JP5731981B2 - インスリン及びglp−1アゴニストの組み合わせ - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
・ 活性化合物の比率が変わりやすいはずである;
・ 活性化合物の少なくとも1つ(インスリン)の薬物動態が濃度/希釈により影響を受ける;
・ 少なくとも1つの他の活性化合物(GLP−1アゴニスト)の薬物動態が濃度/希釈により影響を受けないか又は実質的に影響を受けない。
and postabsorptive phases)における血中グルコースの調節において相乗効果を示すことが見出されている:
・ 空腹時及び食後のグルコースレベルに対する補完的な活性の組み合わせ(これらは互いに補完する)に基づくより高い活性(実施例2及び3)。この組み合わせは、単独のGLP−1アゴニストと同様に食後グルコース濃度の低下(すなわち改善された耐糖能)を示し、そしてさらにインスリンと同様のグルコースの吸収後の低下を示す(実施例9)。・ 低血糖リスクの低減(実施例2〜4)。
・ 血中グルコース濃度の正常血糖レベルへの改善された適応(実施例8)。
・ 改善された耐糖能及び吸収後グルコース濃度の低下(実施例9)。
・ グルコース濃度に対するこの組み合わせの相乗的活性が、GLP−1アゴニスト濃度範囲で一桁の大きさで(10倍)観察される。(実施例4及び2と比較した実施例6)。比較的小さなGLP−1用量及び/又はGLP−1に対するインスリンの比較的大きな比率の場合のみ、インスリンの活性が主となる。
・ β細胞の機能を維持する(実施例10)。
・ 減量/体重増加の低減。
・ 全ての実施例は、GLP−1アゴニストとインスリンとが有害な相互作用を示さないことを示している。
・ 空腹時、食後及び吸収後の血中グルコース濃度に対する活性の結果として、組み合わせの投与回数を1日1回まで減らすことが可能となる。
・ 第二の活性化合物に対する第一の活性化合物の比、及び適切な場合は少なくとも1つのさらなる活性化合物に対する第一の活性化合物の比を、使用者が自由に選択することができる。
・ 第一の活性化合物が全ての組成物中に、より詳細には等しい質量分率で存在するので、この活性化合物は第一の組成物が第二の組成物と、適切な場合はさらなる組成物と混合される場合に希釈されない。このことは、例えば薬物動態が濃度/希釈により影響を受ける場合にインスリンのような活性化合物に関して重要である。
・ 注射体積が低減される(実施例12を参照のこと)。それ故、第二の活性化合物(例えばGLP−1アゴニスト)の希釈、及び適切な場合はさらなる活性化合物の希釈が低減される。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−4の類似体である。
desPro36 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36 [IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36 [Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36 [Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、desPro36 [Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36 [Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−4の類似体である。
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5− des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H− des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6− des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38 [Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、及びその薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−4類似体である。
本発明の医薬組成物の好ましい提示形態は、特に非経口投与、より好ましくは注射、最も好ましくは皮下注射に適した液体組成物の形態である。特に、本発明の医薬組成物は1日に1回の注射に適している。
(a) 投与しようとする少なくとも1つのインスリンの用量を選択すること、
(b) 投与しようとする少なくとも1つのGLP−1アゴニストの用量を選択すること、
(c) (a)及び(b)からの用量が同じ体積中に存在するような濃度で(a)及び(b)からの用量を含む薬剤の、第一、第二及び使用される場合は少なくとも1つのさらなる組成物から、組成物を選択すること、並びに
(d) (a)及び(b)からの用量に対応する量を決定しそして投与すること、
を含む。
(i.) 投与しようとする少なくとも1つの第一の活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つの第一の活性化合物が総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定すること、
(ii.) 投与しようとする少なくとも1つの第二の活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つの第二の活性化合物が、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定すること、
(iii.) 必要に応じて、投与しようとする少なくとも1つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのさらなる活性化合物が、少なくとも1つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定すること、
(iv.) 工程(i)による総量から、工程(ii)による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程(iii)による少なくとも1つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与すること、並びに
(v.) 工程(ii)において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程(iii)において決定された総量の少なくとも1つのさらなる組成物を、患者に投与すること、
を含む。
(i.) 投与しようとする少なくとも1つのインスリンの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのインスリンが総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
(ii.) 投与しようとする少なくとも1つのGLP−1アゴニストの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのGLP−1アゴニストが、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定する工程、
(iii.) 必要に応じて、投与しようとする少なくとも1つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのさらなる活性化合物が、少なくとも1つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
(iv.) 工程(i)による総量から、工程(ii)による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程(iii)による少なくとも1つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与する工程、並びに
(v.) 工程(ii)において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程(iii)において決定された総量の少なくとも1つのさらなる組成物を、患者に投与する工程、
を含む。
(i.) 投与しようとうする少なくとも1つのGLP−1アゴニストの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのGLP−1アゴニストが総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
(ii.) 投与しようとする少なくとも1つのインスリンの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのインスリンが、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定する工程、
(iii.) 必要に応じて、投与しようとするなくとも1つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも1つのさらなる活性化合物が、少なくとも1つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも1つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
(iv.) 工程(i)による総量から、工程(ii)による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程(iii)による少なくとも1つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与する工程、並びに
(v.) 工程(ii)において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程(iii)において決定された総量の少なくとも1つのさらなる組成物を、患者に投与する工程、
を含む。
モデル:健常なイヌにおける経口耐糖能試験(OGTT):インスリングラルギン/AVE0010の組み合わせと2つの個々の活性化合物との比較。
動物
・ 雄性正常血糖ビーグル犬
・ 体重:約15kg
・ 一群あたりの例数:n=6
試験デザイン(図1を参照のこと)
・ 時間0でのプラセボ又は試験製剤の個々の皮下注射
・ 2gグルコース/体重kgでの時間30分及び5時間での2回のグルコース経口投与・ 血中グルコース、血漿インスリン、及びc−ペプチドを決定するために血液サンプルを採取する
群分け(n=6)
・ プラセボ(APIを含まないLantusプラセボ製剤)
・ インスリングラルギン(0.3IU/kg s.c.、1.8nmol/kgと等価)。インスリングラルギンはGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒ
トインスリンである。
・ AVE0010(Lantusプラセボ製剤で10μg/kg s.c.、2nmol/kgと等価)。AVE0010はdesPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2である。
・ AVE0010/インスリングラルギンの組み合わせ(10μg/kg AVE0010/0.3IU/kgインスリングラルギンs.c.)
イヌにおけるOGTT:プラセボと比較したインスリングラルギンの効果
この実験は実施例1に記載したプロトコルに従って行った。
・ 反復OGTT(2g/kg p.o.)
・ 雄性ビーグル犬、n=6
・ 平均±Sem
・ プラセボ=Lantusプラセボ
・ インスリングラルギン(0.3U/kg s.c.)
結果:データを図2に示す。インスリングラルギンの単回投与は血中グルコースのOGTT誘発増加を防げない。インスリングラルギンは吸収後期(postabsorptive phase)での血中グルコース濃度の期待される遅延した低下を強化する。
イヌにおけるOGTT:プラセボと比較したAVE0010の効果
この実験は実施例1に記載したプロトコルに従って行われた。
・ 反復OGTT(2g/kg p.o.)
・ 雄性ビーグル犬、n=6
・ 平均±Sem
・ プラセボ=Lantusプラセボ
・ AVE0010(10μg/kg s.c.)
結果:データを図3に示す。AVE0010は血中グルコースのOGTT誘発食後増加をほとんど完全に防止する。吸収後期でのグルコース濃度に対する効果はない。この実施例は、血中グルコースのOGTT誘発食後増加に対するAVE0010の効果が吸収後期でのインスリングラルギンの血糖低下効果に対して補完的であることを示す。
イヌにおけるOGTT:血中グルコースレベルに対するAVE0010/インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験を実施例1に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復OGTT(2g/kg p.o.)
・ 雄性ビーグル犬、n=6
・ 平均±Sem
・ プラセボ=Lantusプラセボ
・ AVE0010(10μg/kg s.c.)
・ インスリングラルギン(0.3U/kg s.c.)
・ AVE+Lan(=1つの製剤中の10μg/kgのAVE0010及び0.3U/kgのインスリングラルギンのプレミックス)
結果:データを図4に示す。この組み合わせは食後グルコース増加に対してAVE0010と同じ作用を有する(実施例3を参照のこと)。吸収後期におけるインスリングラルギンの血糖低下効果は同様に存在するが希釈されている(実施例2を参照のこと)。AVE0010単独ではグルコースレベルに対して効果を有さず、グルコース投与後に再降下しており、インスリングラルギン単独では食後グルコースレベルに対して効果を有していないので、これはインスリングラルギンとAVE0010との相乗効果である。
イヌにおけるOGTT:血漿インスリン及びc−ペプチドレベルに対するAVE0010/インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例1に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復OGTT(2g/kg p.o.)
・ 雄性ビーグル犬、n=6
・ 平均±Sem
・ プラセボ=Lantusプラセボ
・ AVE0010(10μg/kg s.c.)
・ インスリングラルギン(0.3U/kg s.c.)
・ AVE+Lan(=10μg/kgのAVE0010及び0.3U/kgのインスリングラルギンの1つの製剤でのプレミックス)
C−ペプチドは、プロインスリンのインスリンへの変換の過程で放出され、そして膵臓β細胞によるインスリンの分泌のマーカーとして役立つ。グルコース負荷試験において、c−ペプチドを使用して膵臓の応答能を決定することができる。
結果:データを図5a及び5bに示す。組み合わせの群において、インスリンの食後の減少に続いて吸収後のインスリングラルギンレベルが増加する。組み合わせについてのC−ペプチドレベルは食事期の間のAVE0010のインスリン曲線、及び吸収後期の間のインスリングラルギンのインスリン曲線に対応する。
イヌにおけるOGTT:組み合わせ製剤中インスリングラルギンに対して異なる比率を有するAVE0010の用量低下効果。
この実験は実施例1に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復OGTT(2g/kg p.o.)
・ 雄性ビーグル犬、n=11/6/6/6
・ 平均±Sem
・ コントロール=Lantusプラセボ
・ AVE+Lan(=0.15〜1.0μg/kgのAVE0010及び0.3U/kgのインスリングラルギンの1つの製剤でのプレミックス)。実施例2〜5において、10μg/kgのAVE0010濃度を使用した。
結果:データを図6に示す。10μg/kg(特に実施例4を参照のこと)から1μg/kg(すなわち10の倍数で)へのAVE0010用量の減少と、その結果としてのAVE0010に対するインスリングラルギンの比率の増加は、AVE0010とインスリングラルギンとの組み合わせの相乗的活性(特に実施例4を参照のこと)に対して効果を有していない。有意により小さいAVE0010用量においてのみ、組み合わせの効果がインスリングラルギン単独での効果に匹敵する(特に図2を参照のこと)。従ってAVE0010の用量は、相乗効果を失うことなく少なくとも1桁の大きさ内で変化し得る。
モデル:糖尿病のインスリン抵抗性db/dbマウス:インスリングラルギン/AVE0010の組み合わせ物と2つの個々の活性化合物との比較。
動物
・ 雌性db/dbマウス
・ 年齢:10〜11週
・ 一群あたりの例数:n=10
試験デザイン
・プラセボ又は試験製剤の個々の皮下注射
・血中グルコースを決定するための血液サンプル採取
群分け
・プラセボ(=APIを含まないLantusプラセボ製剤)
・AVE0010(10μg/kg s.c.)
・インスリングラルギン(5IU/kg s.c.)
・AVE0010/インスリングラルギンの組み合わせ物(10μg/kgのAVE0010と5IU/kgのインスリングラルギンとのプレミックス s.c.)
糖尿病db/dbマウスにおける血中グルコースに対するAVE0010/インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例7に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 雌性db/dbマウス、10週
・ n=10、平均±Sem
・ ビヒクル=Lantusプラセボ
・ AVE0010(10μg/kg sc)
・ Lantus(5U/kg sc)
・ AVE0010/インスリングラルギン(=AVE0010 10μg/kg及びインスリングラルギン5U/kgの1つの製剤でのプレミックス)
結果:データを図7に示す。糖尿病db/dbマウスにおいて、AVE0010/インスリングラルギンの組み合わせは、2つの個々の活性化合物と比較して血中グルコース濃度のより迅速でより顕著な減少をもたらした。その結果として、この組み合わせは、2つの単独の活性化合物のいずれよりも糖尿病db/dbマウスを正常血糖により近づけた。
糖尿病db/dbマウスにおける経口耐糖能試験におけるAVE0010/インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例7に記載されるプロトコルにしたがって行われた。さらに、OGTT(2g/kg p.o. @30分)を行った。
・雌性db/dbマウス、11週
・n=10、平均±Sem
・コントロール=Lantusプラセボ
・AVE0010(10μg/kg sc)
・インスリングラルギン(5U/kg sc)
・AVE0010/インスリングラルギン(=AVE0010 10μg/kg及びインスリングラルギン5U/kgの1つの製剤でのプレミックス)
結果:データを図8に示す。AVE0010/インスリングラルギンの組み合わせは、有意に改善した耐糖能及びより低い吸収後グルコースレベルをもたらす。
インビトロでのサイトカイン誘導及び脂肪毒性誘導β細胞アポトーシスに対するAVE0010/インスリングラルギンの組み合わせの効果
・インスリノーマ細胞株INS−1、ラット
・試験化合物と共に5時間インキュベート
・サイトカインミックス(cytokine mix)と共に22時間さらにインキュベート(1ng/mL IFN−γ+4ng/mL IL−1β)又は
・0.5mM FFAと共に18時間さらにインキュベート(パルミテート:BSA 3:1)
アポトーシスについて使用した尺度は、アポトーシスと相関する、カスパーゼ−3活性及び細胞核の断片化である。
結果:データを図9に示す。AVE0010又はインスリングラルギン(グラルギン、Glar)は単独でアポトーシスを約40〜50%防止する。AVE0010及びインスリングラルギンの組み合わせは、アポトーシスを有意により良好に防止する。この相乗効果に基づいて、この組み合わせはサイトカイン誘導及び脂肪毒性誘導アポトーシスに対する増加した防御をもたらす。
「3ペンカバーオール」システム(図10)
・3つの異なる所定の比率を有する3プレミックスペン:
−ミックスA:1mLあたりインスリングラルギン100U+AVE0010 66.66μg
−ミックスB:1mLあたりインスリングラルギン100U+AVE0010 40μg
−ミックスC:1mLあたりインスリングラルギン100U+AVE0010 25μg
・3つのプレミックスペンの使用:一例を示す図10における表は、1用量あたり15〜80Uのインスリングラルギン及び10〜20μgのAVE0010の治療範囲から始まる。特定の患者について、投与しようとするインスリングラルギンの用量を指定するか又は予め定めた。この所定の用量は左の列に見られる。ミックスA〜ミックスCの列が対応するAVE0010の用量を10〜20μgの間の範囲で指定している箇所で、対応するミックスが選択され、調薬され(dosed)、そして投与される。これらの範囲は重なっている:例えば、インスリングラルギン26〜30Uという条件の場合、ミックスA又はミックスB(より高い用量のAVE0010を含む)を選択することが可能だろう。同じことがミックスB及びCに当てはまる。例えばインスリン50Uの用量とするつもりである場合、ミックスB又はミックスC 0.5mlを処方することができる。この用量はAVE0010を20μg(ミックスB)又は12.5μg(ミックスC)含有する。
・結論:起り得るAVE0010の効果が10〜15μgの間で、そして治療効果は15〜22μgの間で得られるという想定に基づいて、インスリングラルギン用量15〜80Uを投与されたほとんど全ての患者は、3つの異なるインスリングラルギン:AVE0010比を含有する3つのプレミックスペン(ミックスA、B又はC)のうち1つを彼らが使用する場合、10〜20μgの間のAVE0010治療用量を得ることもできる。相乗効果を有するインスリングラルギン対AVE0010の広範囲の可能な比率に基づいて(実施例6を参照のこと)、ペンにおける比率は、インスリングラルギンの各用量について少なくとも1つのペン中にAVE0010の相乗的用量が存在するように仕立てることができる。
この実施例は、2つ又はそれ以上の組成物を組み合わせる場合、両方の活性化合物をいずれかの所望の量でかつ互いに対していずれかの所望の比率で投与できるように、2つ又はそれ以上の活性化合物の組み合わせを如何にして製剤化するかを示す。ここでは、少なくとも1つの活性化合物が組み合わせの結果として(例えば、投与前に直接混合することを通して)希釈されてはならないということを考慮に入れている。
活性体A(例えばインスリン)及び活性体B(例えばGLP−1アゴニスト)を用いた組み合わせ治療について、a mg/mlの濃度で活性体Aを含む組成物を含む容器1、及びb mg/mlの濃度で活性体Bを含む組成物を含む容器2を用意する。
これら2つの活性体の組み合わせ物を投与するために、容器1からの体積V1ml及び容器2からの体積V2mlを混合する。
所定の濃度a及びbで2つの活性体を処方するために、投与しようとする体積V1及びV2は、投与しようとする活性体A及びBの量に依存して選択される。2つの活性体の体積V1及びV2は、活性体の量に基づいて以下のように決定される:
活性体Aの量: V1・a mg
活性体Bの量: V2・b mg
2つの組成物の混合物中の活性体A及びBの濃度は以下のように決定される
活性体A: x mg/mL=V1・a/(V1+V2)
活性体B: y mg/mL=V2・b/(V1+V2)
V1+V2は投与される総体積である。これは2つの活性体が互いに希釈することを意味する。従ってこのシステムでは、例えば活性体Bの量が変動する場合に活性体A(例えばインスリン)の濃度を所定のレベルを維持することは不可能である。
この実施例では、活性体A(例えばインスリン)及び活性体B(例えばGLP−1アゴニスト)を用いた組み合わせ治療のために、a mg/mlの濃度で活性体Aを含む組成物を含む容器1、及びa mg/mlの濃度で活性体A及びb mg/mlの濃度で活性体Bを含む組成物を含む容器2を用意した。従って、活性体Aの濃度は両方の組成物で同じである。
2つの活性体の組み合わせ物を投与するために、容器1からの体積V3ml及び容器2からの体積V2mlを混合した。
所定の濃度a及びbで2つの活性体を処方するために、投与しようとする体積V3及びV2は、投与しようとする活性体A及びBの量に依存して選択される。2つの活性体の体積V3及びV2は活性体の量に基づいて以下のように決定される:
活性体Aの量:(V3・a+V2・a) mg
活性体Bの量:V2・b mg
活性体A及びBの濃度は以下のように決定される。
活性体A: a mg/mL=(V3・a+V2・a)/(V3+V2)
活性体B: z mg/mL=V2・b/(V3+V2)
V3+V2は投与される総体積である。上記の計算から、活性体Aの濃度が、どんな体積比V3/V2が処方されているかに関わらず常にa mg/mlである、すなわち一定であるということは明らかである。
比較例における数量は: V1・a mgである。
本発明の実施例では: それは(V3・a+V2・a)mgである。
(V3・a+V2・a)=V1・a
(V3+V2)・a=V1・a
すると V3+V2=V1
又は V3=V1−V2 である。
本発明の実施例における総体積は V3+V2 である。
上の等式によって、本発明の実施例については:
V3+V2=V1−V2+V2=V1
ということである。
b >z
b >V2・b/(V3+V2)
b >b・V2/(V3+V2)[ここでV2/(V3+V2)は<1である]であり、
z >y
V2・b/(V3+V2) >V2・b/(V1+V2)
1/(V3+V2) >1/(V1+V2)
1/(V1−V2+V2) >1/(V1+V2)
1/V1 >1/(V1+V2)
である。
・活性体A(例えばインスリン)の濃度を所定のレベルで一定に維持することができる。・投与しようとする活性体A及びBの用量が同じである場合、投与しようとする総体積がより小さい。
・活性体B(例えばGLP−1アゴニスト)の希釈は比較例よりも少ない。従って活性体Bの濃度を所定の範囲内により容易に保持することができる。
Claims (8)
- 1型若しくは2型糖尿病患者を処置するため、空腹時、食後及び/又は吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、減量のため、及び/又は体重増加を予防するための薬剤であって、該薬剤は第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物を含み、第一の医薬組成物はGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリンを含み、そして第二の医薬組成物はGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリン及びdesPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又はその薬理学的に許容される塩を含む、上記薬剤。
- 第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物が、組成物の総質量に対する同一の質量分率でGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリンを含む、請求項1に記載の薬剤。
- (i) 投与しようとするGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリンの用量を選択し、そして選択した用量のGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリンが総量中に存在できるように、第一及び第二の組成物の総量を決定すること、
(ii) 投与しようとするdesPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−
NH2の用量を選択し、そして選択した用量のdesPro36エキセンジン−4(1−3
9)−Lys6−NH2が、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定すること、
(iii) 工程(i)による総量から、工程(ii)による第二の組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与すること、並びに
(iv) 工程(ii)において決定された総量の第二の組成物を、患者に投与すること、を含む方法により患者を処置するための、請求項1又は2に記載の薬剤。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤を調製する方法であって、該薬剤がGly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリン及びdesPro36エキ
センジン−4(1−39)−Lys6−NH2をそれぞれ所定の量で含み得るように、そして患者の個別の要求に適合する用量で投与することができるように製剤化及び/又は調剤することを含む、上記方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤を含むキット。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤又は請求項5に記載のキットを含むデバイスであって、別々の容器中に薬剤の医薬組成物を含み、かつ互いに独立して医薬組成物を調薬することを可能にする、デバイス。
- 注射用である、請求項6に記載のデバイス。
- 1型若しくは2型糖尿病患者を処置するため、空腹時、食後及び/又は吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、減量のため、及び/又は体重増加を予防するための医薬品を調製するための、Gly(A21)−Arg(B31)−Arg(B32)ヒトインスリン及びdesPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又はその薬理学的に許容される塩の使用。
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