格相关。升高的血液葡萄糖水平(如在餐后出现)被胰岛素分泌的相应增加快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感器官和组织的连续供应并且在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。
与1型糖尿病形成对比，2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法，若需要的话，与口服施用的抗糖尿病药物组合。
没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高代表一种重大的健康风险。在美国进行的大规模DCCT研究(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能自身表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(lossofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。
对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可能需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)衍生物。利西拉来在WO01/04156中作为SEQIDNO:93公开：
SEQIDNO:1:利西拉来(44个氨基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQIDNO:2:毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。
在本发明的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知利西拉来的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。
甘精胰岛素是31B-32B-Di-Arg人胰岛素(人胰岛素的一种类似物)，在A21位中的天冬酰胺被甘氨酸进一步取代。甘精胰岛素又称为Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素。在本发明中，甘精胰岛素包括其药学可接受盐。
US5656722中公开了甘精胰岛素。
是一种含有甘精胰岛素的胰岛素产品，在单剂皮下注射后提供24小时基础胰岛素供应。
一剂100U甘精胰岛素需要注射1mLU100，每mLU100含有100U甘精胰岛素。100U甘精胰岛素对应于3.6378mg甘精胰岛素。
WO2011/147980公开了一种现场混合物(on-sitemixture)，其包含固定浓度的甘精胰岛素和可变浓度的利西拉来。此文献还公开了一种例示性的现场混合制剂，其含有100U/mL甘精胰岛素和66,67μg/mL(或800/300*25μg/mL)利西拉来、60.6μg/mL(或800/330*25μg/mL)利西拉来、55.56μg/mL(或800/360*25μg/mL)利西拉来、51.28μg/mL利西拉来(或800/390*25μg/mL利西拉来)、47.62μg/mL(或800/420*25μg/mL)利西拉来、44.44μg/mL(或800/450*25μg/mL)利西拉来、41.67μg/mL(或800/480*25μg/mL)利西拉来或39.22μg/mL(或800/510*25μg/mL)利西拉来。
在本发明的实施例1中，在2型糖尿病患者中与包含100U/ml甘精胰岛素的配制剂相比测试包含100U/mL甘精胰岛素和50μg/ml利西拉来的配制剂的效力。
已经证明了在组合组(用甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂治疗)中，与接受配制剂以达到介于≥80和≤100mg/dL之间的空腹自身监测血浆葡萄糖浓度的组相比，治疗期结束时的最终每日剂量是降低的。在组合组中，0％接受>60U/30μg的剂量，并且42.2％接受>40U/20μg且≤60U/30μg的剂量。在对照组中，28.4％患者接受>40U/20μg且≤60U/30μg的剂量，并且16.7％患者接受>60U/30μg的剂量。在组合组中，14.3％患者接受<20U/10μg的剂量，而仅9.9％对照患者接受此剂量(表6)。
此外，与甘精胰岛素相比，用甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的治疗显著改善餐后血糖控制，如通过2小时PPG评估和2小时葡萄糖偏移的结果显示。另外，与用甘精胰岛素治疗的患者相比，用甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合治疗的患者具有平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMΜG)概况的统计学显著更大的降低。
在2个治疗组间找到了从基线至24周的体重变化的统计学显著差异：体重在甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合组中减少，并且在甘精胰岛素组中增加。
与甘精胰岛素组相比，组合组中更高百分比的患者达到目标HbA1c≤6.5％(71.9％对64.6％)或<7％(84.4％对78.3％)(表8)。
总之，与单独的甘精胰岛素相比，甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合导致通过减少剂量的甘精胰岛素改善血糖控制和体重。这证明了甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合相对于甘精胰岛素的优越性。
实施例2描述了一项随机化、30周、活性对照、开放标签、3治疗分组、平行组多中心研究，其在2型糖尿病(T2DM)患者中在二甲双胍基础上与单独的甘精胰岛素及与单独的利西拉来比较本发明的甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含：
(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药学可接受盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，
其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存在。
化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约1.8至约2.2U化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约1.9至约2.1U化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约2U化合物(b)的比率存在。
本发明的药物组合物中的化合物(b)与化合物(a)的浓度比率是固定比率。
在本发明中，以预先确定的固定比率在单一组合物中提供化合物(a)和化合物(b)。要以如本文中限定的固定比率如本文中限定对有此需要的患者施用的两种分开的组合物，即包含化合物(a)的第一组合物和包含化合物(b)的第二组合物也在本发明的范围内。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是40-60μg/ml。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/μg、1.8至2.2U/μg、1.9至2.1U/μg或约2U/μg。
在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度的范围可以是64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml或80-120U/ml。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是40-60μg/ml，并且化合物(b)的浓度的范围可以是64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml或80-120U/ml。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是45-55μg/ml。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/μg、1.8至2.2U/μg、1.9至2.1U/μg或约2U/μg。
在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度的范围可以是72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是45-55μg/ml，并且化合物(b)的浓度的范围可以是72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml。
在药物组合物中，化合物(a)的浓度也可以是约50μg/mL。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/μg、1.8至2.2U/μg、1.9至2.1U/μg或约2U/μg。化合物(b)的浓度的范围可以是80-120U/ml、90-110U/ml、95-105U/ml，或者可以是约100U/ml。
特别地，在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度是约50μg/ml，并且化合物(b)的浓度是约100U/ml。
优选地，药物组合物不是现场混合组合物或配制剂。现场混合组合物或配制剂“现场”制备，例如在施用前不久。在此背景中，现场混合组合物或配制剂可以是从至少两种不同的组合物(每种包含利西拉来和甘精胰岛素中的至少一种)制备的组合物或配制剂。特别地，现场混合配制剂或组合物是从两种不同组合物制备的组合物，第一组合物包含利西拉来和甘精胰岛素，而第二组合物包含甘精胰岛素。更特别地，现场混合组合物或配制剂可以包含固定体积的第一组合物和可变体积的第二组合物。
如果药物组合物包含浓度范围为40-60μg/ml的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：55.56μg/mL、51.28μg/mL、47.62μg/mL,44.44μg/mL和41,67μg/mL。在40-60μg/ml的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/360*25μg/mL、800/390*25μg/mL、800/420*25μg/mL、800/450*25μg/mL和800/480*25μg/mL。
如果药物组合物包含浓度范围为45-55μg/ml的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：51.28μg/mL和47.62μg/mL。在45-55μg/ml的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/390*25μg/mL和800/420*25μg/mL。
本发明的组合物可以用于治疗1或/和2型糖尿病患者，或/和治疗与1或/和2型糖尿病有关的状况。
特别地，本发明的组合物可以用于治疗2型糖尿病患者，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况。此类状况包括与例如未患2型糖尿病的人相比，葡萄糖耐受性的降低、增加的餐后血浆葡萄糖浓度、空腹血浆葡萄糖浓度增加、或/和增加的HbA1c值。
本发明的组合物可以在对2型糖尿病患者的血糖控制中使用。如通过本发明的实施例1证明的，如本文中描述的组合物可以用于改善血糖控制。在本发明中，“血糖控制的改善”或“血糖控制”特别指葡萄糖耐受性的改善、餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和HbA1c值的改善。
特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善、餐后血浆葡萄糖偏移的改善或/和空腹血浆葡萄糖浓度的改善。更特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善。
特别地，餐后血浆葡萄糖浓度的改善是餐后血浆葡萄糖浓度的降低。降低特别意指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或者至少逼近这些数值。
特别地，餐后血浆葡萄糖偏移的改善是餐后血浆葡萄糖偏移的降低。特别地，降低意味着血浆葡萄糖偏移达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
特别地，空腹血浆葡萄糖浓度的改善是空腹血浆葡萄糖浓度的降低。特别地，降低意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
特别地，HbA1c值的改善是HbA1c值的降低。特别地，HbA1c值的降低意味着HbA1c值降低到低于6.5％或7％，例如在治疗至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年后。
本发明的药物组合物可以作为用二甲双胍或/和其药学可接受盐治疗的附加(add-on)施用。二甲双胍是1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)的国际非专有名称。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。
在本发明中，可以口服施用二甲双胍。技术人员已知适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用二甲双胍。二甲双胍可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用。对于口服施用，二甲双胍可以配制成固体剂量形式，诸如片剂或丸剂。二甲双胍可以用合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质配制。
在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”、"附加疗法”和“在…基础上(ontopof)”指用二甲双胍和本发明的组合物治疗2型糖尿病，如本文中描述的。本发明的组合物和二甲双胍可以通过不同施用路径施用。二甲双胍可以口服施用，并且本发明的组合物可以胃肠外施用。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是患有2型糖尿病的患者。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制，例如通过用二甲双胍治疗至少2或至少3个月，例如以至少1.0g/天或至少1.5g/天二甲双胍的剂量。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用甘精胰岛素治疗不能充分控制，例如通过用甘精胰岛素治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用甘精胰岛素治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用利西拉来治疗不能充分控制，例如通过用利西拉来治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用利西拉来治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍和甘精胰岛素，或仅用二甲双胍和利西拉来治疗不能充分控制，例如通过治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用二甲双胍和甘精胰岛素，或仅用二甲双胍和利西拉来治疗不能充分控制。
在本发明中，本文中描述下述患者，若描述血液葡萄糖浓度的至少一种生理学参数(即HbA1c值、餐后血浆葡萄糖浓度、餐后血浆葡萄糖偏移或/和空腹血浆葡萄糖浓度)超过正常血糖值，那么其2型糖尿病没有充分控制。特别地，其2型糖尿病没有充分控制的患者可以具有：
(i)范围为7％至10％或甚至更大的HbA1c值，
(ii)至少2mmol/L的餐后葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，
(iii)至少10mmol/L的餐后血浆葡萄糖浓度，特别是餐后2小时葡萄糖浓度，或/和
(iv)至少7.0mmol/L或8.0mmol/L的空腹血浆葡萄糖。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是肥胖患者。在本发明中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的体重指数。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以具有正常体重。在本发明中，具有正常体重的患者可以具有在17kg/m2-25kg/m2、17kg/m2-<30kg/m2或<30kg/m2的范围中的体重指数。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是成年患者。患者可以具有至少18岁的年龄或者可以具有在18-80岁、18-50岁或40-80岁或50–60岁的范围中的年龄。患者可以是至少50岁龄。患者可以小于50岁。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是下述患者，其没有接受抗糖尿病治疗，例如通过胰岛素或/和相关化合物、二甲双胍或GLP-1激动剂，诸如利西拉来。特别地，要治疗的患者没有接受GLP-1受体激动剂或/和胰岛素。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以患有2型糖尿病达至少1年或至少2年。特别地，在2型糖尿病患者中，在开始用本发明的组合物治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
2型糖尿病患者在开始用组合物治疗时可以具有至少约9％、至少8％、至少约7.5％或至少7.0％的HbA1c值。患者在开始用组合物治疗时还可以具有约7％至约10％的HbA1c值。本发明的实施例1证明了通过利西拉来的治疗导致2型糖尿病中的HbA1c值降低。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1c值，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的葡萄糖耐受性，如本文中描述的。本发明的实施例1证明了改善的2小时葡萄糖偏移。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。本发明的实施例1证明了改善的餐后2小时葡萄糖浓度。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血浆葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善平均7点SMPG概况。本发明的实施例1通过对2型糖尿病患者施用本发明的组合物证明了改善的平均7点SMPG概况。如本文中使用的，“自身监测血浆葡萄糖(SMPG)”特别指“7点自身监测血浆葡萄糖”。“7点自身监测血浆葡萄糖”特别指一天测量血浆葡萄糖7次，并且从中计算平均血浆葡萄糖浓度。“7点自身监测血浆葡萄糖”值特别是平均血浆葡萄糖浓度，包括空腹和餐后条件。特别地，在早餐前、早餐后(例如早餐后2小时)、午餐前、午餐后(例如午餐后2小时)、晚餐前、晚餐后(例如晚餐后2小时)和睡觉时进行血浆葡萄糖浓度的测量(也可参见图3)。如本文中描述的通过本发明的组合治疗可以改善自身监测血浆葡萄糖。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的体重，如本文中描述的。本发明的实施例1通过施用本发明的组合物证明了体重的改善。
在本发明中，正常血糖值是特别地60-140mg/dl(对应于3,3到7,8mM/L)的血液葡萄糖浓度。特别地，此范围指空腹条件或/和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L或至少17mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超过正常血糖浓度。
2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L、至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的葡萄糖偏移(特别是餐后2小时葡萄糖偏移)。在本发明中，葡萄糖偏移特别是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
“餐后”是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了在进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后最长至2小时结束。
如本文中公开的2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少7mmol/L、至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度在用本发明的组合物开始治疗时超过正常血糖浓度。
如本文中公开的2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身监测血浆葡萄糖浓度。
在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用如本文中描述的组合物。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以包含合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质中的至少一种。
如本文中描述的组合物可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔含有包含活性成分的药筒和注射针。
本发明的药物组合物可以在如本文中描述的容器(例如，安瓿、管形瓶或“笔”)内提供以给患者使用。例如，可以在管形瓶内提供作为液体配制剂的药物组合物。从此类管形瓶中，患者可以将需要的剂量抽取到注射器(特别是一次性注射器)中。
如本文中描述的组合物可以以合适的量施用。
本发明的组合物的剂量可以由要施用的组合物的活性剂之一，即由甘精胰岛素的量或者由利西拉来的量决定。涵盖的是在此情况中，以由组合物的固定剂量比率限定的量施用组合物的第二活性剂。
如本文中描述的组合物的剂量可以由要施用的利西拉来的量决定。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以以范围为每剂10-15μg利西拉来或每剂15-20μg利西拉来的量施用。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以以范围为10-20μg利西拉来，范围为10-15μg利西拉来，或范围为15-20μg利西拉来的每日剂量施用。
如本文中描述的组合物可以通过每天注射一次施用。
本发明的药物组合物可以以0.05-0.5μg/kg体重利西拉来的剂量施用。
本发明的组合物的剂量也可以由需要的甘精胰岛素的量决定。例如，要注射的甘精胰岛素剂量可以是40U以下，或者在10-40U甘精胰岛素或20U-40U甘精胰岛素的范围中。要注射的甘精胰岛素剂量也可以是60U以下，或者在10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰岛素的范围中。要注射的甘精胰岛素的每日剂量可以是40U以下，或在10-40U甘精胰岛素或20U-40U甘精胰岛素的范围中。要注射的甘精胰岛素的每日剂量也可以是60U以下，或者在10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰岛素的范围中。
本发明的组合物可以以0.25-1.5U/kg体重甘精胰岛素的剂量施用。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以是液体组合物。技术人员已知适合于胃肠外施用的利西拉来的液体组合物。技术人员还已知适合于胃肠外施用的甘精胰岛素的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理学pH。优选地，酸性pH的范围为pH1-6.8、pH3.5-6.8或pH3.5–5。优选地，生理学pH的范围为pH2.5-8.5、pH4.0-8.5或pH6.0-8.5。可以通过药学可接受稀释酸(通常为HCl)或药学可接受稀释碱(通常为NaOH)调节pH。
本发明的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：酚(苯酚)、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂是间甲酚。
本发明的液体组合物可以包含张力剂。合适的张力剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物诸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可以达150mM。优选的张力剂是甘油。
本发明的液体组合物可以包含0.5μg/mL-20μg/mL，优选1μg/ml-5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
本发明的又一个方面涉及治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况的方法。例如，所述方法可以包括施用如本文中描述的组合物。所述方法可以是治疗2型糖尿病患者，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中定义的患者。
本发明的又一个方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用本发明的组合物。在本发明的方法中，患者可以是本文中定义的患者。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合物用于制备用于治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况的组合物的用途。例如，本发明的组合物可以用于制备用于治疗2型糖尿病患者，或/和用于治疗与2型糖尿病有关的状况的组合物。特别地，本发明的组合物可以用于制备用于改善血糖控制、改善葡萄糖耐受性、改善餐后血浆葡萄糖浓度、改善餐后血浆葡萄糖偏移、改善空腹血浆葡萄糖浓度或/和改善HbA1c值的组合物。患者可以是如本文中定义的患者。
本发明通过以下图和实施例进一步例示。
附图简述
图1：由于任何原因所致的治疗中断前的时间的Kaplan-Meier积累发生曲线-随机化群体。INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
图2：根据访视的均值HbA1c(％)的图-mITT群体。LOCF＝末次观测值结转。注意：图包括引入挽救药物前且最后一次注射所调查的医药产品后长达14天获得的测量。INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
图3：基线和24周(LOCF)时的均值7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况(mmol/L)的图-mITT群体。LOCF＝末次观测值结转。分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
图4：根据访视的从基线的体重(kg)均值变化的图-mITT群体。LOCF＝末次观测值结转。分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后3天为止获得的测量。INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
图5：根据访视的均值平均每日甘精胰岛素剂量(U)的图-mITT群体。LOCF＝末次观测值结转。分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
实施例1
一项随机化、24周、开放标签、2分组平行组、多中心研究，其在2型糖尿病患者中在二甲双胍的基础上比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合相对于甘精胰岛素的效力和安全性。
1缩写
AE：不利事件
ANCOVA：协方差分析
BMI：体重指数
CI：置信区间
CMH：Cochran-Mantel-Haenszel
ECG：心电图
FPG：空腹血浆葡萄糖
GFR：肾小管滤过率
GLP-1：胰高血糖素样肽-1
HLGT：高水平组项
HLT：高水平项
IMP：调查医药产品
LOCF：末次观测值结转
LS：最小二乘方
MDPD：肾疾病中的饮食改良(Modificationofdietinrenaldisease)
mITT：改良的意图治疗
PG：血浆葡萄糖
PPG：餐后血浆葡萄糖
PT：优选项
SAE：严重不利事件
SMPG：自身监测血浆葡萄糖
SOC：系统器官类别
TEAE：治疗紧急不利事件
2概要
3结果
3.1研究患者
3.1.1患者责任性
在筛选的520名患者中，将323名(62.1％)患者随机化到67个中心中的2个治疗组之一(组合组中的161名，甘精胰岛素组中的162)，所述中心分布于13个国家(智利、捷克共和国、德国、丹麦、法国、匈牙利、立陶宛、墨西哥、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克、瑞典和美国)。筛选失败的主要原因是在方案定义范围外的筛选访视时的HbA1c值(在520名筛选患者中的133名[25.6％])。将所有323名随机化患者暴露于开放标签治疗，并且包含于mITT群体中以进行效力分析(表1)。
表1：分析群体
注意：安全性群体患者根据实际接受的治疗(如治疗)制成表格。
对于效力群体，患者根据其随机化治疗制成表格。
没有组中随机化的并且采用另一种研究治疗的患者。
3.1.2研究布置
表2提供了每个治疗组的患者布置的汇总。
在24周研究治疗期期间，与3名(1.9％)经甘精胰岛素治疗的患者相比，11名(6.8％)经组合治疗的患者过早中断IMP。对于经组合治疗的患者，治疗中断的最常见原因是“不利事件”(6名患者[3.7％]对甘精胰岛素组中的0名患者)，接着是“其它原因”(4名患者[2.5％]对甘精胰岛素组中的2名患者[1.2％])。
图1中描绘了由于任何原因所致的治疗中断前时间。
表2：患者布置-随机化群体
注意：使用随机化的患者的数目作为分母计算百分比。
图1：由于任何原因所致的治疗中断前时间的Kaplan-Meier累积发生率曲线：随机化群体
INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
3.1.3人口统计数据和基线特征
表3提供了筛选或基线时的人口统计数据和患者特征的汇总。对于随机化群体，人口统计学和患者特征在两个治疗组间一般是相似的。中值年龄是58岁。研究群体主要是高加索裔(98.5％)。
表3：筛选或基线时的人口统计数据和患者特征：随机化群体
BMI＝体重指数.
糖尿病史和疾病特征在治疗组间一般是相当的，如表4中显示。二甲双胍的使用持续时间和平均每日剂量在两个治疗组间是相似的；在基线时，对于随机化群体，均值剂量是2084.75mg。基线时的效力变量在两个治疗组间是相似的，并且显示于3.2节效力中。
表4：筛选或基线时的疾病特征：随机化群体
GLP-1＝胰高血糖素样肽-1。
3.1.4剂量和持续时间
表5和6中汇总了治疗暴露和最终胰岛素剂量。治疗暴露的中值持续时间在每个治疗组中是169.0天。
表5：暴露于调查产品-安全性群体
注意：认为患者在他们在随机化时实际接受的治疗组中。
暴露持续时间＝(最后一次开放标签IMP注射的日期-第一次开放标签IMP注射的日期)+1。
在组合组中，在治疗期结束时的最终每日剂量是>20U/10μg且≤40U/20μg(对于70名(43.5％)患者)和>40U/20μg且≤60U/30μg(对于68名(42.2％)患者)。比在甘精胰岛素组(16[9.9％])中更多的组合组中的患者(23[14.3％])具有≤20U类别中的最终每日剂量。与组合组(0名患者，如方案需要的)相比，甘精胰岛素组中更多的患者(27[16.7％])具有最终每日剂量>60U。
表6：在开放标签治疗结束时根据最终胰岛素剂量的患者数目(％)-安全性群体
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
3.2效力
3.2.1主要效力终点
主要分析
表7汇总了主要效力终点的结果，即用使用末次观测值结转(LOCF)法输入的缺少数据使用ANCOVA分析得到的从基线至24周的HbA1c变化。从基线至24周的HbA1c最小二乘方(LS)均值变化是-1.82％(对于组合组)和-1.64％(对于甘精胰岛素组)(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-0.17％，95％CI：-0.312％至-0.037％)。基于预先规定的主要分析，证明了与甘精胰岛素组相比组合组的非劣等性，这是因为LS均值差的两侧95％CI的上限小于预先限定的非劣等性边界0.4％。还证明了组合相对于甘精胰岛素的统计学优越性(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-0.17％，p值＝0.0130)。
图2显示了在24周治疗期期间随时间的HbA1c均值(±SE)。在这两个治疗组中，在24周时观察到HbA1c均值的最大降低。
表7：从基线至24周的HbA1c(％)均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转.
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应以及基线HbA1c值作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后14天为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
图2：根据访视的均值HbA1c(％)的图-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
注意：图包括在引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后14天为止获得的测量。
INS/LLXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
表8提供了在24周时分别具有HbA1c≤6.5％或<7％的响应者的比例；虽然如根据比例差的95％CI显示，组间差异不是统计学显著的，但是与甘精胰岛素组相比组合组中更高百分比的患者达到目标HbA1c≤6.5％(71.9％对64.6％)或<7％(84.4％对78.3％)。
表8：在24周时分别具有HbA1c值≤6.5％或<7％的患者的数目(％)–mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(筛选HbA1c[<8.0,≥8.0％]的随机化层，筛选BMI[<30或≥30kg/m2]的随机化层)的治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)间比例差的加权平均值。
比例差＝分别达到HbA1c值≤6.5％或<7％的患者的比例的差。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后14天为止获得的测量。
3.2.2其它关键效力终点
表9至表14分别汇总了2小时PPG、PG偏移、平均7点SMPG概况、体重、平均胰岛素每日剂量和FPG的ANCOVA分析。图3至5显示了治疗期期间随时间的平均7点SMPG概况、体重和平均胰岛素每日剂量。
如根据2小时PPG和PG偏移的结果显示，与甘精胰岛素相比用组合的治疗显著改善餐后血糖控制。对于2小时PPG(表9)，从基线至24周的LS均值变化是-7.49mmol/L(对于组合组)和-4.33mmol/L(对于甘精胰岛素组)(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-3.17mmol/L；p-值<.0001)。对于2小时PG偏移(表10)，从基线至24周的LS均值变化是-3.91mmol/L(对于组合组)和-0.67mmol/L(对于甘精胰岛素组)(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-3.24mmol/L；p-值<.0001)。
表9：从基线至24周的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)均值变化–mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应以及基线餐后2小时血浆葡萄糖值作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射调查医药产品的日期为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
表10：从基线至24周的2小时血浆葡萄糖偏移(mmol/L)均值变化–mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应以及基线2小时血浆葡萄糖偏移值作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
对于平均7点SMPG(表11)，与经甘精胰岛素治疗的患者相比，经组合治疗的患者具有统计学显著更大的降低(LS均值差为-0.30mmol/L；p-值＝0.0154)。图3显示了在基线和24周(LOCF)时的每个时间点的7点SMPG。
表11：从基线至24周的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况(mmol/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应以及基线平均7点SMPG值作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
图3：基线和24周(LOCF)时平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况(mmol/L)的图–mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。
INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
LS均值体重对于经组合处理的患者从基线至24周降低0.97kg并且对于经甘精胰岛素处理的患者增加0.48kg(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-1.44kg)，治疗组间观察到统计学显著的差异(p-值<.0001)(表12)。
表12：从基线至24周的体重(kg)均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应以及基线体重作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后3天为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
图4：根据访视的自基线的体重(kg)均值变化的图-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后3天为止获得的测量。
INS/LTXI＝甘精胰岛素利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
24周时平均甘精胰岛素每日剂量的LS均值对于组合组是36.08U，并且对于甘精胰岛素组是39.32U，并且治疗组间的差异是临界显著的(相对于甘精胰岛素的LS均值差＝-3.24U；p-值＝0.0583)(表13)。
表13：24周时的平均每日甘精胰岛素剂量(U)–mITT群体
LOCF＝末次观测值结转.
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。
图5：根据访视的均值平均每日甘精胰岛素剂量(U)的图-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品的日期为止获得的测量。
INS/LIXI＝甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。
观察到从基线至24周的均值变化FPG的相似降低(LS均值：在组合组中-3.35mmol/L；在甘精胰岛素组中-3.51mmol/L)。
甘精胰岛素组中仅一名患者在24周治疗期期间需要挽救疗法。
表14：从基线至24周的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转。
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定剂量组合，甘精胰岛素)、筛选HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选BMI(<30，≥30kg/m2)的随机化层和国家作为固定效应，以及基线空腹血浆葡萄糖作为协变量。
分析包括引入挽救药物前且直到最后一次注射所调查的医药产品后1天为止获得的测量。
包括具有基线和24周(LOCF)测量两者的患者。
3.3安全性
症状性低血糖症事件在特定低血糖症事件表，而非AECRT页上证明，因此不包括在TEAE汇总中。它们与TEAE分开汇总(参见3.3.5节)。
3.3.1治疗紧急不利事件
表15呈现了在24周开放标签治疗期期间具有不利事件的患者的总体汇总。比在甘精胰岛素组(82[50.6％])中略多的患者在组合组(86[53.4％])中报告TEAE，这主要归因于胃肠病症SOC事件的差异(组合组中的25[15.5％]对甘精胰岛素组中的15[9.3％])。如表16中显示，组合组中最频繁报告的TEAE是恶心(12[7.5％]对甘精胰岛素组中的0)，并且在甘精胰岛素组中是头痛(12[7.4％]对组合组中的8[5.0％])。
表15：不利事件概况的概述：治疗紧急不利事件-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SAE：严重不利事件
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
表16：根据主要SOC、HLGT、HLT和PT的任何治疗组中具有以PT>＝1％发生的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项；HLT：高水平项；PT：优选项。
MedDRA15.1
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际协定次序和HLGT、HLT、PT按字母次序分类。
仅呈现了至少1组中具有至少1例PT≥1％的SOC。
3.3.2死亡、严重治疗紧急不利事件
此研究中没有报告死亡。具有治疗紧急SAE的患者的数目是组合组中的9(5.6％)和甘精胰岛素组中的6(3.7％)，其在多种SOC上分布，没有任何特定SOC的显著增加(表17)。
表17：通过主要SOC、HLGT、HLT和PT呈现的具有治疗紧急SAE的患者的数目(％)：安全性群体
SAE：严重不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项；HLT：高水平项；PT：优选项。
MedDRA15.1
n(％)＝具有至少1例治疗紧急SAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际协定次序和HLGT、HLT、PT按字母次序分类。
3.3.3导致退出的不利事件
与甘精胰岛素组中无一人相比，组合组中的6名患者(3.7％)由于TEAE而中断治疗(表18)。对于这些中的2名患者，导致治疗中断的TEAE是那些来自胃肠病症SOC(恶心和/或呕吐)的。1名具有恶心和呕吐的患者和1名具有恶性和头痛的患者在第66天和第53天时中断IMP，并且他们最后的胰岛素每日剂量分别是52U(利西拉来26μg)和18U(利西拉来9μg)。
具有超敏感性的患者在第一剂量日中断IMP。ARAC没有将此事件判定为变应性反应呈阳性。每名患者中的精神混乱状态和头晕确认为与症状性低血糖症无关。
表18：在治疗期期间根据主要SOC、HLGT、HLT和PT经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项；HLT：高水平项；PT：优选项。
MedDRA15.1
n(％)＝具有至少1例导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际协定次序和HLGT、HLT、PT按字母次序分类。
超敏感性：ARAC将它判定为不是变应性事件。
3.3.4其它重大不利事件
总共6名患者(组合组中的5名患者和甘精胰岛素组中的1名患者)经历注射部位反应(表19)。这些反应无一被认为是严重或重度的或者导致治疗中断。
表19：在TEAE期期间经历注射部位反应的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会。PT＝优选项。
总共2名患者(每组中的1名[0.6％])报告了被ARAC判定为变应性反应呈阳性的6例事件以及变应性鼻炎的相同诊断。无一人判定为可能与IMP相关(表20)。
表20：具有在TEAE期期间被ARAC判定为变应性反应的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会。IMP＝调查医药产品。
按照方案，要监测已经通过重复测量确认的高于正常范围上限(ULN)两倍的淀粉酶和/或脂肪酶的任何增加或降钙素≥20pg/mL的任何增加，并且在特定的AE表上记录在案。在治疗期期间，3名患者(组合组中的2名[1.2％]和甘精胰岛素组中的1名[0.6％])具有增加的脂肪酶(>2ULN)的TEAE，并且1名患者(在甘精胰岛素组中)具有增加的淀粉酶(>2ULN)的TEAE，它们在特定的AE表上报告。没有患者报告增加的降钙素(≥20pg/mL)的TEAE。
还汇总了在治疗期期间具有至少1个脂肪酶或淀粉酶数值≥3ULN，或至少1降钙素数值≥20pg/ml的患者的数目。甘精胰岛素组中的1名患者具有至少1个淀粉酶数值≥3ULN，并且5名患者(组合组中的4名和甘精胰岛素组中的1名)具有至少1个脂肪酶数值≥3ULN。甘精胰岛素组中的1名患者具有1个降钙素数值≥20pg/ml(但<50pg/ml)，再测定的数值在正常范围内。
组合组中的1名患者和甘精胰岛素组中的1名患者分别具有2例事件(针对不稳定型心绞痛的住院治疗和经皮冠状干预[PCI])和被心血管事件判定委员会(CAC)判定为重大心血管事件的1例事件(PCI)。
3.3.5其它安全性观察-症状性低血糖症
与40名(24.7％)经甘精胰岛素治疗的患者相比，在40名(24.8％)用组合治疗的患者中报告了症状性低血糖症事件(包括记录在案的、可能的和重度的症状性低血糖症)。每患者-年的症状性低血糖症事件的数目在两个治疗组中是1.11。在任何组中没有报告重度症状性低血糖症(表21)。
具有血浆葡萄糖≤70mg/dL(3.9mmol/L)的记录在案的症状性低血糖症的比率在两个治疗组中是相似的(在组合和甘精胰岛素组中分别为35[21.7％]对37[22,8％])。对于具有血浆葡萄糖<60mg/dL(3.3mmolL)的记录在案的症状性低血糖症，比率在组合组中比在甘精胰岛素组中高[20(12.4％)对9(5.6％)]。
表21：在TEAE期期间在专门的cCRF上记录并且满足方案定义的症状性低血糖症的汇总-安全性群体
a：以(事件数目*100除以总暴露+3天，以患者年计)计算。
症状性低血糖症＝在专门eCRF上记录并且满足重度或记录在案的或可能的症状性低血糖症的方案定义的症状性低血糖症。
实施例2
一项随机化、30周、活性对照、开放标签、3治疗分组、平行组多中心研究，其在T2DM患者中在二甲双胍的基础上与单独的甘精胰岛素及与单独的利西拉来比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
化合物代码： HOE901/AVE0010
研究题目和名称
医学状况
研究目的
主要目的： 治疗 主要焦点： 安全性/效力
试验范围：
研究设计
阶段: 3期 分配: 随机化
掩蔽: 开放标签 设计: 平行
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合包含100U/mL甘精胰岛素和50μg/mL利西拉来。甘精胰岛素配制剂(Lantus)包含100U/ml甘精胰岛素。利西拉来配制剂(Lyxumia)包含50μg/ml利西拉来(为了施用10μg利西拉来的剂量)或100μg/ml利西拉来(为了施用20μg利西拉来的剂量)。以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用二甲双胍。
研究群体
特定的易受攻击的群体：
受试者/患者的总预期数目
*为了非随机化研究而处理
按照年龄范围的受试者/患者的大致数目：
医药产品(调查和非调查)
终点
研究期持续时间
每名受试者/患者的持续时间 约37周，包括30周治疗期

Claims (27)

1.一种药物组合物，其包含：
(a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，
其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存在。
2.权利要求1的组合物，其中化合物(a)的浓度范围为40-60μg/ml，且其中所述化合物(b)的浓度范围为64-144U/ml。
3.权利要求2的组合物，条件是化合物(a)的浓度不是选自下述的浓度：55.56μg/ml、51.28μg/mL、47.62μg/mL、44.44μg/mL和41.67μg/mL。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2U化合物(b)的比率存在。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其用于治疗1或/和2型糖尿病。
6.权利要求5使用的药物组合物，所述使用通过施用0.25至1.5U/kg体重甘精胰岛素的剂量进行。
7.权利要求5使用的药物组合物，所述使用通过施用0.05至0.5μg/kg体重利西拉来的剂量进行。
8.权利要求5至7中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者是肥胖的。
9.权利要求5至8中任一项使用的药物组合物，其中2型糖尿病单用二甲双胍没有得到充分控制。
10.权利要求5至9中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者在开始用所述组合物治疗时具有范围为至少7％、至少8％或至少9％的HbA1c值。
11.权利要求5至10中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者在开始用所述组合物治疗时具有至少7mmol/L、至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
12.权利要求5至11中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身监测血浆葡萄糖浓度。
13.权利要求5至12中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者在开始用所述组合物治疗时具有至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L或至少17mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖。
14.权利要求5至13中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖偏移。
15.权利要求5至14中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的患者没有接受GLP-1受体激动剂或/和胰岛素。
16.权利要求5至15中任一项使用的药物组合物，其中胃肠外施用所述组合物。
17.权利要求5至16中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者是至少50岁龄。
18.权利要求5至17中任一项使用的药物组合物，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的体重指数。
19.权利要求5至18中任一项使用的药物组合物，其中用至少1.5g/天二甲双胍的治疗没有充分控制2型糖尿病。
20.权利要求1至4中任一项的药物组合物，条件是所述组合物不是现场混合的组合物。
21.权利要求1至4和20中任一项的药物组合物，其在容器内提供。
22.如下的组合物用于制备用于治疗1或/和2型糖尿病的组合物的用途：(a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存在于所述组合物中。
23.权利要求22的用途，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2U化合物(b)的比率存在于所述组合物中。
24.权利要求22或23的用途，其中要治疗的患者定义为权利要求8至21中的任一者。
25.一种治疗1型或/和2型糖尿病的方法，其包括对有此需要的受试者施用组合物，所述组合物包含：
(a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，
其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存在。
26.权利要求25的方法，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2U化合物(b)的比率存在于所述组合物中。
27.权利要求25或26的方法，其中要治疗的患者定义为权利要求6至19中的任一者。
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