CZ293808B6 - Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí - Google Patents
Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293808B6 CZ293808B6 CZ19982365A CZ236598A CZ293808B6 CZ 293808 B6 CZ293808 B6 CZ 293808B6 CZ 19982365 A CZ19982365 A CZ 19982365A CZ 236598 A CZ236598 A CZ 236598A CZ 293808 B6 CZ293808 B6 CZ 293808B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leuprolide
- chamber
- water
- preparation
- container
- Prior art date
Links
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 13
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 11
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 9
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 9
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 7
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 4
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 3
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229910000640 Fe alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N Titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2r)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N 0.000 description 1
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007734 materials engineering Methods 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003031 santoprene Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920006344 thermoplastic copolyester Polymers 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
- A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
- A61M5/1452—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons pressurised by means of pistons
- A61M5/14526—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons pressurised by means of pistons the piston being actuated by fluid pressure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
- A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
- A61M2005/14513—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons with secondary fluid driving or regulating the infusion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
- A61M2206/10—Flow characteristics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Řešení je zaměřeno na zařízení pro dodávání preparátu aktivního činidla po předem určenou dobu podávání@ Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředíŹ zahrnuje@ }aB zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinuŹ přičemž zásobník je opatřený pístemŹ který rozděluje zásobník na první a druhou komoruŹ první i druhá komora má otevřený konecŹ }bB preparát vodou bobtnajícího činidla v první komořeŹ }cB preparát leuprolidu ve druhé komořeŹ }dB polopropustnou zátku v otevřeném konci první komory a }eB výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komoryY kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředíŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká trvalého dodávání biologicky aktivního činidla. Přesněji, vynález je zaměřen na implantabilní zařízení pro dlouhodobé dodávání aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí v přirozené nebo umělé tělní dutině.
Dosavadní stav techniky
Léčba nemocí dlouhodobým dodáváním aktivního činidla při řízeném toku se stalo cílem v oblasti podávání léků. K podávání aktivních činidel bylo přistupováno různě.
Jeden způsob přiblížení zahrnuje užití implantabilních difuzních systémů. Například podkožní implantáty pro antikoncepci jsou popsány Philipem D. Dameyem v Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplant® požaduje umístění 6 levonorgestrelem plněných silikonových kapslí pod kůži. Dosahuje se ochrany před otěhotněním po dobu až 5 roků. Implantát pracuje jednoduchou difúzí, tj. aktivní činidlo difunduje skrze materiál na bázi polymeru rychlostí, která je řízena charakteristikami složení aktivního činidla a polymerového materiálu. Damey dále popisuje biodegradabilní implantáty, a to Capranor™ a norethindron v peletách. Tyto systémy jsou určeny k dodávání kontraceptiv po dobu okolo jednoho roku a pak dojde k rozpuštění. Capranor™ systémy jsou založeny na kapslích z poly(e-kaprolakton)u, plněných levonorgestrelem a peletami s 10 % čistého cholesterolu a s 90 % norethindronu.
Implantabilní infuzní čerpadla byla také popsána pro dodávání léků intravenózní, intraarteriální, intratekální, intraperitoneální, intraspinální a epidurální cestou. Čerpadla jsou obvykle chirurgicky vložena do podkožní kapsy tkáně v podbřišku. Systémy zvládání bolesti, chemoterapie a dodávání inzulínu jsou popsány v BBI Newsletter, Vol. 17, No. 12, str. 209-211, prosinec 1994. Tyto systémy umožňují přesnější řízené dodávání než jednoduché difuzní systémy.
Jeden zvláště slibný krok se týká osmoticky řízených zařízení, takových jako jsou popsány v US patentech č. 3 987 790, 4 865 845, 5 057 318, 5 059 423, 5 112 614, 5 137 727, 5 234 692, a 5 234 693.
Tato zařízení mohou být implantována do živého tvora k uvolňování aktivního činidla řízeným způsobem po předem určenou dobu jeho podávání. Celkově tato zařízení pracují s převáděním kapaliny z vnějšího prostředí a uvolňováním odpovídajících množství aktivního činidla.
Shora popsaná zařízení byla výhodná pro dodávání aktivních činidel do kapalného prostředí. I když tato zařízení našla použití pro humánní a veterinární účely, trvá ještě potřeba zařízení, která by byla způsobilá dodávat aktivní činidla, zejména silně nestabilní činidla, spolehlivá pro lidské bytosti, s řízenou rychlostí po dlouhé časové období.
EP-A-0 373 867 popisuje implantabilní zařízení pro dodávku aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí, které zahrnuje zásobník s pláštěm, přičemž zásobník je rozdělen dělicím členem na první a druhou komoru. Alespoň část stěny zásobníku je polopropustná.
EP-A-0 627 231 popisuje zařízení podobné konstrukce jako u EP-A-0 373 867, jenom obsahuje pulzující dodávkový systém, ve kterém je výtokový otvor uzavřen elastomemím pásem, který je umístěn ve směru od výtokového otvoru, aby vytvářel tlak uvnitř komory. Proto tlak stupňovitě stoupá a je potom uvolněn při pulzující dodávce činidla. Tento cyklus je opakován, aby se dosáhlo vícenásobně pulzujícího dodávání činidla. Zařízení má zásobník mající část stěny polopropustnou, která vpouští tekutinu do vodou bobtnajícího osmotického čerpadla.
-1 CZ 293808 B6
Podstata vynálezu
Implantabilní osmotické systémy pro dodávání aktivního činidla živému tvoru jsou dobře známé. Adaptace těchto systémů pro humánní užití vyvolává mnoho vážných problémů. Rozměry zařízení je nutno pro implantaci zmenšit. Pevnost zařízení musí být dostatečná, aby zajistila robustnost systému. Musí být zajištěny přesnost a reprodukovatelnost rychlostí dodávání a trvání a doba od implantace do začátku dodávání musí být zkrácena na minimum. Aktivní činidlo si musí podržet svou čistotu a aktivitu po dlouhou dobu při zvýšených teplotách, vyskytujících se v tělní dutině.
Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí zahrnuje (a) zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinu, přičemž zásobník je opatřený pístem, který rozděluje zásobník na první a druhou komoru, první i druhá komora má otevřený konec, (b) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (e) preparát leuprolidu ve druhé komoře, (d) polopropustnou zátku v otevřeném konci první komory a (e) výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komoty; kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředí.
Výtokový otvor zpětné difuzní regulace vymezuje dráhu toku, jejíž délka, tvar vnitřního příčného řezu a plocha jsou konfigurovány tak, že poskytuje při použití, průměrnou lineární rychlost aktivního činidla z výtokového otvoru, která je vyšší než lineární přítok tekutiny z okolního tekutinového prostředí. Výtokový otvor vymezuje dráhu toku s výhodou šroubovitého tvaru.
Polopropustná zátka je bobtnatelná vodou a lineárně roztažitelná ve zmíněném dodávacím zařízení a tím přesunuje píst směrem k druhé komoře, a tím vede preparát leuprolidu z výtokového otvoru, přičemž čerpání aktivního činidla může začít po vsunutí dodávacího systému do okolního tekutinového prostředí posunutím pístu.
Polopropustný materiál je s výhodou vybrán ze skupiny sestávající z plastifikovaných celulózových materiálů, polyuretanů a polyamidů. Plášť je s výhodou z titanu nebo titanové slitiny. Píst je s výhodou vytvořen z termoplastického elastomeru.
Preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje s výhodou alespoň 64 mg NaCl. Preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje zejména NaCl, gelující osmopolymer a granulační a procesní pomocné prostředky.
Zařízení podle vynálezu jsou užitečná k dodávání širokého výběru aktivních činidel, viz dále uvedené, nejenom leuprolidu.
Přehled obrázků na výkresech
Vyobrazení nejsou nakreslena v poměrné velikosti, ale jsou dále uvedena, aby ilustrovala různá provedení vynálezu. Shodná čísla odkazují na shodné konstrukční části.
Obr. 1 a 2 jsou pohledy v částečném příčném řezu na dvě provedení zařízení podle vynálezu pro dodávání (činidla).
Obr. 3 je zvětšený pohled na výtokový otvor zpětné difuzní regulace.
Obr. 4 je grafické znázornění, které ukazuje vliv průměru hrdla a délky na difúzi léku.
-2CZ 293808 B6
Obr. 5, 6, 7 a 8 jsou zvětšené pohledy v příčném řezu na semipermeabilní (polopropustnou) zátku a zásobník podle vynálezu.
Obr. 9, 10 a 11 jsou grafická znázornění rychlosti uvolňování v systémech s leuprolidem (obr. 9) a s modrým barvivém a s různými membránami (obr. 10 a 11).
Detailní popis vynálezu
Tento vynález poskytuje zařízení pro dodávání aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí, ve kterém musí být aktivní činidlo před dodáváním chráněno od tekutinového prostředí. Dosahuje se dlouhodobého a řízeného dodávání.
Definice
Termín „aktivní činidlo“ představuje aktivní činidlo (činidla) podle volby v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči a podle volby přídavnými ingrediencemi, takovými jako antioxidanty, stabilizačními činidly a činidly pro zvýšení propustnosti, atd.
„Předem určenou dobou podávání“ je míněna doba delší než 7 dní, často mezi asi 30 dny a 2 roky, výhodně nejlépe delší než asi 1 měsíc a obvykle mezi asi 1 měsícem a 12 měsíci.
„Dobou do začátku dodávání“ je míněna doba od vsunutí do okolního tekutinového prostředí, dokud není aktivní činidlo dodáváno rychlostí, která není nižší než 70 % rychlosti v zamýšleném ustáleném stavu.
Termínem „nepropustný“ se míní, že materiál je dostatečně nepropustný pro kapaliny prostředí, a také pro ingredience, obsažené uvnitř pracujícího zařízení, takové, u kterých je migrace takových materiálů do nebo ze zařízení skrze nepropustné zařízení tak nízká, aby na funkci zařízení během doby podávání neměla v podstatě nepříznivý dopad.
Termínem „semipermeabilní“ popř. „polopropustný“ je míněno, že materiál je propustný pro vnější kapaliny, ale v podstatě nepropustný pro jiné ingredience, obsažené ve výpustném zařízení a okolním prostředí.
Zde užitý termín „terapeuticky účinné množství“ nebo „terapeuticky účinná rychlost“ odkazuje na množství nebo rychlost aktivního činidla, potřebného k dosažení žádaného biologického nebo farmakologického efektu.
Zařízení pro dodávání aktivního činidla podle vynálezu nalézá užití tam, kde je žádáno dlouhodobé dodávání aktivního činidla. V mnoha případech je aktivní činidlo přístupné degradaci, je-li vystaveno okolnímu prostředí před dodáváním, a zařízení pro dodávání chrání činidlo před vystavením takovému vlivu.
Obr. 1 ukazuje provedení zařízení podle vynálezu. Na obr. je zobrazen kapalinový imbibiční systém 10, který zahrnuje nepropustný zásobník 12. Zásobník 12 je rozdělen pístem 16 na dvě komory. První komora 18 je upravena pro aktivní činidlo a druhá komora 20 je upravena pro fluidně imbibiční činidlo. Výtokový otvor 22 pro zpětnou difuzní regulaci je vsazen do otevřeného konce první komory 18 a vodou bobtnající polopropustná zátka 24 je vsunuta do otevřeného konce druhé komory 20. Na obr. 1 je zobrazen výtokový otvor 22 pro zpětnou difuzní regulaci jako vnější závitový člen ve sdruženém spojení s hladkým vnitřním povrchem zásobníku 12, přičemž mezi nimi je vytvořena průtoková dráha 34 tvaru šroubovice. Stoupání závitu (x), amplituda (y) a plocha příčného řezu a tvar šroubovité dráhy 34. vytvořené mezi těsně spojenými povrchy výtokového otvoru 22 pro zpětnou difuzní regulaci a zásobníkem 12, jak ukazuje obr. 3, jsou faktory, které mají oba vliv na efektivitu dráhy 34. zabraňující vlivu zpětné difúze vnější kapaliny na preparát v komoře 18 a zpětný tlak v zařízení. Geometrie výtokového otvoru 22
-3CZ 293808 B6 zabraňuje difúzi vody do zásobníku. Všeobecně je žádáno, aby tyto charakteristiky byly vybrány tak, aby délka šroubovité dráhy 34 toku a rychlost toku aktivního činidla touto drahou byla dostatečná, aby zabránila zpětné difúzi vnější kapaliny skrze dráhu 34 toku bez významného stoupnutí zpětného tlaku, takže následný začátek uvolnění rychlosti aktivního činidla je řízen rychlostí osmotického čerpání.
Obr. 2 znázorňuje druhé provedení zařízení podle vynálezu se zásobníkem 12, pístem 16 a zátkou 26. V tomto provedení je dráha 36 toku vytvořena mezi závitovým výtokovým otvorem 40 zpětné difuzní regulace a závity 38, vytvořenými na vnitřním povrchu zásobníku 12. Amplitudy závitových částí výtokového otvoru 40 zpětné difuzní regulace a zásobníku 12 jsou rozdílné, takže dráha 36 toku je vytvořena mezi zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 40 zpětné difuzní regulace.
Vodou bobtnající polopropustné zátky 24 a 26, zobrazené na obr. 1 a 2 jsou vsazeny do zásobníku tak, že stěna zásobníku koncentricky obklopuje a chrání zátku. Na obr. 1 je horní část 50 zátky 24 vystavena okolnímu prostředí a může tvořit přírubové víčko 56. pokrývající konec zásobníku 12. Polopropustná zátka 24 je pružně zasazena do vnitřního povrchu zásobníku 12 a z obr. 1 je patrno, že má výstupky 60. které slouží k frikčnímu zasazení polopropustné zátky 24 do vnitřku zásobníku 12. Kromě toho slouží výstupky 60 k redundantnímu obvodovému těsnění, které funguje předtím, než polopropustná zátka 24 expanduje hydratací. Vůle mezi výstupky 60 a vnitřním povrchem zásobníku 12 zabraňuje hydratačnímu bobtnání od tlaků, vykonávaných na zásobník 12, které mohou vznikat nedostatkem roztažnosti zásobníku 12 nebo nedostatečným stlačením nebo posunem zátky 24. Obr. 2 ukazuje druhé provedení polopropustné zátky 26, kde je zátka vstřikově odlitá do horní části 62 zásobníku 12. V tomto provedení je průměr zátky podstatně menší než průměr zásobníku 12. V obou provedeních se zátky 24 a 26 bobtnáním vystavením vlivu kapaliny v tělní dutině vytvarují do přiléhavého těsnění se zásobníkem 12·
Nové konfigurace komponent shora popsaných provedení poskytují implantabilní zařízení, která jsou specificky vhodná k implantaci do lidského těla a mohou poskytnout zařízení pro dodávání, která jsou způsobilá uchovávat v zásobě činidla nestálého složení při tělesné teplotě po dlouhou dobu, od kdy mají zařízení dobu začátku dodávání nižší než 10 % doby podávání a mohou být určena pro vysoce spolehlivé modifikace s předpokladem zajištění bezpečnosti.
Zásobník 12 musí být dostatečně odolný, aby zajistil, že nedojde k úniku, prasklinám, rozbití nebo zprohýbání, takže by došlo k vypuzování jeho obsahu aktivního činidla pod tlaky, je třeba aby měl pod kontrolou po celou dobu používání svou nepropustnost. Zejména by měl být konstruován tak, oby odolával maximálnímu osmotickému tlaku, který by mohl být generován vodou bobtnajícím materiálem v komoře 20. Zásobník 12 musí být také chemicky inertní a biokompatibilní, tj. nesmí reagovat s aktivním činidlem, vzhledem k jeho složení, ani s tělem. Vhodné materiály celkově zahrnují nereaktivní polymer nebo biokompatibilní kov nebo slitinu. Polymery, včetně akrylonitrilových polymerů jako temámí polymer akrylonitrilu s butadienem a styrenem, a podobně; halogenované polymery jako polytetrafluoretylen, polychlortrifluoretylen, kopolymer tetrafluoretylenu a hexafluorpropylenu, polyimid, polysulfon, polykarbonát, polyetylén, polypropylen, kopolymer akrylátu s polyvinylchloridem, kopolymer polykarbonátu, akrylonitrilu, butadienu a styrenu; polystyren a podobně. Rychlost transmise vodní páry skrze kompozice, použité k vytvoření zásobníku, je popsána v J. Pharm. Sci., Vol. 29, str. 1684 až 1637 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol. 45, str. 2296 až 2306 (1953), Materials Engineering, Vol. 5, str. 38 až 45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds., Vol. 8.02, str. 208 až 211 a 584 až 587 (1984) a Ind. and Eng. Chem., Vol. 40, str. 1933 až 1936 (1957). Polymery jsou známy v Handbook of Common Polymers, autorů Scotta a Roffa, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Kovové materiály, užívané ve vynálezu zahrnují nerezové oceli, titan, platinu, tantal, zlato a jeho slitiny, jakož i zlatém plátované slitiny železa, platinou plátované slitiny železa, slitiny kobaltu a chrómu a nerezovou ocel, pokrytou vrstvou nitridu titanu. Zásobník, zhotovený z titanu nebo z titanové slitiny s obsahem titanu, větším než 60 %, často větším než 85 % je obzvlášť výhodný pro nej širší kritické aplikace, pro vysokou kapacitu zatížení a pro dlouho trvající aplikace, a pro .4.
takové aplikace, kde preparát je citlivý k chemii těla a k implantačnímu místu, nebo kde je tělo citlivé na složení. Výhodné systémy udrží alespoň 70 % aktivního činidla po 14 měsících při 37 °C a mají skladovací stabilitu alespoň okolo 9 měsíců nebo výhodněji alespoň okolo dvou roků při 2 až 8 °C. Nejvýhodnější systémy mohou být skladovány při pokojové teplotě. V určitých provedeních a před aplikacemi jiných než fluidně imbibičních zařízení, specificky popsaných, kde jsou v komoře 18 látky nestabilních složení, zejména s obsahem proteinů a/nebo peptidů, musí být kovové komponenty, kterým je preparát vystaven, vytvořeny z titanu nebo jeho slitin, jak je shora popsáno.
Zařízení podle tohoto vynálezu disponují utěsněnou komorou 18, která účinně izoluje preparát od kapalného prostředí. Zásobník 12 je vyroben z tuhého, nepropustného a silného materiálu. Vodou bobtnající, polopropustná zátka 24 je z materiálu nízkého stupně tvrdosti a přizpůsobí se tvaru zásobníku, aby při smočení vzniklo pro kapalinu neprodyšné těsnění s vnitřkem zásobníku 12. Dráha 34 toku izoluje komoru 18 od zpětné difúze kapaliny prostředí. Píst 16 izoluje komoru 18 od okolních kapalin, kterým umožnil vstoupit do komory 20 skrze polopropustné zátky 24 a 26, takže při ustáleném toku se aktivní činidlo vypudí výtokovým otvorem 22 rychlostí odpovídající rychlosti, kterou voda proudí z okolí do vodou bobtnajícího materiálu v komoře 20 skrze polopropustné zátky 24 a 26. Výsledkem je, že zátka a preparát aktivního činidla jsou chráněny před škodami a jejich funkčnost se nezhorší ani když je zásobník deformován. Kromě toho se vyhneme užití těsnicích prostředků a adheziv a vyřeší se biokompatibilita a snadnost výroby.
Materiály z nichž se vyrábí polopropustná zátka, jsou ty, které jsou polopropustné a které se mohou ve vlhkém stavu tvarově přizpůsobit zásobníku a přilnout k tuhému povrchu zásobníku. Polopropustná zátka expanduje tím, že se hydratuje, když je umístěna v kapalném prostředí tak, že těsnění vzniká mezi sdruženými povrchy zátky a zásobníku. Síla těsnění mezi zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 a zátkami 24 a 26 může být navržena tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku, vytvářenému zařízení. Ve výhodné alternativě mohou být zátky 24 a 26 konstruovány tak, aby odolávaly alespoň 10 x většímu tlaku než je provozní osmotický tlak činidla v komoře 20. V další alternativě mají být zátky 24 a 26 uvolnitelné od zásobníku při vnitřním tlaku nižším než je tlak potřebný k uvolnění výtokového otvoru zpětné difuzní regulace. V tomto bezpečnostním provedení, se komora vodou bobtnajícího prostředku otevře a odtlakuje, čímž se zabrání uvolnění difuzně regulačního výtokového otvoru as tím spojené uvolnění velkého množství aktivního činidla. V ostatních případech, kde bezpečnostní systém vyžaduje raději uvolnit preparát aktivního činidla než vodou bobtnající prostředek, musí být polopropustná zátka uvolnitelná při tlaku, který je vyšší než je ve výtokovém otvoru.
V jednom z případů, musí být polopropustná zátka dost dlouhá, aby byla schopna utěsnit stěnu zásobníku při provozních podmínkách, tj. měla by mít poměr délky k průměru mezi 1:10 a 10:1, výhodně alespoň okolo 1:2, a často mezi 7:10 a 2:1. Zátka musí být způsobilá k imbibici mezi asi 0,1 % a 200 % hmot. vody. Průměr zátky by měl být tak velký, aby uvnitř zásobníku před hydratací těsně lícoval, jako výsledek těsnicího kontaktu jedné nebo více obvodových zón a při smočení se roztáhne do tvaru vyrovnaného, k zásobníku přiléhajícího, těsnění. Polymemí materiály, ze kterých má být vyráběna polopropustná zátka, velmi závisí na lychlosti čerpání a požadavcích na konfiguraci zařízení a zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, plastifikované celulózové materiály, zdokonalený polymetylmetakrylát, jako je hydroxyetylmetakrylát (HEMA) a elastomery, jako polyuretany a polyamidy, polyéterově polyamidové kopolymery, termoplastické kopolyestery.
Píst 16 izoluje vodou bobtnající prostředek v komoře 20 od aktivního činidla v komoře 18 a musí být způsobilý těsnicího pohybu pod tlakem uvnitř zásobníku 12. Píst 16 je výhodně vyroben z materiálu nižšího stupně tvrdosti než zásobník 12. a který se deformuje tak, že lícuje s vnitřním povrchem zásobníku, aby vzniklo kapalinově těsné kompresní těsnění se zásobníkem 12. Materiály, ze kterých se vyrábí píst jsou výhodně elastomemí materiály, které jsou nepropustné a zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, polypropylen, kaučuky, jako EPDM, silikonový kaučuk, butylkaučuk, a podobně, a termoplastické elastomery, jako plastifikovaný polyvinyl
-5CZ 293808 B6 chlorid, polyuretany, Santopren®, C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies lne.), a podobně. Píst má být konstruován jako ovládaný samočinně nebo tlakem.
Výtokový otvor 22 regulace zpětnou difúzí tvoří dráhu zařízení, kterou proudí aktivní činidlo z komory 18 do implantačního místa, kde dochází k absorpci aktivního činidla. Těsnění mezi výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 se navrhuje tak, aby odolávalo maximálnímu osmotickému tlaku, vznikajícímu uvnitř zařízení nebo při zajištění bezpečnosti shora popsanými způsoby. Ve výhodném provedení je tlak, požadovaný k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difuzní regulace alespoň 10 x vyšší než tlak požadovaný k pohybu pístu 16 a/nebo alespoň 10 x vyšší než tlak v komoře 18.
Výstupní cesta proudu aktivního činidla je dráha 34 vytvořená mezi sdruženými povrchy výtokového otvoru 22 zpětné difuzní regulace a zásobníkem 12. Délka dráhy, vnitřní tvar příčného řezu a plocha výtokové cesty 34 nebo 36 se vyberou tak, aby průměrná lineární rychlost vycházejícího aktivního činidla byla vyšší než rychlost dovnitř směřujícího toku materiálů okolí, způsobená difúzí nebo osmózou, tím dojde k zeslabení nebo zmírnění zpětné difúze a jejím nepříznivým účinkům na kontaminaci vnitřku čerpadla, destabilizaci, zředění nebo jiným změnám preparátu. Rychlost uvolňování aktivního činidla může být modifikována změnami geometrie výtokové dráhy, příslušné vztahy jsou uvedeny níže.
Konvekční tok aktivního činidla z výtokového otvoru 22 je řízen rychlostí čerpání systému a koncentrace aktivního činidla v komoře 20 může být vyjádřena takto:
Qca = (Q) (Ca) (1) kde
Qca je konvekční transport činidla A v mg/den,
Q je celkový konvekční transport činidla a jeho ředidel v cm3/den,
Ca je koncentrace činidla A v preparátu v komoře 20 v mg/cm3.
Difuzní průtok činidla A materiálem ve výtokovém otvoru 22 je funkcí koncentrace činidla, konfigurace dráhy 34 nebo 36 toku v příčném řezu, difúzivity činidla a délky dráhy 34 nebo 36 toku, a může se vyjádřit takto:
Qda ~ Dxr2 ACa/L (2) kde
Qda je difuzivní transport činidla A v mg/den,
D je difuzivita materiálem v dráze 34 nebo 36 v cm2/den, r je účinný vnitřní poloměr dráhy 34 nebo 36 toku v cm,
ACa je rozdíl mezi koncentrací činidla A v zásobníku a v těle vně výtoku v mg/cm3,
L je délka dráhy toku v cm.
Všeobecně, koncentrace činidla v zásobníku je mnohem větší než koncentrace činidla v těle vně vstupního otvoru, přičemž rozdíl, ACa lze přibližně vyjádřit z koncentrace činidla v zásobníku Ca.
-6CZ 293808 B6
Qda = Dra·2 Ca/L (3)
Obvykle je požadováno udržovat difuzní tok činidla níže než 10% konvekčního toku. To je vyjádřeno takto:
Qda/Qca = ΟπΓ2 Ca/QCaL = DraÝQL < 0,1 (4)
Rovnice 4 ukazuje, že relativní difuzní tok klesá se vzrůstající objemovou rychlostí toku a délkou dráhy a stoupá se stoupající difuzivitou a poloměrem kanálu a je nezávislý na koncentraci léku. Rovnice 4 je vynesena do grafu na obr. 4 jako funkce délky (L) a průměru (d) pro D = 2 x 106 cm2/s a Q = 0,36 μΐ/den.
Difuzní tok vody, kde se hrdlo otevírá do komory 18, se může přibližně vyjádřit jako:
Qwd(res) = C0Qewl7DwA) (5), kde
Co je koncentrace profilu vody v mg/cm3,
Q je hmotnostní průtoková rychlost v mg/den,
L je délka dráhy toku v cm,
Dw je difuzivita vody, procházející materiálem dráhou toku v cm2/den,
A je plocha příčného řezu dráhou toku v cm2.
Hydrodynamický tlak kapky napříč hrdlem může být vypočítán takto:
ΔΡ = 8QLpW (6)
Společné řešení rovnic (4), (5) a (6) dává hodnoty uvedené v tabulce 1, kde
Q = 0,38 μΐ/den,
Ca = 0,4 mg/μΐ,
L = 5 cm,
D2 = 2,00 E - 06 cm2/s, μ = 5,00 E + 02 cp, Cwo = 0 mg/μΐ, Dw = 6,00 E + 06 cm2/sec.
Tabulka 1
difúze a čerpáni | léku | pronikání vody | tlak kapky | ||||
efektivní | rychlost čerpání | difúze | dif/konv | ||||
prům. hrdla | QCa | QDa | QDa/QCa | QDW | Qdw | delta P | |
(x 25 pm) | plocha (mm2) | mg/den | mg/den | mg/den | mg/rok | kPa | |
1 | 0,00051 | 0,152 | 0,0001 | 0,0005 | 0 | 0 | 10,742 |
2 | 0,00203 | 0,152 | 0,0003 | 0,0018 | l,14E-79 | 4,16E-77 | 0,6714 |
3 | 0,00456 | 0,152 | 0,0006 | 0,0041 | 4,79E-36 | l,75E-33 | 0,1325 |
4 | 0,00811 | 0,152 | 0,0011 | 0,0074 | 8,89E-21 | 3,25E-18 | 0,4198 |
5 | 0,01267 | 0,152 | 0,0018 | 0,0115 | l,04E-13 | 3,79E-11 | 0,0171 |
6 | 0,01824 | 0,152 | 0,0025 | 0,0166 | 7,16E-10 | 2,61E-07 | 0,0083 |
7 | 0,02483 | 0,152 | 0,0034 | 0,0226 | l,48E-07 | 5,4E-05 | 0,0045 |
8 | 0,03243 | 0,152 | 0,0045 | 0,0295 | 4,7E-06 | 0,001715 | 0,00262 |
9 | 0,04105 | 0,152 | 0,0057 | 0,0373 | 5,04E-05 | 0,018381 | 0,00165 |
10 | 0,05068 | 0,152 | 0,0070 | 0,0461 | 0,000275 | 0,100263 | 0,00110 |
11 | 0,06132 | 0,152 | 0,0085 | 0,0558 | 0,000964 | 0,351771 | 0,00076 |
12 | 0,07298 | 0,152 | 0,0101 | 0,0664 | 0,002504 | 0,913839 | 0,00055 |
13 | 0,08564 | 0,152 | 0,0118 | 0,0779 | 0,005263 | 1,921027 | 0,00034 |
14 | 0,09933 | 0,152 | 0,0137 | 0,0903 | 0,00949 | 3,463836 | 0,00028 |
15 | 0,11402 | 0,152 | 0,0158 | 0,1037 | 0,015269 | 5,573195 | 0,00021 |
16 | 0,12973 | 0,152 | 0,0179 | 0,1180 | 0,022535 | 8,225224 | 0,00014 |
17 | 0,14646 | 0,152 | 0,0202 | 0,1332 | 0,031114 | 11,35656 | 0,00014 |
18 | 0,16419 | 0,152 | 0,0227 | 0,1493 | 0,040772 | 14,88166 | 0,000069 |
19 | 0,18295 | 0,152 | 0,0253 | 0,1664 | 0,051253 | 18,70728 | 0,000069 |
20 | 0,20271 | 0,152 | 0,0280 | 0,1844 | 0,062309 | 22,7427 | 0,000069 |
Výpočty ukazují, že průměr hrdla mezi asi 80 pm a 250 pm a jeho délka od 2 do 7 cm je optimální pro zařízení s popsanými pracovními podmínkami. Ve výhodném provedení je tlak kapky napříč hrdlem nižší než 10 % tlaku požadovaného k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difiizní regulace.
Výtokový otvor 22 zpětné difuzní regulace tvoří výhodně Šroubovitou dráhu 34 nebo 36 toku s včleněnou dlouhou dráhou toku s prostředky mechanického připojení výtokového otvoru do zásobníku bez použití adheziv nebo jiných těsnicích činidel. Výtokový otvor regulace zpětnou difúzí je vyroben z inertního a biokompatibilního materiálu, vybraného z kovů zahrnujících titan, nerezovou ocel, platinu a její slitiny a slitiny kobaltu a chrómu, ale neomezené pouze na ně, a polymery, zahrnující, ale také na ně neomezené, polyetylén, polypropylen, polykarbonát a polymetylmetakrylát a podobně. Dráha toku je obvykle mezi asi 0,5 a 20 cm dlouhá, výhodně mezi asi 1 a 10 cm a s průměrem mezi asi 25 pm a 500 pm, výhodně mezi asi 80 pm a 400 pm, aby umožnila průtok mezi asi 0,02 a 50 pl/den, obvykle 0,2 až 10 pl/den a často 0,2 až 2,0 pl/den. Kromě toho může být ke konci výtokového otvoru zpětné difuzní regulace připojen katétr nebo jiný systém, aby se umožnilo dodávání preparátu aktivního činidla k místu, vzdálenému od implantátu. Takové systémy jsou v technice známy a jsou popsány například v US patentech čís. 3 732 865 a 4 340 054. Dále, konstrukce dráhy toku může být použita v jiných systémech než ve fluidně imbibičních zařízeních zde specificky popsaných.
Shora popsané konfigurace zařízení podle vynálezu umožňují také minimální dobu zdržení od nastartování do dosažení ustáleného stavu rychlosti toku. To je splněno zčásti jako výsledek uspořádání polopropustné zátky 24 nebo 26. Když se polopropustná zátka nasákne vodou, nabobtná. Radiální expanze je omezena pevným zásobníkem 12, tedy expanze musí probíhat lineárně proti tlaku vodou bobtnajícího prostředku v komoře 20, které zase vytváří tlak na píst 16.
-8CZ 293808 B6
To dovoluje zahájit čerpání před dobou, kdy voda dosáhne vodou bobtnajícího prostředku, která by se jinak před začátkem čerpání vyžadovala. K usnadnění spolehlivého odstartování může být dráha 34 toku v komoře 18 předem propláchnuta aktivním činidlem. Dále, geometrie výtokového otvoru 22 umožňuje ovlivňovat počáteční dodávání gradientem koncentrace léku podél délky výtokového otvoru. Startovací doba je kratší než asi 25 % předem určené doby dodávání a často je kratší než asi 10 % a obvykle kratší než asi 5 % předem určené doby dodávání. Ve výhodném provedení pro jednoroční systém, alespoň 70 % rychlosti ustáleného toku se dosahuje 14. dne.
Složení vodou bobtnajícího preparátu v komoře 20 je výhodně takové, že je snášejí tkáně, a jehož vysoký osmotický tlak a vysoká rozpustnost pohání aktivní činidlo po dlouhou dobu, kdy zůstává v nasyceném roztoku ve vodě, propouštěné polopropustnou membránou. Vodou bobtnající prostředek je výhodně vybírán tak, aby jej snášely subkutánní tkáně alespoň při rychlostech čerpání a hypoteticky dosažitelných koncentracích a aby dovoloval nepozorné odebírání z implantovaných zařízení, ponechaných v pacientovi déle než po označenou dobu. Ve výhodných provedeních by neměl vodou bobtnající prostředek difundovat nebo pronikat polopropustnou zátkou 24 nebo 26 za normálních pracovních podmínek ve znatelném množství (např. pod 8 %). Osmotícká činidla, jako NaCl s vhodnými tabletovacími prostředky (lubrikanty a pojivý) a prostředky, modifikujícími viskozitu, jako je sodná sůl karboxymetylcelulózy nebo polyakrylát sodný jsou výhodnými vodou bobtnajícími prostředky. Ostatní osmotické prostředky, použitelné jako vodou bobtnající prostředky, včetně osmopolymerů a osmočinidel jsou popsány např. v US patentu č. 5 413 572.
Vodou bobtnající prostředek může mít složení ve formě suspenze, tablety, taveného nebo vytlačovaného materiálu nebo jiného ze stavu techniky známého tvaru. Kapalné nebo gelovité aditivum nebo plnidlo se může přidat do komory 20, aby se vypudil vzduch z prostorů okolo osmotického ústrojí. Vypuzování vzduchu ze zařízení vyžaduje prostředky, jejichž rychlosti vytlačování budou méně ovlivněny změnami nominálního vnějšího tlaku (např. ± 48,23 kPa).
Zařízení podle vynálezu jsou užitečná k dodávání širokého výběru aktivních činidel, zejména leuprolidu, který se může použít pro léčení rakoviny prostaty. Tato aktivní činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, farmakologicky aktivní peptidy a proteiny, geny a genové produkty, jiná činidla genové terapie a ostatní malé molekuly. Mohou být Zahrnuty i polypeptidy, ale nejsou omezeny na růstové hormony, analogy somatotropinu, somatomedin-C, gonadotropický uvolňovací hormon, hormon stimulující folikuly, hormon žlutého tělíska, LHRH, analogy LHRH, jako leuprolid, nafarelin a goserelin, agonistika a antagonistika, faktor, uvolňující růstový hormon, kalcitanin, kolchicín, gonadotropika, jako chorionický gonadotropin, oxytocin, octreotid, somatotropin plus aminokyselina, vasopressin, adrenokortikotropní hormon, epidermální růstový faktor, prolaktin, somatostatin, somatotropin plus protein, cosyntropin, lypressin, polypeptidy, jako hormon uvolňující thyrotropin, hormon stimulující thyroid, secrotin, pankreozymin, enkefalin, glukagon, endokrinní činitelé, vnitřně vylučovaní a distribuovaní krevním řečištěm a podobně. Další činidla, která mají být dodávána, zahrnují antitrypsín, faktor VHI, faktor IX, a ostatní koagulační faktory, inzulín a jiné peptidické hormony, adrenální kortikální stimulační hormon a jiné pituitámí hormony, interferon α,’ β a γ, erythropoietin, růstové faktory jako GCSF, GMCSF, inzulínu podobný růstový faktor 1, tkáňový plazminogenní aktivátor, CD4, dDAVP, antagonistický receptor interleukinu-1, faktor nekrózy tumoru, pankreatické enzymy, laktáza, cytokiny, antagonistický receptor interleukinu-1, interleukin-2, receptor faktoru nekrózy tumoru, tumory potlačující proteiny, cytotoxické proteiny, rekombinační anti-tělíska a zlomky anti-tělíska a podobně.
Shora uvedená činidla jsou užitečná pro úpravu variací podmínek terapie zahrnující, ale na ně neomezená hemofilitika a jiné poruchové faktory krve, růstové poruchové faktory, diabetes, leukémii, hepatitidu, nedostatečnost ledvin, infekci HIV, dědičné choroby, jako deficit cerebrosidázy a deficit adenosin deaminázy, hypertenzi, septický šok, choroby autoimunity, jako skleróza multiplex, Gravesova nemoc (druh tuberkulózy), erythematozní systemický lupus a revmatoidní
-9CZ 293808 B6 arthritis, šokové a zhoubné poruchy, cystická fibróza, nesnášenlivost laktózy, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní porucha, gastrointestinální a ostatní rakovinná bujení.
Aktivní činidla mohou být bezvodé nebo vodní roztoky, suspenze, nebo komplexy s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo nosiči, takové, že kapalný preparát je produkován tak, že může být skladován po dlouhou dobu v policích nebo za chlazení, ale také v implantovaném dodávacím systému. Preparáty mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné nosiče a přídatné inertní ingredience. Aktivní činidla mohou být používána v různých formách, jako molekuly bez náboje, komponenty molekulárních komplexů nebo farmaceuticky přijatelné soli. Také jednoduché deriváty činidel (takové jako polotovary léků, étery, estery, amidy atd.), které se snadno hydrolyzují při tělesném pH, enzymy atd.
Rozumí se, že podle tohoto vynálezu může být do skladby aktivního činidla v zařízení podle tohoto vynálezu inkorporováno více než jedno aktivní činidlo a použití termínu „činidlo“ žádným způsobem nevylučuje užití dvou nebo více takových činidel. Vydávající zařízení podle vynálezu nalezne využití u lidí nebo u jiných živočichů. Okolní prostředí je kapalné prostředí a může zahrnovat podkožní polohu nebo tělní dutinu, takovou jako peritoneum nebo dělohu a může nebo nemůže být ekvivalentem ve smyslu konečného dodání preparátu aktivního činidla. Během terapeutického programu může být k subjektu připojeno jednotlivé vydávající zařízení nebo několik vydávajících zařízení. Zařízení podle vynálezu jsou konstruována tak, aby udržela implantát během předem určené doby aplikace. Jestliže zařízení nejsou pro následující aplikaci odstavována, je třeba, aby byla konstruována tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku vodou bobtnajícího prostředku, nebo je třeba je vybavit obtokem (bypass), aby se tlak, vytvořený uvnitř zařízení, uvolnil.
Zařízení podle tohoto vynálezu jsou před použitím výhodně podrobena sterilizaci, zejména, když takovým použitím je implantace. To má být splněno separátní sterilizací každé komponenty, např. gama zářením, sterilizací parou nebo sterilní filtrací, aby aspoň konečná montáž systému byla aseptická. Alternativně mohou být zařízení smontována, když bylo použito ke sterilizaci vhodného způsobu.
Příprava zařízení podle vynálezu
Zásobník 12 je výhodně zhotoven strojním zpracováním kovové tyče nebo tažením nebo vstřikovým litím polymeru. Horní část zásobníku má být otevřená, jak to ukazuje obr. 1, nebo má obsahovat dutinu, jak je znát z obr. 2.
Když je zásobník 12 otevřen, jak ukazuje obr. 1, je polopropustná vodou bobtnající zátka 24 vsunuta mechanicky ze strany zásobníku bez použití adheziva před nebo po vsunutí pístu a preparátu vodou bobtnajícího prostředku. Zásobník 12 je vhodné opatřit drážkami nebo závity, které se pojí na žebra nebo závity na zátce 24.
Kde zásobník 12 obsahuje dutinu, jak je znázorněno na obr. 2, může být dutina válcového tvaru, jak ukazuje obr. 5, může být stupňovitá, jak ukazuje obr. 6, může být šroubovitá, jak ukazuje obr. 7, nebo může mít prostorovou konfiguraci, jak ukazuje obr. 8. Polopropustná zátka 26 je pak vstříknuta, vsunuta, nebo vmontována do dutiny jiným způsobem, takže vytvoří těsnění se stěnou zásobníku.
Následující vsunutí zátky 26 se děje buď mechanicky, svařením, nebo vstřikem, vodou bobtnající prostředek se naplní do zásobníku při následovném vsunování pístu vhodnými kroky, aby mohl uniknout zachycený vzduch. Aktivní činidlo se plní do zařízení za použití injekční stříkačky nebo přesného dávkovacího čerpadla. Difuzní moderátor se vsune do zařízení obvyklým způsobem rotačně nebo šroubovité nebo axiálně působícím tlakem.
-10CZ 293808 B6
Tento vynález ilustrují dále uvedené příklady. Nejsou zamýšleny jako limitující předmět ochrany vynálezu. Variace a ekvivalenty těchto příkladů jsou pro odborníky ve světle tohoto, zde uvedeného popisu, obrázků a nároků, zřejmé.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava zařízení opatřeného HDPE zásobníkem
Systém, obsahující octan leuprolidu na léčení karcinomu prostaty byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (HDPE) (5 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr)
Píst (Santoprene®)
Lubrikant (medicinální silikonová kapalina)
Komprimovaný osmotický prostředek (60 % NaCl, 40 % sodná sůl karboxymetylcelulózy) Membránová zátka (Hytrel polyéter-esterový blokový kopolymer, injekčně vstřikovaný v roztaveném stavu do žádaného tvaru).
Výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polykarbonát)
Aktivní činidlo (0,78 g 60 % propylenglykolu a 40 % leuprolidu).
Montáž
Píst a vnitřní povrch zásobníku byl lehce namazán silikonovou medicinální kapalinou. Píst 16 byl vsunut do otevřeného konce komory 20. Dvě tablety osmotického prostředku (každá 40 mg) byly pak vsunuty na homí část pístu 16. Po vsunutí byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka 24 byla vsunuta do jedné linie se zásobníkem a jemným zatlačením byla zátka zasazena do zásobníku. Aktivní činidlo bylo nasáto do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění komory 18 z jejího otevřeného konce vstříknutím materiálu do otevřené trubice, až preparát byl « 3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován (výtokový otvor nahoře), aby se odstranily případné vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor 22 byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, přebytek preparátu vyteče z hrdla a zajistí se tak jednotné plnění.
Příklad 2 - Vložení zařízení podle příkladu 1
Vložení zařízení podle příkladu 1 se provádí v aseptických podmínkách za použití trokaru, podobného tomu, který se užívá při implantaci antikoncepčních implantátů Norplant® umístěním zařízení pod kůži. Plocha pro vložení je typicky na straně homí části paže 8 až 10 cm nad loktem.
Plocha je anestetikována a skrze kůži je provedena incise (naříznutí). Incise je přibližně 4 mm dlouhá. Trokar se vsune do incise až hrot trokaru je v odstupu 4 až 6 cm od incise. Obturátor se pak z trokaru odstraní a zařízení podle příkladu 1 se vloží do trokaru. Zařízení je pak za použití obturátoru předsunuto k otevřenému konci trokaru. Obturátor je potom držen v poloze, kdy je zařízení podle příkladu 1 znehybněno, zatímco trokar je stažen přes obojí - zařízení a obturátor. Obturátor se pak odstraní a implantát se nechá vzadu v dobře kontrolované poloze. Hrany incise se pak zabezpečí uzavřením kůže. Plocha se pak zakryje a udržuje v suchu 2 až 3 dny.
-11CZ 293808 B6
Příklad 3 - Vyjmutí zařízení z příkladu 1
Zařízení z příkladu 1 se vyjme takto: Zařízení se lokalizuje palpací špičkami prstů na ploše horní části paže. Plocha a jeden konec implantátu se pak anestezuje a skrze kůži a vláknitou tkáň kapsle, obklopující plochu implantátu, se udělá přibližně 4 mm obvodová incise. Konec zařízení na opačné straně od incise je tlačen tak, že konec zařízení bližší incisi, je vytlačován z incise. Další vláknitá tkáň se prořízne skalpelem. Následující vyjímání, procedura z příkladu 2, může vést k vložení nového zařízení.
Příklad 4 - Rychlost dodávání zařízením z příkladu 1
Testovací skleněné zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody, které byly pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 °C. Jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v příkladu 1, bylo umístěno do každé testovací zkumavky a testovací zkumavky byly periodicky měněny. Profil rychlosti dodávání ze systému je znázorněn na obr. 9. Systém nepracuje se startovací dobou, protože vykazuje dobu počátečního silného uvolňování, následuje slabý stálý stav uvolňování po dobu 200 dní.
Příklad 5 - Profily rychlosti dodávání
Skleněné testovací zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody a pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 °C. Po vyrovnání teploty testovacích zkumavek bylo do každé testovací zkumavky umístěno jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v příkladu 1, ale s materiály membrány, popsanými níže a obsahujícími 1 % FD&C modrého barviva ve vodě jako složení léku. Voda z testovací zkumavky proniklá membránou působí, že systém čerpá preparát (modré barvivo) do okolní vody v testovací zkumavce. V pravidelných intervalech byly systémy převedeny do nových testovacích zkumavek. Množství uvolněného barviva bylo stanoveno měřením koncentrace modrého barviva v každé testovací zkumavce za použití spektrofotometru. Rychlost čerpání byla vypočtena z celkového uvolněného barviva, objemu vody ve zkumavce, počáteční koncentrace barviva a doby, po kterou byl systém v testovací zkumavce. Výsledky dvou různých testů jsou znázorněny na obr. 10 a 11. Obr. 10 ukazuje 3 různé systémy s různými materiály zátek (Hytrel® 2, 3 a 12 měsíční systém) a obr. 11 ukazuje 4 systémy s různými materiály zátek. Tyto materiály jsou:
Membrána Materiál měsíc Pebax 25 (polyamid) měsíce Pebax 22 (polyamid) měsíce Polyuretan (HP60D) měsíců Pebax 24 (polyamid)
Systémy byly způsobilé dodávání po dobu od 2 do 12 měsíců v závislosti na použité membráně.
Příklad 6 - Příprava dodávacího zařízení s titanovým zásobníkem
Systém, obsahující octan leuprolidu pro léčení rakoviny prostaty, byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (Slitina titanu TÍ6A14V) (4 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr)
Píst (C-Flex®)
Mazivo (medicinální silikonová kapalina)
Komprimovaný osmotický prostředek (74,4% NaCl, 15,5 % sodné soli karboxymetylcelulózy, 6 % povidonu, 0,5 % stearátu hořečnatého, 1,6 % vody).
-12CZ 293808 B6
PEG 400 (8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplnění vzdušných prostor) Membránová zátka (polymer polyuretanu - žádaný tvar, získaný vstřikem roztaveného materiálu) Výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polyetylén).
Složení léku: 0,150 g 60 % vody a 40 % octanu leuprolidu.
Montáž
Píst a vnitřní povrch zásobníku byly lehce namazány. Píst byl vsunut « 0,5 cm do zásobníku ke konci s membránou. PEG 400 byl přidán do zásobníku. Dvě tablety osmotického prostředku (každá 40 mg) byly potom vloženy do zásobníku z membránového konce. Po vložení byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka byla nasunuta na zásobník tak, že zátka byla v jedné linii se zásobníkem a jemným zatlačením na vyčnívající část zátka zapadla úplně do zásobníku. Preparát byl nabrán do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění zásobníku od konce s výtokovým otvorem vstříknutím preparátu do otevřené tuby až preparát byl «3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován (výtokovým otvorem nahoru), aby se odstranily případné vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, vyšel přebytek preparátu hrdlem ven a tak se zajistilo rovnoměrné plnění.
Příklad 7 - Příprava dodávacího zařízení octanu leuprolidu s titanovým zásobníkem
Systém obsahující octan leuprolidu k léčení rakoviny prostaty byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (slitina titanu TÍ6A14V) (4 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr, 4,5 cm délka), píst (C-Flex® TPE elastomer, dostupný u Consolidaded Polymer Technologies, lne.), mazivo (medicinální silikonová kapalina 360), tableta komprimovaného osmotického prostředku (74,4 % NaCl, 15,5 % sodná sůl karboxymetylcelulózy, 6 % povidonu, 0,5 % stearátu hořečnatého, 1,5 % vody, celkem 50 mg), PEG 400 (8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplnění vzduchových prostor), membránová zátka (polymer polyuretanu, 20 % absorbované vody, vstřik taveniny do žádaného tvaru 3 mm průměr x 4 mm délka), výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polyetylén, s kanálkem 150 pm x 5 cm).
Složení léku: octan leuprolidu, rozpuštěný v DMSO odpovídající obsahu 65 mg leuprolidu.
Montáž
Systém byl zkompletován jako v příkladu 6, za použití aseptických postupů ke kompletaci částí, ozářených paprsky γ a asepticky naplněn sterilně filtrovaným preparátem DMSO leuprolidu.
Rychlost uvolňování
Tyto systémy dodávají asi 0,35 pl/den preparátu leuprolidu, obsahujícího průměrně 150 pg leuprolidu v množství, dodaném za den. Poskytují dodávání leuprolidu touto rychlostí alespoň po dobu jednoho roku. Systémy dosahují přibližně 70 % ustáleného stavu dodávání 14. den.
Implantace a vyjmutí
Systémy se implantují při lokálním umrtvení a pomocí incise a trokaru, jako v příkladu 2 pacientovi, trpícímu pokročilou rakovinou prostaty.
Po jednom roce se systém při lokálním umrtvení vyjme, jak je popsáno v příkladu 3. V té době mohou být vloženy nové systémy.
-13CZ 293808 B6
Příklad 8 - Léčení rakoviny prostaty
Octan leuprolidu, agonista LHRH, funguje jako silný inhibitor sekrece gonadotropinu, když je podáván kontinuálně a v terapeutických dávkách. Veterinární a humánní studie ukazují, že po počáteční stimulaci chronické podávání octanu leuprolidu má za následek potlačení testikulámí geneze steroidů. Tento jev je reverzibilní po přerušení lékové terapie. Podávání octanu leuprolidu vyústilo v inhibici růstu určitých na hormonech závislých tumorů (prostatické tumory u Noble aDunningových samců potkanů a DMBA-indukované mamální tumory u samic potkanů) jako i atrofie reprodukčních orgánů. U lidí podávání octanu leuprolidu rezultuje v počátečním vzrůstání v cirkulačních hladinách hormonů žlutého tělíska (LH) a hormonu, stimulujícího folikuly (FSH), vedoucí k přechodnému stoupnutí v hladinách gonádových steroidů (testosteron a dihydrotestosteron u samců). Avšak, kontinuální podávání octanu leuprolidu má za následek klesání hladiny LH a FSH. U samců je testosteron snížen k hladině kastráta. Tato snížení se projevují do dvou až šesti týdnů po začátku podávání a „kastrátové“ hladiny testosteronu u pacientů s rakovinou prostaty byly demonstrovány za dobu několika roků. Octan leuprolidu je při orální aplikaci neúčinný.
Systémy se připravují jako v příkladu 7, pak se vkládají jak popsáno. Kontinuální podávání leuprolidu po dobu jednoho roku při užití těchto systémů, redukuje testosteron na hladiny kastrátů.
Shora popsané, bylo uvedeno pouze pro snazší porozumění.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinu, přičemž zásobník je opatřený pístem, který rozděluje zásobník na první a druhou komoru, první i druhá komora má otevřený konec, (b) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (c) preparát leuprolidu ve druhé komoře, (d) polopropustnou zátku v otevřeném konci první komoiy a (e) výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komory;kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředí.
- 2. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že výtokový otvor zpětné difuzní regulace vymezuje dráhu toku, jejíž délka, tvar vnitřního příčného řezu a plocha jsou konfigurovány tak, že poskytuje při použití průměrnou lineární rychlost aktivního činidla z výtokového otvoru, která je vyšší než lineární přítok tekutiny z okolního tekutinového prostředí.- 14CZ 293808 B6
- 3. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že výtokový otvor vymezuje dráhu toku šroubovitého tvaru.
- 4. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustná zátka je bobtnatelná vodou a lineárně roztažitelná ve zmíněném dodávacím zařízení a tím přesunuje píst směrem k druhé komoře, a tím vede preparát leuprolidu z výtokového otvoru, přičemž čerpání aktivního činidla může začít po vsunutí dodávacího systému do okolního tekutinového prostředí posunutím pístu.
- 5. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustný materiál je vybrán ze skupiny sestávající z plastifikovaných celulózových materiálů, polyuretanů a polyamidů.
- 6. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že plášť je z titanu nebo titanové slitiny.
- 7. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že píst je vytvořen z termoplastického elastomeru.
- 8. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje alespoň 64 mg NaCI.
- 9. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparát vodou bobtnatelného Činidla obsahuje NaCI, gelující osmopolymer a granulační a procesní pomocné prostředky.
- 10. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že první komora dále obsahuje aditivum.
- 11. Zařízení podle nároku 10, vyznačující se tím, že aditivem je polyetylenglykol PEG 400.
- 12. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparátem leuprolidu je octan leuprolidu, rozpuštěný v dimetylsulfoxidu s analýzou zjištěným obsahem 37 % hmotn. leuprolidu.
- 13. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 65 mg leuprolidu.
- 14. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustná zátka je vytvořena z polyuretanového materiálu s 20 % hmotn. absorbované vody.
- 15. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že výtokový otvor zpětné difuzní regulace je vyroben z polyetylénu a má tvarově šroubovitou dráhu toku s průměrem mezi 0,08 mm až 0,50 mm a délku od 20 mm do 70 mm.
- 16. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dodávat 0,35 μΐ preparátu leuprolidu za den do okolního tekutinového prostředí.
- 17. Zařízení podle nároku 16, vyznačující se tím, že je schopné kontinuálně dodávat preparát leuprolidu po dobu jednoho roku.
- 18. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dosáhnout 14. dne alespoň 70 % ustáleného stavu rychlosti dodávání.-15CZ 293808 B6
- 19. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dodávat 150 pg leuprolidu za den.
- 20. Zařízení podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že plášť zásobníku je z titanové slitiny;píst je z termoplastického elastomeru;preparát vodou bobtnajícího činidla je komprimovaný osmotický prostředek na bázi NaCl a polyetylenglykolového aditiva;preparát leuprolidu obsahuje 65 mg leuprolidu jako roztok octanu leuprolidu v dimetylsulfoxidu; polopropustná zátka je vytvořena z polyuretanu majícího 20 % absorbované vody a výtokový otvor zpětné difuzní regulace je z polyetylénu, definující šroubovitou dráhu toku;kde systém je upraven pro kontinuální dodání 150 pg leuprolidu za den po dobu jednoho roku při subkutánní implantaci.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59576196A | 1996-02-02 | 1996-02-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ236598A3 CZ236598A3 (cs) | 1998-10-14 |
CZ293808B6 true CZ293808B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=24384575
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982365A CZ293808B6 (cs) | 1996-02-02 | 1997-01-15 | Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí |
CZ20040364A CZ300994B6 (cs) | 1996-02-02 | 1997-01-15 | Implantabilní zarízení pro dodávání aktivního cinidla |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20040364A CZ300994B6 (cs) | 1996-02-02 | 1997-01-15 | Implantabilní zarízení pro dodávání aktivního cinidla |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5728396A (cs) |
EP (7) | EP0877599B1 (cs) |
JP (1) | JP4176832B2 (cs) |
KR (1) | KR100540090B1 (cs) |
CN (3) | CN100493647C (cs) |
AR (1) | AR006079A1 (cs) |
AT (5) | ATE277595T1 (cs) |
BR (1) | BR9707336B1 (cs) |
CO (1) | CO4761076A1 (cs) |
CZ (2) | CZ293808B6 (cs) |
DE (5) | DE69731498T2 (cs) |
DK (5) | DK0877599T3 (cs) |
ES (5) | ES2246004T3 (cs) |
HU (1) | HU221919B1 (cs) |
ID (1) | ID17704A (cs) |
IL (2) | IL125596A (cs) |
MY (1) | MY122081A (cs) |
NO (1) | NO327194B1 (cs) |
NZ (1) | NZ331186A (cs) |
PL (2) | PL189289B1 (cs) |
PT (5) | PT1238659E (cs) |
RO (1) | RO119929B1 (cs) |
RU (1) | RU2189221C2 (cs) |
SK (2) | SK284136B6 (cs) |
TW (1) | TW466121B (cs) |
WO (1) | WO1997027840A1 (cs) |
ZA (1) | ZA97831B (cs) |
Families Citing this family (338)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6156331A (en) * | 1996-02-02 | 2000-12-05 | Alza Corporation | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
US6395292B2 (en) * | 1996-02-02 | 2002-05-28 | Alza Corporation | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
US6132420A (en) * | 1996-02-02 | 2000-10-17 | Alza Corporation | Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems |
US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
US6676127B2 (en) | 1997-03-13 | 2004-01-13 | Shuffle Master, Inc. | Collating and sorting apparatus |
ZA981610B (en) | 1997-03-24 | 1999-08-26 | Alza Corp | Self adjustable exit port. |
WO1998043611A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Alza Corporation | Diffusional implantable delivery system |
JPH10279499A (ja) * | 1997-04-04 | 1998-10-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 子宮粘膜適用製剤 |
IL133105A (en) * | 1997-06-04 | 2004-09-27 | Debio Rech Pharma Sa | Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same |
MY125870A (en) | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method |
MY125849A (en) | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems |
EP1779847B1 (en) * | 1997-07-25 | 2009-03-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery system with semipermeable plug |
PT1041975E (pt) | 1997-12-22 | 2003-01-31 | Alza Corp | Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas |
CA2316976C (en) | 1997-12-29 | 2009-02-17 | Alza Corporation | Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism |
EP1041974B1 (en) * | 1997-12-30 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Beneficial agent delivery system with membrane plug |
ATE248002T1 (de) | 1997-12-31 | 2003-09-15 | Alza Corp | System zur überwachung einer osmotischen wirkstoffabgabevorrichtung |
US6183461B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-02-06 | Situs Corporation | Method for delivering a medication |
US6254096B1 (en) | 1998-04-15 | 2001-07-03 | Shuffle Master, Inc. | Device and method for continuously shuffling cards |
US6655684B2 (en) | 1998-04-15 | 2003-12-02 | Shuffle Master, Inc. | Device and method for forming and delivering hands from randomly arranged decks of playing cards |
US7890176B2 (en) * | 1998-07-06 | 2011-02-15 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating chronic pelvic pain |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
AU771132B2 (en) * | 1998-12-31 | 2004-03-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery system having space efficient piston |
US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
US6139535A (en) * | 1999-05-27 | 2000-10-31 | Situs Corporation | Method and apparatus for placement and activation of a medical device within a body cavity |
US6468264B1 (en) | 1999-10-12 | 2002-10-22 | Durect Corporation | Closed exchange system |
US6436091B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-08-20 | Microsolutions, Inc. | Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent |
EP1235610A2 (en) | 1999-12-08 | 2002-09-04 | Durect Corporation | Catheter with stylet lumen |
DK1328256T3 (da) | 1999-12-21 | 2006-02-20 | Alza Corp | Ventil til osmotiske indretninger |
CA2395362A1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Alza Corporation | Osmotic beneficial agent delivery system |
US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
US6471688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-29 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump drug delivery systems and methods |
US6616652B1 (en) | 2000-02-15 | 2003-09-09 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with pre-hydrated membrane(s) and/or primable catheter |
US6582441B1 (en) | 2000-02-24 | 2003-06-24 | Advanced Bionics Corporation | Surgical insertion tool |
US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
US8024048B2 (en) * | 2000-03-13 | 2011-09-20 | Ionix Medical Inc. | Method and device for treating cancer with electrical therapy in conjunction with chemotherapeutic agents and radiation therapy |
US7742811B2 (en) * | 2000-03-13 | 2010-06-22 | Onco Stim | Implantable device and method for the electrical treatment of cancer |
US8590896B2 (en) | 2000-04-12 | 2013-11-26 | Shuffle Master Gmbh & Co Kg | Card-handling devices and systems |
US8511684B2 (en) | 2004-10-04 | 2013-08-20 | Shfl Entertainment, Inc. | Card-reading shoe with inventory correction feature and methods of correcting inventory |
US20030124177A1 (en) * | 2000-04-26 | 2003-07-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
AU5378201A (en) | 2000-04-26 | 2001-11-07 | Watson Pharmaceuticals Inc | Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy |
US20060034828A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-16 | Gerngross Tillman U | Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAcMAN5GLCNAC2 glycoform |
JP2002089978A (ja) | 2000-09-11 | 2002-03-27 | Daikin Ind Ltd | ペア型の冷凍装置およびマルチ型の冷凍装置 |
AU2587002A (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-15 | Biomedicines Inc | Method for short-term and long-term drug dosimetry |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
EP1339449A2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-09-03 | Durect Corporation | Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device |
US7493172B2 (en) * | 2001-01-30 | 2009-02-17 | Boston Scientific Neuromodulation Corp. | Methods and systems for stimulating a nerve originating in an upper cervical spine area to treat a medical condition |
US20060064140A1 (en) * | 2001-01-30 | 2006-03-23 | Whitehurst Todd K | Methods and systems for stimulating a trigeminal nerve to treat a psychiatric disorder |
US7776029B2 (en) * | 2001-01-30 | 2010-08-17 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Microminiature infusion pump |
US20050143789A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-06-30 | Whitehurst Todd K. | Methods and systems for stimulating a peripheral nerve to treat chronic pain |
CA2438208A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Durect Corporation | Devices and methods for management of bone density |
CA2440387A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Durect Corporation | Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space |
US6632217B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
US7163688B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-01-16 | Alza Corporation | Osmotic implant with membrane and membrane retention means |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
US20050101942A1 (en) | 2001-09-17 | 2005-05-12 | Gillis Edward M. | Device and method for accurate delivery of an active agent |
EP2050460A1 (en) | 2001-09-24 | 2009-04-22 | Imperial Innovations Limited | PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour |
US8011661B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-09-06 | Shuffle Master, Inc. | Shuffler with shuffling completion indicator |
US7753373B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-07-13 | Shuffle Master, Inc. | Multiple mode card shuffler and card reading device |
US8616552B2 (en) | 2001-09-28 | 2013-12-31 | Shfl Entertainment, Inc. | Methods and apparatuses for an automatic card handling device and communication networks including same |
US8337296B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-12-25 | SHFL entertaiment, Inc. | Method and apparatus for using upstream communication in a card shuffler |
US20080111300A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Zbigniew Czyzewski | Casino card shoes, systems, and methods for a no peek feature |
US7677565B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-03-16 | Shuffle Master, Inc | Card shuffler with card rank and value reading capability |
AU2002365436B8 (en) * | 2001-11-09 | 2008-04-03 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Method for treating diseases with omega interferon |
US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
CA2472882A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour |
US6886829B2 (en) | 2002-02-08 | 2005-05-03 | Vendingdata Corporation | Image capturing card shuffler |
US20140018880A1 (en) | 2002-04-08 | 2014-01-16 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US8551069B2 (en) * | 2002-04-08 | 2013-10-08 | Medtronic Adrian Luxembourg S.a.r.l. | Methods and apparatus for treating contrast nephropathy |
US7617005B2 (en) | 2002-04-08 | 2009-11-10 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US8150519B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-04-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation |
US7620451B2 (en) | 2005-12-29 | 2009-11-17 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for pulsed electric field neuromodulation via an intra-to-extravascular approach |
US8131371B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-06 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for monopolar renal neuromodulation |
US7653438B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-01-26 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US9308043B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for monopolar renal neuromodulation |
US8774913B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation |
US7756583B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-07-13 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for intravascularly-induced neuromodulation |
US8145317B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods for renal neuromodulation |
US7853333B2 (en) | 2002-04-08 | 2010-12-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for multi-vessel renal neuromodulation |
US8145316B2 (en) | 2002-04-08 | 2012-03-27 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for renal neuromodulation |
US8774922B2 (en) | 2002-04-08 | 2014-07-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Catheter apparatuses having expandable balloons for renal neuromodulation and associated systems and methods |
US20070135875A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-14 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation |
US20070129761A1 (en) | 2002-04-08 | 2007-06-07 | Ardian, Inc. | Methods for treating heart arrhythmia |
US9636174B2 (en) | 2002-04-08 | 2017-05-02 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US6978174B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-12-20 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
US9308044B2 (en) | 2002-04-08 | 2016-04-12 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for therapeutic renal neuromodulation |
US8347891B2 (en) | 2002-04-08 | 2013-01-08 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and apparatus for performing a non-continuous circumferential treatment of a body lumen |
US7162303B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-01-09 | Ardian, Inc. | Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients |
US20080213331A1 (en) * | 2002-04-08 | 2008-09-04 | Ardian, Inc. | Methods and devices for renal nerve blocking |
WO2004037341A2 (en) | 2002-05-07 | 2004-05-06 | Schroeppel Edward A | Method and device for treating concer with electrical therapy in conjunction with chemotherapeutic agents and radiation therapy |
MY135711A (en) * | 2002-06-17 | 2008-06-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system with early zero order push power engine |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
MXPA05000224A (es) * | 2002-06-26 | 2005-06-03 | Alza Corp | Piston de volumen eficiente, minimamente deformable, para sistemas de suministro osmotico de farmacos. |
US7254449B2 (en) * | 2002-07-31 | 2007-08-07 | Advanced Bionics Corp | Systems and methods for providing power to one or more implantable devices |
US20060009739A1 (en) * | 2002-09-06 | 2006-01-12 | Durect Corporation | Implantable flow regulator with failsafe mode and reserve drug supply |
CA2497867A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Durect Corporation | Delivery of modulators of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear |
PL376219A1 (en) * | 2002-10-29 | 2005-12-27 | Alza Corporation | Stabilized, solid-state polypeptide particles |
US7014636B2 (en) * | 2002-11-21 | 2006-03-21 | Alza Corporation | Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel |
US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
AU2003299659A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
AU2003297464A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Alza Corporation | Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device |
US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
KR20060002922A (ko) * | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 알자 코포레이션 | 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형 |
KR20050120767A (ko) * | 2003-03-31 | 2005-12-23 | 알자 코포레이션 | 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법 |
KR20060017749A (ko) | 2003-03-31 | 2006-02-27 | 알자 코포레이션 | 내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프 |
US20040248804A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-12-09 | Khurshid Iqbal | Nasal administration of the LH-RH analog Leuprolide |
US20070083240A1 (en) * | 2003-05-08 | 2007-04-12 | Peterson David K L | Methods and systems for applying stimulation and sensing one or more indicators of cardiac activity with an implantable stimulator |
CA2525928A1 (en) | 2003-05-13 | 2005-01-06 | Depuy Spine, Inc. | A method of treating degenerative disc disease |
US8273347B2 (en) * | 2003-05-13 | 2012-09-25 | Depuy Spine, Inc. | Autologous treatment of degenerated disc with cells |
US7344716B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-03-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines |
US7429378B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-09-30 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors |
US7553827B2 (en) * | 2003-08-13 | 2009-06-30 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of cycline compounds |
US20040229878A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase |
EP1633317A4 (en) | 2003-05-16 | 2008-08-20 | Intermune Inc | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor |
US8109922B2 (en) * | 2003-06-12 | 2012-02-07 | Cordis Corporation | Orifice device having multiple channels and multiple layers for drug delivery |
US7678103B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-03-16 | Cordis Corporation | Orifice device for delivering drugs at low fluid flow rates |
US7108762B2 (en) * | 2003-06-12 | 2006-09-19 | Cordis Corporation | Method for manufacturing an orifice mechanism capable of low fluid flow rates |
US8491571B2 (en) | 2003-06-12 | 2013-07-23 | Cordis Corporation | Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery |
US7211076B2 (en) * | 2003-06-12 | 2007-05-01 | Cordis Corporation | Medical device for fluid delivery having low fluid flow rate |
US6976983B2 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-20 | Cordis Corporation | Implantable device for delivering drugs using orifice mechanism capable of low fluid flow rates |
US8361467B2 (en) * | 2003-07-30 | 2013-01-29 | Depuy Spine, Inc. | Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints |
CA2437639C (en) | 2003-08-11 | 2016-07-05 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
US7858110B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
JP2007507513A (ja) | 2003-09-30 | 2007-03-29 | アルザ・コーポレーション | 上昇傾向のレリース特性を生ずる浸透圧駆動活性剤供給装置 |
WO2005040758A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
BRPI0416094A (pt) * | 2003-10-31 | 2007-01-02 | Alza Corp | bomba osmótica com plugue de membrana de inicialização rápida, de auto-retenção |
JP2007526792A (ja) * | 2003-11-06 | 2007-09-20 | アルザ・コーポレーシヨン | 移植可能な浸透ポンプと一緒の使用のためのモジュール型の吸入速度低下器 |
US8895540B2 (en) * | 2003-11-26 | 2014-11-25 | DePuy Synthes Products, LLC | Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor |
WO2005062829A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Advanced Bionics Corporation | Skull-mounted electrical stimulation system and method for treating patients |
EP1703915A2 (en) * | 2004-01-13 | 2006-09-27 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
JP2007517912A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出cgrp送達組成物 |
JP2007517913A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物 |
US20050175701A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Alza Corporation | Capillary moderator for osmotic delivery system |
US20050222646A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-06 | Kai Kroll | Method and device for treating cancer with modified output electrical therapy |
US7720549B2 (en) * | 2004-04-06 | 2010-05-18 | Oncostim, Inc. | Partially implantable system for the electrical treatment of abnormal tissue growth |
US20050240166A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Microsolutions, Inc. | Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone |
WO2005107811A2 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Perry Victor A | Drug delivery device |
US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
US20050267555A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Marnfeldt Goran N | Engagement tool for implantable medical devices |
WO2006010013A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Advanced Bionics Corporation | Systems and methods for using a butterfly coil to communicate with or transfer power to an implantable medical device |
ES2726548T3 (es) | 2004-07-28 | 2019-10-07 | Medtronic Ardian Luxembourg | Procedimientos y dispositivos para bloqueo del nervio renal |
EP1781264B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-07-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US8452407B2 (en) * | 2004-08-16 | 2013-05-28 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods for treating gastrointestinal disorders |
US20060045891A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Lovalenti Phillip M | Density-matched suspension vehicles and pharmaceutical suspensions |
US8821559B2 (en) * | 2004-08-27 | 2014-09-02 | Codman & Shurtleff, Inc. | Light-based implants for treating Alzheimer's disease |
US20060066048A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-30 | Shuffle Master, Inc. | Magnetic jam detection in a card shuffler |
GEP20094831B (en) | 2004-09-17 | 2009-11-25 | Durect Corp | Control release system |
US7766332B2 (en) | 2006-07-05 | 2010-08-03 | Shuffle Master, Inc. | Card handling devices and methods of using the same |
US7937143B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-05-03 | Ardian, Inc. | Methods and apparatus for inducing controlled renal neuromodulation |
US20070083239A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-12 | Denise Demarais | Methods and apparatus for inducing, monitoring and controlling renal neuromodulation |
US9358393B1 (en) | 2004-11-09 | 2016-06-07 | Andres M. Lozano | Stimulation methods and systems for treating an auditory dysfunction |
US7483746B2 (en) * | 2004-12-06 | 2009-01-27 | Boston Scientific Neuromodulation Corp. | Stimulation of the stomach in response to sensed parameters to treat obesity |
US20070038264A1 (en) * | 2004-12-21 | 2007-02-15 | Jaax Kristen N | Methods and systems for treating autism |
US9327069B2 (en) | 2004-12-21 | 2016-05-03 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating a medical condition by promoting neural remodeling within the brain |
US20060161217A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-07-20 | Jaax Kristen N | Methods and systems for treating obesity |
US9095713B2 (en) * | 2004-12-21 | 2015-08-04 | Allison M. Foster | Methods and systems for treating autism by decreasing neural activity within the brain |
US9352145B2 (en) * | 2004-12-22 | 2016-05-31 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating a psychotic disorder |
US8515541B1 (en) | 2004-12-22 | 2013-08-20 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating post-stroke disorders |
EP1861161A4 (en) * | 2005-01-24 | 2012-05-16 | Neurosystec Corp | APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
US20060216242A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-09-28 | Rohloff Catherine M | Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
WO2006084141A2 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulation of interferon |
US20060194724A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Whitehurst Todd K | Methods and systems for nerve regeneration |
US20060200205A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Haller Matthew I | Systems and methods for treating a patient with multiple stimulation therapies |
USRE47266E1 (en) | 2005-03-14 | 2019-03-05 | DePuy Synthes Products, Inc. | Light-based implants for treating Alzheimer's disease |
US8423155B1 (en) | 2005-03-14 | 2013-04-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites |
US7288108B2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-10-30 | Codman & Shurtleff, Inc. | Red light implant for treating Parkinson's disease |
US7702385B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-04-20 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Electrode contact configurations for an implantable stimulator |
US7853321B2 (en) * | 2005-03-14 | 2010-12-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Stimulation of a stimulation site within the neck or head |
US7848803B1 (en) | 2005-03-14 | 2010-12-07 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites |
US7627383B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-12-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Implantable stimulator |
US7959938B2 (en) | 2005-03-15 | 2011-06-14 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems |
US20110077579A1 (en) * | 2005-03-24 | 2011-03-31 | Harrison William V | Cochlear implant with localized fluid transport |
US7200504B1 (en) | 2005-05-16 | 2007-04-03 | Advanced Bionics Corporation | Measuring temperature change in an electronic biomedical implant |
US7764836B2 (en) | 2005-06-13 | 2010-07-27 | Shuffle Master, Inc. | Card shuffler with card rank and value reading capability using CMOS sensor |
GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
US7351253B2 (en) * | 2005-06-16 | 2008-04-01 | Codman & Shurtleff, Inc. | Intranasal red light probe for treating Alzheimer's disease |
US20070015689A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-18 | Alza Corporation | Complexation of metal ions with polypeptides |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US20070031341A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-08 | Dimauro Thomas M | Methods of delivering therapeutics to the brain |
US7684858B2 (en) * | 2005-09-21 | 2010-03-23 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for placing an implanted stimulator for stimulating tissue |
US7790671B2 (en) * | 2005-10-07 | 2010-09-07 | Codman & Shurtleff, Inc. | Implantable pump for protein delivery for obesity control by drug infusion into the brain |
US8167920B2 (en) * | 2005-10-31 | 2012-05-01 | Codman & Shurtleff, Inc. | Intranasal delivery of compounds that reduce intrancranial pressure |
WO2007059010A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Enterprise Partners Venture Capital | Stem cell factor therapy for tissue injury |
US7729758B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-06-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Magnetically coupled microstimulators |
US7610100B2 (en) * | 2005-12-30 | 2009-10-27 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating osteoarthritis |
US7835803B1 (en) | 2006-01-17 | 2010-11-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Lead assemblies with one or more switching networks |
US8175710B2 (en) * | 2006-03-14 | 2012-05-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Stimulator system with electrode array and the method of making the same |
US7556266B2 (en) | 2006-03-24 | 2009-07-07 | Shuffle Master Gmbh & Co Kg | Card shuffler with gravity feed system for playing cards |
US7777641B2 (en) * | 2006-03-29 | 2010-08-17 | Advanced Bionics, Llc | Systems and methods of facilitating communication between a first and second device |
US20070232660A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists |
US8267905B2 (en) | 2006-05-01 | 2012-09-18 | Neurosystec Corporation | Apparatus and method for delivery of therapeutic and other types of agents |
DE602007009377D1 (de) | 2006-05-30 | 2010-11-04 | Intarcia Therapeutics Inc | Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem |
US8353513B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-01-15 | Shfl Entertainment, Inc. | Card weight for gravity feed input for playing card shuffler |
US8579289B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-11-12 | Shfl Entertainment, Inc. | Automatic system and methods for accurate card handling |
US8342525B2 (en) | 2006-07-05 | 2013-01-01 | Shfl Entertainment, Inc. | Card shuffler with adjacent card infeed and card output compartments |
US7803148B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-28 | Neurosystec Corporation | Flow-induced delivery from a drug mass |
JP2009541298A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 胃腸障害を処置するための電子カプセル |
US8401654B1 (en) | 2006-06-30 | 2013-03-19 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating one or more effects of deafferentation |
US8504163B1 (en) | 2006-06-30 | 2013-08-06 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Cranially mounted stimulation systems and methods |
US8070574B2 (en) | 2007-06-06 | 2011-12-06 | Shuffle Master, Inc. | Apparatus, system, method, and computer-readable medium for casino card handling with multiple hand recall feature |
CA2657380A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Neurosystec Corporation | Devices, systems and methods for ophthalmic drug delivery |
WO2008016602A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurosystec Corporation | Free base gacyclidine nanoparticles |
PL2359808T3 (pl) * | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
DE102006038940A1 (de) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Bayer Materialscience Ag | Dispersionen von Nanoharnstoffen, enthaltend Wirkstoffe |
EP2054076A2 (en) * | 2006-08-21 | 2009-05-06 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
US20080065002A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Neurosystec Corporation | Catheter for Localized Drug Delivery and/or Electrical Stimulation |
US7445528B1 (en) | 2006-09-29 | 2008-11-04 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Connector assemblies |
US8236313B2 (en) | 2006-10-06 | 2012-08-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Prevention of tissue ischemia, related methods and compositions |
US7347746B1 (en) | 2006-10-27 | 2008-03-25 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Receptacle connector assembly |
WO2008053396A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Design of swallowable multi-nozzle, dosing device for releasing medicines in the gastrointesinal tract |
WO2008066642A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-06-05 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
US8919775B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-30 | Bally Gaming, Inc. | System for billing usage of an automatic card handling device |
TWI428346B (zh) * | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
JP5351884B2 (ja) | 2007-04-23 | 2013-11-27 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 |
EP2067471B1 (en) | 2007-12-06 | 2018-02-14 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2009085952A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8986696B2 (en) * | 2007-12-21 | 2015-03-24 | Depuy Mitek, Inc. | Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints |
US20090162351A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
WO2009102467A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US9320914B2 (en) | 2008-03-03 | 2016-04-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Endoscopic delivery of red/NIR light to the subventricular zone |
US20090259112A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Sensors |
US20090259217A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems associated with delivery of one or more agents to an individual |
JP5670326B2 (ja) * | 2008-06-25 | 2015-02-18 | メディメトリクス ペルソナリズド ドルグ デリヴェリー ベー ヴェ | 複数の薬剤リザーバを有する電子ピル |
US9211155B2 (en) | 2008-08-20 | 2015-12-15 | Prostacare Pty Ltd. | Non-thermal ablation system for treating BPH and other growths |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
AU2009293019A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
BRPI0919465A2 (pt) * | 2008-09-30 | 2015-12-01 | Endo Pharmaceuticals Solutions | dispositivo implantável para a liberação de risperidona e métodos de uso do mesmo |
WO2010039801A2 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating hepatitis c virus infection |
NZ592113A (en) * | 2008-10-15 | 2012-04-27 | Intarcia Therapeutics Inc | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CN104546669B (zh) | 2008-11-14 | 2018-01-05 | 得克萨斯大学体系董事会 | 纳米通道装置和相关方法 |
US8652129B2 (en) | 2008-12-31 | 2014-02-18 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Apparatus, systems, and methods for achieving intravascular, thermally-induced renal neuromodulation |
JP6199539B2 (ja) | 2009-03-12 | 2017-09-20 | デルポー,インコーポレイティド | 薬物の長期送達のための埋め込み型装置 |
EP2408449A4 (en) | 2009-03-18 | 2012-08-08 | Univ Leland Stanford Junior | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS |
EP2429611B1 (en) * | 2009-04-07 | 2017-03-08 | Medimetrics Personalized Drug Delivery B.V. | Valveless drug delivery device |
US8967621B2 (en) | 2009-04-07 | 2015-03-03 | Bally Gaming, Inc. | Card shuffling apparatuses and related methods |
US7988152B2 (en) | 2009-04-07 | 2011-08-02 | Shuffle Master, Inc. | Playing card shuffler |
CA2758317C (en) | 2009-04-13 | 2018-09-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nanochanneled drug delivery device and methods of using said device |
US9211377B2 (en) | 2009-07-30 | 2015-12-15 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
EP2464414B1 (en) | 2009-08-12 | 2013-06-12 | Medimetrics Personalized Drug Delivery B.V. | Drug delivery device with compressible drug reservoir |
SMT201700583T1 (it) * | 2009-09-28 | 2018-01-11 | Intarcia Therapeutics Inc | Instaurazione e/o terminazione rapida di erogazione di farmaci in modo sostanzialmente stazionario |
US8916186B2 (en) * | 2009-10-23 | 2014-12-23 | DePuy Synthes Products, LLC | Methods and devices for correcting spinal deformity with pharmaceutical-eluting pedicle screws |
US9327015B2 (en) * | 2009-10-23 | 2016-05-03 | DePuy Synthes Products, Inc. | Methods and devices for correcting spinal deformity with pharmaceutical-eluting pedicle screws |
CA2778678A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Cns Therapeutics, Inc. | Improved neurturin molecules |
WO2011139714A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase |
EP2563381B1 (en) | 2010-04-27 | 2017-08-09 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases |
EP2563911B1 (en) | 2010-04-28 | 2021-07-21 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases |
WO2011139854A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases |
JP5991963B2 (ja) | 2010-04-29 | 2016-09-14 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | バリルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
US9068177B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-30 | Atyr Pharma, Inc | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases |
EP2566515B1 (en) | 2010-05-03 | 2017-08-02 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
CN103140233B (zh) | 2010-05-03 | 2017-04-05 | Atyr 医药公司 | 与甲硫氨酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现 |
US9034321B2 (en) | 2010-05-03 | 2015-05-19 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases |
US9062302B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-23 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex |
US8945541B2 (en) | 2010-05-14 | 2015-02-03 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-tRNA synthetases |
US9034598B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-05-19 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of leucyl-tRNA synthetases |
WO2011146684A2 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Nanomedical Systems, Inc. | Nano-scale coatings and related methods suitable for in-vivo use |
CN103118694B (zh) | 2010-06-01 | 2016-08-03 | Atyr医药公司 | 与赖氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现 |
CA2804416C (en) | 2010-07-12 | 2020-04-28 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases |
CA2808539C (en) | 2010-08-25 | 2021-05-25 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of tyrosyl-trna synthetases |
BR112013004768A2 (pt) | 2010-08-30 | 2017-11-21 | Sinusys Coporation | dispositivos e métodos para dilatar uma abertura de seio parasanal e para o tratamento de sinusite |
US8800993B2 (en) | 2010-10-14 | 2014-08-12 | Shuffle Master Gmbh & Co Kg | Card handling systems, devices for use in card handling systems and related methods |
CN103313671B (zh) | 2010-10-25 | 2017-06-06 | 美敦力Af卢森堡有限责任公司 | 用于神经调节治疗的估算及反馈的装置、系统及方法 |
US8801768B2 (en) * | 2011-01-21 | 2014-08-12 | Endologix, Inc. | Graft systems having semi-permeable filling structures and methods for their use |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CA2832589A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Allergan, Inc. | Devices, compositions and methods utilizing ep4 and ep2 receptor agonists for preventing, reducing or treating capsular contracture |
WO2012175698A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Université Libre de Bruxelles | Therapeutic use of all-trans retinoic acid (atra) in patients suffering from alcoholic liver disease |
US9731190B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-08-15 | Bally Gaming, Inc. | Method and apparatus for shuffling and handling cards |
US8485527B2 (en) | 2011-07-29 | 2013-07-16 | Savant Shuffler LLC | Card shuffler |
EP2751291B1 (en) | 2011-09-01 | 2018-08-15 | University of Southern California | Methods for preparing high throughput peptidomimetics, orally bioavailable drugs and compositions containing same |
BR112014013649A2 (pt) | 2011-12-06 | 2020-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes |
JP2015509786A (ja) | 2012-02-29 | 2015-04-02 | サイナシス コーポレーション | 副鼻腔開口部を拡張して副鼻腔炎を治療するためのデバイスおよび方法 |
AU2013230781B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-03 | Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. | Ovarian neuromodulation and associated systems and methods |
US9510777B2 (en) | 2012-03-08 | 2016-12-06 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Monitoring of neuromodulation using biomarkers |
US9335910B2 (en) | 2012-04-23 | 2016-05-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for reduction of inadvertent activation of medical device during manipulation |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9715327B2 (en) | 2012-06-07 | 2017-07-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Preventing inadvertent changes in ambulatory medical devices |
US9238100B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-01-19 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Device and method for training users of ambulatory medical devices |
US8960674B2 (en) | 2012-07-27 | 2015-02-24 | Bally Gaming, Inc. | Batch card shuffling apparatuses including multi-card storage compartments, and related methods |
US9378766B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-06-28 | Bally Gaming, Inc. | Card recognition system, card handling device, and method for tuning a card handling device |
US9511274B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-12-06 | Bally Gaming Inc. | Methods for automatically generating a card deck library and master images for a deck of cards, and a related card processing apparatus |
US20140110296A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Packaging for Catheter Treatment Devices and Associated Devices, Systems, and Methods |
CN104001261A (zh) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 重庆市北碚区精神卫生中心 | 一种皮下给药装置 |
US11285169B2 (en) | 2013-03-13 | 2022-03-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
US9687263B2 (en) | 2013-05-30 | 2017-06-27 | SinuSys Corporation | Devices and methods for inserting a sinus dilator |
BR112016002646B1 (pt) | 2013-08-19 | 2022-01-25 | Taris Biomedical Llc | Dispositivo intravesical de entrega de fármaco |
WO2015085312A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Durect Corporation | Compositions comprising antioxidant, fluid dispensers, and methods involving the same |
EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
US10194979B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US9980766B1 (en) | 2014-03-28 | 2018-05-29 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and systems for renal neuromodulation |
US10194980B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-02-05 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods for catheter-based renal neuromodulation |
US9474957B2 (en) | 2014-05-15 | 2016-10-25 | Bally Gaming, Inc. | Playing card handling devices, systems, and methods for verifying sets of cards |
US9566501B2 (en) | 2014-08-01 | 2017-02-14 | Bally Gaming, Inc. | Hand-forming card shuffling apparatuses including multi-card storage compartments, and related methods |
USD764599S1 (en) | 2014-08-01 | 2016-08-23 | Bally Gaming, Inc. | Card shuffler device |
US9504905B2 (en) | 2014-09-19 | 2016-11-29 | Bally Gaming, Inc. | Card shuffling device and calibration method |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
TW201642914A (zh) * | 2015-02-23 | 2016-12-16 | 組織科技股份有限公司 | 用於治療眼部疾病及失調的裝置及方法 |
US20180104251A1 (en) | 2015-03-09 | 2018-04-19 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Compositions and methods for the treatment of glioblastoma |
WO2016164412A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hypoxia-inducible factor 1 (hif-1) inhibitors |
EP4278996A3 (en) | 2015-06-03 | 2024-01-24 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
EP3328429B1 (en) | 2015-07-31 | 2025-07-16 | The Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Peptides and antibodies for the removal of biofilms |
EP3365027B1 (en) | 2015-10-14 | 2022-03-30 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Hu specific antibodies and their use in inhibiting biofilm |
US20180320176A1 (en) | 2015-11-05 | 2018-11-08 | The General Hospital Corporation | Intrathecal delivery of nucleic acid sequences encoding abcd1 for treatment of adrenomyeloneuropathy |
BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
US12274794B2 (en) | 2016-07-06 | 2025-04-15 | Orient Pharma Co., Ltd. | Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer |
US11273130B2 (en) | 2016-10-20 | 2022-03-15 | The United States, as represented by the Secretary Department of Health and Human Services | Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system |
KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
US12098188B2 (en) | 2017-01-04 | 2024-09-24 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Antibody fragments for the treatment of biofilm-related disorders |
CA3049105A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Lauren O. Bakaletz | Dnabii vaccines and antibodies with enhanced activity |
EP3592376A1 (en) | 2017-03-08 | 2020-01-15 | Intarcia Therapeutics, Inc | Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device |
US11541015B2 (en) | 2017-05-17 | 2023-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-righting systems, methods, and related components |
CN110996919B (zh) | 2017-05-17 | 2023-07-18 | 麻省理工学院 | 自扶正制品 |
DE202018106744U1 (de) | 2017-11-27 | 2019-05-13 | Prostacare Pty Ltd | Vorrichtung für die Behandlung einer Prostataerkrankung |
WO2019168949A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Prostacare Pty Ltd | System for managing high impedance changes in a non-thermal ablation system for bph |
WO2019222570A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems for electrical stimulation |
USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
SG11202103586UA (en) | 2018-10-11 | 2021-05-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Human amylin analog polypeptides and methods of use |
CN109045454B (zh) * | 2018-10-25 | 2021-02-02 | 北京光捷扬基健康科技有限公司 | 一种中耳重复给药装置及人工耳蜗植入电极 |
WO2021007260A2 (en) | 2019-07-08 | 2021-01-14 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Antibody compositions for disrupting biofilms |
BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
CN112107742B (zh) * | 2020-10-22 | 2024-05-14 | 南京佑羲医药科技有限公司 | 一种长效智能植入式载药装置及其制造方法 |
WO2024075724A1 (ja) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | テルモ株式会社 | 薬剤投与装置 |
WO2025085868A2 (en) | 2023-10-20 | 2025-04-24 | Radiation Control Technologies, Inc. | Cd47-targeting morpholinos |
WO2025160155A1 (en) | 2024-01-22 | 2025-07-31 | The Broad Institute, Inc. | Epigenetic targeting of prion diseases |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2028145C1 (ru) * | 1975-07-21 | 1995-02-09 | Украинский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ | Средство для лечения аденомы и рака предстательной железы |
US3987790A (en) * | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
US4865845A (en) * | 1986-03-21 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices |
US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
US5059423A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-22 | Alza Corporation | Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation |
US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
US5213809A (en) * | 1990-01-24 | 1993-05-25 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for controlling internal pressure |
US5324280A (en) * | 1990-04-02 | 1994-06-28 | Alza Corporation | Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug |
US5234693A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5234692A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5137727A (en) * | 1991-06-12 | 1992-08-11 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
US5308348A (en) * | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5540665A (en) * | 1994-01-31 | 1996-07-30 | Alza Corporation | Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor |
CN2230173Y (zh) * | 1995-08-18 | 1996-07-03 | 赵先鲁 | 鼻腔给药装置 |
-
1997
- 1997-01-15 CZ CZ19982365A patent/CZ293808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 KR KR1019980705918A patent/KR100540090B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 DE DE69731498T patent/DE69731498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 EP EP97902971A patent/EP0877599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 DE DE69731013T patent/DE69731013T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 BR BRPI9707336-9A patent/BR9707336B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 CN CNB2004100070640A patent/CN100493647C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-15 SK SK1040-98A patent/SK284136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 ES ES02076869T patent/ES2246004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 CZ CZ20040364A patent/CZ300994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 PT PT02076868T patent/PT1238659E/pt unknown
- 1997-01-15 WO PCT/US1997/000722 patent/WO1997027840A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-15 EP EP02076866A patent/EP1238657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 EP EP02076869A patent/EP1238660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 SK SK242-2004A patent/SK285803B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 CN CNB971920079A patent/CN1146403C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 ES ES97902971T patent/ES2191165T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 PT PT02076869T patent/PT1238660E/pt unknown
- 1997-01-15 PT PT02076866T patent/PT1238657E/pt unknown
- 1997-01-15 DK DK97902971T patent/DK0877599T3/da active
- 1997-01-15 ES ES02076866T patent/ES2232713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 RO RO98-01249A patent/RO119929B1/ro unknown
- 1997-01-15 EP EP02076868A patent/EP1238659B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 AT AT02076868T patent/ATE277595T1/de active
- 1997-01-15 AT AT02076869T patent/ATE303792T1/de active
- 1997-01-15 ES ES02076868T patent/ES2229051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 DE DE69734168T patent/DE69734168T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 PL PL97361694A patent/PL189289B1/pl unknown
- 1997-01-15 DK DK02076866T patent/DK1238657T3/da active
- 1997-01-15 DE DE69720190T patent/DE69720190T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 PT PT02076867T patent/PT1238658E/pt unknown
- 1997-01-15 IL IL12559697A patent/IL125596A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 HU HU9902477A patent/HU221919B1/hu active IP Right Grant
- 1997-01-15 EP EP02077519A patent/EP1249229A3/en not_active Withdrawn
- 1997-01-15 EP EP02076865A patent/EP1238656A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-15 RU RU98116485/14A patent/RU2189221C2/ru active
- 1997-01-15 EP EP02076867A patent/EP1238658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 DK DK02076869T patent/DK1238660T3/da active
- 1997-01-15 DK DK02076867T patent/DK1238658T3/da active
- 1997-01-15 NZ NZ331186A patent/NZ331186A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 ES ES02076867T patent/ES2233768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 AT AT02076867T patent/ATE284202T1/de active
- 1997-01-15 DE DE69731902T patent/DE69731902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 AT AT97902971T patent/ATE235224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 DK DK02076868T patent/DK1238659T3/da active
- 1997-01-15 PT PT97902971T patent/PT877599E/pt unknown
- 1997-01-15 AT AT02076866T patent/ATE281153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-15 CN CNB2005101253215A patent/CN100506311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-15 PL PL97328202A patent/PL189137B1/pl unknown
- 1997-01-15 JP JP52767897A patent/JP4176832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-21 MY MYPI97000209A patent/MY122081A/en unknown
- 1997-01-22 AR ARP970100262A patent/AR006079A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-24 TW TW086100792A patent/TW466121B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 ID IDP970281A patent/ID17704A/id unknown
- 1997-01-30 US US08/791,699 patent/US5728396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 ZA ZA9700831A patent/ZA97831B/xx unknown
- 1997-01-31 CO CO97004827A patent/CO4761076A1/es unknown
- 1997-10-02 US US08/943,007 patent/US5985305A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-31 NO NO19983544A patent/NO327194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-22 IL IL156090A patent/IL156090A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293808B6 (cs) | Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí | |
US6156331A (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
US8298562B2 (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
US6261584B1 (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
AU724061C (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
AU779207B2 (en) | A method for preparing a fluid-imbibing implantable active agent delivery system | |
CA2533678C (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
CA2244997C (en) | Sustained delivery of an active agent using an implantable system | |
NZ503068A (en) | Implantable active agent delivery device with back diffusion regulating outlet |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100115 |