KR101419583B1 - 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도 - Google Patents

고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

약물이 약 25 중량% 내지 80 중량% 의 입자 제형을 구성하는 고농축 약물 입자 제형이 기재되어 있다. 본 발명의 입자 제형은, 예를 들어, 단백질과 같은 거대분자 및/또는 소분자 (예컨대 스테로이드 호르몬) 를 포함한다. 입자 제형은 통상적으로 추가로 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어, 하나 이상의 안정화제 (예, 탄수화물, 산화방지제, 아미노산 및 완충제) 를 포함한다. 이러한 농축 입자 제형은 현탁 비히클과 조합되어 현탁액 제형을 형성할 수 있다. 현탁액 제형은 (ⅰ) 비히클이 점성의 유체 특징을 나타내는, 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 비수성, 단일상 비히클, 및 (ⅱ) 고농축 약물 입자 제형을 포함한다. 현탁액 제형의 전달 장치 및 사용 방법이 또한 기재되어 있다. 본 발명은 환자의 수용 상태를 향상시키고 약물 이용가능성을 확장시키기 위한 약물 제형 및 전달의 요구되는 향상을 제공한다.

Description

고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도 {HIGHLY CONCENTRATED DRUG PARTICLES, FORMULATIONS, SUSPENSIONS AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2008 년 10 월 15 일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/196,277 (현재 계류중) 및 2009 년 1 월 9 일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 61/204,714 (현재 계류중) 의 이점을 청구하고, 이들은 이들의 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 약학 연구 및 개발에 적용되는 유기 화학, 제형 화학 및 단백질 화학에 관한 것이다. 본 발명의 양상은 약물 입자 제형, 이러한 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형, 이러한 현탁액 제형을 포함하는 장치, 및 질환 또는 상태의 치료를 위한 이들의 용도를 제공한다.
단백질, 펩티드 및 폴리펩티드를 포함하는 약물은 수용액에서 시간에 따라 분해되는 경향이 있다, 즉 이는 통상적으로 수용액에 불안정하다. 이러한 화학적 불안정성으로 인해, 용액 중 약물은 종종 장기간 저장 또는 약물의 연장된 전달을 제공하는 약물 전달 장치에서의 사용에 적합하지 않다. 더욱이, 생체내 반감기가 짧은 약물은 특히 저장 및 전달을 위해 제형화되는 것이 곤란하다. 약물 제형은 지속적으로 이들의 용도, 특히 전달 방법 (예, 피하 또는 정맥내 주사) 에 대한 용도 및 충분한 치료 투여량으로 투여되는 능력에서의 용도를 제한한다는 중요한 결점을 가진다. 환자의 수용 상태를 개선시키고 약물 이용가능성을 확장하기 위해 약물 제형 및 전달의 개선이 필요하다.
약물이 용해되지 않으나 현탁되는 담체는 화학적 안정성을 향상시키는 것으로 나타나 있다 (예, 미국 특허 번호 5,972,370 및 5,904,935). 더욱이, 유익제가 원하는 비히클에서 저용해도를 나타내는 경우 유익제를 담체에 현탁시키는 것이 유익할 수 있다. 그러나, 현탁액은 침강, 화학적 불안정성 및 현탁된 유익제의 응집으로 인해 불량한 물리적 안정성을 가질 수 있다. 추가적인 문제점은 비히클 중 약물의 필요한 농도를 달성하여 예를 들어 연장된 전달을 제공하는 능력이다. 비수성 담체를 이용한 문제점은 약물의 농도가 증가함에 따라 악화되는 경향이 있다.
조절된 속도로 약물의 연장된 전달을 달성하도록 몇몇 접근이 이루어져 왔다. 예를 들어, Brodbeck 등은 원하는 위치로 주입될 수 있고 약물의 지속된 방출을 제공하는 데팟 (depot) 겔 조성물을 기재하였다 (미국 특허 6,673,767; 6,468,961; 6,331,311; 및 6,130,200).
정맥내, 동맥내, 척수내, 복강내 및 경막외 경로에 의한 약물 전달을 위한 체내삽입형 주입 펌프가 또한 기재되어 있다. 이러한 펌프는 통상적으로는 하부복 내 조직 주머니에 외과적으로 피하 삽입되고, 약물의 조절된 전달을 제공한다. 인슐린 전달, 통증 관리 및 화학 요법 전달을 위한 다수의 시스템이 기재되어 있다 (예, Health Services/Technology Assessment Text (HSTAT), External and Implantable Infusion Pumps, Ann A. Graham, C.R.N.A., M.P.H., Thomas V. Holohan, M.D., Health Technology Review, No. 7, Agency for Health Care Policy and Research Office of Health Technology Assessment, January 1994).
약물의 연장된 전달을 위한 또다른 접근은 삼투 전달 장치를 사용한다. 이러한 장치를 대상체에 체내삽입하여 소정의 투여 기간 동안 조절된 방식으로 약물을 방출할 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 외부 환경으로부터 유체를 흡수하고 흡수된 유체에 상응하는 양의 약물을 방출함으로써 작동한다. 이러한 삼투 전달 장치의 예는 VIADUR® (ALZA Corporation, Mountain View, CA) 장치이다. VIADUR® 장치는 류프롤리드 아세테이트를 전달함으로써 진행성 (4 기) 전립선암과 관련된 증상을 관리하기 위한 DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, CA) 기술을 사용하는 티탄 체내삽입 약물-전달 시스템이다. VIADUR® 장치를 사용하는 치료는 대상체에서 생성되고 순환되는 테스토스테론의 양을 감소시키고, 12 개월 동안 지속적인 치료를 제공한다.
약물의 연장된 전달을 위해, 1 년 이하의 투여 기간이 바람직하다. 생리학적 온도에서의 약물의 이러한 장기간 저장은 많은 것을 요구받는다. 이러한 것 중 하나는 액체 제형 중 약물의 침강이 발생할 수 있다는 것이고, 이로 인해 약물 현탁액에서 약물이 불균질할 수 있다. 또다른 것은 연장된 전달을 위한 전달 장치로부터 신뢰가능하게 펌핑될 수 있는 현탁액 제형을 수득하는 능력이다. 3번째 것은 약물 저장을 위한 체내삽입형 전달 장치에서 이용가능한 부피가 통상 적게 제한되는 경우 시간에 따른 높은 투여량의 약물을 전달하는 능력이다. 예를 들어, 체내삽입 저장통은 일반적으로 약 25 내지 250 ul 이다.
상기 장치 및 제형은 대상체에 약물을 전달하는데 유용하다. 인간 및 수의학 목적을 위한 이러한 장치의 용도를 발견하였을지라도, 연장된 기간 동안 원하는 치료 농도의 약물을 전달할 수 있고 연장된 시간 동안 약물 안정성을 제공하는 투여 방법, 장치 및 제형에 대한 요구가 존재한다. 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 상기 요약된 다수의 요구 및 문제점에 대한 해결책을 제공한다. 본 발명은 예를 들어 장기간, 환자의 수용 상태, 용도에 이용가능한 약물 유형 및 약물 안정성을 향상시키기 위해 필요한 약물 제형 및 전달의 향상을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로 고농축 약물 입자 제형, 및 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형뿐만 아니라 이러한 제형을 포함하는 장치, 이러한 제형 및 장치의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 고농축 약물 입자 제형에 관한 것이다. 한 구현예에서, 본 발명은 약물:추가 성분(들)의 비가 약 1:1 내지 약 5:1 인, 약 25 중량% 내지 약 80 중량% 의 약물 및 약 75 중량% 내지 약 20 중량% 의 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 입자 제형을 포함한다. 또다른 구현예에서, 약물은 약 40 중량% 내지 약 75 중량% 를 구성하고, 하나 이상의 추가 성분은 약 60 중량% 내지 약 25 중량% 를 구성한다.
본 발명의 입자 제형은 약물 성분에 더해 추가 성분을 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 성분의 예에는, 산화방지제, 탄수화물 및 완충제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 약물:산화방지제:탄수화물:완충제의 비는 약 2-20:1-5:1-5:1-10 이다. 산화방지제의 예에는 시스테인, 메티오닌, 트립토판 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 완충제의 예에는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 탄수화물의 예에는 이당류, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 셀로비오스 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 구현예에서, 입자 제형은 입자의 분무 건조된 제제이다.
본 발명의 입자 제형에 포함되는 약물은, 예를 들어, 단백질 또는 소분자일 수 있다. 본 발명의 일부 구현예는 펩티드 호르몬, 예를 들어, 인크레틴 모방체 (예, 글루카곤-형 단백질 (예컨대, GLP-1) 및 이들의 유사체 및 유도체; 엑세나타이드 (예컨대, 엑센딘-4) 및 이들의 유사체 및 유도체); PYY (펩티드 YY, 펩티드 티로신 티로신으로도 알려져 있음) 및 이들의 유사체 및 유도체; 옥신토모듈린 및 이들의 유사체 및 유도체); 위 억제 펩티드 (GIP) 및 이들의 유사체 및 유도체; 및 렙틴 및 이들의 유사체 및 유도체의 사용을 포함한다. 다른 구현예는 인터페론 단백질 (예, 알파, 베타, 감마, 람다, 오메가, 타우, 컨센서스, 변이체 인터페론 및 이들의 혼합물뿐만 아니라 페길화된 (pegylated) 형태와 같은 이들의 유사체 또는 유도체) 의 사용을 포함한다. 유용한 단백질의 추가 예에는 재조합 항체, 항체 절편, 인간화 항체, 단일 사슬 항체, 단일클론 항체, 아비머 (avimer), 인간 성장 호르몬, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 신경 성장 인자 및 사이토카인이 포함된다.
한 구현예에서, 입자 제형의 입자는 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론의 입자이다. 통상적으로는, 예를 들어 분무 건조에 의해 형성된 입자는 평균값을 중심으로 하는 곡선에 의해 나타내는 한정된 크기의 범위를 가진다. 한 구현예에서, 곡선은 종-형상의 곡선이고, 평균 입자 크기는 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론이다.
제 2 양상에서, 본 발명은 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형에 관한 것이다. 한 구현예에서, 현탁액 제형은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 및 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함한다. 현탁 비히클은 통상적으로는 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함한다. 현탁 비히클은 점성의 유체 특징을 나타내고, 입자 제형은 비히클에 균질하게 분산된다.
한 구현예에서, 현탁 비히클의 중합체는 피롤리돈 포함 중합체 (예, 폴리비닐피롤리돈) 를 포함한다.
현탁 비히클을 위한 용매는, 예를 들어, 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예에서, 현탁 비히클은 본질적으로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매로 이루어진다. 예를 들어, 용매는 본질적으로 벤질 벤조에이트로 이루어질 수 있다. 중합체는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어질 수 있다. 한 구현예에서, 현탁 비히클은 본질적으로 벤질 벤조에이트 및 피롤리돈 포함 중합체로 이루어진다.
현탁 비히클 중 중합체 대 용매의 비율은 변할 수 있고, 예를 들어, 현탁 비히클은 약 40 중량% 내지 약 80 중량% 의 중합체(들) 및 약 20 중량% 내지 약 60 중량% 의 용매(들)를 포함할 수 있다. 현탁 비히클의 바람직한 구현예에는 하기 비로 조합된 중합체(들)와 용매(들)로 형성된 비히클이 포함된다: 약 25 중량% 의 용매 및 약 75 중량% 의 중합체; 약 50 중량% 의 용매 및 약 50 중량% 의 중합체; 및 약 75 중량% 의 용매 및 약 25 중량% 의 중합체.
현탁 비히클은 통상적으로는 33 ℃ 에서 점도가 약 5,000 내지 약 30,000 푸아즈, 바람직하게는 약 8,000 내지 약 25,000 푸아즈, 더욱 바람직하게는 약 10,000 내지 약 20,000 푸아즈이다. 한 구현예에서, 현탁 비히클은 33 ℃ 에서 점도가 약 15,000 푸아즈 ± 약 3,000 푸아즈이다.
제 3 양상에서, 본 발명은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형을 포함하는 삼투 전달 장치에 관한 것이다.
한 구현예에서, 삼투 전달 장치는 크기가 감소할 수 있고, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형으로 로딩되는 경우 원하는 기간에 걸쳐 원하는 치료량의 약물의 전달을 여전히 제공할 수 있다.
제 4 양상에서, 본 발명은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형을 사용하는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 통상적으로는 약 1 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 실질적으로 균일한 속도로 하나 이상의 삼투 전달 장치로부터 대상체에 현탁액 제형을 전달하는 것을 포함한다.
제 5 양상에서, 본 발명은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형을 삼투 전달 장치의 저장통에 로딩하는 것을 포함하는 삼투 전달 장치의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재되어 있는 바와 같은 본 발명의 현탁액 제형, 입자 제형, 현탁 비히클 및 장치의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 상기 및 기타 구현예는 본원의 개시내용을 고려하여 당업자에게 쉽게 인지될 것이다.
도 1 은 현탁액 제형 1 (실시예 2 에 기재됨) 의 시험관내 방출 속도 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 도면은 50 ug/일의 대략적인 방출 속도 (측정점을 가로질러 직선으로서 나타냄) 로 37 ℃ 에서 100 일 동안 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 상기 도면에서, 세로축은 약물의 방출량 (ug/일) 이고, 가로축은 시간 (일) 이다.
도 2 는 현탁액 제형 2 (실시예 2 에 기재됨) 의 시험관내 방출 속도 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 도면은 75 ug/일의 대략적인 방출 속도 (측정점을 가로질러 직선으로서 나타냄) 로 37 ℃ 에서 110 일 동안 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 상기 도면에서, 세로축은 약물의 방출 속도 (ug/일) 이고, 가로축은 시간 (일) 이다.
도 3 은 현탁액 제형 3 (실시예 2 에 기재됨) 의 시험관내 방출 속도 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 도면은 80 ug/일의 대략적인 방출 속도 (측정점을 가로질러 직선으로서 나타냄) 로 37 ℃ 에서 100 일 동안 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 상기 도면에서, 세로축은 약물의 방출 속도 (ug/일) 이고, 가로축은 시간 (일) 이다.
도 4 는 4 개의 오메가 인터페론 입자 현탁액 제형의 시험관내 방출 속도 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 도면은 10, 25, 30 및 50 ug/일의 대략적인 방출 속도 (측정점을 가로질러 직선으로서 나타냄) 로 37 ℃ 에서 100 일 동안 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 상기 도면에서, 세로축은 약물의 방출 속도 (ug/일) 이고, 가로축은 시간 (일) 이고, 10 ug/일 데이터는 직사각형으로 나타내고, 25 ug/일 데이터는 다이아몬드로 나타내고, 30 ug/일 데이터는 삼각형으로 나타내며, 50 ug/일 데이터는 원으로 나타낸다. 에러 바는 각 측정에 대해 나타낸다.
도 5 는 5 개의 엑세나타이드 입자 현탁액 제형의 시험관내 방출 속도 분석으로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 도면은 5, 10, 20, 40 및 75 ug/일의 대략적인 방출 속도 (측정점을 가로질러 직선으로서 나타냄) 로 37 ℃ 에서 110 일 동안 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 상기 도면에서, 세로축은 약물의 방출 속도 (ug/일) 이고, 가로축은 시간 (일) 이고, 5 ug/일 데이터는 다이아몬드로 나타내고, 10 ug/일 데이터는 백색 직사각형으로 나타내고, 20 ug/일 데이터는 삼각형으로 나타내고, 40 ug/일 데이터는 원으로 나타내며, 75 ug/일 데이터는 흑색 직사각형으로 나타낸다. 에러 바는 각 측정에 대해 나타낸다.
도 6A 는 장치의 기본 부품 (규모를 나타내지 않음) 을 나타내는 체내삽입형 삼투 전달 장치 (10) 의 개요도를 나타낸다. 도 6A 에서, 저장통 (12) 은 내벽 및 외벽을 포함하고, 상기 내벽은 내강을 정의한다. 반투막 (18) 은 저장통의 첫번재 말단에 일부 이상 삽입되고, 삼투 엔진은 제 1 챔버 (20) 에 포함되고, 상기 제 1 챔버는 반투막 (18) 의 제 1 표면과 피스톤 (14) 의 제 1 표면에 의해 정의된다. 약물 현탁액 제형은 제 2 챔버 (16) 에 함유되고, 상기 제 2 챔버는 피스톤 (14) 의 제 2 표면과 확산 조절기 (22) 의 제 1 표면에 의해 정의된다. 확산 조절기는 저장통의 제 2 말단에 일부 이상 삽입된다. 확산 조절기는 전달 구멍 (24) 을 포함한다. 이 구현예에서, 흐름로 (26) 는 저장통 (12) 의 내부 표면 상에 형성된 나삿니가 있는 확산 조절기 (22) 와 나삿니 (28) 사이에 형성된다. 도 6B 는 약 45 ㎜ 길이 및 약 3.8 ㎜ 직경의 치수를 갖는 체내삽입형 삼투 전달 장치의 개요도를 나타낸다. 도 6B 에서, 임의의 레이저 마킹 밴드 (60) 를 나타내고, 임의의 외부 방향의 홈 (62) 을 나타낸다. 저장통 (12), 반투막 (18) 및 확산 조절기 (22) 를 또한 나타낸다. 도 6C 는 도 6B 의 체내삽입형 삼투 전달 장치에 대해 길이가 감소한 체내삽입형 삼투 전달 장치의 개요도를 나타내고, 상기 장치의 치수는 길이가 약 30 ㎜ 이고 직경이 약 3.8 ㎜ 이다. 도 6C 에서 임의의 레이저 마킹 밴드 (60) 를 나타내고, 임의의 외부 방향의 홈 (62) 을 나타낸다. 저장통 (12), 반투막 (18) 및 확산 조절기 (22) 를 또한 나타낸다.
본 명세서에 언급되어 있는 모든 특허, 공개물 및 특허 출원은 각각의 개별 특허, 공개물 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 전문이 참고로 포함되도록 상세하게 그리고 개별적으로 지시되는 것과 같이 본원에 참고로서 포함된다.
1.0.0 정의
본원에 사용되는 전문용어는 단지 특정 구현예를 기술하는 목적을 위한 것이지, 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥에서 명백하게 달리 명시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 그리하여, 예를 들어, "용매" 에 관한 언급은 하나 이상의 용매를 포함하고, "단백질" 에 관한 언급은 하나 이상의 단백질, 단백질들의 혼합물 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 적용되는 당업계에서 보통의 기술 중 하나에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술되는 바와 유사하거나 동일한 기타 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법이 본원에 기술되어 있다.
본 발명을 기술하고 청구함에 있어서, 다음과 같은 전문용어가 하기 열거된 정의에 따라 사용될 것이다.
용어 "약물", "치료제", 및 "유익제" 는 상호교환적으로 사용되고 원하는 유익한 효과를 나타내기 위해 대상체에게 전달되는 치료적으로 활성인 임의의 물질을 의미한다. 본 발명의 한 구현예에서, 약물은 단백질, 예를 들어, 인터페론 또는 인크레틴 모방체이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 약물은 소분자, 예를 들어, 안드로겐 또는 에스트로겐과 같은 호르몬이다. 본 발명의 장치 및 방법은 단백질, 소분자 및 이들의 조합을 전달하는데 매우 적합하다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질" 은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 전형적으로 둘 이상의 아미노산 (예, 대부분 전형적으로 L-아미노산이지만, 또한 예를 들어, D-아미노산, 변형된 아미노산, 아미노산 유사체, 및/또는 아미노산 모방체를 포함함) 사슬을 포함하는 분자를 나타낸다. 단백질은 또한 아미노산 사슬을 변형시키는 추가기, 예를 들어, 번역후 변형을 통해 추가되는 관능기를 포함할 수 있다. 번역후 변형의 예는 아세틸화, 알킬화 (메틸화 포함), 비오틴화, 글루타밀화, 글리실화, 글리코실화, 이소프레닐화, 리포일화, 포스포판테테이닐화 (phosphopantetheinylation), 인산화, 셀렌화 (selenation), 및 C-말단 아미드화를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 단백질은 또한 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단의 변형을 포함하는 단백질을 포함한다. 말단 아미노기의 변형체는 아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬, 및 N-아실 변형체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 말단 카르복시기의 변형체는 데스-아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드, 및 저급 알킬 에스테르 변형체 (예, 저급 알킬이 C1-C4 알킬임) 를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 단백질은 또한 아미노 및 카르복시 말단 사이의 아미노산의 변형체를 포함하나 상술된 것에 한정되지 않는다. 한 구현예에서, 단백질은 소분자의 첨가에 의해 변형될 수 있다.
펩티드 사슬의 하나의 말단에서의 말단 아미노산은 자유 아미노기 (즉, 아미노 말단) 를 갖는다. 사슬의 다른 말단에서의 말단 아미노산은 자유 카르복실기 (즉, 카르복시 말단) 를 갖는다. 통상적으로, 단백질을 형성하는 아미노산은 단백질의 아미노 말단에서 시작해서, 카르복시 말단의 방향으로 수가 증가하는 순서로 넘버링된다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "아미노산 잔기" 는 아미드 결합 또는 아미드 결합 모방체에 의해 단백질로 혼입되는 아미노산을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "인크레틴 모방체" 는 글루카곤-형 펩티드 1 (GLP-1) 뿐만 아니라 이의 유도체 및 유사체, 및 엑세나타이드뿐만 아니라 이의 유도체 및 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 인크레틴 모방체는 또한 "인슐린분비 펩티드" 로서 공지되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린분비" 는 인슐린 (예, 인슐린분비 호르몬) 의 생성 및/또는 활성을 자극하거나 영향을 주기 위한 화합물, 예를 들어, 단백질의 능력을 의미한다. 이러한 화합물은 전형적으로 대상체에서 인슐린의 분비 또는 생합성을 자극한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "인터페론" 은 주요한 세 가지 부류의 인간 인터페론을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 인터페론 유형 I (예, 알파 인터페론 (알파-2a 및 알파-2b 를 포함), 베타 인터페론 (베타-Ia 및 베타-Ib 를 포함), 오메가 인터페론, 타우 인터페론 및 이의 변형체); 인터페론 유형 II (예, 감마 인터페론 및 이의 변형체); 및 인터페론 유형 III (예, 람다 인터페론 및 이의 변형체). 또한 상기 용어는 다양한 컨센서스 인터페론을 의미한다 (예, 미국 특허 번호 4,695,623, 4,897,471, 5,372,808, 5,541,293, 및 6,013,253).
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "비히클" 은 약물을 운반하기 위해 사용되는 매질을 의미한다. 본 발명의 비히클은 전형적으로 중합체 및 용매와 같은 성분을 포함한다. 본 발명의 현탁 비히클은 전형적으로, 고농축 약물 입자 제형을 추가로 포함하는 현탁액 제형을 제조하기 위해 사용되는 용매 및 중합체를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "상분리" 는 예컨대 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉하는 경우, 현탁 비히클에서 복합상 (예, 액상 또는 겔상) 의 형성을 의미한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 현탁 비히클은 약 10 % 미만의 물을 갖는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 제형화된다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "단일상" 은 도처에서 물리적 및 화학적으로 균일한 고체, 반고체 또는 액체 균질계를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "분산된" 은 현탁 비히클에서 화합물, 예를 들어, 고농축 약물 입자 제형을 분산시키거나, 현탁시키거나, 아니면 분배시키는 것을 의미한다. 비수성 현탁 비히클에서 전형적으로, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 비히클에서 균질하게 현탁되고, 약물 입자는 실질적으로 불용성이다. 실질적으로 불용성인 물질은 일반적으로 현탁액을 함유하는 투여 형태의 수명 기간 동안 상기 물질의 원래 물리적 형태로 남아 있다. 예를 들어, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 고체 미립자는 일반적으로 비수성 현탁 비히클에서 입자로서 남아 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "화학적으로 안정한" 은 (보통 가수분해에 의한) 탈아미드화, 응집화 또는 산화와 같은 화학적 경로에 의해 정해진 시간에 걸쳐 제조되는 허용가능한 백분율 이하의 분해 산물의 제형으로의 형성을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 구절 "물리적으로 안정한" 은 허용가능한 백분율 이하의 응집물 (예, 이량체 및 다른 고분자량 생성물) 의 제형으로의 형성을 의미한다. 또한, 물리적으로 안정한 제형은 예를 들어, 액체에서 고체로, 또는 비정질에서 결정 형태로의 물리적 상태를 변화시키지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "점도" 는 본질적으로 하기와 같은, 전형적으로 전단 응력 대 전단 속도의 비로부터 측정되는 값을 의미한다 (예, Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984 참조):
Figure 112011025452802-pct00001
(방정식 1)
[식 중에서, F/A = 전단 응력 (단위 면적 당 힘),
μ = 비례 상수 (점도), 및
V/L = 층 두께당 속도 (전단 속도).
이러한 관계로부터, 전단 응력 대 전단 속도의 비는 점도를 정의한다.
전단 응력 및 전단 속도의 측정은 전형적으로 선별된 조건 (예, 약 37℃ 의 온도) 하에 수행되는 평행판 유량계를 사용하는 측정된다. 점도 측정을 위한 기타 방법은 점도계, 예를 들어, Cannon-Fenske 점도계, Cannon-Fenske 불투명(opaque) 용액용 Ubbelohde 점도계, 또는 Ostwald 점도계를 사용하여 동점도의 측정을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 현탁 비히클은 이에 현탁된 입자 제형이 저장 동안 침전되는 것을 방지하고, 예를 들어, 체내삽입형 약물 전달 장치에서 전달 방법에 사용하는데 충분한 점도를 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "비수성" 은 예를 들어, 현탁액 제형의 전체 수분 함량이 전형적으로 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 7 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만임을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 는 제한 없이, 인간, 및 비인간 영장류를 포함하는 기타 영장류, 예컨대 붉은털 원숭이 (rhesus macaque) 및 기타 원숭이 종 및 침팬지 및 기타 유인원 종; 가축, 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류; 및 가금류, 야생조 및 수렵조를 포함하는 조류, 예컨대 닭, 칠면조 및 기타 순계류, 오리, 거위 등을 포함하는 척삭동물아문 (subphylum Chordata) 의 임의의 구성원을 의미한다. 상기 용어는 특정 연령을 지시하지 않는다. 따라서, 성인 및 갓난 개체가 포함되도록 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "삼투 전달 장치" 는 전형적으로 하나 이상의 유익제 (예, 인크레틴 모방체) 를 대상체로 전달하는데 사용되고, 예를 들어, 현탁액 제형 (예, 인크레틴 모방체 포함) 및 삼투제 제형을 함유하는 내강 (lumen) 을 갖는 저장통 (예, 티탄 합금으로 제조됨) 을 포함하는 장치를 의미한다. 상기 내강에 위치한 피스톤 조립체는 삼투제 제형으로부터 현탁액 제형을 분리시킨다. 반투막은 삼투제 제형에 인접한 저장통의 제 1 말단부에 위치할 뿐만 아니라, 현탁액 제형에 인접한 저장통의 제 2 말단부에 유동 조절기 (현탁액 제형이 장치에서 유출되는 것을 통해 전달 구멍을 정의함) 가 위치한다. 전형적으로, 삼투 전달 장치는 예를 들어, 피하 (예, 상박 내부, 외부 또는 뒷쪽; 또는 복부) 로 대상에 이식된다. 예시적인 삼투 전달 장치는 DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, CA) 전달 장치이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "연속 전달" 은 전형적으로 삼투 전달 장치로부터의 약물의 실질적인 연속 방출을 의미한다. 예를 들어, DUROS® 전달 장치는 삼투 원리에 기초한 소정의 속도로 약물을 방출한다. 세포외 유체는 느리고 일정한 이동 속도로 피스톤을 구동하도록 확장되는 삼투 엔진으로 직접적으로 반투막을 통해 DUROS® 장치로 들어간다. 피스톤을 이동시켜 확산 조절기의 구멍을 통해 약물 제형을 방출시킨다. 그리하여 삼투 전달 장치로부터의 약물의 방출은 느리고, 조절된 일정한 속도로 연속된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "실질적 정상-상태 전달" 은 전형적으로 정해진 시간에 걸쳐 목표 수준에 또는 목표 수준 가까이에 약물을 전달하는 것을 의미하고, 삼투 장치로부터 전달되는 약물의 양은 실질적으로 0-차 전달이다.
2.0.0 발명의 일반적 개관
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명이 특정 유형의 약물 전달, 특정 유형의 약물 전달 장치, 약물의 특정 공급원, 특정 용매, 특정 중합체 등에 제한되지 않는다는 것이 이해되는데, 이는 상기 사항이 본 명세서의 교시의 관점에서 선택될 수 있기 때문이다. 본원에 사용되는 전문 용어가 발명의 특정 구현예의 설명만을 목적으로 하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 또한 이해된다.
과도적 어구 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어지는" 및 "~로 이루어지는" 은, 인용되지 않는 추가적인 성분 또는 단계가, 존재하는 경우 청구항의 범주에서 제외되는 것에 관해 본 발명의 범주를 정의한다. 과도적 용어 "포함하는 (comprising)" ("포함하는 (including)", "함유하는" 또는 "~를 특징으로 하는" 과 동의어임) 은 넓은 해석이 인정되며 추가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 과도적 어구 "~로 본질적으로 이루어지는" 은 명시되는 물질 또는 단계, 및 본 발명의 기본적이고 신규한 특징(들) 에 물질적으로 영향을 주지 않는 물질 또는 단계에 대한 청구항의 범주를 제한한다. 과도적 어구 "~로 이루어지는" 은 청구항에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 제형의 성분 및 장치 뿐 아니라 본 발명의 방법의 단계는 통상 "포함하는" (예, ~를 포함하는 입자 제형; ~를 포함하는 현탁액 제형; ~를 포함하는 현탁 비히클; ~를 포함하는, 전달 장치; 또는 ~를 포함하는 제조 방법) 의 개방된 청구항 용어로 기재된다. 이러한 설명은 과도적 어구 "~로 본질적으로 이루어지는" (예, ~로 본질적으로 이루어지는 입자 제형; ~로 본질적으로 이루어지는 현탁액 제형; ~로 본질적으로 이루어지는 현탁 비히클; ~로 본질적으로 이루어지는, 전달 장치; 또는 ~로 본질적으로 이루어지는 제조 방법) 을 사용하여 기재될 수 있는 본 발명의 보다 제한된 구현예 뿐 아니라 과도적 어구 "~로 이루어지는" (예, ~로 이루어지는 입자 제형; ~로 이루어지는 현탁액 제형; ~로 이루어지는 현탁 비히클; ~로 이루어지는, 전달 장치; 또는 ~로 이루어지는 제조 방법) 을 사용하여 기재될 수 있는 본 발명의 보다 더 제한된 구현예를 명백히 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 입자 제형의 총 중량의 약 25 중량% 내지 약 75 중량% 의 약물 및 하나 이상의 추가 성분 (예, 안정화제) 을 포함하는 고농축 약물 입자 제형에 관한 것이다. 통상, 약물 대 하나 이상의 추가 성분 총량의 비는 약 1:3 (약물:추가 성분(들)) 내지 5:1 (약물:추가 성분(들)), 예를 들어, 1.4:1:1:2 (약물:산화방지제:탄수화물:완충제, 상기 산화방지제, 탄수화물 및 완충제는 안정화제임) 또는 15:1:1:1 (약물:산화방지제:탄수화물:완충제, 상기 산화방지제, 탄수화물 및 완충제는 안정화제임) 의 비이다. 한 구현예에서, 입자 제형은 약 1-2:1 의 약물:추가 성분비로 약 40-50 중량% 약물 및 60-50 중량% 추가 성분(들) (예, 안정화제) 을 포함한다.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형 중 약물은 통상 단백질 또는 소분자이다. 하나 이상의 안정화제는 통상 탄수화물, 산화방지제, 아미노산 및 완충제로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 한 구현예에서 약물은 단백질이다. 본 발명의 실시에 유용한 단백질의 예는 본원에서 하기에 추가로 토의되며, 비제한적으로, 인터페론, 예컨대, 알파, 베타, 감마, 람다, 오메가, 타우, 컨센서스, 변이체 인터페론 및 이의 혼합물을 포함한다. 추가적인 단백질은 비제한적으로, 인크레틴 모방체, 예컨대, 글루카곤-형 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체 (예, GLP-1 (7-36) 아미드), 또는 GLP-1 의 유사체, 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체, 또는 엑세나타이드의 유사체를 포함한다. 유용한 단백질의 추가적인 예는 재조합 항체, 항체 절편, 인간화 항체, 단일 사슬 항체, 단일클론 항체, 아비머, 인간 성장 호르몬, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자, 신경 성장 인자 및 사이토카인을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에서 약물은 소분자이다. 본 발명의 실시에 유용한 소분자 부류의 예는 본원에서 하기에 추가로 토의되며, 비제한적으로, 항-혈관신생 저해제 (예, 티로키나아제 저해제), 미세소관 저해제, DNA 수리 저해제 및 폴리아민 저해제를 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 특이적 소분자의 예는 본원에서 하기에 추가로 토의되며, 비제한적으로 하기를 포함한다: 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 안드로스테네디온, 안드로스테네디올, 안드로스테론, 디히드로테스토스테론, 에스트로겐, 프로게스테론, 프레드니솔론, 프레그네놀론, 에스트라디올, 에스트리올 및 에스트론.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 통상 하나 이상의 하기 추가 성분 (예, 안정화제) 를 포함한다: 하나 이상의 탄수화물 (예, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 라피노오스, 셀로비오스 및 이의 혼합물); 하나 이상의 산화방지제 (예, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오술페이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 부틸화 히드록시톨루엔 및 이의 혼합물); 및 하나 이상의 완충제 (예, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트 및 이의 혼합물).
바람직한 구현예에서, 고농축 약물 입자 제형은 약물, 이당류 (예, 수크로오스), 산화방지제 (예, 메티오닌) 및 완충제 (예, 시트레이트) 를 포함한다. 약물은 통상 약 20 중량% 내지 약 80 중량% 약물, 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 의 고농축 약물 입자 제형을 포함한다. 약물 대 안정화제의 비는 통상 약 5:1, 바람직하게는 약 3:1 사이, 보다 바람직하게는 약 2:1 사이이다. 고농축 약물 입자 제형은 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조된 입자 제형이며 저수분 함량, 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 이하를 갖는다. 또다른 구현예에서 입자 제형은 냉동 건조될 수 있다.
제 2 양상에서, 본 발명은 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함하는 현탁액 제형에 관한 것이다. 현탁 비히클은 통상 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 현탁 비히클이다. 현탁 비히클은 점성 유체 특징을 나타낸다. 입자 제형은 비히클 내에 균질하고 균등하게 분산된다.
본 발명의 현탁 비히클은 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다. 바람직하게는 용매는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는 용매는 라우릴 락테이트 또는 벤질 벤조에이트이다. 바람직하게는 중합체는 피롤리돈을 포함하며, 예를 들어, 일부 구현예에서 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (예, 통상 7,900 - 10,800 범위의 대략적 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 K-17) 이다. 본 발명의 한 구현예에서 비히클은 벤질 벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 본질적으로 이루어진다.
현탁액 제형은 통상 낮은 전체 수분 함량, 예를 들어 약 10 중량% 이하, 및 바람직한 구현예에서는 약 5 중량% 이하를 갖는다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 현탁액 제형을 포함하는 체내삽입형 약물 전달 장치에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 약물 전달 장치는 삼투 전달 장치이다. 한 구현예에서, 본 발명은 길이 약 35 ㎜ 내지 약 20 ㎜, 바람직하게는 길이 약 30 ㎜ 내지 약 25 ㎜, 보다 바람직하게는 길이 약 28 ㎜ 내지 33 ㎜ 의 전체 길이, 및 약 8 ㎜ 내지 약 3 ㎜ 의 직경, 바람직하게는 약 3.8-4 ㎜ 의 직경을 갖는 삼투 전달 장치를 사용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 치수를 갖는 삼투 전달 장치는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형으로 로딩된다. 한 구현예에서, 삼투 전달 장치는 약 30 ㎜ 의 길이 및 약 3.8 ㎜ 의 직경을 갖는다.
본 발명은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 및/또는 현탁액 제형 뿐 아니라 본 발명의 현탁액 제형으로 로딩되는 삼투 전달 장치의 제조 방법을 추가로 포함한다. 한 구현예에서, 본 발명은 현탁액 제형을 삼투 전달 장치의 저장통에 로딩하는 것을 포함하는 삼투 전달 장치의 제조 방법을 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 삼투 전달 장치로부터의 약물을 약 1 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 실질적으로 균일한 속도로 대상체에게 전달하는 것에 의한, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 본 발명은 실질적으로 균일한 속도로 삼투 전달 장치로부터, 예를 들어 인크레틴 모방체를 포함하는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 전달하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 당뇨병 (예, 제2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병) 의 치료 방법에 관한 것이다. 통상 현탁액 제형은 약 1 개월 내지 약 1 년, 바람직하게는 약 3 개월 내지 약 1 년의 기간 동안 전달된다. 상기 방법은 본 발명의 현탁액 제형으로 로딩된 삼투 전달 장치를 대상체에게 피하 삽입하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 삼투 전달 장치는 또한 예를 들어 제2형 당뇨병을 치료하는 것에 관한 치료 방법에 사용될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 인터페론을 포함하는 고농축 약물 입자 제형의 투여에 의한 인터페론 반응성 장애의 치료에 관한 것이다. 인터페론 반응성 장애의 예는 비제한적으로, 바이러스 감염 (예컨대 간염 C 바이러스), 자가 면역 장애 (예컨대 다발성 경화증) 및 특정 암을 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 전달 장치, 예를 들어 삼투 전달 장치로부터, 약 90 일 이하 동안 약 400 ug/일 이하, 약 180 일 이하 동안 약 200 ug/일 이하, 또는 약 1 년 동안 약 100 ug/일 이하의 약물의 연장된 전달에 관한 것이다.
3.0.0 제형 및 조성물
3.1.0 고농축 약물 입자 제형
한 양상에서, 본 발명은 약학적 용도를 위한 고농축 약물 입자 제형을 제공한다. 입자 제형은 통상 약 20 중량% 내지 약 75 중량% 약물을 포함하며 하나 이상의 추가 성분 (예, 안정화제) 을 포함한다. 안정화 성분인 추가 성분의 예는 비제한적으로, 탄수화물, 산화방지제, 아미노산, 완충제, 무기 화합물 및 계면활성제를 포함한다.
3.1.1 예시적 약물
고농축 약물 입자 제형은 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 약물은 임의의 생리학적 또는 약물학적 활성 물질, 특히 약제, 비타민, 영양분 등과 같은 인간 또는 동물의 신체에 전달될 수 있다고 공지된 것들일 수 있다. 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 통상 약학적 제형이며, 예를 들어 건조 형태 또는 현탁액 제형으로 포장될 수 있다.
삼투 전달 시스템에 의해 전달될 수 있는 약물은 비제한적으로, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈류 순환계, 종관 (synoptic) 부위, 신경효과기 연접 부위, 내분비물 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 호르몬 (autacoid) 계, 소화 및 배설계, 히스타민계 또는 중추신경계에 작용하는 약물을 포함한다. 또한, 본 발명의 삼투 전달 시스템에 의해 전달될 수 있는 약물은 비제한적으로, 감염성 질환, 만성 통증, 당뇨병, 자가 면역 장애, 내분비 장애, 신진 대사 장애, 암 및 류마티스 장애의 치료에 사용되는 약물을 포함한다.
일반적으로, 고농축 약물 입자 제형에 사용하기 적합한 약물에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 펩티드, 단백질, 폴리펩티드 (예, 효소, 호르몬, 사이토카인), 폴리뉴클레오티드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 리포단백질, 스테로이드, 진통제, 국부 마취약, 항생제, 소염 코르티코스테로이드, 안약, 약학용 기타 소분자 (예, 리바비린) 또는 상기 종의 합성 유사체 및 이들의 혼합물.
한 구현예에서, 바람직한 약물에는 거대분자가 포함된다. 이러한 거대분자에는, 약물학적 활성 펩티드, 단백질, 폴리펩티드, 유전자, 유전자 제품, 기타 유전자 치료제 또는 기타 소분자가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서 거대분자는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이다. 본 발명의 실시에서 유용한 다수의 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드가 본원에 기재되어 있다. 기재되어 있는 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드에 더해, 이러한 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드의 변형체가 또한 당업자에게 알려져 있고, 본원에 나타낸 지시에 따라 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 이러한 변형체에는, 아미노산 유사체, 아미노산 모방체, 유사체 단백질 또는 유도체 단백질이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 개시되어 있는 약물은 단독으로 또는 조합되어 (예, 혼합물) 로 제형화될 수 있다.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형으로 제형화될 수 있는 단백질의 예에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 성장 호르몬; 소마토스타틴; 소마트로핀, 소마토트로핀, 소마토트로핀 유사체, 소마토메딘-C, 소마토트로핀과 아미노산, 소마토트로핀과 단백질; 여포 자극 호르몬; 황체 형성 호르몬, 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH), 류프롤리드, 나파렐린 및 고세렐린과 같은 LHRH 유사체, LHRH 아고니스트 또는 안타고니스트; 성장 호르몬 방출 인자; 칼시토닌; 콜히친; 성선자극 방출 호르몬; 융모성 생식선 자극 호르몬과 같은 성선자극 호르몬; 옥시토신, 옥트레오티드; 바소프레신; 부신피질자극 호르몬; 표피 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 혈소판 유래 성장 인자; 형질전환 성장 인자; 신경 성장 인자; 프로락틴; 코신트로핀; 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬과 같은 리프레신 폴리펩티드; 갑상선 자극 호르몬; 세크레틴; 판크레오지민; 엔케팔린; 글루카곤; 혈류를 통해 분배되고 내부적으로 분비되는 내분비제 등.
고농축 약물 입자 제형으로 제형화될 수 있는 추가의 단백질에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 알파 항트립신; 인자 Ⅶ; 인자 Ⅸ 및 기타 응고 인자; 인슐린; 펩티드 호르몬; 부신 피질 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬 및 기타 뇌하수체 호르몬; 에리트로포이에틴; 과립구-집락 자극 인자, 과립구-대식세포 집락 자극 인자, 인슐린-형 성장 인자 1 과 같은 성장 인자; 조직 플라스미노겐 활성화인자; CD4; 1-데아미노-8-D-아르기닌 바소프레신; 인터류킨-1 수용체 안타고니스트; 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자 수용체; 종양 억제 단백질; 췌장 효소; 락타아제; 림포카인, 케모카인 또는 인터류킨, 예컨대 인터류킨-1, 인터류킨-2 를 비롯한 사이토카인; 세포독성 단백질; 과산화물 제거효소; 및 혈류를 통해 동물에 분배되고 내부적으로 분비되는 내분비제.
일부 구현예에서, 약물은 하나 이상의 단백질일 수 있다. 하나 이상의 단백질의 예에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 재조합 항체, 항체 절편, 인간화 항체, 단일 사슬 항체, 단일클론 항체 및 아비머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질; 인간 성장 호르몬, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 및 신경 성장 인자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질; 또는 하나 이상의 사이토카인.
본 발명의 일부 구현예는 펩티드 호르몬, 예를 들어, 인크레틴 모방체 (예, 글루카곤-형 단백질 (예컨대 GLP-1) 및 이들의 유사체 및 유도체; 엑세나타이드 (예컨대 엑센딘-4) 및 이들의 유사체 및 유도체); PYY (펩티드 YY, 펩티드 티로신 티로신으로도 알려져 있음) 및 이들의 유사체 및 유도체; 옥신토모듈린 및 이들의 유사체 및 유도체); 위 억제 펩티드 (GIP) 및 이들의 유사체 및 유도체; 및 렙틴 및 이들의 유사체 및 유도체의 사용을 포함한다. 기타 구현예는 인터페론 단백질 (예, 알파, 베타, 감마, 람다, 오메가, 타우, 컨센서스, 변이체 인터페론 및 이들의 혼합물뿐만 아니라 페글리화된 형태와 같은 이들의 유사체 또는 유도체; 예, [The Interferons: Characterization and Application, Anthony Meager (Editor), Wiley-VCH (May 1, 2006)] 참조) 의 사용을 포함한다.
GLP-1 (펩티드의 3 가지 형태인 GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-36)아미드 및 GLP-1 의 유사체를 포함) 은 세포에 의해 글루코오스 흡수를 포함하고 혈청 글루코오스 수준의 감소를 일으키는 인슐린 분비 (즉, 인슐린분비) 를 자극하는 것으로 보여진다 (예, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992) 참조).
인슐린분비 작용을 입증하는 다수의 GLP-1 유도체 및 유사체는 당업계에 알려져 있다 (예, 미국 특허 번호 5,118,666; 5,120,712; 5,512,549; 5,545,618; 5,574,008; 5,574,008; 5,614,492; 5,958,909; 6,191,102; 6,268,343; 6,329,336; 6,451,974; 6,458,924; 6,514,500; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,720,407; 6,821,949; 6,849,708; 6,849,714; 6,887,470; 6,887,849; 6,903,186; 7,022,674; 7,041,646; 7,084,243; 7,101,843; 7,138,486; 7,141,547; 7,144,863; 및 7,199,217). GLP-1 유도체 및 유사체의 예에는, SYNCRIA® (GlaxoGroup Limited, Greenford, Middlesex, UK) (알비글루타이드) 약, 타스포글루타이드 약 (Hoffmann-La Roche Inc.), 및 VICTOZA® (Novo Nordisk A/S LTD, Bagsvaerd, DK) (리라글루타이드) 약이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에서 언급의 용이성을 위해, 인슐린분비 활성을 갖는 GLP-1 유도체 및 유사체의 족은 총괄하여 "GLP-1" 로 언급한다.
엑센딘-3 및 엑센딘-4 는 당업계에 알려져 있다 (Eng, J. 등, J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J. 등, J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992)). 제2형 당뇨병의 치료 및 과혈당증의 예방을 위한 엑센딘-3 및 엑센딘-4 의 용도가 제안되어 있다 (예, 미국 특허 번호 5,424,286 참조). 다수의 엑센딘-4 유도체 및 유사체 (예, 엑센딘-4 아고니스트 포함) 는 당업계에 알려져 있다 (예, 미국 특허 번호 5,424,286; 6,268,343; 6,329,336; 6,506,724; 6,514,500; 6,528,486; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,767,887; 6,821,949; 6,849,714; 6,858,576; 6,872,700; 6,887,470; 6,887,849; 6,924,264; 6,956,026; 6,989,366; 7,022,674; 7,041,646; 7,115,569; 7,138,375; 7,141,547; 7,153,825; 및 7,157,555 참조). 엑센딘 유도체 또는 유사체의 한 예는 릭시세나타이드 (Sanofi-Aventis) 이다. 엑세나타이드는 엑센딘-4 의 합성 버젼이다 (Kolterman O. G. 등, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(7):3082-9 (2003)). 따라서, 본원에서 언급의 용이성을 위해, 엑세나타이드, 엑센딘-4 (예, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4-아미드), 엑센딘-4 유도체 및 엑센딘-4 유사체의 족이 총괄하여 "엑세나타이드" 로서 언급된다.
PYY 는 36 아미노산 잔기 펩티드 아미드이다. PYY 는 연동 운동 및 혈류를 억제하고 (Laburthe, M., Trends Endocrinol Metab. 1(3):168-74 (1990)), 장내 분비를 매개하며 (Cox, H.M. 등, Br J Pharmacol 101(2):247-52 (1990); Playford, R.J. 등, Lancet 335(8705): 1555-7 (1990)), 순흡수를 자극한다 (MacFayden, R.J. 등, Neuropeptide 7(3):219-27 (1986)). PYY 뿐만 아니라 이들의 유사체 및 유도체의 서열은 당업계에 알려져 있다 (예, 미국 특허 번호 5,574,010 및 5,552,520).
옥신토모듈린은 식욕을 억제하고 감량을 용이하게 한다고 발견되어진, 결장에서 발견된 천연 발생 37 아미노산 펩티드 호르몬이다 (Wynne K 등, Int J Obes (Lond) 30(12): 1729-36(2006)). 옥신토모듈린뿐만 아니라 이들의 유사체 및 유도체의 서열은 당업계에 알려져 있다 (예, 미국 특허 공개공보 번호 2005-0070469 및 2006-0094652).
GIP 는 인슐린분비 펩티드 호르몬이고 (Efendic, S. 등, Horm Metab Res. 36:742-6 (2004)), 인슐린을 분비하도록 췌장을 자극하는 흡수된 탄수화물 및 지방에 반응하여 십이지장 및 빈창자의 점막에 의해 분비된다. GIP 는 생물학적 활성 42-아미노산 단백질로서 순환한다. GIP 는 위 억제 펩티드 및 글루코오스-의존 인슐린분비 펩티드로서 알려져 있다. GIP 는 글루코오스의 존재 하에 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비를 자극하는 42-아미노산 위장 조절 펩티드이다 (Tseng, C 등, PNAS 90:1992-1996 (1993)). GIP 뿐만 아니라 이들의 유사체 및 유도체의 서열은 당업계에 알려져 있다 (예, Meier JJ., Diabetes Metab Res Rev. 21(2):91-117 (2005); Efendic S., Horm Metab Res. 36(11-12):742-6 (2004)).
렙틴은 식욕 및 대사를 비롯한 에너지 소비 및 에너지 섭취를 조절하는데 중요한 역할을 하는 16 kDalton 단백질 호르몬이다 (Brenhan 등, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2(6):318-27 (2006)). 렙틴 단백질 (Obese (Ob) 유전자에 의해 코딩됨), 유사체 및 유도체는 동물의 지방 축적 및 체중 조절을 위한 조절기로서 사용하는 것으로 제안되어 왔다. 렙틴뿐만 아니라 이들의 유사체 및 유도체의 서열은 당업계에 알려져 있다 (예, 미국 특허 번호 6,734,106; 6,777,388; 7,307,142; 및 7,112,659; PCT 국제 공개공보 번호 WO 96/05309).
인크레틴 모방체 및 인터페론을 사용하는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형이 예시된다 (실시예 1). 이러한 실시예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
또다른 구현예에서, 바람직한 약물에는 잡종 단백질 (예, 2 이상의 단백질 또는 2 이상의 화학적으로 컨쥬게이트된 단백질의 코딩 서열의 인-프레임 (in-frame) 융합), 단백질에 결합된 소분자 (예, 치료 단백질에 결합된 표적 부분, 표적 단백질에 결합된 치료 소분자 또는 표적 부분, 치료 소분자, 표적 단백질과 치료 단백질의 조합) 가 포함되나 이에 제한되지 않는 변형된 단백질이 포함된다. 잡종 단백질의 예에는 엑세나타이드/PYY, 옥신토모듈린 /PYY, 단일클론 항체/세포독성 단백질, 알부민 융합 단백질 (예, GLP-1/알부민) 및 엑세나타이드/옥신토모듈린/PYY 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 단백질에 결합된 소분자의 예에는, 단일클론 항체/세포독성 약물 (예, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 독소루비신, 콜히친, 악티노마이신 D, 에토포시드, 탁솔, 푸로마이신 및 그라미시딘 D) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또다른 구현예에서, 바람직한 약물에는 소분자가 포함된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 약물의 예에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 수면제 및 진정제, 예컨대 펜토바르비탈 나트륨, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 티오펜탈, 디에틸이소발레르아미드 및 알파-브로모-이소발레릴 우레아, 우레탄 또는 디설판으로 예시되는 아미드 및 우레아; 헤테로시클릭 수면제, 예컨대 디옥소피페리딘 및 글루타리미드; 항우울제, 예컨대 이소카르복사지드, 니알아미드, 페넬진, 이미프라민, 트라닐시프로민, 파르길린); 신경안정제, 예컨대 클로로프로마진, 프로마진, 플루페나진 레세르핀, 데세르피딘, 메프로바메이트, 벤조디아제핀, 예컨대 클로르디아제폭시드; 항경련제, 예컨대 프리미돈, 디페닐히단토인, 에틀토인 (ethltoin), 페네투리드, 에토숙시미드; 근육이완제 및 항-파킨슨제, 예컨대 메페네신, 메토카르보말, 트리헥실페니딜, 비페리덴, L-도파로도 알려져 있는 레보-도파 및 L-베타-3-4-디히드록시페닐알라닌; 진통제, 예컨대 모르핀, 코데인, 메페리딘, 날로르핀; 해열제 및 소염제, 예컨대 아스피린, 살리실아미드, 나트륨 살리실아미드, 나프록신, 이부프로펜; 국부 마취약, 예컨대 프로카인, 리도카인, 나에파인, 피페로카인, 테트라카인, 디부케인; 진경제 및 항궤양제, 예컨대 아트로핀, 스코폴아민, 메트스코폴아민, 옥시페노늄, 파파베린, 프로스타글란딘, 예컨대 PGE1, PGE2, PGF1 알파, PGF2 알파, PGA; 항균제, 예컨대 페니실린, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 클로로테트라시클린, 클로람페니콜, 설폰아미드, 테트라시클린, 바시트라신, 클로로테트라시클린, 에리트로마이신, 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드, 리파부틴, 리파펜틴, 시클로세린, 에티온아미드, 스트렙토마이신, 아미카신/카나마이신, 카프레오마이신, p-아미노살리실산, 레보플록사신, 목시플록사신 및 가티플록사신; 항말라리아제, 예컨대 4-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린, 피리메타민, 클로로퀸, 설파독신-피리메타민; 메플로퀸; 아토바퀀-프로구아닐; 퀴닌; 독시시클린; 아르테미시닌 (세스퀴테르펜 락톤) 및 유도체; 항리슈만편모충증제 (예, 메글루민 안티모니에이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 암포테리신, 밀테포신 및 파로모마이신); 항트리파노소마증제 (예, 벤즈니다졸 및 니푸르티목스); 항아베마증제 (예, 메트로니다졸, 티니다졸 및 딜록사니드 푸로에이트); 항원충성 질환제 (예, 에플로르니틴, 푸라졸리돈, 멜라르소프롤, 메트로니다졸, 오르니다졸, 파로모마이신 설페이트, 펜타미딘, 피리메타민 및 티니다졸); 호르몬제, 예컨대 프레드니솔론, 코르티손, 코르티졸 및 트리암시놀론, 안드로겐 스테로이드 (예, 메틸테스토스테론, 플루옥스메스테론), 에스트로겐 스테로이드 (예, 17-베타-에스트라도일 및 티닐 에스트라디올), 프로게스테론 스테로이드 (예, 17-알파-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르에틴드론); 교감 신경 흥분 약물, 예컨대 에피네프린, 암페타민, 에페드린, 노르에피네프린; 심혈관 약물, 예컨대 프로카인아미드, 아밀 니트레이트, 니트로글리세린, 디피리다몰, 나트륨 니트레이트, 만니톨 니트레이트; 이뇨제, 예컨대 아세타졸아미드, 클로로티아지드, 플루메티아지드; 구충제, 예컨대 베페늄 히드록시나프토에이트, 디클로로펜, 에니타바스, 다프손; 종양 작용제, 예컨대 메클로로에타민, 우라실 머스타드, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌 및 프로카르바진; 혈당강하제, 예컨대 인슐린 관련 화합물 (예, 이소판 인슐린 현탁액, 프로타민 아연 인슐린 현탁액, 글로빈 아연 인슐린, 확장된 인슐린 아연 현탁액), 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드; 영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방; 안약, 예컨대 필로카르핀 베이스, 필로카르핀 히드로클로라이드, 필로카르핀 니트레이트; 항바이러스 약물, 예컨대 디소프록실 푸마레이트, 아시클로비르, 시도포비르, 도코사놀, 팜시클로비르, 포미비르센, 포스카르네트, 간시클로비르, 이독수리딘, 펜시클로비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비다라빈, 아만타딘, 아르비돌, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 자나미비르, 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 테노포비르, 에파비렌즈, 델라비르딘, 네비라핀, 로비리드, 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 에푸비르티드, 아데포비르, 포미비르센, 이미퀴모드, 이노신, 포도필로톡신, 리바비린, 비라미딘, 바이러스 표면 단백질 또는 바이러스 수용체를 특히 표적으로 하는 융합 차단제 (예, gp-41 저해제 (T-20), CCR-5 저해제); 항구역약, 예컨대 스코폴아민, 디멘히드리네이트); 이오독수리딘, 히드로코르티손, 에세린, 포스폴린, 요오다이드, 및 기타 유익한 약물.
본 발명의 한 구현예에서, 스테로이드는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 혼입된다 (예, 테스토스테론, 데히드로에피안드로스테론, 안드로스테네디온, 안드로스테네디올, 안드로스테론, 디히드로테스토스테론, 에스트로겐, 프로게스테론, 프레드니솔론, 프레그네놀론, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론 및 이들의 혼합물).
하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 상기 약물의 다양한 형태는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 사용될 수 있다: 비전하 분자; 분자 착물의 성분; 및 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔마테이트, 포스페이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 올레에이트 또는 살리실레이트와 같은 약물학적으로 허용가능한 염. 산성 약물을 위해, 금속, 아민 또는 유기 양이온의 염, 예를 들어, 4 차 암모늄이 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 목적에 적합한 가용성 특징을 갖는 약물의 간단 유도체, 예컨대 에스테르, 에테르, 아미드 등이 또한 본원에서 사용될 수 있다.
또다른 구현예에서, 소분자의 조합은 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 혼입될 수 있다. 하나 이상의 이러한 소분자는 하나 이상의 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 개별적으로 혼입될 수 있고, 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 또다른 예로서, 2 이상의 소분자는 컨쥬게이트될 수 있고, 조합된 소분자는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형으로 제형화될 수 있다 (예, folate-conjugated Vinca alkaloids; Reddy 등, Cancer Res. 67(9):4434- 4442 (2007)).
본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 용액, 분산액, 페이스트, 크림, 입자, 과립, 정제, 에멀젼, 현탁액, 분말 등과 같은 약학적 전달용 다양한 투여 형태로 포함될 수 있다. 하나 이상의 약물에 더해, 약물 제형은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 추가 성분, 예컨대 산화방지제, 안정화제, 완충제 및 침투 향상제를 임의로 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 사용하여 삼투 전달 장치에서 사용하기 위한 현탁액 제형을 형성한다.
상기 약물 및 당업자에게 알려져 있는 다른 약물은 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 상태의 치료 방법에 유용하다: 만성 통증, 혈우병 및 다른 혈액 장애, 내분비 장애, 성장 장애, 대사 장애, 류머티스 장애, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 백혈병, 간염, 신부전, 전염병 (세균 간염, 바이러스 감염 (예, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 C, 간염 B, 황열, 웨스트 나일, 뎅기, 마르부르크, 에볼라 등) 및 기생충 감염 포함), 유전병 (예컨대, 세르브로시다아제 (cerbrosidase) 결핍증 및 아데노신 탈아미노효소 결핍증), 고혈압, 패혈성 쇼크, 자가면역 질환 (예, 그레이브스병, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염), 쇼크 및 소모성 장애, 낭포성 섬유증, 락토오스 불내성, 크론병, 염증성 장질환, 위장암 (결장암 및 직장암 포함), 유방암, 백혈병, 폐암, 방광암, 신장암, 비호지킨 림프종, 췌장암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암 및 기타 암. 또한, 상기 작용제 중 일부는 결핵, 말라리아, 리슈만편모충증, 트리파노소마증 (수면병 및 샤가스병) 및 기생충이 포함되나 이에 제한되지 않는 만성 치료를 필요로 하는 전염병의 치료에 유용하다.
고농축 약물 입자 제형 중 약물의 양은 전달 부위에서 원하는 치료 결과를 달성하기 위한 치료적 유효량의 작용제를 전달하는데 필요한 양이다. 실제로, 이는 이러한 변수, 예를 들어, 특정 작용제, 전달 부위, 상태의 중증도 및 원하는 치료 효과에 따라 변할 것이다. 유익제 및 이들의 투여 단위량은 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th Ed., (2005), McGraw Hill]; [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995), Mack Publishing Co.]; 및 [Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1.00 edition (2005), Lippincott Williams & Wilkins] 의 선행 기술에 알려져 있다. 통상적으로는, 삼투 전달 시스템을 위해, 약물 제형을 포함하는 챔버의 부피는 약 100 ul 내지 약 1000 ul, 더욱 바람직하게는 약 140 ul 내지 약 200 ul 이다. 한 구현예에서, 약물 제형을 포함하는 챔버의 부피는 약 150 ul 이다.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 바람직하게는 전달 온도에서 약 1 개월 이상, 약 1.5 개월 이상, 바람직하게는 약 3 개월 이상, 바람직하게는 약 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 9 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 개월 이상 동안 화학적으로 그리고 물리적으로 안정하다. 전달 온도는 통상적으로는 정상적인 인체 온도, 예를 들어, 약 37 ℃ 또는 그보다 조금 높은, 예를 들어 약 40 ℃ 이다. 또한, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 바람직하게는 저장 온도에서 약 3 개월 이상, 바람직하게는 약 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 개월 이상 동안 화학적으로 그리고 물리적으로 안정하다. 저장 온도의 예에는 냉장 온도, 예를 들어, 약 5 ℃ 또는 실온, 예를 들어 약 25 ℃ 가 포함된다.
고농축 약물 입자 제형은 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후에 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 약 12 개월 후, 바람직하게는 약 24 개월 후에 약 25 % 미만, 바람직하게는 약 20 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 15 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만의 약물 입자의 분해된 생성물이 형성되는 경우 화학적으로 안정하다고 고려될 수 있다.
고농축 약물 입자 제형은 전달 온도에서 약 3 개월 후, 바람직하게는 약 6 개월 후에, 그리고 저장 온도에서 약 6 개월 후, 바람직하게는 약 12 개월 후에 약 10 % 미만, 바람직하게는 약 5 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 % 미만, 더욱 바람직하게는 1 % 미만의 약물 응집물이 형성되는 경우 물리적으로 안정하다고 고려될 수 있다.
실시예 3A 는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 안정성에 관한 예시적인 데이터를 나타낸다.
고농축 약물 입자 제형 중 약물이 단백질인 경우, 단백질 용액은 냉동된 상태에서 유지되고, 고체 상태로 동결건조되거나 분무 건조된다. Tg (유리 전이 온도) 는 단백질의 안정한 조성물의 수득을 고려하는 하나의 인자일 수 있다. 어느 특정한 이론에 제한되지 않고, 높은 Tg 비정질 고체를 형성하여 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 안정화시킨다는 이론은 약학 산업에서 이용되어 왔다. 일반적으로, 비정질 고체가 더 높은 Tg, 예컨대 100 ℃ 를 갖는 경우, 단백질은 실온 또는 심지어 40 ℃ 에서 저장되는 경우 이동성을 갖지 않을 것인데, 저장 온도가 Tg 보다 낮기 때문이다. 분자 정보를 사용하는 계산은 유리 전이 온도가 50 ℃ 의 저장 온도보다 높은 경우 분자에 대한 제로 이동성이 존재한다는 것을 나타낸다. 분자의 제로 이동성은 더욱 양호한 안정성과 연관성이 있다. Tg 는 또한 생성물 제형의 수분 수준에 따라 다르다. 일반적으로, 수분이 더욱 많을수록, 조성물의 Tg 는 낮다.
따라서, 본 발명의 일부 양상에서, Tg 가 높은 부형제, 예를 들어, 수크로오스 (Tg=75 ℃) 및 트레할로오스 (Tg=100 ℃) 는 단백질 제형에 포함되어 안정성을 향상시킬 수 있다. 바람직하게는, 입자 제형은 분무 건조, 동결건조, 건조 (desiccation), 냉동 건조, 밀링, 과립화, 초음파 드롭 생성, 결정화, 침전 또는 성분의 혼합물로부터 입자를 형성시키기 위해 당업계에서 이용가능한 다른 기술과 같은 공정을 사용하여 입자로 형성시킬 수 있다. 입자는 바람직하게는 형상 및 크기가 실질적으로 균일하다.
통상적인 분무 건조 공정은, 예를 들어, 소분자 또는 단백질, 예를 들어, 인크레틴 모방체 (예, 엑세나타이드; 실시예 1) 를 함유하는 분무 용액을 로딩하고, 샘플 챔버에 부형제를 안정화시키는 것을 포함할 수 있다. 샘플 챔버는 통상적으로는 원하는 온도, 예를 들어 냉장 온도 내지 실온에서 유지된다. 냉장은 일반적으로 약물의 안정성을 촉진한다. 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 유체가 액적으로 분무화되는 분무 건조기로 도입된다. 액적은 회전 분무기, 가압 노즐, 공압 노즐 또는 음파 노즐을 사용하여 형성될 수 있다. 액적의 미스트는 즉시 건조 챔버에서 건조 기체와 접촉한다. 건조 기체는 액적으로부터 용매를 제거하고, 수집 챔버로 입자를 이동시킨다. 분무 건조에서, 수율에 영향을 미칠 수 있는 인자에는 입자의 국부 전하 (분무 건조기에 대한 입자의 접착을 촉진시킬 수 있음) 및 입자의 공기역학 (입자를 수집하기 곤란하게 할 수 있음) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 분무 건조 공정의 수율은 입자 제형에 일부 의존한다.
본 발명의 한 구현예에서, 입자는 체내삽입형 삼투 약물 전달 장치를 통해 전달될 수 있도록 사이징된다. 입자의 균일한 형상 및 크기는 통상적으로는 이러한 전달 장치로부터의 일정하고 균일한 방출 속도를 제공하도록 도와주나; 비정상적인 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 입자 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전달 구멍을 갖는 통상적인 체내삽입형 삼투 전달 장치에서, 입자의 크기는 전달 구멍 직경의 약 30 % 미만, 바람직하게는 약 20 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 % 미만이다. 체내삽입기의 전달 구멍 직경이 약 0.5 ㎜ 인 삼투 전달 시스템을 사용하기 위한 입자 제형의 구현예에서, 입자 크기는, 예를 들어, 약 150 마이크론 미만 내지 약 50 마이크론일 수 있다. 체내삽입기의 전달 구멍 직경이 약 0.1 ㎜ 인 삼투 전달 시스템을 사용하기 위한 입자 제형의 구현예에서, 입자 크기는, 예를 들어, 약 30 마이크론 미만 내지 약 10 마이크론일 수 있다. 한 구현예에서, 구멍은 약 0.25 ㎜ (250 마이크론) 이고, 입자 크기는 약 2 마이크론 내지 약 5 마이크론이다.
통상적으로는, 본 발명의 입자 제형의 입자는, 현탁 비히클에 혼입되는 경우, 전달 온도에서 약 3 개월 미만, 바람직하게는 약 6 개월 미만, 더욱 바람직하게는 약 12 개월 미만, 더욱 바람직하게는 약 24 개월 미만, 가장 바람직하게는 약 36 개월 미만 내에 침강되지 않는다. 현탁 비히클은 통상적으로는 점도가 약 5,000 내지 약 30,000 푸아즈, 바람직하게는 약 8,000 내지 약 25,000 푸아즈, 더욱 바람직하게는 약 10,000 내지 약 20,000 푸아즈이다. 한 구현예에서, 현탁 비히클은 점도가 약 15,000 푸아즈 ± 약 3,000 푸아즈이다. 일반적으로, 보다 작은 입자는 큰 입자보다 점성의 현탁 비히클에서 낮은 침강 속도를 갖는 경향이 있다. 따라서, 마이크론- 내지 나노-크기의 입자가 통상적으로 바람직하다. 시뮬레이션 모델링 연구에 기초하여, 본 발명의 약 2 마이크론 내지 약 10 마이크론의 점성의 현탁액 제형 입자는 20 년 이상 동안 실온에서 침강한다고 예상되지 않는다. 본 발명의 입자 제형의 구현예에서, 체내삽입형 삼투 전달 장치에 사용하기 위해, 약 50 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 7 마이크론 범위의 크기의 입자를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 상기와 같은 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 추가 성분 (예, 하나 이상의 안정화제) 을 포함한다. 안정화제는, 예를 들어, 탄수화물, 산화방지제, 아미노산, 완충제, 무기 화합물 또는 계면활성제일 수 있다. 입자 제형 중 안정화제 및 완충제의 양은 실험적으로 안정화제 및 완충제의 활성 및 제형의 원하는 특징을 기초로 결정될 수 있다. 통상적으로는, 제형 중 탄수화물의 양은 응집 우려에 의해 결정된다. 일반적으로, 탄수화물 수준은 약물에 결합되지 않은 과량의 탄수화물로 인해 물의 존재 하에서 결정 성장을 촉진하는 것을 방지하도록 너무 높지 않아야 한다. 통상적으로는, 제형 중 산화방지제의 양은 산화 우려에 의해 결정되는 반면, 제형 중 아미노산의 양은 산화 우려 및/또는 분무 건조 동안의 입자의 형성가능성에 의해 결정된다. 통상적으로, 제형 중 완충제의 양은 예비-가공 우려, 안정성 우려 및 분무 건조 동안의 입자의 형성가능성에 의해 결정된다. 완충제는 모든 부형제가 가용화되는 경우, 가공, 예를 들어, 용액 제조 및 분무 건조 동안 약물을 안정화시키는 것을 필요로 할 수 있다.
입자 제형에 포함될 수 있는 탄수화물의 예에는, 단당류 (예, 프럭토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스 및 소르보오스), 이당류 (예, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스 및 셀로비오스), 다당류 (예, 라피노오스, 멜레지토오스, 말토덱스트린, 덱스트란 및 전분) 및 알디톨 (아크릴계 폴리올; 예, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨, 피라노실 소르비톨 및 마이오인시톨) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 탄수화물에는 이당류 및/또는 비환원당, 예컨대 수크로오스, 트레할로오스 및 라피노오스가 포함된다.
입자 제형에 포함될 수 있는 산화방지제의 예에는, 메티오닌, 아스코르브산, 나트륨 티오설페이트, 카탈라아제, 플래티늄, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 히드록사니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 용이하게 산화되는 아미노산, 예를 들어, 시스테인, 메티오닌 및 트립토판이 산화방지제로서 사용될 수 있다. 바람직한 산화방지제는 메티오닌이다.
입자 제형에 포함될 수 있는 아미노산의 예에는, 아르기닌, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 알라닌, L-류신, 글루탐산, 이소-류신, L-트레오닌, 2-페닐아민, 발린, 노르발린, 프랄린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 아스파라긴, 시스테인, 티로신, 리신 및 노르류신이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아미노산에는 용이하게 산화되는 것, 예, 시스테인, 메티오닌 및 트립토판이 포함된다.
입자 제형에 포함될 수 있는 완충제의 예에는, 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트, 포스페이트, 말레에이트, 트리스, 아세테이트, 탄수화물 및 gly-gly 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 완충제에는 시트레이트, 히스티딘, 숙시네이트 및 트리스가 포함된다.
입자 제형에 포함될 수 있는 무기 화합물의 예에는, NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2 및 MgCl2 가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 입자 제형은 기타 부형제, 예컨대 계면활성제 및 염을 포함할 수 있다. 계면활성제의 예에는, Polysorbate 20, Polysorbate 80, PLURONIC® (BASF Corporation, Mount Olive, NJ) F68 및 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 염의 예에는, 염화나트륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
입자 제형에 포함되는 모든 성분은 통상적으로는 포유동물, 특히 인간에서 약학 용도에 허용가능하다.
하기 표 1 은 단백질을 포함하는 입자를 위한 입자 제형 조성 범위의 예를 나타낸다 (범위 값은 대략적이고, 예를 들어, "범위" 행에서, 단백질은 약 25 중량% 내지 약 80 중량% 로 존재함). 바람직한 구현예는 단백질, 탄수화물, 산화방지제 및/또는 아미노산 및 완충제를 포함하지만, 일부 구현예는, 예를 들어, 단지 단백질 및 탄수화물; 단지 단백질 및 산화방지제; 단지 단백질 및 완충제; 단지 단백질, 탄수화물 및 산화방지제; 단지 단백질, 탄수화물 및 완충제; 단지 단백질, 산화방지제 및 완충제를 포함할 수 있고; 여기서 단백질 중량% 범위는 하기 표 1 에 제공되는 바와 같고, 나머지 중량% 는 선택되는 추가 성분(들)으로 구성된다. 따라서, 일부 구현예에서 입자 제형은 선택되는 성분을 포함할 수 있고, 다른 구현예에서는 본질적으로 선택되는 성분으로 이루어진다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 입자 제형은 추가로 부형제 및/또는 안정화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예는 본질적으로 하기 표 1 에 나타내는 대략적인 중량% 범위의 단백질(들) 및 선택되는 안정화제 (예, 탄수화물 및/또는 산화방지제 및/또는 아미노산 및/또는 완충제뿐만 아니라 이들의 조합) 로, 총 중량% 가 본질적으로 100 % 가 되도록 이루어진다. 소분자는 또한 본원에 기재되어 있는 바와 같이 제형화될 수 있다. 통상적으로는 선택되는 소분자(들)의 중량% 는 단백질에 대해 하기 표 1 에 나타낸 바와 동일한 범위이다.
[표 1]
Figure 112011025452802-pct00002
현탁액 제형 중 입자 로딩의 일부 바람직한 수준은 약 40 % 미만, 약 30 % 미만, 약 20 % 미만, 약 10 % 미만이고, 통상적으로 현탁액 제형 중 입자 로딩의 하한은 약 0.1 % 초과, 약 1 % 초과, 바람직하게는 약 5 % 초과이다. 본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 몇몇 예시적인 구현예를 하기 실시예 1 에서 설명하고, 여기서 약물은 단백질이다.
하기 표 2 는 인크레틴 모방체, 예컨대 글루카곤-형 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체 (예, GLP-1(7-36)아미드) 또는 GLP-1 의 유사체, 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체 또는 엑세나타이드의 유사체를 포함하는 입자에 대한 입자 제형 조성 범위의 예를 나타낸다. 상기 표 1 에 대해 기재된 특정 구현예의 설명이 또한 하기 표 2 에 기재된 제형에 적용된다.
[표 2]
Figure 112011025452802-pct00003
입자 제형의 성분에 대한 이러한 중량% 범위 내에서, 일부 바람직한 성분비는 다음과 같다: 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 2.5:1, 5:1, 10:1, 16:1 및 20:1, 바람직하게는 약 1:4 내지 10:1 (즉, 약 1-10:4-1) 또는 바람직하게는 약 1:3 내지 5:1 (즉, 1-5:3-1) 비의 약물 대 하나 이상의 추가 성분 (예, 안정화제(들)). 본 발명은 또한 모든 이러한 약물 대 추가 성분 (예, 안정화제(들)) 비에 해당하는 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 2:1 (즉, 1-2:1), 약 1:4 내지 약 20:1 (즉, 약 1-20:4-1), 약 1:4 내지 약 16:1 (즉, 약 1-16:4-1), 약 1:3 내지 약 10:1 (즉, 약 1-10:3-1), 약 1:2 내지 약 20:1 (즉, 약 1-20:2-1) 등을 포함한다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 약 25 중량% 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 40 중량% 내지 약 75 중량% 의 약물; 및 약 75 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 60 중량% 내지 약 25 중량% 의 하나 이상의 추가 성분; 예를 들어, 산화방지제, 탄수화물 및 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 입자 제형을 포함하고; 상기 약물:산화방지제:탄수화물:완충제의 비는 약 2-20:1-5:1-5:1-10, 바람직하게는 약 5-10:1-2.5:1-2.5:1-5 이다. 통상적으로는 본 발명의 입자 제형은 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만의 잔류 수분을 포함한다.
본 발명의 입자 제형의 예는, 약물로서 단백질, 산화방지제로서 메티오닌, 탄수화물로서 수크로오스, 및 완충제로서 시트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않고, 상기 단백질은 입자 제형의 약 40 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고, 단백질 대 추가 성분의 비는 약 1:2 내지 3:1 (즉, 약 1-3:2-1) 이다. 이하에 예시되는 특정 단백질에는 인터페론 및 인크레틴 모방체 (실시예 1) 가 포함된다.
요약컨데, 선택되는 약물 또는 약물의 조합은 고체 상태의 건조 분말로 제형화되고, 이는 약물의 화학적 및 생물학적 안정성을 최대로 보존한다. 입자 제형은 고온에서 장기간 저장 안정성을 제공하고, 따라서 연장된 시간 동안 안정하고 생물학적으로 효과적인 약물을 대상체에 전달한다. 한 구현예에서, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형 중 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 냉장 또는 냉동 요건 없이 수송 및/또는 저장에 안정하다. 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 의해 제공되는 안정화의 부재 하에서, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 수송 및/또는 저장에 불안정할 수 있거나, 수송 및 저장을 위한 저온 또는 냉동 조건을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 고농축 약물 입자 제형을 무균 바이알 또는 앰플에 넣는다. 사용시, 본 발명의 입자 제형은 대상체에 볼루스 주입을 투여하기 직전에 고농축 수용액을 생성하기 위해 예를 들어 주사용 물로 신속하게 복원될 수 있다.
건조 입자 분말의 입자 크기 분포는 예를 들어 입자 제형을 제조하기 위한 분무 건조 또는 동결건조의 방법을 사용함으로써 잘 조절될 수 있다 (0.1 마이크론 내지 20 마이크론). 건조 분말의 제형을 위한 공정 파라미터는 원하는 입자 크기 분포, 밀도 및 표면적을 갖는 입자 제조에 최적이다.
고농축 약물 입자 제형 중 선택되는 부형제 및 완충제는, 예를 들어, 하기 기능을 제공할 수 있다: 건조 분말의 밀도 변형; 약물의 화학적 안정성의 유지; 약물의 물리적 안정성의 유지 (예, 높은 유리 전이 온도 및 상전이 방지); 현탁액 중 균질한 분산액 제조; 선택되는 용매 중 건조 분말의 가용성을 조작하기 위한 소수성 및/또는 친수성의 변형; 및 가공 동안 pH 조작 및 생성물 중 pH 의 유지 (가용성 및 안정성을 위해).
3.2.0 비히클 제형 및 현탁액 제형
본 발명의 한 양상에서, 현탁 비히클은 고농축 약물 입자 제형이 분산되어 있는 안정한 환경을 제공한다. 고농축 약물 입자 제형은 현탁 비히클에 화학적 및 물리적으로 안정하다 (상기 기재됨). 현탁 비히클은 통상적으로는 약물을 포함하는 입자를 균일하게 현탁시키기 위해 충분한 점도의 용액을 형성하는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 중합체를 포함한다. 현탁 비히클은 계면활성제, 산화방지제 및/또는 비히클에 가용성인 기타 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가 성분을 포함할 수 있다.
현탁 비히클의 점도는 통상적으로는 고농축 약물 입자 제형이 전달 방법, 예를 들어, 체내삽입형 약물 전달 장치에서의 사용 및 저장 동안 침강되는 것을 방지하기에 충분하다. 현탁 비히클은, 현탁 비히클이 생물학적 환경에 반응하는 시간 동안 붕해하거나 분해되는 반면 고농축 약물 입자가 생물학적 환경에서 용해되고 입자 중 약학적 활성 성분이 흡수된다는 점에서 생분해성이다.
중합체가 용해되는 용매는 현탁액 제형의 특징, 예컨대 저장 동안의 고농축 약물 입자 제형의 거동에 영향을 줄 수 있다. 용매는 생성된 현탁 비히클이 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합되어 선택될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 용매는 생성된 현탁 비히클이 약 10 % 미만의 물을 갖는 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타내도록 중합체와 조합되어 선택될 수 있다.
용매는 물과 비혼화성인 허용가능한 용매일 수 있다. 용매는 또한 중합체가 고농도, 예컨대 약 30 % 초과의 중합체 농도로 용매에 가용성이도록 선택될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 용매의 예에는, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 라우릴 락테이트, 데칸올 (데실 알코올로도 칭함), 에틸 헥실 락테이트 및 장쇄 (C8 내지 C24) 지방족 알코올, 에스테르 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 현탁 비히클에 사용되는 용매는 낮은 수분 함량을 갖는다는 점에서 "건조"할 수 있다. 현탁 비히클의 제형에 사용하기 바람직한 용매에는 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 현탁 비히클의 제형을 위한 중합체의 예에는, 폴리에스테르 (예, 폴리락트산 또는 폴리락틱폴리글리콜산); 피롤리돈 포함 중합체 (예, 분자량 범위가 약 2,000 내지 약 1,000,000 인 폴리비닐피롤리돈 (PVP)); 불포화 알코올의 에스테르 또는 에테르 (예, 비닐 아세테이트); 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 중합체는 분자량이 2,000 내지 1,000,000 인 PVP 이다. 바람직한 구현예에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K-17 (통상적으로는 대략적인 평균 분자량이 7,900 내지 10,800 의 범위임) 이다. 폴리비닐피롤리돈은 K-값 (예, K-17) 을 특징으로 할 수 있고, 이는 점도 지수이다. 현탁 비히클에 사용되는 중합체는 하나 이상의 상이한 중합체를 포함할 수 있거나, 상이한 등급의 단일 중합체를 포함할 수 있다. 현탁 비히클에 사용되는 중합체는 또한 건조할 수 있거나, 수분 함량이 낮다.
일반적으로, 본 발명에 따른 현탁 비히클은 원하는 성능 특징을 기초로 하는 조성에서 변할 수 있다. 한 구현예에서, 현탁 비히클은 약 40 중량% 내지 약 80 중량% 의 중합체(들) 및 약 20 중량% 내지 약 60 중량% 의 용매(들)를 포함할 수 있다. 현탁 비히클의 바람직한 구현예는 하기 비로 조합된 중합체(들)와 용매(들)로 형성된 비히클을 포함한다: 약 25 중량% 의 용매 및 약 75 중량% 의 중합체; 약 50 중량% 의 용매 및 약 50 중량% 의 중합체; 및 약 75 중량% 의 용매 및 약 25 중량% 의 중합체. 따라서, 일부 구현예에서 현탁 비히클은 선택된 성분을 포함할 수 있고, 다른 구현예에서는 본질적으로 선택되는 성분으로 이루어질 수 있다.
현탁 비히클은 뉴턴성 거동을 나타낼 수 있다. 현탁 비히클은 통상적으로 소정의 시간 동안 입자 제형의 균일한 분산을 유지하는 점도를 제공하도록 제형화된다. 이는 고농축 약물 입자 제형에 함유된 약물의 조절된 전달을 제공하도록 의도된 현탁액 제형을 제조하는 것을 용이하게 도와준다. 현탁 비히클의 점도는 원하는 용도, 입자 제형의 크기 및 유형, 및 현탁 비히클 중 입자 제형의 로딩에 따라 변할 수 있다. 현탁 비히클의 점도는 사용되는 용매 또는 중합체의 상대량 또는 유형을 변경함으로써 변화될 수 있다.
현탁 비히클은 점도가 약 100 푸아즈 내지 약 1,000,000 푸아즈의 범위, 바람직하게는 약 1,000 푸아즈 내지 약 100,000 푸아즈의 범위일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 현탁 비히클은 통상적으로는 33 ℃ 에서 점도가 약 5,000 내지 약 30,000 푸아즈, 바람직하게는 약 8,000 내지 약 25,000 푸아즈, 더욱 바람직하게는 약 10,000 내지 약 20,000 푸아즈이다. 한 구현예에서, 현탁 비히클은 33 ℃ 에서 점도가 약 15,000 푸아즈 ± 약 3,000 푸아즈이다. 점도는 평행판 레오미터를 사용하여 33 ℃ 에서 10-4/초의 전단 속도로 측정될 수 있다.
현탁 비히클은 수성 환경과 접촉시 상분리를 나타낼 수 있으나; 통상적으로는 현탁 비히클은 온도에 따라 실질적으로 상분리를 나타내지 않는다. 예를 들어 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도에서 순환 온도, 예컨대 4 ℃ 에서 37 ℃ 에서 4 ℃ 로 순환하는 온도에서, 현탁 비히클은 통상적으로는 상분리를 나타내지 않는다.
현탁 비히클은 건조 조건, 예컨대 건조 박스에서 중합체 및 용매를 조합함으로써 제조될 수 있다. 중합체 및 용매는 승온, 예컨대 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도에서 조합될 수 있고, 단일상을 형성하고 액화시킬 수 있다. 성분은 진공 하에서 배합되어 건조 성분으로부터 생성된 공기 버블을 제거할 수 있다. 종래의 믹서, 예컨대 이중 나선 블레이드 또는 유사한 믹서를 사용하여 조합시킬 수 있고, 약 40 rpm 의 속도로 설정될 수 있다. 그러나, 더욱 높은 속도를 또한 사용하여 성분을 혼합할 수 있다. 일단 성분의 액체 용액이 수득된다면, 현탁 비히클은 실온으로 냉각될 수 있다. 시차주사열량계 (DSC) 를 사용하여 현탁 비히클이 단일상이라는 것을 입증할 수 있다. 또한, 비히클의 성분 (예, 용매 및/또는 중합체) 은 과산화물을 실질적으로 감소시키거나 실질적으로 제거하도록 처리될 수 있다 (예, 메티오닌을 이용한 처리: 예, 미국 특허 출원 공개공보 번호 2007-0027105 참조).
고농축 약물 입자 제형을 현탁 비히클에 첨가하여 현탁액 제형을 형성한다. 일부 구현예에서, 현탁액 제형은 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클을 포함할 수 있고, 다른 구현예에서는 본질적으로 고농축 약물 입자 제형 및 현탁 비히클로 이루어질 수 있다.
현탁액 제형은 현탁 비히클에 입자 제형을 분산시켜 제조될 수 있다. 현탁 비히클을 가열할 수 있고, 입자 제형을 건조 상태 하에서 현탁 비히클에 첨가할 수 있다. 성분을 진공 하에 승온, 예컨대 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃ 에서 혼합할 수 있다. 성분을 충분한 시간 동안, 예컨대 약 15 분 동안 충분한 속도, 예컨대 약 40 rpm 내지 약 120 rpm 에서 혼합하여 현탁 비히클 중 입자 제형의 균일한 분산을 달성할 수 있다. 믹서는 이중 나선 블레이드 또는 기타 적합한 믹서일 수 있다. 생성된 혼합물을 믹서로부터 제거할 수 있고, 건조 용기에 밀폐시켜 물이 현탁액 제형을 오염시키는 것을 방지할 수 있고, 추가 사용, 예를 들어 체내삽입형 약물 전달 장치, 단위 투여량 용기 또는 다중 투여량 용기에 로딩되기 전에 실온으로 냉각시킨다.
현탁액 제형은 통상적으로는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 4 중량% 미만의 전체적인 수분 함량을 가진다.
본 발명의 현탁액 제형은 인크레틴 모방체 및 인터페론에 대해 이하에 본원에서 예시된다 (실시예 2). 또한, 생분해성이고 단일상이며 비수성인 비히클에 분산된 약물 입자 제형의 안정성은 실시예 3B 에 기재되어 있다. 이러한 예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
요약컨데, 현탁 비히클의 성분은 생체적합성을 제공한다. 현탁 비히클의 성분은 적합한 화학-물리적 특성을 제공하여 고농축 약물 입자 제형의 안정한 현탁액을 형성한다. 이러한 특성에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 현탁액의 점도; 비히클의 순도; 비히클의 잔류 수분; 비히클의 밀도; 건조 분말과의 상용성; 체내삽입형 장치와의 상용성; 중합체의 분자량; 비히클의 안정성; 및 비히클의 소수성 및 친수성. 이러한 특성은, 예를 들어, 비히클 조성의 변화 및 현탁 비히클에 사용되는 성분비의 조작에 의해 조작되고 조절될 수 있다.
4.0.0 현탁액 제형의 전달
본원에 기재되어 있는 현탁액 제형을 체내삽입형 약물 전달 장치에 사용하여 연장된 시간, 예컨대 수주, 수개월 또는 약 1 년 이하, 예를 들어, 약 1 개월 이상, 약 1.5 개월 이상, 바람직하게는 약 3 개월 이상, 바람직하게는 약 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 9 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 개월 이상 동안 화합물의 서방성 전달을 제공할 수 있다. 이러한 체내삽입형 약물 전달 장치는 통상적으로는 원하는 시간 동안 원하는 유속으로 화합물을 전달할 수 있다. 현탁액 제형은 종래의 기술에 의해 체내삽입형 약물 전달 장치에 로딩될 수 있다.
현탁액 제형은, 예를 들어, 삼투적, 기계적, 전기기계적 또는 화학적으로 구동되는 약물 전달 장치를 사용하여 전달될 수 있다. 고농축 약물 입자 제형은 약물에 의해 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적으로 효과적인 약물을 전달하는 유속으로 전달된다.
약물은 약 1 주일 초과 내지 약 1 년 이상의 범위, 바람직하게는 약 1 개월 내지 약 1 년 이상의 범위, 더욱 바람직하게는 약 3 개월 내지 약 1 년 이상의 범위의 기간 동안 전달될 수 있다. 체내삽입형 약물 전달 장치는 약물이 전달되는 하나 이상의 구멍을 갖는 저장통을 포함할 수 있다. 현탁액 제형은 저장통 내에 저장될 수 있다. 한 구현예에서, 체내삽입형 약물 전달 장치는 삼투 전달 장치이고, 약물의 전달은 삼투적으로 구동된다. 일부 삼투 전달 장치 및 이들의 부품은, 예를 들어 DUROS® 전달 장치 또는 유사한 장치로 기재되어 있다 (예, 미국 특허 번호 5,609,885; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 6,113,938; 6,132,420; 6,156,331; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295; 6,375,978; 6,395,292; 6,508,808; 6,544,252; 6,635,268; 6,682,522; 6,923,800; 6,939,556; 6,976,981 ; 6,997,922; 7,014,636; 7,207,982; 7,112,335; 7,163,688; 미국 특허 공개공보 번호 2005-0175701, 2007-0281024 및 2008-0091176 참조).
DUROS® 전달 장치는 통상적으로 삼투 엔진, 피스톤 및 약물 제형을 함유하는 원통형 저장통으로 이루어진다. 저장통은 조절된 속도로 한 말단에 반투막으로 캡핑되어 있고, 약물 제형이 약물 저장통으로부터 방출되는 확산 조절기로 다른 말단에 캡핑되어 있다. 피스톤은 삼투 엔진으로부터 약물 제형을 분리하고, 밀폐제를 사용하여 삼투 엔진 칸 내 물이 약물 저장통으로 들어가는 것을 방지한다. 확산 조절기는, 약물 제형과 함께, 체액이 구멍을 통해 약물 저장통으로 들어가는 것을 방지하도록 설계되어 있다.
DUROS® 장치는 삼투 원리를 기초로 하여 소정의 속도로 약물을 방출한다. 세포외 유체는 반투막을 통해 직접 느리고 심지어 전달 속도로 피스톤을 구동하도록 팽창되는 염 엔진으로 DUROS® 장치에 들어간다. 피스톤 이동은 약물 제형이 구멍을 통해 방출되거나 소정의 전단 속도로 포트를 빠져나오도록 한다. 본 발명의 한 구현예에서, DUROS® 장치의 저장통은 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 본 발명의 현탁액 제형으로 로딩되고, 상기 장치는 연장된 시간 (예, 약 1, 약 3, 약 6 또는 약 12 개월) 동안 소정의, 치료적으로 유효한 전달 속도로 대상체에 현탁액 제형을 전달할 수 있다.
체내삽입형 장치, 예를 들어, DUROS® 장치는 고농축 약물 입자 제형의 투여에 하기 이점을 제공한다: 약물동력학적으로 유익제의 진정한 0-차 방출; 장기간 방출 시간 (예, 약 12 개월 이하); 환자의 수용 상태; 및 약물의 신뢰성 있는 전달 및 투여.
다른 체내삽입형 약물 전달 장치는 본 발명의 실시에 사용될 수 있고, 화합물의 일정한 흐름, 조정가능한 흐름 또는 프로그램가능한 흐름을 제공하는 조절기-형 체내삽입형 펌프, 예컨대 Codman & Shurtleff, Inc. (Raynham, MA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN) 및 Tricumed Medinzintechnik GmbH (Germany) 로부터 입수가능한 펌프를 포함할 수 있다.
본 발명의 전달 장치에 사용되는 고농축 약물 입자 제형의 양은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 치료적 유효량의 작용제를 전달하는데 필요한 양이다. 실제로, 이는 이러한 변수, 예를 들어, 특정 작용제, 전달 부위, 상태의 중증도 및 원하는 치료 효과에 따라 변할 것이다. 엑세나타이드에 대한 방출 속도 (도 2, 도 3 및 도 5) 및 오메가 인터페론에 대한 방출 속도 (도 1 및 도 4) 를 포함하는 본 발명의 예시적인 고농축 약물 입자 제형의 대략적인 방출 속도의 예를 하기 실시예 4 에 나타낸다.
도 4 및 도 5 에 나타낸 데이터는 본 발명의 고농축 약물 입자가 현탁액 제형에 로딩된 입자의 중량%, 입자 제형 중 약물의 농도 또는 이 모두를 변화시킴으로써 약물의 방출 속도를 조절하는 방법에 사용될 수 있는 본 발명의 또다른 양상을 설명한다. 이러한 방법은 시간에 따른 약물의 맞춤형 농도를 전달할 수 있는 삼투 전달 장치를 제조하는데 유용하고, 약물 농도/입자의 범위를 포함하는 일련의 저장 입자 제형은 시간에 따른 선택된 농도의 약물의 전달을 제공하기 위해 입자 로딩 농도의 범위에 따라 개별적으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 제조 효율성으로, 상이한 투여 요법을 제조하거나 심지어 예를 들어 중량에 의해 개체의 맞춰진 투여를 제공한다. 따라서, 상이한 투여량 수준이 필요에 따라 제공될 수 있다.
통상적으로는, 삼투 전달 장치를 위해, 유익제 제형을 포함하는 유익제 챔버의 부피는 약 100 ul 내지 약 1000 ul, 더욱 바람직하게는 약 120 ul 내지 약 500 ul, 더욱 바람직하게는 약 150 ul 내지 약 200 ul 이다.
통상적으로는, 삼투 전달 장치는 대상체 내에, 예를 들어, 피하 체내삽입된다. 장치(들)는 팔 또는 양팔 (예, 상박의 내부, 외부 또는 뒷쪽) 또는 복부에 피하 삽입될 수 있다. 복부의 바람직한 위치는 늑골 밑과 벨트 라인 위쪽의 영역의 복부 피부 하이다. 복부 내에서 하나 이상의 삼투 전달 장치의 삽입을 위한 다수의 위치를 제공하기 위해, 복벽은 다음과 같이 4등분으로 나뉠 수 있다: 우측 늑골 밑 5-8 ㎝ 에서 정중선 우측에 대해 약 5-8 ㎝ 까지의 상부 우측 4등분, 벨트 라인 위의 5-8 ㎝ 에서 정중선 우측 대해 5-8 ㎝ 까지의 하부 우측 4등분, 좌측 늑골 밑 5-8 ㎝ 에서 정중선 좌측에 대해 약 5-8 ㎝ 까지의 상부 좌측 4등분, 및 벨트 라인 위의 5-8 ㎝ 에서 정중선 좌측 대해 5-8 ㎝ 까지의 하부 좌측 4등분. 이는 하나 이상의 경우에 대한 하나 이상의 장치의 체내삽입을 위한 다중의 이용가능한 위치를 제공한다.
고농축 약물 입자 제형을 포함하는 본 발명의 현탁액 제형은 또한 체내삽입형이 아니거나 체내삽입된 약물 전달 장치, 예를 들어, 병원에 설치된 피하 전달에 사용되는 연동 펌프와 같은 외부 펌프로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 현탁액 제형은 또한 주입 펌프, 예를 들어, 미니어처인 ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino CA) 삼투 펌프, 실험실 동물 (예, 마우스 및 랫트) 의 연속 투여를 위한 주입 펌프에 사용될 수 있다.
본 발명의 현탁액 제형은 또한 약물의 고농축 볼루스 투여를 제공하기 위해 주사 형태로 사용될 수 있다.
DUROS® 장치와 같은 삼투 전달 장치를 통해 전달되는 본 발명의 현탁액 제형의 일부 장점 및 이점에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 증가된 치료 수용 상태는 효능을 더욱 양호하게 할 수 있으며, 이러한 증가된 수용 상태는 체내삽입된 삼투 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. DUROS® 장치와 같은 체내삽입형 삼투 전달 장치가 1 일 당 24 시간 동안 지속적이고 일정한 약물 전달을 제공할 수 있기 때문에 치료 효능이 향상될 수 있다. 또한, 다른 서방성 제형 및 데팟 주사와 달리, 약물 투여는, DUROS® 장치를 사용하는 경우, 예를 들어, 안전성 문제가 특정 대상체에 발생한다면 상기 장치의 제거에 의해 즉시 중지될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에서 앞서 기재된 입자 제형, 현탁 비히클 및 현탁액 제형을 포함하는 본 발명의 제형의 제조 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 예를 들어, 삼투 전달 장치의 저장통에 선택된 현탁액 제형을 로딩시키는 것을 포함하는, 삼투 전달 장치의 제조 방법을 포함한다.
5.0.0 현탁액 제형 용도
본원에 기재되어 있는 바와 같은 현탁액 제형은 선택된 약물의 1 일 투여를 필요로 하는 다수의 치료법에 대한 촉망되는 대안법을 제공한다. 예를 들어, 고농축 인크레틴 모방체 입자 제형을 포함하는 본 발명의 현탁액 제형은 당뇨병 (예, 진성 당뇨병 및 임신성 당뇨병) 및 당뇨병 관련 장애 (예, 당뇨병성 심근병증, 인슐린 저항성, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨 망막병증, 백내장, 과혈당증, 과다콜레스테롤, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 죽상동맥경화증 및 조직 허혈, 특히 심근허혈) 및 과혈당증 (예, 베타 차단제, 티아지드 이뇨제, 코르티코스테로이드, 니아신, 펜타미딘, 프로테아제 저해제, L-아스파르기나아제 및 일부 항정신병제를 포함하는, 과혈당 위험을 증가시키는 약을 이용한 치료와 관련됨), 식품 섭취 감소 (예, 비만 치료, 식욕 조절 또는 감량), 뇌졸중, 혈장 지질 감소, 급성 관동맥 증후군, 동면 심근, 위운동 조절 및 소변 흐름 증가의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 현탁액 제형은 상기 제형으로 치료된 대상체에서 잠재적인 식욕 조절기일 수 있다.
또다른 예로서, 인터페론을 포함하는 고농축 약물 입자 제형은 바이러스 감염, 면역 장애 및 암과 같은 인터페론-반응성 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 인터페론-반응성 장애의 치료는 일반적으로는 연장된 시간 동안 수행된다. 예를 들어, 오메가 인터페론은 바이러스 감염, 예를 들어 플라비바이러스 (Flavivirus) 감염 (예, 간염 C, 황열 및 웨스트 나일; Buckwold, V.E. 등, Antiviral Research 73:118-125 (2007)) 의 치료에 사용될 수 있다. 투여 스케줄에 따르지 않는 것은 역사상 이러한 장기간 치료에 문제를 나타냈다. 본 발명의 현탁액 제형은, 예를 들어 삼투 전달 장치에 제공되는 경우, 1 일 주사에 대한 바람직한 대안법을 제공한다.
한 구현예에서, 현탁액 제형은 상기 기재된 바와 같은 삼투 전달 장치를 사용하여 투여된다. 본 발명의 현탁액 제형의 방출 속도는 연장된 시간 동안 선택된 전달 속도로 약물을 일정하고 균일하게 전달하는 삼투 전달 시스템을 제공한다. 본 발명의 현탁액 제형을 사용하여 전달 속도를 달성하는 예는 하기 실시예 4 에서 제공된다. 방출 속도 데이터는 상기 시스템이 인터페론에 대해 50 ug/일의 대략적인 전달 속도 (도 1), 엑세나타이드에 대해 75 ug/일의 대략적인 속도, 및 엑세나타이드에 대해 80 ug/일의 대략적인 속도 (도 3) 로 약물을 일정하고 균일하게 전달한다는 것을 나타냈다.
삼투 전달 장치로부터의 현탁액 제형의 출구 전단 속도는 약물의 1 일 표적 전달 속도가 삼투 전달 장치로부터의 현탁액 제형의 실질적으로 연속, 균일한 전달에 의해 상당히 달성되도록 결정된다. 출구 전단 속도의 예에는 약 1 내지 약 1 × 10-7 s-1, 바람직하게는 약 4 × 10-2 내지 약 6 × 10-4 s-1, 더욱 바람직하게는 5 × 10-3 내지 1 × 10-3 s-1 가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
6.0.0 삼투 전달 장치
본 발명의 고농축 약물 입자 제형은, 예를 들어, 삼투 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명은 현재 사용되는 삼투 전달 장치에 비해 크기가 감소한 삼투 전달 장치의 용도에 관한 것이다. 도 6B 는 약 45 ㎜ 길이 및 약 3.8 ㎜ 직경의 치수를 갖는 삼투 전달 시스템의 개요도를 나타낸다. 이러한 크기의 삼투 전달 장치는 예를 들어 오메가 인터페론 입자 현탁액 제형 및 엑세나타이드 입자 현탁액 제형의 전달에 사용되어 왔다 (["Continuous Delivery of Stabilized Proteins and Peptide at Consistent Rates for at least Three Months from the DUROS® Device," 2008 American Association of Pharmaceutical Sciences, Annual Meeting and Exposition, Poster No. T315O, Nov. 18, 2008, Yang, B. 등]; ["A Phase 1b Study of ITCA 650: Continuous Subcutaneous Delivery of Exenatide via DUROS® Device Lowers Fasting and Postprandial Plasma Glucose," American Diabetes Association 69th Scientific Sessions, June 5-9, 2009, Luskey, K. 등]; 및 ["A Phase 1b Study of ITCA 650: Continuous Subcutaneous Delivery of Exenatide via DUROS? Device Lowers Fasting and Postprandial Plasma Glucose," European Association for the Study of Diabetes 45th Annual Meeting, September 29 to October 3, 2009, Luskey, K., 등]). 본 발명의 고농축 약물 입자 제형은 더욱 작은 치수의 삼투 전달 장치의 사용을 용이하게 하는 반면, 여전히 시간에 따른 조절된 양의 약물의 연속적인 장기간 전달을 제공하는 능력을 제공한다. 예를 들어, 도 6C 는 약 30 ㎜ 길이 및 약 3.8 ㎜ 직경의 치수를 갖는 삼투 전달 시스템의 개요도를 나타낸다. 약물 입자 제형 중 약물 농도를 증가시킴으로써, 삼투 전달 장치에 로딩되는 약물 입자 현탁액 제형의 양은 감소할 수 있고, 약물 입자 현탁액 제형의 유속은 감소할 수 있으며, 시간에 따른 소정량의 약물의 연속적인 장기간 전달을 제공하는 능력을 유지하면서 삼투 전달 장치의 크기는 또한 감소할 수 있다.
체내삽입형 삼투 전달 장치의 구현예는 통상적으로는 하기 부품 (도 6A 참조) 을 포함한다: 내벽이 내강을 정의하는 불투과성 저장통, 저장통의 첫번째 말단의 반투막, 삼투제를 함유할 수 있는 제 1 챔버, 피스톤, 약물 현탁액 제형 및 확산 조절기를 함유할 수 있는 제 2 챔버, 및 저장통의 두번째 말단의 구멍. 제 1 챔버는 반투막의 제 1 표면과 인접 피스톤의 제 1 표면에 의해 정의된다. 제 2 챔버는 피스톤의 제 2 표면과 확산 조절기의 제 1 표면에 의해 정의된다.
도 6A 는 본 발명의 실시에서 유용한 DUROS® 전달 시스템의 예를 묘사한다. 도 6A 에서, 저장통 (12) 을 포함하는 삼투 전달 장치 (10) 를 나타낸다. 피스톤 조립체 (14) 는 저장통의 내강에 위치하고 두 챔버로 내강을 분리한다. 이 예에서, 챔버 (16) 은 유익제 제형을 함유하고, 챔버 (20) 은 삼투제 제형을 함유한다. 반투막 (18) 은 삼투제 제형을 함유하는 챔버 (20) 에 인접한 저장통의 말단에 위치한다. 확산 조절기 (22) 는 약물을 포함하는 현탁액 제형을 함유하는 챔버 (16) 에 인접한 저장통 (12) 의 말단에서의 연결에 위치한다. 확산 조절기 (22) 는 전달 구멍 (24) 을 포함한다. 확산 조절기 (22) 는 전달 구멍을 갖는 임의의 적합한 흐름 장치일 수 있다. 이 구현예에서, 흐름로 (26) 는 저장통 (12) 의 내부 표면 상에 형성되어 있는 나삿니 (28) 및 나삿니가 있는 확산 조절기 (22) 사이에 형성된다. 대안적인 구현예에서, 확산 조절기는, 예를 들어, (ⅰ) 오프닝을 통해 프레스-끼워맞추고 (또는 마찰 끼워맞춤) 저장통의 부드러운 내부 표면과 접촉시킬 수 있거나 (ⅱ) 오프닝에 위치하도록 구축되고 배열된 외부 쉘을 갖는 두 조각, 외부 쉘에 삽입된 내부 코어, 및 외부 쉘과 내부 코어 사이에 정의된 스파이럴 형상을 갖는 유체 채널을 포함한다 (예, 미국 특허 공개공보 번호 2007-0281024).
유체는 반투막 (18) 을 통해 챔버 (20) 로 흡수된다. 유익제 제형은 챔버 (16) 로부터 확산 조절기 (22) 중 전달 구멍 (24) 을 통해 분산된다. 피스톤 조립체 (14) 는 저장통 (12) 의 내벽과 맞물리고 이에 대해 밀폐되어, 챔버 (20) 중 삼투제 제형 및 챔버 (16) 중 유익제 제형으로부터 반투막 (18) 을 통해 흡수되는 유체를 단리시킨다. 정상 상태에서, 현탁액 제형은 외부 유체가 반투막 (18) 을 통해 챔버 (20) 로 흡수되는 속도에 상응하는 속도로 확산 조절기 (22) 에서 전달 구멍 (24) 을 통해 방출된다. 즉, DUROS® 전달 장치는 삼투 원리를 기초로 하여 소정의 속도로 약물을 방출한다. 세포외 유체는 느리고 일정한 이동 속도로 피스톤을 구동하도록 팽창되는 삼투 엔진으로 직접 반투막을 통해 DUROS® 전달 장치에 들어간다. 피스톤의 이동은 확산 조절기의 구멍을 통해 약물 제형을 방출하도록 하여, 약물을 실질적인 정상-상태로 전달시킨다.
반투막 (18) 은 저장통 (12) 의 내부 표면에 대해 밀폐에 탄력있게 참여되는 플러그의 형태일 수 있다. 도 6A 에서, 저장통 (12) 의 내부 표면과 반투막 (18) 을 마찰적으로 맞물리게 하는 부분을 갖는 것을 나타낸다.
크기가 감소한 삼투 전달 장치의 구현예는 통상적으로는 도 6A 에 대해 기재되어 있는 바와 같이 유사한 부품을 포함한다. 현재 사용되는 삼투 전달 장치는 도 6B 에 나타낸 치수를 가진다, 즉 길이는 약 45 ㎜ 이고 직경은 약 3.8 ㎜ 이다. 도 6C 에 나타낸, 현재 사용되는 장치에 비해 크기가 감소한 삼투 전달 장치는 길이 약 30 ㎜ 및 직경 약 3.8 ㎜ 인 치수를 가진다. 마커 밴드 (예, 도 6B 및 도 6C 에 나타낸 레이저 마커 밴드) 는 임의적이고, 예를 들어, 장치를 구별하기 위해 상이한 투여량 또는 상이한 약물 현탁액을 갖는 장치를 표시하는데 사용될 수 있고, 또한 체내삽입을 위한 원하는 삽입 방향 결정의 도움에 유용할 수 있다. 외부 홈 (예, 도 6B 및 6C 에 나타냄) 은 또한 임의적이고, 통상 장치의 반투막 말단의 확인 및 체내삽입을 위한 장치 삽입 방향의 원하는 방향의 결정 도움에 사용된다.
크기가 감소한 본 발명의 삼투 전달 장치의 저장통은 통상적으로 사용 환경 (예, 체액) 에 불투과성이고 삼투제 및 약물 현탁액 제형에 불투과성인 물질로 제조된다. 저장통의 바람직한 물질에는 티탄 및 티탄 합금이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 장치용 저장통의 예시적인 크기에는 전체적인 길이가 약 35 ㎜ 내지 약 20 ㎜, 바람직하게는 약 30 ㎜ 내지 약 25 ㎜, 더욱 바람직하게는 약 28 ㎜ 내지 33 ㎜ 이고, 직경이 약 8 ㎜ 내지 약 3 ㎜, 바람직하게는 약 3.8-4 ㎜ 인 삼투 전달 장치가 포함된다. 한 구현예에서, 삼투 전달 장치는 길이가 약 30 ㎜ 이고, 직경이 약 3.8 ㎜ 이다.
삼투 전달 장치의 부품 및 이의 제조에 사용되는 물질의 예시적인 구현예를 예를 들어 미국 특허 번호 5,728,396, 6,113,938, 6,132,420, 6,270,787, 6,375,978, 6,544,252, 6,508,808, 5,997,527, 6,524,305, 6,287,295, 7,163,688, 7,074,423, 7,014,636, 6,939,556, 7,207,982, 7,241,457, 7,407,499, 및 미국 특허 공개공보 번호 2005-0010196, 2005-0101943, 2005-0175701, 2007-0281024, 2008-0091176 에서 찾을 수 있다. 이러한 부품은 본 명세서의 교시를 고려하여 크기가 감소한 삼투 전달 장치를 제공하도록 사이징될 수 있다.
한 구현예에서, 본질적으로 보다 크고 작은 삼투 전달 장치 간의 동일한 저장통 직경을 유지하는 것은 저장통 이외의 두 장치의 부품 (예, 반투막, 피스톤 및 확산 조절기) 이 한 크기로 제조될 수 있고, 부품이 두 장치 간에 교환가능하게 사용될 수 있다는 이점을 제공한다. 유사하게는, 나머지 부품이 상이한 길이, 따라서 상이한 부피 및 약물 로딩 용량의 상이한 저장통을 갖는 다중 장치의 제조에 교환가능하게 사용될 수 있는, 다양한 저장통 길이를 갖는 다양한 장치가 제공될 수 있다.
7.0.0 본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 일부 이점
활성 약물이 고농축되어 있는 입자는 환자에게 허용가능하게 잔류하고 용이하게 체내삽입되기에 충분히 작은 장치의 전체적인 크기를 유지하면서 높은 투여량의 약물을 전달할 수 있는 삼투 전달 장치의 제조에 유용하다. 고농축 약물 입자 제형은 높은 투여량의 선택된 약물이 질환 또는 상태의 효과적인 치료에 필요한 경우에 특히 유용할 수 있다. 특히, 고농축 약물 입자 제형은 이러한 장치에 너무 높은 것으로 통상 고려되는 투여량을 필요로 하는 효능이 낮은 약물; 예를 들어, GLP-1, 엑세나타이드, PYY, 옥신토모듈린, GIP, 인터페론 (예, 알파, 베타, 감마, 람다, 오메가, 타우, 컨센서스 및 변이체 인터페론) 과 같은 단백질, 항체 또는 테스토스테론 또는 기타 스테로이드와 같은 소분자에 대한 삼투 전달 장치의 유용성 및 용도를 확대시킨다. 고농축 입자는 또한 인간에서의 초기 투여량-발견 연구 및 동물 독성학 연구에 대한 투여량 범위 연구가 필요한 높은 투여량의 삼투 전달 장치의 제조를 용이하게 한다.
고농축 약물 입자는 또한 연장된 시간 동안 치료적 투여량의 약물을 전달할 수 있는 삼투 전달 장치의 제조에 유용하다. 이는 1 년 당 장치 대체가 거의 바람직하지 않은 당뇨병 및 비만과 같은 만성 질환 및 상태를 치료하는데 특히 유용하다. 실시예 5 는 고농축 입자가 원하는 전달 속도로 연장된 시간 동안 투여량의 약물을 전달할 수 있는 체내삽입형 삼투 전달 장치의 제조에 유용하다는 것을 보여준다.
대조적으로, 비교적 낮은 농도의 활성 약물 (약 20 % 미만) 을 함유하는 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형은 높은 1 일 약물 투여량을 달성하기 위해 높은 입자 로딩량을 필요로 한다. 더욱 높은 1 일 투여량은 더욱 높은 중량% 의 입자를 필요로 하고, 장치의 확산 조절기를 통해 신뢰성 있게 펌프되는 것이 곤란한 제형을 생성할 수 있다. 이러한 높은 입자 로딩량은, 예를 들어, 장치가 반투막의 방출 실패를 유발하기에 충분한 출구 채널 또는 내부 장치 압력의 물리적 차단을 유발할 수 있다. 하나의 잠재적인 해결책이 출구 채널의 길이를 감소시키고/시키거나 출구 채널의 직경을 증가시키는 것이나, 이러한 전략은 확산 조절기를 통해 약물 제형 챔버로 체액으로부터의 수분을 들어가게 할 수 있고, 약물의 불안정성 또는 현탁액의 물리적 불안정성 및 가능한 장치 실패를 일으킨다.
입자 중 약물의 높은 농도는 전체 현탁액 제형의 중량에 대해 약 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 입자의 입자 로딩량을 유지하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 이점에는 높은 약물 농도로 인한 현탁액 제형 중 낮은 입자 로딩량을 유지하면서 고농도로 약물을 제공하는 능력이 포함된다.
활성 약물의 농도가 높은 고농축 약물 입자 제형은 또한 제조 공정 및 전체 공정 수율에 대해 이점을 가질 수 있다. 입자는 통상적으로 약물의 수용액으로 시작한 후, 분무 건조 또는 동결건조와 같은 건조 단계로 생성된다. 단백질은 특히 수용액에서 안정하지 않기 때문에, 약물이 물에 노출되는 시간을 최소화시키는 것이 중요하다. 용액 중 약물의 고농도는 건조 공정에서 제거되어야 하는 물의 양이 비교적 적고 따라서 건조 공정이 신속하다는 것을 의미한다. 더욱 신속한 건조 공정은 고온에 불안정한 약물 분자를 포함하는 약물 입자의 제조 및/또는 수분에 노출되는 경우에 특히 중요할 수 있다.
추가적인 이점은 더욱 신속한 건조 공정에 의해 형성되는 입자의 크기가 저농도를 이용하여 형성된 입자보다 작다는 것일 수 있다. 작은 입자를 제공하는 것은 또한 확산 조절기의 출구 채널을 막힐 수 있는 가능성을 감소시키고, 특정 삼투 전달 장치/제형 조합의 성능 및 신뢰성이 요구되는 경우 더욱 작은 채널 직경 및/또는 길이의 사용을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형의 또다른 이점은 원하는 약물 농도의 장기간, 지속적인 전달을 제공하는 능력을 유지하면서 약물의 전달을 위해 크기가 감소된 삼투 전달 장치를 사용하는 능력이다. 한 구현예에서, 본 발명은 전체적인 길이가 약 35 ㎜ 내지 약 20 ㎜, 바람직하게는 약 30 ㎜ 내지 약 25 ㎜, 더욱 바람직하게는 약 28 ㎜ 내지 33 ㎜ 이고 직경이 약 8 ㎜ 내지 약 3 ㎜, 바람직하게는 약 3.8-4 ㎜ 인 삼투 전달 장치에 관한 것이다. 삼투 전달 장치는 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형으로 로딩될 수 있다. (예를 들어, 도 6B 에 나타낸 치수를 갖는 현재의 삼투 전달 장치에 비해) 크기가 감소한 본 발명의 삼투 전달 장치를 사용하는 이점에는 (ⅰ) 체내삽입 및 제거 용이성의 향상, (ⅱ) 다수의 가능한 체내삽입 부위 (예, 팔 밑쪽 및 복부 전체) 및 (ⅲ) 이질 대상체의 채내삽입/제거에 관한 환자의 정신적인 충격 감소가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 다양한 상이한 크기의 삼투 전달 장치에서의 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형을 사용하는 능력은 광범위한 투여 형태, 약물 강도 및 전달 기간을 제공하도록 현탁액 제형 중 약물 농도 및 장치 크기를 맞춘다. 예를 들어, 약물 농도가 동일한 현탁액 제형은 저장통을 상이한 부피로 로딩시킴으로써 약 1 개월 이상, 약 1.5 개월 이상, 바람직하게는 약 3 개월 이상, 바람직하게는 약 6 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 9 개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 개월 이상 동안 약물을 전달하는 장치에 사용될 수 있다.
본 발명의 고농축 약물 입자 제형의 이점에는 넓은 지리학적 분포를, 예를 들어, 냉장 없이 허용하는 약물 안정성 향상, 및 통상 불량한 안정성을 가지나 고농축 약물 입자 제형에서 안정화된 약물에 대한 접근 향상이 포함된다. 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형의 추가 이점에는 적은 부피로 더욱 많은 약물을 전달하는 능력, 현탁액 제형의 적은 비-약물 성분을 전달하는 능력, 연장된 기간의 치료를 이용한 환자의 수용 상태 향상, 및 약물 농도의 피크 또는 골이 없는 약물의 일정한 전달로 인해 가능한 약물 부작용 (예, 구역질 및/또는 구토) 의 감소가 포함된다.
다른 목적은 하기 명세서 및 청구범위를 검토할 때 당업자에게 자명해질 수 있다.
실험
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 장치, 방법 및 제형의 제조 및 사용 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 발명자가 발명으로 간주하는 범주를 제한하려는 것이 아니다. 사용된 수치 (예, 양, 온도 등) 에 대한 정확성을 보증하려는 노력이 행해졌으나, 일부 실험적 오류 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부, 분자량은 중량 평균 분자량, 온도는 섭씨 도, 압력은 대기압 또는 그 근처이다.
본 발명에 따라 생성된 조성물은 제약 제품에 요구되는 함량 및 순도 사양을 충족시킨다.
실시예 1
고농축 약물 입자 제형
이 실시예는 고농도의 활성 약학적 성분을 함유하는 분무 건조된 입자 제형 (즉, 약물) 의 제조를 기술한다. 본 발명의 제형은 분무 건조된 분말 제형에 로딩하는 약물을 확장한다.
A. 제형 1 -- 오메가 인터페론
동결 벌크 오메가 인터페론 용액 5 g/L 를 2-8 ℃ 에서 해동시킨 후, pH 5.9 인 22 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 첨가했다. 용액을 나트륨 시트레이트 완충제로 투석하여 14 ㎎/㎖ 오메가 인터페론을 함유하는 최종 용액을 형성했다. 그 후 용액을 수크로오스 및 메티오닌과 제형화시키고, 0.5 L 수집 베셀이 구비된 Niro SD Micro 분무 건조기를 사용하여 분무 건조했다. 펌프 공급은 400 g/시간, 분무기 기체는 2.3 ㎏/시간, 분무기 기체는 주위 온도, 공정 기체 입구 온도는 140 ℃ 및 공정 기체는 30 ㎏/시간이었다. 건조 분말은 3.0 % 잔류 수분과 35 % 오메가 인터페론을 함유했다. 상기 입자 제형의 성분의 비는 다음과 같았다: 2:1:2:1 (오메가 인터페론:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제).
B. 제형 2 -- 엑세나타이드
엑세나타이드 용액을 하기와 같이 제조했다: 2.5 g 엑세나타이드를 pH 5.8 내지 6.0 인 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석했다. 그 후 제형화된 용액을 Buchi 290 (0.7 ㎜ 노즐, 출구 온도 85 ℃, 분무화 압력 100 Psi, 고체 함량 2 % 및 유속 2.8 ㎖/분) 을 사용하여 분무 건조했다. 건조 분말은 3.8 % 잔류 수분 및 0.2329 g/㎖ 밀도를 갖는 44.82 % 의 엑세나타이드를 함유했다. 상기 입자 제형 내 성분의 비는 5:1:1:3.5 (엑세나타이드:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제) 였다.
상기 입자 제형 내 약물의 농도는 44.82 중량% 였다.
C. 제형 3 -- 엑세나타이드
엑세나타이드 용액을 하기와 같이 제조했다: 13.7 g 엑세나타이드를 pH 6.0 인 50 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석했다. 그 후 제형화된 용액을 0.5 L 수집 베셀이 구비된 Niro SD Micro 분무 건조기를 사용하여 분무 건조했다. 펌프 공급은 400 g/시간, 분무기 기체는 2.3 ㎏/시간, 분무기 기체는 주위 온도, 공정 기체 입구 온도는 140 ℃ 및 공정 기체는 30 ㎏/시간이었다. 건조 분말은 4.13 % 잔류 수분과 41.24 % 의 엑세나타이드를 함유했다. 상기 입자 제형 내 성분의 비는 다음과 같았다: 5:1:1:3.4 (엑세나타이드:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제).
상기 입자 제형 내 약물의 농도는 41.24 중량% 였다.
D. 제형 4 -- 오메가 인터페론
오메가 인터페론 농도가 5 ㎎/㎖ 인 동결 벌크 오메가 인터페론 용액을 2-8 ℃ 에서 해동시킨 후, 용액을 pH 6.0 인 나트륨 시트레이트 용액으로 투석하여 14 ㎎/㎖ 오메가 인터페론을 함유하는 용액을 형성했다. 그 후 용액을 수크로오스 및 메티오닌과 제형화시켰다. 그 후 제형화된 용액을 Buchi 290 (0.7 ㎜ 노즐, 출구 온도 80 ℃, 분무화 압력 100 Psi, 고체 함량 2 % 및 유속 2.8 ㎖/분) 을 사용하여 분무 건조했다. 건조 분말은 4 % 잔류 수분과 69 % 의 오메가 인터페론을 함유했다. 상기 입자 제형의 성분의 비는 다음과 같았다: 6.8:1:1:1 (오메가 인터페론:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제).
상기 입자 제형 내 약물의 농도는 69 중량% (중량 백분율) 였다.
실시예 1A 내지 실시예 1D 에 기술된 제형을 하기 표 3 에 요약했다. 표 3 에서, 약물 중량 백분율 (중량%) 은 HPLC 방법을 사용하여 직접 측정한 한편, 다른 성분의 중량% 는 제형 배합으로부터의 계산에 기초했고, 0 중량% 수분에 기초하여 보정했다. 따라서, 열거된 성분의 중량 백분율은 본질적으로 총 100 % 이다.
[표 3]
Figure 112011025452802-pct00004
* 나트륨 시트레이트/시트르산은 상기 입자 제형에 대한 시트레이트 완충제를 형성했다.
E. 제형 5 -- PYY
PYY 용액을 하기와 같이 제조했다: 1 g PYY 를 pH 5.0 인 25 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석했다. 그 후 제형화된 용액을 Buchi 290 Micro 분무 건조기 (0.7 ㎜ 노즐, 출구 온도 100 ℃, 분무화 압력 100 Psi, 고체 함량 2 %, 및 유속 2.8 ㎖/분) 를 사용하여 분무 건조했다. 건조 분말은 27.6 % 의 PYY 를 함유했다. 상기 입자 제형 내 성분의 비는 다음과 같았다: 1.8:1.0:2.2:1.5 (PYY:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제).
상기 입자 제형 내 PYY 의 농도는 27.6 중량% 였다. 하기 표 4 에서, PYY 중량 백분율 (중량%) 은 HPLC 방법을 사용하여 직접 측정한 한편, 다른 성분의 중량% 는 제형 배합으로부터의 계산에 기초했고, 0 중량% 수분에 기초하여 보정했다. 따라서, 열거된 성분의 중량 백분율은 본질적으로 총 100 % 이다.
[표 4]
Figure 112011025452802-pct00005
* 나트륨 시트레이트/시트르산은 상기 입자 제형에 대한 시트레이트 완충제를 형성했다.
F. 제형 6 -- 옥신토모듈린
옥신토모듈린 용액을 하기와 같이 제조했다: 1 g 옥신토모듈린을 pH 4.0 인 25 mM 나트륨 시트레이트 완충제에 용해시켰다. 용액을 나트륨 시트레이트 완충제, 수크로오스 및 메티오닌을 함유하는 제형 용액으로 투석했다. 그 후 제형화된 용액을 Buchi 290 Micro 분무 건조기 (0.7 ㎜ 노즐, 출구 온도 100 ℃, 분무화 압력 100 Psi, 고체 함량 2 %, 및 유속 2.8 ㎖/분) 를 사용하여 분무 건조했다. 건조 분말은 43.3 % 의 옥신토모듈린을 함유했다. 상기 입자 제형 내 성분의 비는 다음과 같았다: 4.1:1.8:1:2.6 (옥신토모듈린:메티오닌:수크로오스:시트레이트 완충제).
상기 입자 제형 내 옥신토모듈린의 농도는 43.3 중량% 였다. 하기 표 5 에서, 옥신토모듈린 중량 백분율 (중량%) 은 HPLC 방법을 사용하여 직접 측정한 한편, 다른 성분의 중량% 는 제형 배합으로부터의 계산에 기초했고, 0 중량% 수분에 기초하여 보정했다. 따라서, 열거된 성분의 중량 백분율은 본질적으로 총 100 % 이다.
[표 5]
Figure 112011025452802-pct00006
* 나트륨 시트레이트/시트르산은 상기 입자 제형에 대한 시트레이트 완충제를 형성했다.
실시예 1 에 제시된 데이타는 본 발명의 입자 제형이 고농축 약물 입자의 생산을 가능케 함을 입증했다.
실시예 2
현탁액 제형
이 실시예는 본 발명의 현탁 비히클 및 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형을 제조하는 것을 기술한다.
A. 현탁액 제형 1 -- 오메가 인터페론
입자 제형을 실시예 1, 제형 1 에 기술된 바와 같이 제조했다.
중합체 폴리비닐피롤리돈을 용매 벤질 벤조에이트에 대략적으로 50:50 중량비로 용해시킴으로써 현탁 비히클을 형성했다. 비히클 점도는 33 ℃ 에서 측정했을 때 대략적으로 12,000 내지 18,000 푸아즈였다. 35 % 오메가 인터페론을 함유하는 입자를 현탁액 제형의 총 중량에 대해 8.13 중량% 의 입자의 농도로 비히클 전체에 걸쳐 분산시켰다.
B. 현탁액 제형 2
입자 제형을 실시예 1, 제형 2 에 기술된 바와 같이 제조했다.
중합체 폴리비닐피롤리돈을 용매 벤질 벤조에이트에 대략적으로 50:50 중량비로 용해시킴으로써 현탁 비히클을 형성했다. 비히클 점도는 33 ℃ 에서 측정했을 때 대략적으로 12,000 내지 18,000 푸아즈였다. 44.82 % 엑세나타이드를 함유하는 입자를 현탁액 제형의 총 중량에 대해 11.2 중량% 의 입자의 농도로 비히클 전체에 걸쳐 분산시켰다.
C. 현탁액 제형 3
입자 제형을 실시예 1, 제형 3 에 기술된 바와 같이 제조했다.
중합체 폴리비닐피롤리돈을 용매 벤질 벤조에이트에 대략적으로 50:50 중량비로 용해시킴으로써 현탁 비히클을 형성했다. 비히클 점도는 33 ℃ 에서 측정했을 때 대략적으로 12,000 내지 18,000 푸아즈였다. 41.24 % 엑세나타이드를 함유하는 입자를 현탁액 제형의 총 중량에 대해 12 중량% 의 입자의 농도로 비히클 전체에 걸쳐 분산시켰다.
실시예 1 에 기술된 입자 제형 1-3 을 하기 표 6 에 제시된 농도 (중량%) 로 비히클 전체에 걸쳐 분산시켰다.
[표 6]
Figure 112011025452802-pct00007
D. 추가의 현탁액 제형
입자 제형을 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조했다. 엑세나타이드 입자 제형을 실시예 1, 제형 3 에서 기술했다.
약 50:50 중량비로 용매 벤질 벤조에이트 중에 중합체 폴리비닐피롤리돈을 용해시킴으로써 현탁 비히클을 형성하였다. 33 ℃ 에서 측정시, 비히클 점도는 약 12,000 내지 18,000 푸아즈였다. 실시예 1 에 기재된 바와 같은 입자를 하기 표 7 에 나타낸 농도로 비히클 도처에 분산시켰다. 입자 농도는 현탁액 제형의 총 중량에 대해 주어졌다.
실시예 1 에 기재된 입자 제형 3, 5 및/또는 6 을 표 7 에 나타낸 농도 (중량%) 로 비히클 도처에 분산시켰다.
[표 7]
Figure 112011025452802-pct00008
실시예 2 에 나타낸 데이터는, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형이 약학적 용도를 위한 현탁액 제형을 제조할 수 있게 한다는 것을 증명한다.
실시예 3
입자 제형 및 현탁액 제형에서의 약물 안정성
A. 입자 제형 안정성
분무 건조 분말과 같은 입자 제형의 안정성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 샘플을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 및 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 로 분석하였다. 결과를 하기 표 8 에 나타냈다.
[표 8]
Figure 112011025452802-pct00009
SEC 및 RP-HPLC 를 기반으로 한 순도 데이터는, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형에 대한 우수한 안정성을 증명한다.
B. 현탁액 제형 안정성
생체적합성, 단일상 및 비수성인 비히클 중에 현탁된 약물 입자 제형의 안정성을 평가하기 위한, 연구를 수행하였다. 분석 시험을 위해, 오메가 인터페론 또는 엑세나타이드를 현탁액으로부터 추출 용매로 추출하고, 샘플을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 및 생물검정을 사용하여 분석하였다.
추출 용매는 현탁 비히클 및 침전된 약물을 용해시켰다. 약물 침전물을 수회 세척하고, 건조한 후, 물에 재용해시켜 분석하였다. 단량체 및 응집된 형태의 오메가 인터페론을 TSK-Gel Super SW2000 컬럼을 사용하여 SEC 방법에 의해 분리하고, 220 ㎚ 에서 UV 검출기로 검출하였다. 오메가 인터페론의 순도 및 확인을, 산성 pH 및 220 ㎚ 에서의 UV 검출로 Zorbax 300SB-C8 RP-HPLC 컬럼 상에서 RP-HPLC 로 측정하였다.
단량체 및 응집된 형태의 엑세나타이드를 TSK-Gel Super SW2000 컬럼을 사용하여 SEC 방법으로 분리하고, 220 ㎚ 에서 UV 검출기로 검출하였다. 엑세나타이드의 순도 및 확인을, 산성 pH 및 210 ㎚ 에서의 UV 검출로 Higgins CLIPEUS-C8 컬럼 상에서 RP-HPLC 로 측정하였다.
현탁액 제형은 표 8 에 나타낸 바와 같이 표적 입자 로딩을 가졌다. 체내삽입형 삼투 전달 장치 (예를 들어, DUROS® 전달 장치) 저장통을 하기 표 9 에 나타낸 현탁액의 부피로 채우고, 25 ℃ 내지 40 ℃ 에서 저장하였다. 수 개의 샘플을 표 9 에 나타낸 바와 같은 초기 및 그 후의 시점에서 추출하고 분석하였다. 단량체 함량을 SEC 로 측정하고, 순도 함량을 RP-HPLC 로 측정하였다. 분석 결과를 표 9 에 나타냈다.
[표 9]
Figure 112011025452802-pct00010
단량체 형태가 우세한 응집된 형태에 대한 단량체의 비율로 나타낸 분해 생성물의 저함량, 및 순도 분석은, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형이 우수한 안정성 및 약물 순도를 제공한다는 것을 나타냈다.
실시예 4
방출 속도
체내삽입형 삼투 전달 장치를 사용하는 본 발명의 구현예에 따라 현탁액 제형의 방출 속도를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 각 연구에 대해, 체내삽입형 삼투 전달 장치의 약물 저장통을 160 ul 의 실시예 2 에 기재된 현탁액 제형 중 하나로 채웠다. 삼투 펌프의 막 말단을 3 ㎖ 포스페이트 완충 용액 (PBS) d으로 채워진 마개를 막은 유리 바이알에 놓고, 삼투 펌프의 확산 조절기 말단을 2.5 내지 3 ㎖ 방출 속도 매질 (pH 6.0 에서 0.14 M NaCl 및 0.2% 나트륨 아자이드를 갖는 시트레이트 완충 용액) 로 채워진 유리 바이알에 놓았다.
확산 조절기 쪽을 아래로 하고 부분적으로 37 ℃ 수조에 담근 캡핑 시험 튜브에 각 시스템을 놓았다. 명시된 시점에서, 확산 조절기 말단의 유리 바이알을 2.5 내지 3 ㎖ 방출 속도 매질 (pH 6.0 에서 0.14 M NaCl 및 0.2% 나트륨 아자이드를 갖는 시트레이트 완충 용액) 로 채워진 새로운 유리 바이알로 대체하였다. 샘플을 삼투 펌프의 확산 조절기 말단으로부터 수거하고, RP-HPLC 를 사용하여 분석하였다.
RP-HPLC 분석에 의한 시험관내 방출 속도의 결과를 도 1, 도 2 및 도 3 에 나타냈다. 도 1 은 현탁액 제형 1 에 대한 데이터를 나타낸다. 데이터는 50 ug/일 의 대략적 방출 속도를 갖는 37 ℃ 에서 100 일 동안의 1 일 방출 속도를 나타낸다. 도 2 는 현탁액 제형 2 에 대한 데이터를 나타낸다. 도면은 75 ug/일 의 대략적 방출 속도를 갖는 37 ℃ 에서 110 일 동안의 1 일 방출 속도를 나타낸다. 도 3 은 현탁액 제형 3 에 대한 데이터를 나타낸다. 도면은 80 ug/일 의 대략적 방출 속도를 갖는 37 ℃ 에서 100 일 동안의 1 일 방출 속도를 나타낸다. 데이터 지점을 지나는 수평선은 소정의 방출 속도에서의 약물의 실질적인 정상 상태 전달을 설명한다.
방출 속도 데이터는, 시스템이 현탁액 제형 1 에 대해서는 50 ug/일 오메가 인터페론의 대략적 속도, 현탁액 제형 2 에 대해서는 75 ug/일 엑세나타이드의 대략적 속도, 및 현탁액 제형 3 에 대해서는 80 ug/일 엑세나타이드의 대략적 속도에 근접하여 일관적이고 균일하게 약물을 전달한다는 것을 나타낸다.
약물 전달 농도 범위에 걸쳐 추가적인 현탁액 제형에 대한 방출 속도를 또한 측정하였다. RP-HPLC 분석에 의한 이러한 실험관내 방출 속도의 결과를 도 4 및 도 5 에 나타냈다. 도 4 는 오메가 인터페론에 대한 체내삽입형 삼투 전달 장치로부터의 시험관내 방출에 대한 데이터를 나타낸다. 오메가 인턴페론 입자 및 현탁액 제형을 상기 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하였다. 방출 속도를 현탁액 제형 중 입자 로딩 또는 입자 제형의 입자 중 약물 농도, 또는 둘 다를 변화시킴으로써 조절하였다. 데이터는 10, 25, 30 및 50 ug/일의 대략적 방출 속도를 갖는 37 ℃ 에서의 100 일 동안의 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 데이터 지점을 가로지르는 수평선은 소정의 방출 속도에서의 약물의 실질적인 정상 상태 전달을 설명한다.
도 5 는 엑세나타이드에 대한 체내삽입형 삼투 전달 장치로부터의 시험관내 방출에 대한 데이터를 나타낸다. 엑세나타이드 입자 및 현탁액 제형을 상기 기재된 바와 같이 본질적으로 제조하였다. 방출 속도를 현탁액 제형 중 입자 로딩 또는 입자 제형의 입자 중 약물 농도, 또는 둘 다를 변화시킴으로써 조절하였다. 데이터는 5, 10, 20, 40 및 75 ug/일의 대략적 방출 속도를 갖는 37 ℃ 에서의 110 일 동안의 1 일 당 방출 속도를 나타낸다. 데이터 지점을 가로지르는 수평선은 사전 측정된 방출 속도에서의 약물의 실질적인 정상 상태 전달을 설명한다.
도 4 및 도 5 에 나타낸 방출 속도 데이터는, 삼투 전달 시스템이 본 발명의 입자 및 현탁액 제형을 사용하여 사전-선택된 전달 속도에 근접하여, 지속적이고, 일관적이고, 균일하게 약물을 전달한다는 것을 또한 증명한다.
요약컨데, 이러한 데이터는, 본 발명의 고농축 약물 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형이 사전-선택된 전달 속도로의 일관되고 균일한 약물 전달을 제공한다는 것을 증명한다.
실시예 5
약물 전달 속도, 양 및 사용 기간
하기 표 10 에 나타낸 데이터는, 고농축 입자가 정의된 전달 속도로 연장된 기간 동안 투여량의 약물을 전달할 수 있는 체내삽입형 삼투 전달 장치를 제조하는데 유용하다는 것을 증명한다.
[표 10]
Figure 112011025452802-pct00011
당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 구현예의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위에 어긋나지 않고 이루어질 수 있다. 상기 변형 및 변화는 본 발명의 범위 이내이다.

Claims (43)

  1. 40 ℃ 에서 6 개월 이상 동안 화학적 및 물리적 안정성을 갖고, 37 ℃ 에서 3 개월 이상 동안 50 ug/일 이상인 삼투 전달 장치로부터의 시험관내 서방성 방출 속도를 갖는 약학적 현탁액 제형으로서,
    상기 제형이 입자 제형 및 비수성, 단일상 현탁 비히클을 포함하고,
    상기 입자 제형이, 25 중량% 내지 80 중량% 의 약물로서 단백질인 약물 및 75 중량% 내지 20 중량% 의 추가 성분을 포함하고,
    상기 추가 성분이 산화방지제, 탄수화물 및 완충제를 포함하고,
    약물:산화방지제:탄수화물:완충제의 중량비가 5-10:1-2.5:1-2.5:1-5 이고,
    상기 현탁 비히클이 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 용매를 포함하고,
    상기 현탁 비히클이 33 ℃ 에서 8,000 내지 25,000 푸아즈의 점도를 갖고,
    상기 입자 제형이 현탁 비히클에 균질하게 분산되는 약학적 현탁액 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물이 입자 제형의 40 중량% 내지 75 중량% 를 구성하고, 추가 성분이 입자 제형의 60 중량% 내지 25 중량% 를 구성하는 약학적 현탁액 제형.
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  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산화방지제가 메티오닌이고, 탄수화물이 수크로오스이며, 완충제가 시트레이트인 약학적 현탁액 제형.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약물이 인크레틴 모방체인 약학적 현탁액 제형.
  7. 제 6 항에 있어서, 인크레틴 모방체가 글루카곤-형 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 의 유도체, GLP-1 의 유사체, 엑세나타이드, 엑세나타이드의 유도체 또는 엑세나타이드의 유사체인 약학적 현탁액 제형.
  8. 제 6 항에 있어서, 인크레틴 모방체가 GLP-1(7-36)아미드 또는 엑센딘-4 인 약학적 현탁액 제형.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 중합체가 피롤리돈 포함 중합체인 약학적 현탁액 제형.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 용매가 라우릴 락테이트, 라우릴 알코올, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 현탁액 제형.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 현탁 비히클이 벤질 벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약학적 현탁액 제형.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 현탁 비히클이 50 중량% 의 용매 및 50 중량% 의 중합체인 약학적 현탁액 제형.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 현탁 비히클이 15,000 푸아즈 ± 3,000 푸아즈의 점도를 갖는 약학적 현탁액 제형.
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