DE102008053048A1 - Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten, wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist, dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Dosis enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
  • Weltweit leiden etwa 250 Mio. Menschen an Diabetes mellitus. Für die Typ I Diabetiker darunter ist die Substitution der fehlenden endokrinen Insulinsekretion die einzige derzeit mögliche Therapie. Die Betroffenen sind lebenslang, in der Regel mehrmals täglich, auf Insulininjektionen angewiesen. Im Gegensatz zum Typ I-Diabetes besteht beim Typ II-Diabetes nicht grundsätzlich ein Mangel an Insulin, jedoch wird in einer Vielzahl von Fällen, vor allem im fortgeschrittenen Stadium, die Behandlung mit Insulin, gegebenenfalls in Kombination mit einem oralen Antidiabetikum, als günstigste Therapieform angesehen.
  • Beim Gesunden ist die Insulinfreisetzung durch den Pankreas strikt an die Konzentration der Blutglukose gekoppelt. Erhöhte Blutglukosespiegel, wie sie nach Mahlzeiten auftreten, werden durch eine entsprechende Steigerung der Insulinsekretion rasch kompensiert. Im nüchternen Zustand sinkt der Plasmainsulinspiegel auf einen basalen Wert ab, der ausreicht, eine kontinuierliche Versorgung insulinsensitiver Organe und Gewebe mit Glukose zu gewährleisten und die hepatische Glukoseproduktion in der Nacht niedrig zu halten. Der Ersatz der körpereigenen Insulinsekretion durch exogene, meist subkutane Applikation von Insulin erreicht in der Regel die oben beschriebene Qualität der physiologischen Regulation der Blutglukose nicht annähernd. Häufig kommt es zu Entgleisungen der Blutglukose nach oben oder unten, die in ihren schwersten Formen lebensbedrohlich sein können. Daneben stellen jedoch auch über Jahre erhöhte Blutglukosespiegel ohne anfängliche Symptome ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar. Die großangelegte DCCT-Studie in den USA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977–986) wies eindeutig nach, daß chronisch erhöhte Blutglukosespiegel wesentlich für die Entwicklung diabetischer Spätschäden verantwortlich sind. Diabetische Spätschäden sind mikro- und makrovaskuläre Schädigungen, die sich u. U. als Retino-, Nephro-, oder Neuropathie manifestieren und zu Erblindung, Nierenversagen sowie dem Verlust von Extremitäten führen und darüber hinaus mit einem erhöhten Risiko für Herz/Kreislauferkrankungen einhergehen. Daraus ist abzuleiten, dass eine verbesserte Therapie des Diabetes in erster Linie darauf abzielen muss, die Blutglukose möglichst eng im physiologischen Bereich zu halten. Nach dem Konzept der intensivierten Insulintherapie soll dies durch mehrmals tägliche Injektionen von schnell und langsam wirkenden Insulinzubereitungen erreicht werden. Rasch wirkende Formulierungen werden zu den Mahlzeiten gegeben, um den postprandialen Anstieg der Blutglukose auszugleichen. Langsam wirkende Basalinsuline sollen die Grundversorgung mit Insulin insbesondere während der Nacht sicherstellen, ohne zu einer Hypoglykämie zu führen.
  • Insulin ist ein Polypeptid aus 51 Aminosäuren, die sich auf 2 Aminosäureketten verteilen: die A Kette mit 21 Aminosäuren und die B-Kette mit 30 Aminosäuren. Die Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken miteinander verbunden. Insulinzubereitungen werden seit vielen Jahren zur Diabetestherapie eingesetzt. Dabei werden nicht nur natürlich vorkommende Insuline verwendet, sondern neuerdings auch Insulinderivate und -analoga.
  • Insulinanaloga sind Analoga von natürlich vorkommenden Insulinen, nämlich Humaninsulin oder tierischen Insulinen, welche sich durch Substitution wenigstens eines natürlich auftretenden Aminosäurerestes mit anderen Aminosäuren und/oder Addition/Entfernen wenigstens eines Aminosäurerestes von dem entsprechenden, ansonsten gleichen natürlich vorkommenden Insulin unterscheiden. Es kann sich dabei auch um Aminosäuren handeln, die nicht natürlich vorkommen.
  • Insulinderivate sind Derivate von natürlich vorkommendem Insulin oder einem Insulinanalogon, welche durch chemische Modifizierung erhalten werden. Die chemische Modifikation kann z. B. in der Addition einer oder mehrerer bestimmter chemischer Gruppen an eine oder mehrere Aminosäuren bestehen. In der Regel haben Insulinderivate und Insulinanaloga gegenüber humanem Insulin eine etwas veränderte Wirkung.
  • Insulinanaloga mit beschleunigtem Wirkungseintritt werden in EP 0 214 826 , EP 0 375 437 und EP 0 678 522 beschrieben. EP 0 214 826 bezieht sich u. a. auf Substitutionen von B27 und B28. EP 0 678 522 beschreibt Insulinanaloga, die in der Position B29 verschiedene Aminosäuren, vorzugsweise Prolin, aufweisen, jedoch nicht Glutaminsäure. EP 0 375 437 umfaßt Insulinanaloga mit Lysin oder Arginin in B28, die optional zusätzlich in B3 und/oder A21 modifiziert sein können. Eine beschleunigte Wirkung weisen auch die in der EP-A-0 885 961 beschriebenen Insulinanaloga auf.
  • In der EP 0 419 504 werden Insulinanaloga offenbart, die gegen chemische Modifikationen geschützt sind, indem Asparagin in B3 und wenigstens eine weitere Aminosäure in den Positionen A5, A15, A18 oder A21 verändert sind.
  • In der WO 92/00321 werden Insulinanaloga beschrieben, bei denen wenigstens eine Aminosäure der Positionen B1–B6 durch Lysin oder Arginin ersetzt ist. Derartige Insuline weisen gemäß WO 92/00321 eine verlängerte Wirkung auf. Eine verzögerte Wirkung weisen auch die in der EP-A 0 368 187 und die in den deutschen Patentanmeldungen Nr. 10 2008 003 568.8 und 10 2008 003 566.1 beschriebenen Insulinanaloga auf.
  • Die auf dem Markt befindlichen Insulinzubereitungen von natürlich vorkommenden Insulinen zur Insulinsubstitution unterscheiden sich in der Herkunft des Insulins (z. B. Rind, Schwein, Humaninsulin), sowie der Zusammensetzung, womit das Wirkprofil (Wirkeintritt und Wirkdauer) beeinflusst werden kann. Durch Kombination verschiedener Insulinpräparate lassen sich unterschiedlichste Wirkprofile erzielen und möglichst physiologische Blutzuckerwerte einstellen. Die rekombinante DNA Technologie ermöglicht heutzutage die Herstellung von solchen modifizierten Insulinen. Hierzu zählt Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin) mit einer verlängerten Wirkdauer. Insulin Glargin wird als saure, klare Lösung injiziert und fällt aufgrund seiner Lösungseigenschaften im physiologischen pH- Bereich des Subkutangewebes als stabiles Hexamerassoziat aus. Insulin Glargin wird einmal täglich injiziert und zeichnet sich gegenüber anderen langwirksamen Insulinen durch sein flaches Serumprofil und die damit verbundene Reduktion der Gefahr nächtlicher Hypoglykämien aus (Schubert-Zsilavecz et al., 2: 125–130 (2001)).
  • Die spezifische Zubereitung des Insulin Glargins, die zur verlängerten Wirkdauer führt, ist durch einen klare Lösung mit saurem pH-Wert gekennzeichnet.
  • Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ist ein endokrines Hormon, welches die Insulinantwort nach oraler Aufnahme von Glukose oder Fett erhöht. GLP-1 senkt generell die Glucagonkonzentrationen, verlangsamt die Magenentleerung, stimuliert die (Pro-)Insulin-Biosynthese, erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Insulin und stimuliert die Insulin-unabhängige Glycogen-Biosynthese (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6: 1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139: 2811).
  • Humanes GLP-1 weist 37 Aminosäurereste auf (Heinrich et al., Endocrinol. 115: 2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61: 472). Aktive Fragmente von GLP-1 schließen GLP-1(7-36) und GLP-1(7-37) ein.
  • Exendine sind eine andere Gruppe von Peptiden, welche die Blutglukosekonzentrationen senken können. Exendine weisen eine gewisse Ähnlichkeit der Sequenz zu GLP-1(7-36) auf (53%, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650–55). Exendin-3 und Exendin-4 stimulieren einen Anstieg der zellulären cAMP-Produktion in Azinuszellen des Meerschweinchenpankreas durch Interaktion mit Exendinrezeptoren (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1–18). Exendin-3 bewirkt im Gegensatz zu Exendin-4 einen Anstieg der Amylasefreisetzung in Azinuszellen des Pankreas.
  • Exendin-3, Exendin-4 und Exendinagonisten wurden für die Behandlung von Diabetes mellitus und die Prävention von Hyperglykämie vorgeschlagen, wobei sie die Magenmotilität und -entleerung vermindern ( US 5,424,286 und WO98/05351 ).
  • Exendin-Analoga können gekennzeichnet sein durch Aminosäuresubstitutionen und/oder C-terminalen Trunkierung der nativen Exendin-4-Sequenz. Derartige Exendin-Analoga sind beschrieben in WO 99/07404 , WO 99/25727 , WO 99/25728 .
  • Kombinationen von Insulin und GLP-1 sind aus WO 2004/005342 zur Behandlung von Diabetes bekannt.
  • In der klinischen Praxis wird die zu verabreichende Insulinmenge auf den individuellen Bedarf der einzelnen Diabetespatienten eingestellt. Individuelle Patienten benötigen in der Regel jeweils unterschiedliche Mengen an Insulin oder/und GLP-1-Agonist. Üblicherweise wird die vorbestimmte Dosis verabreicht, indem eine bestimmte Menge einer Zusammensetzung mit definierter Konzentration verabreicht wird. Hieraus ergibt sich, dass eine Zusammensetzung, welche Insulin und GLP-1 gleichzeitig enthält, die Verabreichung von nur einem bestimmten Verhältnis von Insulin und GLP-1 ermöglicht. Dies bedeutet, dass nur eine der beiden Mengen von Insulin und GLP-1 optimal an den Bedarf des Patienten angepasst werden kann. Da in der Praxis die korrekte Einstellung der verabreichten Menge von Insulin wesentlich ist, ist davon auszugehen, das bei Verabreichung von einem bestimmten Verhältnis von Insulin zu GLP-1 der GLP-1-Agonist entweder unter- oder überdosiert ist und allenfalls zufällig korrekt ist.
  • Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel bereitzustellen, welches die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik zumindest teilweise überwindet. Ferner soll erreicht werden, dass möglichst nur eine Verabreichung pro Tag erfolgen soll.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Kombination von einem Insulin mit einem GLP-1-Agonisten synergistische Wirkungen bei der Regulation der Blutglukose in der postprandialen und postabsorptiven Phase aufweist verglichen mit der Anwendung von Insulin oder dem GLP-1-Agonisten allein:
    • • Höhere Wirksamkeit aufgrund der Kombination der komplementären Wirkungen auf die nüchternen und postprandialen Glukosewerte, welche sich ergänzen (Beispiele 2 und 3). Die Kombination zeigt eine Senkung der postprandialen Glukosekonzentration (= verbesserte Glukosetoleranz) wie ein GLP-1-Agonist allein und zusätzlich die postabsorptiven Glukosesenkung wie ein Insulin (Beispiel 9).
    • • Verminderung des Risikos einer Hypoglykämie (Beispiele 2–4).
    • • Bessere Anpassung der Blutglukosekonzentration an normoglykämische Werte (Beispiel 8).
    • • Verbesserte Glukosetoleranz und Absenkung der postabsorptiven Glukosekonzentrationen (Beispiel 9).
    • • Die synergistischen Wirkungen der Kombination auf die Glukosekonzentration werden in einem Konzentrationsbereich des GLP-1-Agonisten von einer Größenordnung (Faktor 10) beobachtet. (Beispiel 6 verglichen mit den Beispielen 4 und 2). Erst bei kleineren GLP-1-Dosen bzw. größeren Verhältnissen von Insulin zu GLP-1 überwiegen die Wirkungen des Insulins.
    • • Erhalt der Funktion der β-Zellen (Beispiel 10).
    • • Gewichtsverlust/Verminderung der Gewichtszunahme.
    • • Alle Beispiele zeigen, dass GLP-1-Agonisten und Insuline keine negativen Wechselwirkungen zeigen.
    • • Durch die Wirkungen auf die nüchternen, postprandialen und postabsorptiven Blutglukosekonzentrationen wird ein möglich, die Zahl der Verabreichungen der Kombination auf einmal täglich zu reduzieren.
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Arzneimittel umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten, wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist, dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird insbesondere zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus verwendet, insbesondere von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II.
  • Durch das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Blutglukosekonzentration bei Patienten mit Diabetes, insbesondere Diabetes Typ I oder Typ II, besser an normoglykämische Werte angepasst werden. Bevorzugt wird es zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration von Patienten mit Diabetes verwendet, insbesondere von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II. Stärker bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Einstellung der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration von Patienten mit Diabetes verwendet, insbesondere von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II verwendet. Einstellung bedeutet in diesem Zusammenhang, dass normoglykämische Blutglukosekonzentrationen im wesentlichen erreicht werden oder zumindest eine Annäherung daran erzielt wird. Unter normoglykämischen Werten werden insbesondere Blutglukosekonzentrationen im Normbereich (Schwankungsbreite 60–140 mg/dl entsprechend 3,3 bis 7,8 mM/L) verstanden. Dieser Schwankungsbereich umfasst Blutglukosekonzentrationen unter Nüchternbedingungen, postprandialen und postabsorptiven Bedingungen.
  • Postprandial und postabsorptiv sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Diabetologie geläufige Begriffe. Unter postprandial wird hierin insbesondere die Phase nach einer Mahlzeit oder/und nach einer Glukosebelastung im Experiment bezeichnet. Diese Phase ist insbesondere beim Gesunden durch einen Anstieg und den Wiederabfall der Glukosekonzentration im Blut gekennzeichnet. Als postabsorptiv oder postabsorptive Phase wird hierin insbesondere die sich an die postprandiale Phase anschließende Phase bezeichnet. Die postprandiale Phase endet typischerweise bis zu 4 h nach der Mahlzeit oder/und Glukosebelastung. Die postabsorptive Phase dauert typischerweise bis zu 8 bis 16 h.
  • Ebenso wird das erfindungsgemäße Arzneimittel bevorzugt zur Verbesserung der Glukosetoleranz bei Behandlung eines Patienten mit Diabetes, insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder Typ II, verwendet. Unter Verbesserung der Glukosetoleranz wird verstanden, dass durch das erfindungsgemäße Arzneimittel die postprandiale Plasmaglukosekonzentration gesenkt wird. Ebenso wird unter Verbesserung der Glukosetoleranz verstanden, dass durch das erfindungsgemäße Arzneimittel die postabsorptive Plasmaglukosekonzentration gesenkt wird. Senkung bedeutet insbesondere, dass die Plasmaglukosekonzentration normoglykämische Werte im wesentlichen erreicht oder zumindest daran angenähert wird.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann das Risiko einer Hypoglykämie senken, welche z. B. in der postabsorptiven Phase auftreten kann. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird bevorzugt zur Prävention einer Hypoglykämie bei Behandlung eines Patienten mit Diabetes, insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder Typ II, verwendet, wobei die Hypoglykämie insbesondere in der postabsorptiven Phase auftreten kann.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Funktion der β-Zellen des Pankreas erhalten. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird bevorzugt zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas bei einem Patienten mit Diabetes, insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder Typ 11 verwendet. Der Funktionsverlust der β-Zellen kann insbesondere durch Apoptose verursacht sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße Arzneimittel einen Gewichtsverlust bewirken oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme bei Patienten mit Diabetes, insbesondere Type I oder II, eingesetzt werden. Bei Diabetespatienten, insbesondere vom Typ II, sind Gewichtszunahme und Übergewicht sind häufige Probleme. Damit kann die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels eine Therapie zur Behandlung eines Übergewichtes unterstützen.
  • Es versteht sich, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel eingesetzt werden kann, um bei einem Patienten mit Diabetes, insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder II, mehr als eine der hierin beschriebenen bevorzugten Indikationen zu behandeln. Daher sind von der vorliegenden Erfindung nicht nur die einzelnen bevorzugten Indikationen umfasst, sondern auch beliebige Kombinationen der Indikationen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann daher zur Behandlung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Indikationen bei Patienten mit Diabetes, insbesondere von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II verwendet werden, z. B. zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme verwendet werden. Bevorzugt ist die Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, die Verbesserung der Glukosetoleranz oder/und die Prävention einer Hypoglykämie.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann ebenso zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Indikationen verwendet werden, z. B. zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme verwendet werden.
  • Das wenigstens eine Insulin und der wenigstens eine GLP-1-Agonist können ebenso zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Indikationen verwendet werden, z. B. zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme verwendet werden.
  • Der wenigstens eine GLP-1-Agonist und das wenigstens eine Insulin können zusammen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden. Hierbei werden eine erste, eine zweite Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche jeweils das Insulin und den GLP-1-Agonisten enthalten. Daher ist ein erfindungsgemäßer Gegenstand ein Arzneimittel umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten.
  • In der vorliegenden Anmeldung bedeutet ”gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung”, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel neben der ersten und der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung umfassen kann. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann also z. B. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen.
  • Bevorzugt sind Arzneimittel, welche eine erste und eine zweite erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
  • Ebenso sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite und eine dritte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
  • Ebenso sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite, eine dritte und eine vierte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
  • Ebenso sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite, eine dritte, eine vierte und eine fünfte pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
  • Die Gewichtsanteile des wenigstens einen Insulins und des wenigstens einen GLP-1-Agonisten können in der ersten pharmazeutischen Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung so ausgewählt werden, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen unterschiedliche Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen auf den Gewichtsanteil enthalten.
  • Hierbei kann die erste Zusammensetzung das kleinste Verhältnis und die zweite Zusammensetzung das nächst größere Verhältnis enthalten. Sofern wenigstens eine weitere Zusammensetzung vorhanden ist, kann diese das nächst größere Verhältnis enthalten. Sofern noch eine weitere Zusammensetzung vorhanden ist, kann diese das wiederum nächst größere Verhältnis enthalten. Die Zusammensetzungen könne also von der ersten zur zweiten und gegebenenfalls weiteren Zusammensetzungen ansteigende Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen auf den Gewichtsanteil enthalten.
  • Der Gewichtsanteil von einem der beiden Wirkstoffe, also des wenigstens einen Insulins oder des wenigstens einen GLP-Agonisten, in der ersten pharmazeutischen Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung wird bevorzugt jeweils so ausgewählt, dass durch Verabreichung eines bestimmten Volumens der ersten, der zweiten oder/und der wenigstens einen weiteren Zusammensetzung die vorbestimmte Dosis dieses Wirkstoffs verabreicht werden kann. Besonders bevorzugt ist dieser Wirkstoff das wenigstens eine Insulin.
  • Der Gewichtsanteil des anderen der beiden Wirkstoffe, also des wenigstens einen Insulins oder des wenigstens einen GLP-1-Agonisten, in der ersten pharmazeutischen Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung wird bevorzugt so ausgewählt, dass die Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen auf den Gewichtsanteil von der ersten zur zweiten und gegebenenfalls weiteren Zusammensetzungen ansteigen. Besonders bevorzugt ist dieser Wirkstoff der wenigstens eine GLP-1-Agonist.
  • Darüber hinaus wird der Gewichtsanteil des anderen der beiden Wirkstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen so bestimmt, dass eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen so ausgewählt werden kann, dass die zu verabreichende Dosis des ersten der beiden Wirkstoffe und die zu verabreichende Dosis des zweiten Wirkstoffs in einem bestimmten Volumen gegeben sind. Damit wird eine pharmazeutische Zusammensetzung ausgewählt, welche das gewünschte Verhältnis enthält.
  • Theoretisch könnte für jedes einzelne therapeutisch gewünschte Verhältnis der Gewichtsanteile vom wenigstens einen Insulin zum wenigstens einen GLP-1-Agonisten eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt werden, um eine optimale bedarfsgerechte Dosierung für beide Wirkstoffe für jeden Patienten zu erzielen.
  • In der vorliegenden Erfindung ist eine bestimmte Anzahl von pharmazeutischen Zusammensetzungen ausreichend, um die in der Praxis notwendigen Dosierungen für beide Wirkstoffe zu erfassen. Es wird für jeden Patienten ein bestimmter Dosierungsbereich innerhalb eines therapeutisch sinnvollen Intervalls für jeden der beiden Wirkstoffe bestimmt. Die zu verabreichende Dosis soll hierbei für einen bestimmten Patienten im wesentlichen innerhalb dieses Dosierungsbereiches schwanken, ohne dass eine Über- oder eine Unterdosierung vorliegt.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die synergisten Wirkungen der Kombination eines wenigstens einen Insulins und eines wenigstens einen GLP-1-Agonisten auf die Glukosekonzentration im Blutplasma in einem Konzentrationsbereich des GLP-1-Agonisten von einer Größenordnung (Faktor 10) auftreten. Da primär die Insulinmenge an den einzelnen Patienten angepasst und präzise dosiert werden muss, ermöglicht es der synergistische Konzentrationsbereich vom GLP-1-Agonisten, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein bestimmtes Verhältnis von wenigstens einem Insulin zu dem wenigstens einem GLP-1-Agonisten enthält, einen therapeutischen Bereich von Insulindosierungen gleichzeitig mit der zugehörigen synergistischen GLP-1-Agonistenmenge abdeckt. Das Verhältnis kann so ausgewählt werden, dass zu jeder gewünschten Insulindosierung eine Dosierung des wenigstens einen GLP-1-Agonisten korrespondiert, welche innerhalb des gewünschten Bereichs, z. B. des synergistischen Bereichs, liegt. Wie weiter oben ausgeführt, können die Verhältnisse der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels ferner so gewählt werden, dass die Verhältnisse von der ersten zur zweiten und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung ansteigen. Ist die Dosierung des GLP-1-Agonisten bei der gewünschten Insulindosierung einer Zusammensetzung (z. B. der ersten Zusammensetzung) außerhalb (in der Regel oberhalb) des gewünschten Dosierungsbereiches des GLP-1-Agonisten, so wird die nächste Zusammensetzung (z. B. die zweite Zusammensetzung) oder eine weitere Zusammensetzung mit einem größeren Verhältnis des wenigstens einen Insulins zu dem wenigstens einen GLP-1-Agonisten zur Anwendung ausgewählt, in welcher die Menge des GLP-1-Agonisten bei der gewünschten Insulindosis im gewünschten Bereich liegt. Die Verhältnisse der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels können ferner so gewählt werden, dass die Bereiche der Insulindosierungen, welche zu den gewünschten Dosierungen des wenigstens einen GLP-1-Agonisten korrespondieren, aneinander anschließen oder/und einander überlappen. Bevorzugt überlappen die Bereiche. Überlappung bedeutet insbesondere, dass wenigstens zwei Zusammensetzungen ausgewählt werden können, welche bei der gewünschten Dosierung des wenigstens einen Insulins je eine Menge des wenigstens einen GLP-1-Agonisten enthalten, welche innerhalb des gewünschten Dosierungsbereichs liegt.
  • Beispielsweise genügen 3 Zusammensetzungen, um die Dosis des wenigstens einen Insulins für einen individuellen Patienten auf einen Wert ausgewählt aus dem Bereich von 15 bis 80 Einheiten Insulin einzustellen und gleichzeitig den GLP-1-Agonisten mit einer Menge innerhalb des Bereichs von 10 bis 20 μg zu dosieren (siehe Beispiel 11).
  • Ebenso kann ein erfindungsgemäßes Arzneimittel bereitgestellt werden kann, in welchem das Verhältnis kann so ausgewählt wird, dass zu jeder gewünschten Dosierung des GLP-1-Agonisten eine Dosierung des wenigstens einen Insulins korrespondiert, welche innerhalb des gewünschten Bereichs, z. B. des synergistischen Bereichs, liegt. Die Verhältnisse der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels können ferner so gewählt werden, dass die Bereiche der Dosierungen des GLP-1-Agonisten, welche zu den gewünschten Dosierungen des wenigstens einen Insulins korrespondieren, aneinander anschließen oder/und einander überlappen. Bevorzugt überlappen die Bereiche. Überlappung bedeutet in diesem Zusammenhang insbesondere, dass wenigstens zwei Zusammensetzungen ausgewählt werden können, welche bei der gewünschten Dosierung des wenigstens einen GLP-1-Agonisten je eine Menge des wenigstens einen Insulins enthalten, welche innerhalb des gewünschten Dosierungsbereichs liegt.
  • Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel maximal 10 pharmazeutische Zusammensetzungen wie oben definiert, stärker bevorzugt maximal 5, maximal 4, maximal 3 oder 2 pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können das wenigstens eine Insulin in jeweils identischen oder verschiedenen Gewichtsanteilen enthalten. Beispielsweise können mindestens zwei der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das wenigstens eine Insulin in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten.
  • Es ist bevorzugt, dass die erste, zweite und die gegebenenfalls weitere Zusammensetzung das wenigstens eine Insulin in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in jeweils identischen oder verschiedenen Gewichtsanteilen enthalten. Beispielsweise können mindestens zwei der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten.
  • Es ist ebenso bevorzugt, dass die erste, zweite und die gegebenenfalls weitere Zusammensetzung den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten und das wenigstens eine Insulin in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
  • Neben den ersten, zweiten und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, welche entweder wenigstens ein Insulin oder wenigstens einen GLP-1-Agonisten enthält. Ebenso kann das erfindungsgemäße Arzneimittel wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, welche wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem Verhältnis der Gewichtsanteile wie die hierin beschriebene erste, zweite oder gegebenenfalls weitere pharmazeutische Zusammensetzung enthält.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens ein Insulin umfasst und die zweite pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfasst und wobei das Arzneimittel zur unabhängigen Verabreichung der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert oder/und konfektioniert ist.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Kit umfassend ein erfindungsgemäßes Arzneimittel. Der erfindungsgemäße Kit kann für die Anwendung durch medizinisches Personal oder durch medizinische Laien, insbesondere den Patienten selbst oder Hilfspersonen wie Angehörige bestimmt sein. Im erfindungsgemäßen Kit sind die einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst, in getrennten Verpackungen zusammengefasst, so dass der Patient die jeweils an den aktuellen Bedarf angepasste Zusammensetzung auswählen und eine bedarfsgerechte Menge verabreichen kann. Der erfindungsgemäße Kit umfasst zum Beispiel das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form eines Satz von Spritzen, Glasampullen oder/und Stiften, welche eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten.
  • „Konfektionierung” ist ein Begriff, welcher dem Fachmann bekannt ist und in der Pharmakologie die Endbehandlung, z. B. Portionierung und Verpackung, von Arzneimitteln zur Verwendung durch den Endverbraucher bezeichnet. In der vorliegenden Anmeldung bedeutet ”konfektioniert” oder ”Konfektionierung” insbesondere, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer therapeutisch wirksamen Menge auf geeignete Weise verpackt sind, um die hierin beschriebene Auswahl von mindestens einer der Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur gewünschten Dosierung des wenigstens einen Insulins und des wenigstens einen GLP-1-Agonisten zu ermöglichen. Insbesondere ist eine parenterale Verabreichung, bevorzugt eine Injektion, stärker bevorzugt zur subkutanen Injektion, vorgesehen. Eine geeignete Verpackung ist z. B. eine Spritze oder ein Glasgefäß mit einem geeigneten Verschluß, aus denen bei Bedarf einzelne therapeutisch wirksame Dosen entnommen werden können. Ebenso geeignet sind Injektionsstifte („Stifte”, „Pens”) zur Verabreichung von Insulin, welche einen Behälter (z. B. eine Patrone) umfassen, welcher eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält.
  • „Formulieren” oder „Formulierung” ist ein Begriff, welcher dem Fachmann bekannt ist und auf dem Gebiet der Pharmakologie die Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittelzusammensetzungen und die Zubereitung mit Hilfsstoffen bezeichnet. In der vorliegenden Anmeldung bedeutet ”formulieren” oder ”Formulierung” insbesondere, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer geeigneten Form bereitgestellt wird, welche eine Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Wirkstoffe ermöglicht. Insbesondere ist eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung, bevorzugt zur Injektion, stärker bevorzugt zur subkutanen Injektion, vorgesehen.
  • In der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff ”GLP-1-Agonist” GLP-1, Analoga und Derivate davon, Exendin-3 und Analoga und Derivate davon, Exendin-4 und Analoga und Derivate davon ein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen eines oder mehrere unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1), Analoga und Derivaten von GLP-1, Exendin-3, Analoga und Derivaten von Exendin-3, Exendin-4, Analoga und Derivaten von Exendin-4 und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon. Ferner sind Substanzen eingeschlossen, welche die biologische Aktivität von GLP-1 aufweisen.
  • GLP-1 Analoga und Derivate sind z. B. in der WO 98/08871 beschrieben, Exendin-3, Analoga und Derivate von Exendin-3, Exendin-4 und Analoga und Derivate von Exendin-4 können in WO 01/04156 , WO 98/30231 , US 5,424,286 , in der EP-Anmeldung 99 610043.4 , in WO 2004/005342 und WO 04/035623 gefunden werden. Diese Dokumente sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Das in diesen Dokumenten beschriebene Exendin-3, Exendin-4 und die dort beschriebenen Analoga und Derivate davon können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als GLP-1-Agonisten verwendet werden. Ebenso können beliebige Kombinationen der in diesen Dokumenten beschriebenen Exendin-3, Exendin-4 und der dort beschriebenen Analoga und Derivate als GLP-1-Agonisten verwendet werden.
  • Der wenigstens eine GLP-1-Agonist ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Exendin-4, Analoga und Derivaten von Exendin-4 und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4 ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
    H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2, H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys4-NH2,
    H-des(Pro36 , 37)-Exendin-4-Lys5-NH2 und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4 ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
    desPro36[Asp28]Exendin-4 (1-39),
    desPro36[IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),
    desPro36[Met(O)14, Asp28]Exendin-4 (1-39),
    desPro36[Met(O)14, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),
    desPro36[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-2 (1-39),
    desPro36[Trp(O2)25, IsoAsp28]Exendin-2 (1-39),
    desPro36[Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4 (1-39),
    desPro36[Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39) und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4 ausgewählt aus einer Gruppe wie im vorigen Absatz beschrieben, bei denen an die C-Termini der Analoga von Exendin-4 das Peptid -Lys6-NH2 angefügt ist.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4 ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
    H-(Lys)6-desPro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2
    desAsp28Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-Asn-(Glu)5desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
    H-desAsp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
    desMet(O)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
    H-Asn-(Glu)5desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
    desAsp28Pro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
    desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
    H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Arg34, Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))GLP-1(7-37) [Liraglutide] und einem pharmakologisch tolerierbaren Salz davon.
  • Ein weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist AVE0010. AVE0010 weist die Sequenz:
    desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2
    auf. Diese Substanz ist als SEQ ID NO: 93 in WO 01/04156 veröffentlicht. Ebenso sind pharmakologisch tolerierbare Salze von AVE0010 bevorzugt.
  • Der Begriff „wenigstens ein GLP-1-Agonist” schließt Kombinationen der hierin beschriebenen GLP-1-Agonisten ein, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, z. B. beliebige Kombinationen von zwei oder mehr GLP-1-Agonisten ausgewählt aus den hierin beschriebenen GLP-1-Agonisten.
  • Der wenigstens eine GLP-1-Agonist ist weiterhin vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Exendin-4, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 und Arg34, Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))GLP-1(7-37) [Liraglutide] und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten den GLP-1-Agonisten in einer Menge von 10 μg/ml bis 20 mg/ml, bevorzugt 25 μg/ml bis 15 mg/ml. Für die sauren bis neutral gelösten GLP-1 Agonisten gilt bevorzugt 20 μg/ml bis 300 μg/ml und für die neutral bis basischen bevorzugt 500 μg/ml bis 10 mg/ml. Für Exendin-4 Analoge bevorzugt 20 μg/ml bis 150 μg/ml.
  • In der vorliegenden Anmeldung umfasst der Begriff ”Insulin” nicht nur unmodifizierte Insuline, sondern auch Insulinanaloga, Insulinderivate und Insulinmetabolite. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen eines oder mehrere unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Insulinen (z. B. unmodifizierten Insulinen), Insulinanaloga, Insulinderivaten und Insulinmetaboliten und beliebigen Kombinationen davon.
  • Das wenigstens eine Insulin kann unabhängig ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Rinderinsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon, Schweineinsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon und Humaninsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon. Bevorzugt ist das wenigstens eine Insulin unabhängig ausgewählt aus Humaninsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon.
  • Ferner kann ein erfindungsgemäßes Insulin unabhängig aus unmodifizierten Insulinen ausgewählt sein, insbesondere aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen und Humaninsulinen.
  • Das wenigstens eine Insulin kann unabhängig ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen und Humaninsulinen. Stärker bevorzugt ist das wenigstens eine Insulin unabhängig ausgewählt aus Humaninsulinen. Ein erfindungsgemäßes Insulin kann aus unmodifizierten Insulinen ausgewählt sein, insbesondere aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen und Humaninsulinen.
  • Erfindungsgemäße Insulinderivate sind Derivate von einem natürlich vorkommenden Insulin oder/und einem Insulinanalogon, welche durch chemische Modifizierung erhalten werden. Die chemische Modifikation kann z. B. in der Addition einer oder mehrerer bestimmter chemischer Gruppen an eine oder mehrere Aminosäuren bestehen.
  • Insulinanaloga, welche in EP 0 214 826 , EP 0 375 437 , EP 0 678 522 , EP 0 885 961 , EP 0 419 504 , WO 92/00321 , den deutschen Patentanmeldungen Nr. 10 2008 003 568.8 und Nr. 10 2008 003 566.1 und EP-A 0 368 187 beschrieben sind, können Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sein. Die Dokumente EP 0 214 826 , EP 0 375 437 , EP 0 678 522 , EP 0 419 504 , WO 92/00321 und EP-A 0 368 187 sind durch Bezugnahme hierin eingeschlossen.
  • Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinanalogon kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin (Insulin Glargin, Lantus); Arg(A0)-His(A8)-Glu(A15)-Asp(A18)-Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humaninsulinamid, Lys(B3)-Glu(B29)-Humaninsulin; LysB28ProB29Humaninsulin (Insulin Lyspro), B28 Asp-Humaninsulin (Insulin Aspart), Humaninsulin, bei dem Prolin in der Position B28 substituiert wurde durch Asp, Lys, Leu, Val oder Ala und wo in Position B29 Lys durch Pro substituiert sein kann; AlaB26-Humaninsulin; Des(B28-B30)-Humaninsulin; Des(B27)-Humaninsulin oder B29Lys(☐-tetradecanoyl), des(B30)-Humaninsulin (Insulin Detemir).
  • Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinderivat kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus B29-N-myristoyl-des(B30)Humaninsulin, B29-N-palmitoyl-des(B30)Humaninsulin, B29-N-myristoyl Humaninsulin, B29-N-palmitoyl Humaninsulin, B28-N-myristoyl LysB28ProB29Humaninsulin, B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29Humaninsulin, B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30Humaninsulin, B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30Humaninsulin, B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30)Humaninsulin, B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30)Humaninsulin, B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30)Humaninsulin und B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)Humaninsulin.
  • Ein stärker bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinderivat wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin, LysB28ProB29Humaninsulin (Insulin Lyspro), B28 Asp Humaninsulin (Insulin Aspart), B29Lys(ε-tetradecanoyl), desB30 Humaninsulin (Insulin Detemir).
  • Der Begriff „wenigstens ein Insulin” schließt Kombinationen der hierin beschriebenen Insuline, Analoga, Derivate und Metabolite davon ein, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden, z. B. beliebige Kombinationen von zwei oder mehr ausgewählt aus den hierin beschriebenen Insuline, Analoga, Derivate und Metabolite.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten 60–6000 nmol/ml, bevorzugt 240–3000 nmol/ml eines Insulins wie hierin definiert. Eine Konzentration von 240–3000 nmol/ml entspricht je nach verwendetem Insulin etwa einer Konzentration 1,4–35 mg/ml oder 40–500 Einheiten/ml.
  • Im 2- bis 10-, bevorzugt 3- bis 5-, pens-cover-all Konzept liegen die Zusammensetzungen im Bereich von 20 μg/ml GLP-1 Agonist und 100 U/ml Insulin bis 300 μg/ml GLP-1 Agonist und 500 U/ml Insulin. Bevorzugt sind folgende Konzentrationsbereiche: 25 μg/ml und 100 U/ml, 33 μg/ml und 100 U/ml, 40 μg/ml und 100 U/ml, 66 μg/ml und 100 U/ml sowie 75 μg/ml und 100 U/ml.
  • Der gewünschte Dosierungsbereich des Insulins ist insbesondere eine Dosierung mit synergistischer Wirkung. Hier liegen die Werte bei 5 bis 100 U, bevorzugt bei 15 bis 80 U. Für den GLP-1 Agonisten liegen die Werte für den Dosierungsbereich bei 5 μg bis 2 mg, bevorzugt bei 10 μg bis 1,8 mg, besonders bevorzugt bei 10 μg bis 30 μg.
  • [Hier noch genauere Angaben zu den eingesetzten Mengen und zu den Dosierungen]
  • Die bevorzugte Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind flüssige Zusammensetzungen, welche insbesondere zur parenterale Verabreichung, besonders bevorzugt zur Injektion, am stärksten bevorzugt zur subkutanen Injektion geeignet sind. Insbesondere ist die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Injektion einmal täglich geeignet.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einen saurem oder physiologischen pH aufweisen. Ein saurer pH Bereich liegt vorzugsweise im Bereich von pH 1–6,8, stärker bevorzugt pH 3,5–6,8, noch stärker bevorzugt pH 3,5–4,5, am stärksten bevorzugt bei einem pH von etwa 4,0– 4,5. Ein physiologischer pH liegt bevorzugt im Bereich von pH 4,0–8,5, stärker bevorzugt pH 5,0 bis 8,5, noch stärker bevorzugt pH 6,0 bis 8,5.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ein geeignetes Konservierungsmittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Phenol, m-Cresol, Benzylalkohol und/oder p-Hydroxybenzoesäureester.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen geeigneten Puffer enthalten. Als Puffersubstanzen, insbesondere zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen etwa 4,0 und 8,5 können z. B. Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumphosphat etc. verwendet werden. Ansonsten sind zur Einstellung des pH-Wertes auch physiologisch unbedenkliche verdünnte Säuren (typischerweise HCl) bzw. Laugen (typischerweise NaOH) geeignet. Bevorzugte Konzentrationen der Puffer sowie entsprechender Salze liegen im Bereich von 5–250 mM, stärker bevorzugt im Bereich von 10–100 mM.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Zinkionen enthalten. Die Konzentration der Zinkionen liegt vorzugsweise im Bereich von 0 μg/ml bis 500 μ/ml, stärker bevorzugt von 5 μg bis 200 μg Zink/ml.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignete Isotonisierungsmittel enthalten. Geeignet sind z. B. Glycerol, Dextrose, Lactose, Sorbitol, Mannitol, Glukose, NaCl, Calcium- oder Magnesium-Verbindungen wie CaCl2 etc. Glycerol, Dextrose, Lactose, Sorbitol, Mannitol und Glukose liegen üblicherweise im Bereich von 100–250 mM, NaCl in einer Konzentration von bis zu 150 mM.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Tensid enthalten. Ein Tensid kann die Stabilität von sauren Insulinzusammensetzungen stark erhöhen. Damit können sogar Zusammensetzungen hergestellt werden, die über mehrere Monate bei Temperaturbelastung die überlegene Stabilität gegenüber hydrophoben Aggregationskeimen garantieren.
  • Das Tensid wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Partial- und Fettsäureester und -ether mehrwertiger Alkohole wie des Glycerols und Sorbitols, Polyole; wobei die Partial- und Fettsäureester und -ether des Glycerols und Sorbitols ausgewählt werden aus einer Gruppe enthaltend Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®; wobei die Polyole ausgewählt werden aus der Gruppe Polypropylenglycole, Polyethylenglycole, Poloxamere, Polysorbate, Pluronics, Tetronics. Bevorzugte Konzentrationen der Tenside liegen im Bereich von 5–200 μg/ml, bevorzugt von 5–120 μg/ml und besonders bevorzugt von 20–75 μg/ml vor.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weitere Zusätze wie z. B. Salze enthalten, welche die Freigabe des wenigstens einen Insulins retardieren.
  • Eine besonders bevorzugter erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Arzneimittel wie hierin beschrieben umfassend wenigstens ein Insulin unabhängig ausgewählt aus LysB28ProB29Humaninsulin (Insulin Lyspro), B28 Asp Humaninsulin (Insulin Aspart), B29Lys(☐-tetradecanoyl), desB30 Humaninsulin (Insulin Detemir), und Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin), und umfasssend AVE0010 oder/und ein pharmakologisch tolerierbares Salz davon. Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand ist ein Arzneimittel wie hierin beschrieben umfassend Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin) und AVE0010 (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2) oder/und ein pharmakologisch tolerierbares Salz davon. Die Zusammensetzungen dieser besonders bevorzugten Arzneimittel weisen vorzugsweise einen sauren pH von 1–6,8, stärker bevorzugt pH 3,5–6,8, noch stärker bevorzugt pH 3,5–5,0, am stärksten bevorzugt bei einem pH von etwa 4,0 bis 4,5. Ferner können die Zusammensetzungen dieser besonders bevorzugten Arzneimittel ein Tensid wie hierin beschrieben enthalten.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine Kombination aus Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin) und AVE0010 (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2) oder/und einem pharmakologisch tolerierbaren Salz davon.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel oder Kit wie hierin beschrieben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung eines Patienten umfasst die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten, wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist, dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
  • Insbesondere umfasst das Verfahren die Verabreichung eines Arzneimittels umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Auswählen einer Dosis des wenigstens einen Insulins, welche verabreicht werden soll,
    • (b) Auswählen einer Dosis des wenigstens einen GLP-1-Agonisten, welche verabreicht werden soll,
    • (c) Auswählen einer Zusammensetzung aus der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels, welche die Dosen aus (a) und (b) in einer Konzentration enthält, so dass die Dosen aus (a) und (b) in gleichem Volumen vorliegen, und
    • (d) Bestimmen und Verabreichen einer Menge, welche den Dosen aus (a) und (b) entspricht.
  • Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren kann insbesondere zur Behandlung von Patienten mit Diabetes, insbesondere mit Diabetes Typ I oder II eingesetzt werden. Bevorzugt wird das Verfahren zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme eingesetzt.
  • Die Bestimmung der Dosis nach Schritt (a) oder/und Schritt (b) erfolgt nach dem individuellen Bedarf der Patienten.
  • Schritt (c) des erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens kann anhand einer Tabelle durchgeführt wird. Diese Tabelle kann Bestandteil des erfindungsgemäßen Arzneimittels sein. Beispiel 11 enthält ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Tabelle.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels umfassend Formulieren oder/und Konfektionieren, so dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann. Bevorzugt wird im Herstellungsverfahren das Arzneimittel so formuliert und konfektioniert, dass eines der hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittel erhalten werden kann, zum Beispiel ein erfindungsgemäßes Arzneimittel umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Abbildungen und das folgende Beispiel illustriert, ohne dass diese die Erfindung in irgend einer Weise beschränken.
  • Legenden zu den Abbildungen
  • 1: Studiendesign für den oralen Glukose-Toleranztest.
  • 2: OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo.
  • 3: OGTT beim Hund: Wirkung von AVE0010 gegenüber Placebo.
  • 4: OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf den Blutglukosespiegel.
  • 5: OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf das Plasmainsulin und den c-Peptidspiegel.
  • 6: OGTT beim Hund: Wirkung einer Dosisabsenkung von AVE0010 mit verschiedenen Verhältnissen zu Lantus in der Kombinationsformulierung.
  • 7: Modell: Diabetische Insulin-resistente db/db-Maus.
  • 8: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf die Blutglukose in der diabetischen db/db-Maus.
  • 9: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination im oralen Glukose-Toleranztest in der diabetischen db/db-Maus.
  • 10: Wirkung der AVE0010-Lantus-Kombination auf die Cytokin- und Lipotoxizitäts-induzierte β-Zell-Apoptose in vitro.
  • 11: Das ”3 pens cover all”-Konzept.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Modell: oraler Glukose-Toleranztest (OGTT) in gesunden Hunden: Vergleich der Kombination Lantus-AVE0010 mit den beiden einzelnen Wirkstoffen.
  • Tiere
    • • Männliche normoglykämische Beagles
    • • Körpergewicht: ~15 kg
    • • Anzahl pro Gruppe: n = 6
  • Studiendesign (siehe 1)
    • • Einzelne subkutane Injektionen von Placebo- oder Testformulierung zum Zeitpunkt 0
    • • 2 orale Glukosegaben von 2 g Glukose/kg Körpergewicht zum Zeitpunkt 30 min und 5 h
    • • Blutproben werden zur Bestimmung von Blutglukose, Plasmainsulin und c-Peptid genommen
  • Gruppeneinteilung (n = 6)
    • • Placebo (= Lantus-Placeboformulierung ohne API)
    • • Lantus (0.3 IU/kg s. c., äquivalent zu 1,8 nmol/kg). Lantus ist Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin.
    • • AVE0010 (10 μg/kg s. c. in Lantus-Placeboformulierung, äquivalent zu 2 nmol/kg). AVE0100 ist desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2.
    • • AVE0010-Lantus-Kombination (10 μg/kg AVE0010/0.3 IU/kg Lantus s. c.)
  • Beispiel 2
  • OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
    • • männl. Beagle, n = 6
    • • MW ± Sem
    • • Placebo = Lantus-Placebo
    • • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
  • Ergebnis: Die Daten sind in 2 dargestellt. Die alleinige Gabe von Lantus verhindert den OGTT-induzierten Anstieg der Blutglukose nicht. Lantus bewirkt eine Verstärkung der erwarteten verzögerten Senkung der Plasmaglukosekonzentration in der postabsorptiven Phase.
  • Beispiel 3
  • OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
    • • männl. Beagle, n = 6
    • • MW ± Sem
    • • Placebo = Lantus-Placebo
    • • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
  • Ergebnis:
  • Die Daten sind in 3 dargestellt. AVE0010 verhindert den OGTT-induzierten postprandialen Anstieg der Blutglukose fast vollständig. Eine Wirkung auf die Glukosekonzentration in der postabsorptiven Phase fehlt. Dieses Beispiel zeigt, dass die Wirkung von AVE0010 auf den OGTT-induzierten postprandialen Anstieg der Blutglukose komplementär zur blutzuckersenkenden Wirkung von Lantus in der postabsorptiven Phase ist.
  • Beispiel 4
  • OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf den Blutglukosespiegel
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
    • • männl. Beagle, n = 6
    • • MW ± Sem
    • • Placebo = Lantus-Placebo
    • • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
    • • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
    • • AVE + Lan (= Prämix von 10 μg/kg und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung)
  • Ergebnis:
  • Die Daten sind in 4 dargestellt. Die Kombination wirkt auf den postprandialen Glukoseanstieg wie AVE0010 (vergl. Beispiel 3). Der hypoglykämischer Effekt von Lantus in der postabsorptiven Phase ist ebenfalls vorhanden, aber abgeschwächt (vergl. Beispiel 2). Dies ist ein synergistischer Effekt von Lantus und AVE0010, da AVE0010 allein keine Wirkung auf den nach Glukosegabe wieder abgesunkenen Glukosespiegel hat, und Lantus alleine keine Wirkung auf den postprandialen Glukosespiegel hat.
  • Beispiel 5
  • OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf das Plasmainsulin und den c-Peptidspiegel
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
    • • männl. Beagle, n = 6
    • • MW ± Sem
    • • Placebo = Lantus-Placebo
    • • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
    • • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
    • • AVE + Lan (= Prämix von 10 μg/kg und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung)
  • Das C-Peptid wird bei der Umwandlung von Proinsulin in Insulin freigesetzt und dient als Marker der Insulinsekretion der β-Zellen des Pankreas. Im Rahmen eines Glukosebelastungstests kann mithilfe des c-Peptids die Reaktionsfähigkeit des Pankreas bestimmt werden.
  • Ergebnis: Die Daten sind in 5a und 5b dargestellt. In der Kombinationsgruppe folgt auf die postprandiale Insulinreduktion ein erhöhter postabsorptiver Lantusspiegel. C-Peptidspiegel der Kombination entsprechen der Insulinkurve von AVE0010 während der prandialen Phasen und von Lantus während der postabsorptiven Phase.
  • Beispiel 6
  • OGTT beim Hund: Wirkung einer Dosisabsenkung von AVE0010 mit verschiedenen Verhältnissen zu Lantus in der Kombinationsformulierung.
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
    • • männl. Beagle, n = 11/6/6/6
    • • MW ± Sem
    • • Kontrolle = Lantus-Placebo
    • • AVE + Lan (= Prämix von 0.15 bis 1.0 μg/kg und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung). In den Beispielen 2 bis 5 wurden AVE0010-Konzentrationen von 10 μg/kg verwendet.
  • Ergebnis:
  • Die Daten sind in 6 dargestellt. Eine Reduktion der AV0010-Dosis von 10 μg/kg (vergl. insbesondere Beispiel 4) auf 1 μg/kg (d. h. um den Faktor 10) und die sich daraus ergebene Vergrößerung des Verhältnisses von Lantus zu AVE0010 wirkt sich nicht auf die synergistische Aktivität der Kombination AVE0010 mit Lantus aus (vergl. insbesondere Beispiel 4). Erst bei deutlich kleineren AVE0010-Dosen nähert sich die Wirkung der Kombination der Wirkung von Lantus allein an (vgl. insbesondere mit 2). Die AVE0010-Dosis kann also mindestens innerhalb einer Größenordnung (d. h. mindestens um den Faktor 10) variiert werden, ohne dass die synergistische Wirkung verlorengeht.
  • Beispiel 7
  • Modell: Diabetische insulin-resistente db/db-Maus: Vergleich der Kombination Lantus-AVE0010 mit den beiden einzelnen Wirkstoffen.
  • Tiere
    • • Weibliche db/db-Maus
    • • Alter: 10–11 Wochen
    • • Anzahl pro Gruppe: n = 10
  • Studiendesign
    • • Einzelne subkutane Injektion von Placebo oder der Testformulierung
    • • Entnahme von Blutproben zur Bestimmung der Blutglukose
  • Gruppeneinteilung
    • • Placebo (= Lantus-Placeboformulierung ohne API)
    • • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
    • • Lantus (5 IU/kg s. c.)
    • • AVE0010-Lantus-Kombination (Prämix aus 10 μg/kg AVE0010 plus 5 IU/kg Lantus s. c.)
  • Beispiel 8
  • Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf die Blutglukose in der diabetischen db/db-Maus
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
    • • Weibliche db/db-Maus, 10 Wochen
    • • n = 10, MW ± Sem
    • • Vehikel = Lantus-Placebo
    • • AVE0010 (10 μg/kg sc)
    • • Lantus (5 U/kg sc)
    • • AVE0010-Lantus (= Prämix von AVE0010 10 μg/kg und Lantus 5 U/kg in einer Formulierung)
  • Ergebnis:
  • Die Daten sind in 7 dargestellt. Die Kombination AVE0010-Lantus bewirkte in diabetischen db/db-Mäusen ein im Vergleich zu den beiden Einzelwirkstoffen eine schnellere und stärkere Abnahme der Blutglukosekonzentration. Damit führt die Kombination diabetische db/db-Mäuse dichter an die Normoglykämie heran als jeder der beiden Wirkstoffe allein.
  • Beispiel 9
  • Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination im oralen Glukose-Toleranztest in der diabetischen db/db-Maus
  • Der Versuch wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Protokoll durchgeführt. Zusätzlich wurde ein OGTT (2 g/kg p. o. @ 30 min) durchgeführt.
    • • Weibliche db/db-Maus, 11 Wochen
    • • n = 10, MW ± Sem
    • • Kontrolle = Lantus-Placebo
    • • AVE0010 (10 μg/kg sc)
    • • Lantus (5 U/kg sc)
    • • AVE0010-Lantus (= Prämix von AVE0010 10 μg/kg und Lantus 5 U/kg in einer Formulierung)
  • Ergebnis:
  • Die Daten sind in 8 dargestellt. Die AVE0010-Lantus-Kombination führt zu einer signifikant verbesserten Glukosetoleranz und niedrigeren postabsorptiven Glukosespiegeln.
  • Beispiel 10
  • Wirkung der AVE0010-Lantus-Kombination auf die Cytokin- und Lipotoxizitätsinduzierte β-Zell-Apoptose in vitro
    • • Insulinoma-Zelllinie INS-1 der Ratte
    • • Inkubation mit der Testverbindung für 5 h
    • • Weitere Inkubation mit einem Cytokinmix für 22 h (1 ng/mL IFN-γ + 4 ng/mL IL-1β) oder
    • • Weitere Inkubation mit 0.5 mM FFA für 18 h (Palmitate:BSA 3:1)
  • Als Maß für die Apoptose werden die Caspase-3-Aktivität und die Fragmentierung der Zellkerne verwendet, welche mit der Apotose korrelieren.
  • Ergebnis: Die Daten sind in 9 dargestellt. AVE0010 oder Lantus (= Glargin, Glar) allein verhindern die Apoptose um ~40–50%. Die Kombination AVE0010 und Lantus verhindern die Apotose signifikant besser. Die Kombination bewirkt aufgrund dieses synergistischen Effekts einen erhöhten Schutz gegen Cytokin- und Lipotoxizitätsinduzierter Apoptose.
  • Beispiel 11
  • Das ”3 pens cover all”-Konzept (11)
    • • 3 Prämix-Stifte (Prämix-Pens) mit 3 verschiedenen vorbestimmten Verhältnissen: – Mix A: 100 U Lantus + 66.66 μg AVE0010 pro mL – Mix B: 100 U Lantus + 40 μg AVE0010 pro mL – Mix C: 100 U Lantus + 25 μg AVE0010 pro mL
    • • Einsatz der 3 Prämix-Stifte: Die beispielhafte Tabelle in 10 geht von einem therapeutischen Bereich von 15 bis 80 U pro Dosis Lantus und 10 bis 20 μg AVE0010 aus. Für einen bestimmten Patienten wird eine zu verabreichende Dosis von Lantus festgelegt bzw. vorbestimmt. Die vorbestimmte Dosis wird in der linken Spalte aufgesucht. Sofern in den Spalten MIX A–MIX C eine korrespondierende AVE0010-Dosis im Bereich zwischen 10 und 20 μg genannt ist, wird der entsprechende MIX ausgewählt, dosiert und verabreicht. Die Bereiche sind überlappend: z. B. könnte bei einem Bedarf von 26 bis 30 U Lantus Mix A oder MIX B (mit einer höheren Dosis AVE0010) gewählt werden. Entsprechendes gilt für MIX B und C. Wird zum Beispiel eine Dosis von 50 U Insulin bestimmt, so sind 0,5 ml von MIX B oder MIX C zu dosieren. Diese Dosis enthält 20 μg (MIX B) bzw. 12,5 μg (MIX C) AVE0010.
    • • Schlußfolgerung: Unter der Annahme, dass eine wahrscheinliche AVE0010-Wirkung zwischen 10 und 15 μg und eine therapeutische Wirkung zwischen 15 und 22 μg erzielt wird, können fast alle Patienten, welche Lantus-Dosen von 15–80 U nehmen, ebenso therapeutische Dosen von AVE0010 zwischen 10 und 20 μg erhalten, wenn sie einen der drei Prämixstifte verwenden, welche drei verschiedene Lantus:AVE001-Verhältnisse enthalten (Mix A, B or C). Aufgrund des breiten Bereichs möglicher Verhältnisse von Lantus zu AVE0010 (vergl. Beispiel 6) mit synergistischer Wirkung können die Verhältnisse in den Stiften so abgestimmt werden, dass für jede Dosis von Lantus in mindestens einem Stift eine synergistische Dosis AVE0010 enthalten ist.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - EP 0214826 [0007, 0007, 0075, 0075]
    • - EP 0375437 [0007, 0007, 0075, 0075]
    • - EP 0678522 [0007, 0007, 0075, 0075]
    • - EP 0885961 A [0007]
    • - EP 0419504 [0008, 0075, 0075]
    • - WO 92/00321 [0009, 0009, 0075, 0075]
    • - EP 0368187 A [0009, 0075, 0075]
    • - DE 102008003568 [0009, 0075]
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    • - WO 99/25727 [0016]
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    • - WO 2004/005342 [0017, 0059]
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    • - EP 99610043 [0059]
    • - WO 04/035623 [0059]
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • - Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139: 2811 [0012]
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    • - Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1–18 [0014]

Claims (25)

  1. Arzneimittel umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten, wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist, dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
  2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration bei Diabetespatienten.
  3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verbesserung der Glukosetoleranz.
  4. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prävention einer Hypoglykämie.
  5. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas.
  6. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme.
  7. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten.
  8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, wobei die Gewichtsanteile des wenigstens einen Insulins und des wenigstens einen GLP-1-Agonisten in der ersten pharmazeutischen Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung so ausgewählt werden, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen unterschiedliche Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen auf den Gewichtsanteil enthalten.
  9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die erste, zweite und die gegebenenfalls weitere Zusammensetzung das wenigstens eine Insulin in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
  10. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die erste, zweite und die gegebenenfalls weitere Zusammensetzung den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten und das wenigstens eine Insulin in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
  11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens ein Insulin umfasst und die zweite pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfasst und wobei das Arzneimittel zur unabhängigen Verabreichung der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert oder/und konfektioniert ist.
  12. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wenigstens eine Insulin unabhängig ausgewählt ist aus Humaninsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon.
  13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, wobei das wenigstens eine Insulin unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin, LysB28ProB29 Humaninsulin, B28 Asp Humaninsulin und B29Lys(ε-tetradecanoyl), desB30 Humaninsulin.
  14. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der wenigstens eine GLP-1-Agonist unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GLP-1, Analoga und Derivaten davon, Exendin-3, Analoga und Derivaten davon, Exendin-4, Analoga und Derivaten davon, und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, wobei der wenigstens eine GLP-1-Agonist unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Exendin-4, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2[AVE0010] und Arg34,Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))GLP-1(7-37) [Liraglutide] und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  16. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, wobei der wenigstens eine GLP-1-Agonist unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Exendin-4, Analoga, Derivaten und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
  17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, wobei der wenigstens eine GLP-1-Agonist desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 ist.
  18. Arzneimittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Insulin Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin ist und der GLP-1-Agonist desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 oder ein pharmazeutisch tolerierbares Salz davon ist.
  19. Kit, umfassend ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
  20. Kombination von Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin und desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 oder/und einem pharmazeutisch tolerierbaren Salz davon.
  21. Verwendung von wenigstens einem Insulin und wenigstens einem GLP-1-Agonsten zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Patienten mit Diabetes, insbesondere Diabetes Typ I oder II, zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme.
  22. Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder einem Kit umfassend ein derartiges Arzneimittel, umfassend (a) Auswählen einer Dosis des wenigstens einen Insulins, welche verabreicht werden soll, (b) Auswählen einer Dosis des wenigstens einen GLP-1-Agonisten, welche verabreicht werden soll, (c) Auswählen einer Zusammensetzung aus der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels, welche die Dosen aus (a) und (b) in einer Konzentration enthält, so dass die Dosen aus (a) und (b) in gleichem Volumen vorliegen, und (d) Bestimmen und Verabreichen einer Menge, welche den Dosen aus (a) und (b) entspricht.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22 zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie, zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 22 oder 23, wobei Schritt (c) anhand einer Tabelle durchgeführt wird.
  25. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, umfassend Formulieren oder/und Konfektionieren, so dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
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