CZ293808B6 - Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí - Google Patents

Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí Download PDF

Info

Publication number
CZ293808B6
CZ293808B6 CZ19982365A CZ236598A CZ293808B6 CZ 293808 B6 CZ293808 B6 CZ 293808B6 CZ 19982365 A CZ19982365 A CZ 19982365A CZ 236598 A CZ236598 A CZ 236598A CZ 293808 B6 CZ293808 B6 CZ 293808B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
leuprolide
chamber
water
preparation
container
Prior art date
Application number
CZ19982365A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ236598A3 (cs
Inventor
Eckenhoffájamesáb
Peeryájohnár
Dionneákeitháe
Landrauáfelixáa
Magruderájudyáa
Wrightájeremyác
Lautenbacháscottád
Original Assignee
Alzaácorporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24384575&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293808(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alzaácorporation filed Critical Alzaácorporation
Publication of CZ236598A3 publication Critical patent/CZ236598A3/cs
Publication of CZ293808B6 publication Critical patent/CZ293808B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/145Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
    • A61M5/1452Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons pressurised by means of pistons
    • A61M5/14526Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons pressurised by means of pistons the piston being actuated by fluid pressure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/145Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
    • A61M2005/14513Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons with secondary fluid driving or regulating the infusion
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10Flow characteristics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Řešení je zaměřeno na zařízení pro dodávání preparátu aktivního činidla po předem určenou dobu podávání@ Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředíŹ zahrnuje@ }aB zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinuŹ přičemž zásobník je opatřený pístemŹ který rozděluje zásobník na první a druhou komoruŹ první i druhá komora má otevřený konecŹ }bB preparát vodou bobtnajícího činidla v první komořeŹ }cB preparát leuprolidu ve druhé komořeŹ }dB polopropustnou zátku v otevřeném konci první komory a }eB výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komoryY kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředíŕ

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká trvalého dodávání biologicky aktivního činidla. Přesněji, vynález je zaměřen na implantabilní zařízení pro dlouhodobé dodávání aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí v přirozené nebo umělé tělní dutině.
Dosavadní stav techniky
Léčba nemocí dlouhodobým dodáváním aktivního činidla při řízeném toku se stalo cílem v oblasti podávání léků. K podávání aktivních činidel bylo přistupováno různě.
Jeden způsob přiblížení zahrnuje užití implantabilních difuzních systémů. Například podkožní implantáty pro antikoncepci jsou popsány Philipem D. Dameyem v Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3: 470-476. Norplant® požaduje umístění 6 levonorgestrelem plněných silikonových kapslí pod kůži. Dosahuje se ochrany před otěhotněním po dobu až 5 roků. Implantát pracuje jednoduchou difúzí, tj. aktivní činidlo difunduje skrze materiál na bázi polymeru rychlostí, která je řízena charakteristikami složení aktivního činidla a polymerového materiálu. Damey dále popisuje biodegradabilní implantáty, a to Capranor™ a norethindron v peletách. Tyto systémy jsou určeny k dodávání kontraceptiv po dobu okolo jednoho roku a pak dojde k rozpuštění. Capranor™ systémy jsou založeny na kapslích z poly(e-kaprolakton)u, plněných levonorgestrelem a peletami s 10 % čistého cholesterolu a s 90 % norethindronu.
Implantabilní infuzní čerpadla byla také popsána pro dodávání léků intravenózní, intraarteriální, intratekální, intraperitoneální, intraspinální a epidurální cestou. Čerpadla jsou obvykle chirurgicky vložena do podkožní kapsy tkáně v podbřišku. Systémy zvládání bolesti, chemoterapie a dodávání inzulínu jsou popsány v BBI Newsletter, Vol. 17, No. 12, str. 209-211, prosinec 1994. Tyto systémy umožňují přesnější řízené dodávání než jednoduché difuzní systémy.
Jeden zvláště slibný krok se týká osmoticky řízených zařízení, takových jako jsou popsány v US patentech č. 3 987 790, 4 865 845, 5 057 318, 5 059 423, 5 112 614, 5 137 727, 5 234 692, a 5 234 693.
Tato zařízení mohou být implantována do živého tvora k uvolňování aktivního činidla řízeným způsobem po předem určenou dobu jeho podávání. Celkově tato zařízení pracují s převáděním kapaliny z vnějšího prostředí a uvolňováním odpovídajících množství aktivního činidla.
Shora popsaná zařízení byla výhodná pro dodávání aktivních činidel do kapalného prostředí. I když tato zařízení našla použití pro humánní a veterinární účely, trvá ještě potřeba zařízení, která by byla způsobilá dodávat aktivní činidla, zejména silně nestabilní činidla, spolehlivá pro lidské bytosti, s řízenou rychlostí po dlouhé časové období.
EP-A-0 373 867 popisuje implantabilní zařízení pro dodávku aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí, které zahrnuje zásobník s pláštěm, přičemž zásobník je rozdělen dělicím členem na první a druhou komoru. Alespoň část stěny zásobníku je polopropustná.
EP-A-0 627 231 popisuje zařízení podobné konstrukce jako u EP-A-0 373 867, jenom obsahuje pulzující dodávkový systém, ve kterém je výtokový otvor uzavřen elastomemím pásem, který je umístěn ve směru od výtokového otvoru, aby vytvářel tlak uvnitř komory. Proto tlak stupňovitě stoupá a je potom uvolněn při pulzující dodávce činidla. Tento cyklus je opakován, aby se dosáhlo vícenásobně pulzujícího dodávání činidla. Zařízení má zásobník mající část stěny polopropustnou, která vpouští tekutinu do vodou bobtnajícího osmotického čerpadla.
-1 CZ 293808 B6
Podstata vynálezu
Implantabilní osmotické systémy pro dodávání aktivního činidla živému tvoru jsou dobře známé. Adaptace těchto systémů pro humánní užití vyvolává mnoho vážných problémů. Rozměry zařízení je nutno pro implantaci zmenšit. Pevnost zařízení musí být dostatečná, aby zajistila robustnost systému. Musí být zajištěny přesnost a reprodukovatelnost rychlostí dodávání a trvání a doba od implantace do začátku dodávání musí být zkrácena na minimum. Aktivní činidlo si musí podržet svou čistotu a aktivitu po dlouhou dobu při zvýšených teplotách, vyskytujících se v tělní dutině.
Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí zahrnuje (a) zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinu, přičemž zásobník je opatřený pístem, který rozděluje zásobník na první a druhou komoru, první i druhá komora má otevřený konec, (b) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (e) preparát leuprolidu ve druhé komoře, (d) polopropustnou zátku v otevřeném konci první komory a (e) výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komoty; kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředí.
Výtokový otvor zpětné difuzní regulace vymezuje dráhu toku, jejíž délka, tvar vnitřního příčného řezu a plocha jsou konfigurovány tak, že poskytuje při použití, průměrnou lineární rychlost aktivního činidla z výtokového otvoru, která je vyšší než lineární přítok tekutiny z okolního tekutinového prostředí. Výtokový otvor vymezuje dráhu toku s výhodou šroubovitého tvaru.
Polopropustná zátka je bobtnatelná vodou a lineárně roztažitelná ve zmíněném dodávacím zařízení a tím přesunuje píst směrem k druhé komoře, a tím vede preparát leuprolidu z výtokového otvoru, přičemž čerpání aktivního činidla může začít po vsunutí dodávacího systému do okolního tekutinového prostředí posunutím pístu.
Polopropustný materiál je s výhodou vybrán ze skupiny sestávající z plastifikovaných celulózových materiálů, polyuretanů a polyamidů. Plášť je s výhodou z titanu nebo titanové slitiny. Píst je s výhodou vytvořen z termoplastického elastomeru.
Preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje s výhodou alespoň 64 mg NaCl. Preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje zejména NaCl, gelující osmopolymer a granulační a procesní pomocné prostředky.
Zařízení podle vynálezu jsou užitečná k dodávání širokého výběru aktivních činidel, viz dále uvedené, nejenom leuprolidu.
Přehled obrázků na výkresech
Vyobrazení nejsou nakreslena v poměrné velikosti, ale jsou dále uvedena, aby ilustrovala různá provedení vynálezu. Shodná čísla odkazují na shodné konstrukční části.
Obr. 1 a 2 jsou pohledy v částečném příčném řezu na dvě provedení zařízení podle vynálezu pro dodávání (činidla).
Obr. 3 je zvětšený pohled na výtokový otvor zpětné difuzní regulace.
Obr. 4 je grafické znázornění, které ukazuje vliv průměru hrdla a délky na difúzi léku.
-2CZ 293808 B6
Obr. 5, 6, 7 a 8 jsou zvětšené pohledy v příčném řezu na semipermeabilní (polopropustnou) zátku a zásobník podle vynálezu.
Obr. 9, 10 a 11 jsou grafická znázornění rychlosti uvolňování v systémech s leuprolidem (obr. 9) a s modrým barvivém a s různými membránami (obr. 10 a 11).
Detailní popis vynálezu
Tento vynález poskytuje zařízení pro dodávání aktivního činidla do okolního tekutinového prostředí, ve kterém musí být aktivní činidlo před dodáváním chráněno od tekutinového prostředí. Dosahuje se dlouhodobého a řízeného dodávání.
Definice
Termín „aktivní činidlo“ představuje aktivní činidlo (činidla) podle volby v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči a podle volby přídavnými ingrediencemi, takovými jako antioxidanty, stabilizačními činidly a činidly pro zvýšení propustnosti, atd.
„Předem určenou dobou podávání“ je míněna doba delší než 7 dní, často mezi asi 30 dny a 2 roky, výhodně nejlépe delší než asi 1 měsíc a obvykle mezi asi 1 měsícem a 12 měsíci.
„Dobou do začátku dodávání“ je míněna doba od vsunutí do okolního tekutinového prostředí, dokud není aktivní činidlo dodáváno rychlostí, která není nižší než 70 % rychlosti v zamýšleném ustáleném stavu.
Termínem „nepropustný“ se míní, že materiál je dostatečně nepropustný pro kapaliny prostředí, a také pro ingredience, obsažené uvnitř pracujícího zařízení, takové, u kterých je migrace takových materiálů do nebo ze zařízení skrze nepropustné zařízení tak nízká, aby na funkci zařízení během doby podávání neměla v podstatě nepříznivý dopad.
Termínem „semipermeabilní“ popř. „polopropustný“ je míněno, že materiál je propustný pro vnější kapaliny, ale v podstatě nepropustný pro jiné ingredience, obsažené ve výpustném zařízení a okolním prostředí.
Zde užitý termín „terapeuticky účinné množství“ nebo „terapeuticky účinná rychlost“ odkazuje na množství nebo rychlost aktivního činidla, potřebného k dosažení žádaného biologického nebo farmakologického efektu.
Zařízení pro dodávání aktivního činidla podle vynálezu nalézá užití tam, kde je žádáno dlouhodobé dodávání aktivního činidla. V mnoha případech je aktivní činidlo přístupné degradaci, je-li vystaveno okolnímu prostředí před dodáváním, a zařízení pro dodávání chrání činidlo před vystavením takovému vlivu.
Obr. 1 ukazuje provedení zařízení podle vynálezu. Na obr. je zobrazen kapalinový imbibiční systém 10, který zahrnuje nepropustný zásobník 12. Zásobník 12 je rozdělen pístem 16 na dvě komory. První komora 18 je upravena pro aktivní činidlo a druhá komora 20 je upravena pro fluidně imbibiční činidlo. Výtokový otvor 22 pro zpětnou difuzní regulaci je vsazen do otevřeného konce první komory 18 a vodou bobtnající polopropustná zátka 24 je vsunuta do otevřeného konce druhé komory 20. Na obr. 1 je zobrazen výtokový otvor 22 pro zpětnou difuzní regulaci jako vnější závitový člen ve sdruženém spojení s hladkým vnitřním povrchem zásobníku 12, přičemž mezi nimi je vytvořena průtoková dráha 34 tvaru šroubovice. Stoupání závitu (x), amplituda (y) a plocha příčného řezu a tvar šroubovité dráhy 34. vytvořené mezi těsně spojenými povrchy výtokového otvoru 22 pro zpětnou difuzní regulaci a zásobníkem 12, jak ukazuje obr. 3, jsou faktory, které mají oba vliv na efektivitu dráhy 34. zabraňující vlivu zpětné difúze vnější kapaliny na preparát v komoře 18 a zpětný tlak v zařízení. Geometrie výtokového otvoru 22
-3CZ 293808 B6 zabraňuje difúzi vody do zásobníku. Všeobecně je žádáno, aby tyto charakteristiky byly vybrány tak, aby délka šroubovité dráhy 34 toku a rychlost toku aktivního činidla touto drahou byla dostatečná, aby zabránila zpětné difúzi vnější kapaliny skrze dráhu 34 toku bez významného stoupnutí zpětného tlaku, takže následný začátek uvolnění rychlosti aktivního činidla je řízen rychlostí osmotického čerpání.
Obr. 2 znázorňuje druhé provedení zařízení podle vynálezu se zásobníkem 12, pístem 16 a zátkou 26. V tomto provedení je dráha 36 toku vytvořena mezi závitovým výtokovým otvorem 40 zpětné difuzní regulace a závity 38, vytvořenými na vnitřním povrchu zásobníku 12. Amplitudy závitových částí výtokového otvoru 40 zpětné difuzní regulace a zásobníku 12 jsou rozdílné, takže dráha 36 toku je vytvořena mezi zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 40 zpětné difuzní regulace.
Vodou bobtnající polopropustné zátky 24 a 26, zobrazené na obr. 1 a 2 jsou vsazeny do zásobníku tak, že stěna zásobníku koncentricky obklopuje a chrání zátku. Na obr. 1 je horní část 50 zátky 24 vystavena okolnímu prostředí a může tvořit přírubové víčko 56. pokrývající konec zásobníku 12. Polopropustná zátka 24 je pružně zasazena do vnitřního povrchu zásobníku 12 a z obr. 1 je patrno, že má výstupky 60. které slouží k frikčnímu zasazení polopropustné zátky 24 do vnitřku zásobníku 12. Kromě toho slouží výstupky 60 k redundantnímu obvodovému těsnění, které funguje předtím, než polopropustná zátka 24 expanduje hydratací. Vůle mezi výstupky 60 a vnitřním povrchem zásobníku 12 zabraňuje hydratačnímu bobtnání od tlaků, vykonávaných na zásobník 12, které mohou vznikat nedostatkem roztažnosti zásobníku 12 nebo nedostatečným stlačením nebo posunem zátky 24. Obr. 2 ukazuje druhé provedení polopropustné zátky 26, kde je zátka vstřikově odlitá do horní části 62 zásobníku 12. V tomto provedení je průměr zátky podstatně menší než průměr zásobníku 12. V obou provedeních se zátky 24 a 26 bobtnáním vystavením vlivu kapaliny v tělní dutině vytvarují do přiléhavého těsnění se zásobníkem 12·
Nové konfigurace komponent shora popsaných provedení poskytují implantabilní zařízení, která jsou specificky vhodná k implantaci do lidského těla a mohou poskytnout zařízení pro dodávání, která jsou způsobilá uchovávat v zásobě činidla nestálého složení při tělesné teplotě po dlouhou dobu, od kdy mají zařízení dobu začátku dodávání nižší než 10 % doby podávání a mohou být určena pro vysoce spolehlivé modifikace s předpokladem zajištění bezpečnosti.
Zásobník 12 musí být dostatečně odolný, aby zajistil, že nedojde k úniku, prasklinám, rozbití nebo zprohýbání, takže by došlo k vypuzování jeho obsahu aktivního činidla pod tlaky, je třeba aby měl pod kontrolou po celou dobu používání svou nepropustnost. Zejména by měl být konstruován tak, oby odolával maximálnímu osmotickému tlaku, který by mohl být generován vodou bobtnajícím materiálem v komoře 20. Zásobník 12 musí být také chemicky inertní a biokompatibilní, tj. nesmí reagovat s aktivním činidlem, vzhledem k jeho složení, ani s tělem. Vhodné materiály celkově zahrnují nereaktivní polymer nebo biokompatibilní kov nebo slitinu. Polymery, včetně akrylonitrilových polymerů jako temámí polymer akrylonitrilu s butadienem a styrenem, a podobně; halogenované polymery jako polytetrafluoretylen, polychlortrifluoretylen, kopolymer tetrafluoretylenu a hexafluorpropylenu, polyimid, polysulfon, polykarbonát, polyetylén, polypropylen, kopolymer akrylátu s polyvinylchloridem, kopolymer polykarbonátu, akrylonitrilu, butadienu a styrenu; polystyren a podobně. Rychlost transmise vodní páry skrze kompozice, použité k vytvoření zásobníku, je popsána v J. Pharm. Sci., Vol. 29, str. 1684 až 1637 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol. 45, str. 2296 až 2306 (1953), Materials Engineering, Vol. 5, str. 38 až 45 (1972); Ann. Book of ASTM Stds., Vol. 8.02, str. 208 až 211 a 584 až 587 (1984) a Ind. and Eng. Chem., Vol. 40, str. 1933 až 1936 (1957). Polymery jsou známy v Handbook of Common Polymers, autorů Scotta a Roffa, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Kovové materiály, užívané ve vynálezu zahrnují nerezové oceli, titan, platinu, tantal, zlato a jeho slitiny, jakož i zlatém plátované slitiny železa, platinou plátované slitiny železa, slitiny kobaltu a chrómu a nerezovou ocel, pokrytou vrstvou nitridu titanu. Zásobník, zhotovený z titanu nebo z titanové slitiny s obsahem titanu, větším než 60 %, často větším než 85 % je obzvlášť výhodný pro nej širší kritické aplikace, pro vysokou kapacitu zatížení a pro dlouho trvající aplikace, a pro .4.
takové aplikace, kde preparát je citlivý k chemii těla a k implantačnímu místu, nebo kde je tělo citlivé na složení. Výhodné systémy udrží alespoň 70 % aktivního činidla po 14 měsících při 37 °C a mají skladovací stabilitu alespoň okolo 9 měsíců nebo výhodněji alespoň okolo dvou roků při 2 až 8 °C. Nejvýhodnější systémy mohou být skladovány při pokojové teplotě. V určitých provedeních a před aplikacemi jiných než fluidně imbibičních zařízení, specificky popsaných, kde jsou v komoře 18 látky nestabilních složení, zejména s obsahem proteinů a/nebo peptidů, musí být kovové komponenty, kterým je preparát vystaven, vytvořeny z titanu nebo jeho slitin, jak je shora popsáno.
Zařízení podle tohoto vynálezu disponují utěsněnou komorou 18, která účinně izoluje preparát od kapalného prostředí. Zásobník 12 je vyroben z tuhého, nepropustného a silného materiálu. Vodou bobtnající, polopropustná zátka 24 je z materiálu nízkého stupně tvrdosti a přizpůsobí se tvaru zásobníku, aby při smočení vzniklo pro kapalinu neprodyšné těsnění s vnitřkem zásobníku 12. Dráha 34 toku izoluje komoru 18 od zpětné difúze kapaliny prostředí. Píst 16 izoluje komoru 18 od okolních kapalin, kterým umožnil vstoupit do komory 20 skrze polopropustné zátky 24 a 26, takže při ustáleném toku se aktivní činidlo vypudí výtokovým otvorem 22 rychlostí odpovídající rychlosti, kterou voda proudí z okolí do vodou bobtnajícího materiálu v komoře 20 skrze polopropustné zátky 24 a 26. Výsledkem je, že zátka a preparát aktivního činidla jsou chráněny před škodami a jejich funkčnost se nezhorší ani když je zásobník deformován. Kromě toho se vyhneme užití těsnicích prostředků a adheziv a vyřeší se biokompatibilita a snadnost výroby.
Materiály z nichž se vyrábí polopropustná zátka, jsou ty, které jsou polopropustné a které se mohou ve vlhkém stavu tvarově přizpůsobit zásobníku a přilnout k tuhému povrchu zásobníku. Polopropustná zátka expanduje tím, že se hydratuje, když je umístěna v kapalném prostředí tak, že těsnění vzniká mezi sdruženými povrchy zátky a zásobníku. Síla těsnění mezi zásobníkem 12 a výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 a zátkami 24 a 26 může být navržena tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku, vytvářenému zařízení. Ve výhodné alternativě mohou být zátky 24 a 26 konstruovány tak, aby odolávaly alespoň 10 x většímu tlaku než je provozní osmotický tlak činidla v komoře 20. V další alternativě mají být zátky 24 a 26 uvolnitelné od zásobníku při vnitřním tlaku nižším než je tlak potřebný k uvolnění výtokového otvoru zpětné difuzní regulace. V tomto bezpečnostním provedení, se komora vodou bobtnajícího prostředku otevře a odtlakuje, čímž se zabrání uvolnění difuzně regulačního výtokového otvoru as tím spojené uvolnění velkého množství aktivního činidla. V ostatních případech, kde bezpečnostní systém vyžaduje raději uvolnit preparát aktivního činidla než vodou bobtnající prostředek, musí být polopropustná zátka uvolnitelná při tlaku, který je vyšší než je ve výtokovém otvoru.
V jednom z případů, musí být polopropustná zátka dost dlouhá, aby byla schopna utěsnit stěnu zásobníku při provozních podmínkách, tj. měla by mít poměr délky k průměru mezi 1:10 a 10:1, výhodně alespoň okolo 1:2, a často mezi 7:10 a 2:1. Zátka musí být způsobilá k imbibici mezi asi 0,1 % a 200 % hmot. vody. Průměr zátky by měl být tak velký, aby uvnitř zásobníku před hydratací těsně lícoval, jako výsledek těsnicího kontaktu jedné nebo více obvodových zón a při smočení se roztáhne do tvaru vyrovnaného, k zásobníku přiléhajícího, těsnění. Polymemí materiály, ze kterých má být vyráběna polopropustná zátka, velmi závisí na lychlosti čerpání a požadavcích na konfiguraci zařízení a zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, plastifikované celulózové materiály, zdokonalený polymetylmetakrylát, jako je hydroxyetylmetakrylát (HEMA) a elastomery, jako polyuretany a polyamidy, polyéterově polyamidové kopolymery, termoplastické kopolyestery.
Píst 16 izoluje vodou bobtnající prostředek v komoře 20 od aktivního činidla v komoře 18 a musí být způsobilý těsnicího pohybu pod tlakem uvnitř zásobníku 12. Píst 16 je výhodně vyroben z materiálu nižšího stupně tvrdosti než zásobník 12. a který se deformuje tak, že lícuje s vnitřním povrchem zásobníku, aby vzniklo kapalinově těsné kompresní těsnění se zásobníkem 12. Materiály, ze kterých se vyrábí píst jsou výhodně elastomemí materiály, které jsou nepropustné a zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, polypropylen, kaučuky, jako EPDM, silikonový kaučuk, butylkaučuk, a podobně, a termoplastické elastomery, jako plastifikovaný polyvinyl
-5CZ 293808 B6 chlorid, polyuretany, Santopren®, C-Flex® TPE (Consolidated Polymer Technologies lne.), a podobně. Píst má být konstruován jako ovládaný samočinně nebo tlakem.
Výtokový otvor 22 regulace zpětnou difúzí tvoří dráhu zařízení, kterou proudí aktivní činidlo z komory 18 do implantačního místa, kde dochází k absorpci aktivního činidla. Těsnění mezi výtokovým otvorem 22 a zásobníkem 12 se navrhuje tak, aby odolávalo maximálnímu osmotickému tlaku, vznikajícímu uvnitř zařízení nebo při zajištění bezpečnosti shora popsanými způsoby. Ve výhodném provedení je tlak, požadovaný k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difuzní regulace alespoň 10 x vyšší než tlak požadovaný k pohybu pístu 16 a/nebo alespoň 10 x vyšší než tlak v komoře 18.
Výstupní cesta proudu aktivního činidla je dráha 34 vytvořená mezi sdruženými povrchy výtokového otvoru 22 zpětné difuzní regulace a zásobníkem 12. Délka dráhy, vnitřní tvar příčného řezu a plocha výtokové cesty 34 nebo 36 se vyberou tak, aby průměrná lineární rychlost vycházejícího aktivního činidla byla vyšší než rychlost dovnitř směřujícího toku materiálů okolí, způsobená difúzí nebo osmózou, tím dojde k zeslabení nebo zmírnění zpětné difúze a jejím nepříznivým účinkům na kontaminaci vnitřku čerpadla, destabilizaci, zředění nebo jiným změnám preparátu. Rychlost uvolňování aktivního činidla může být modifikována změnami geometrie výtokové dráhy, příslušné vztahy jsou uvedeny níže.
Konvekční tok aktivního činidla z výtokového otvoru 22 je řízen rychlostí čerpání systému a koncentrace aktivního činidla v komoře 20 může být vyjádřena takto:
Qca = (Q) (Ca) (1) kde
Qca je konvekční transport činidla A v mg/den,
Q je celkový konvekční transport činidla a jeho ředidel v cm3/den,
Ca je koncentrace činidla A v preparátu v komoře 20 v mg/cm3.
Difuzní průtok činidla A materiálem ve výtokovém otvoru 22 je funkcí koncentrace činidla, konfigurace dráhy 34 nebo 36 toku v příčném řezu, difúzivity činidla a délky dráhy 34 nebo 36 toku, a může se vyjádřit takto:
Qda ~ Dxr2 ACa/L (2) kde
Qda je difuzivní transport činidla A v mg/den,
D je difuzivita materiálem v dráze 34 nebo 36 v cm2/den, r je účinný vnitřní poloměr dráhy 34 nebo 36 toku v cm,
ACa je rozdíl mezi koncentrací činidla A v zásobníku a v těle vně výtoku v mg/cm3,
L je délka dráhy toku v cm.
Všeobecně, koncentrace činidla v zásobníku je mnohem větší než koncentrace činidla v těle vně vstupního otvoru, přičemž rozdíl, ACa lze přibližně vyjádřit z koncentrace činidla v zásobníku Ca.
-6CZ 293808 B6
Qda = Dra·2 Ca/L (3)
Obvykle je požadováno udržovat difuzní tok činidla níže než 10% konvekčního toku. To je vyjádřeno takto:
Qda/Qca = ΟπΓ2 Ca/QCaL = DraÝQL < 0,1 (4)
Rovnice 4 ukazuje, že relativní difuzní tok klesá se vzrůstající objemovou rychlostí toku a délkou dráhy a stoupá se stoupající difuzivitou a poloměrem kanálu a je nezávislý na koncentraci léku. Rovnice 4 je vynesena do grafu na obr. 4 jako funkce délky (L) a průměru (d) pro D = 2 x 106 cm2/s a Q = 0,36 μΐ/den.
Difuzní tok vody, kde se hrdlo otevírá do komory 18, se může přibližně vyjádřit jako:
Qwd(res) = C0Qewl7DwA) (5), kde
Co je koncentrace profilu vody v mg/cm3,
Q je hmotnostní průtoková rychlost v mg/den,
L je délka dráhy toku v cm,
Dw je difuzivita vody, procházející materiálem dráhou toku v cm2/den,
A je plocha příčného řezu dráhou toku v cm2.
Hydrodynamický tlak kapky napříč hrdlem může být vypočítán takto:
ΔΡ = 8QLpW (6)
Společné řešení rovnic (4), (5) a (6) dává hodnoty uvedené v tabulce 1, kde
Q = 0,38 μΐ/den,
Ca = 0,4 mg/μΐ,
L = 5 cm,
D2 = 2,00 E - 06 cm2/s, μ = 5,00 E + 02 cp, Cwo = 0 mg/μΐ, Dw = 6,00 E + 06 cm2/sec.
Tabulka 1
difúze a čerpáni léku pronikání vody tlak kapky
efektivní rychlost čerpání difúze dif/konv
prům. hrdla QCa QDa QDa/QCa QDW Qdw delta P
(x 25 pm) plocha (mm2) mg/den mg/den mg/den mg/rok kPa
1 0,00051 0,152 0,0001 0,0005 0 0 10,742
2 0,00203 0,152 0,0003 0,0018 l,14E-79 4,16E-77 0,6714
3 0,00456 0,152 0,0006 0,0041 4,79E-36 l,75E-33 0,1325
4 0,00811 0,152 0,0011 0,0074 8,89E-21 3,25E-18 0,4198
5 0,01267 0,152 0,0018 0,0115 l,04E-13 3,79E-11 0,0171
6 0,01824 0,152 0,0025 0,0166 7,16E-10 2,61E-07 0,0083
7 0,02483 0,152 0,0034 0,0226 l,48E-07 5,4E-05 0,0045
8 0,03243 0,152 0,0045 0,0295 4,7E-06 0,001715 0,00262
9 0,04105 0,152 0,0057 0,0373 5,04E-05 0,018381 0,00165
10 0,05068 0,152 0,0070 0,0461 0,000275 0,100263 0,00110
11 0,06132 0,152 0,0085 0,0558 0,000964 0,351771 0,00076
12 0,07298 0,152 0,0101 0,0664 0,002504 0,913839 0,00055
13 0,08564 0,152 0,0118 0,0779 0,005263 1,921027 0,00034
14 0,09933 0,152 0,0137 0,0903 0,00949 3,463836 0,00028
15 0,11402 0,152 0,0158 0,1037 0,015269 5,573195 0,00021
16 0,12973 0,152 0,0179 0,1180 0,022535 8,225224 0,00014
17 0,14646 0,152 0,0202 0,1332 0,031114 11,35656 0,00014
18 0,16419 0,152 0,0227 0,1493 0,040772 14,88166 0,000069
19 0,18295 0,152 0,0253 0,1664 0,051253 18,70728 0,000069
20 0,20271 0,152 0,0280 0,1844 0,062309 22,7427 0,000069
Výpočty ukazují, že průměr hrdla mezi asi 80 pm a 250 pm a jeho délka od 2 do 7 cm je optimální pro zařízení s popsanými pracovními podmínkami. Ve výhodném provedení je tlak kapky napříč hrdlem nižší než 10 % tlaku požadovaného k uvolnění výtokového otvoru 22 zpětné difiizní regulace.
Výtokový otvor 22 zpětné difuzní regulace tvoří výhodně Šroubovitou dráhu 34 nebo 36 toku s včleněnou dlouhou dráhou toku s prostředky mechanického připojení výtokového otvoru do zásobníku bez použití adheziv nebo jiných těsnicích činidel. Výtokový otvor regulace zpětnou difúzí je vyroben z inertního a biokompatibilního materiálu, vybraného z kovů zahrnujících titan, nerezovou ocel, platinu a její slitiny a slitiny kobaltu a chrómu, ale neomezené pouze na ně, a polymery, zahrnující, ale také na ně neomezené, polyetylén, polypropylen, polykarbonát a polymetylmetakrylát a podobně. Dráha toku je obvykle mezi asi 0,5 a 20 cm dlouhá, výhodně mezi asi 1 a 10 cm a s průměrem mezi asi 25 pm a 500 pm, výhodně mezi asi 80 pm a 400 pm, aby umožnila průtok mezi asi 0,02 a 50 pl/den, obvykle 0,2 až 10 pl/den a často 0,2 až 2,0 pl/den. Kromě toho může být ke konci výtokového otvoru zpětné difuzní regulace připojen katétr nebo jiný systém, aby se umožnilo dodávání preparátu aktivního činidla k místu, vzdálenému od implantátu. Takové systémy jsou v technice známy a jsou popsány například v US patentech čís. 3 732 865 a 4 340 054. Dále, konstrukce dráhy toku může být použita v jiných systémech než ve fluidně imbibičních zařízeních zde specificky popsaných.
Shora popsané konfigurace zařízení podle vynálezu umožňují také minimální dobu zdržení od nastartování do dosažení ustáleného stavu rychlosti toku. To je splněno zčásti jako výsledek uspořádání polopropustné zátky 24 nebo 26. Když se polopropustná zátka nasákne vodou, nabobtná. Radiální expanze je omezena pevným zásobníkem 12, tedy expanze musí probíhat lineárně proti tlaku vodou bobtnajícího prostředku v komoře 20, které zase vytváří tlak na píst 16.
-8CZ 293808 B6
To dovoluje zahájit čerpání před dobou, kdy voda dosáhne vodou bobtnajícího prostředku, která by se jinak před začátkem čerpání vyžadovala. K usnadnění spolehlivého odstartování může být dráha 34 toku v komoře 18 předem propláchnuta aktivním činidlem. Dále, geometrie výtokového otvoru 22 umožňuje ovlivňovat počáteční dodávání gradientem koncentrace léku podél délky výtokového otvoru. Startovací doba je kratší než asi 25 % předem určené doby dodávání a často je kratší než asi 10 % a obvykle kratší než asi 5 % předem určené doby dodávání. Ve výhodném provedení pro jednoroční systém, alespoň 70 % rychlosti ustáleného toku se dosahuje 14. dne.
Složení vodou bobtnajícího preparátu v komoře 20 je výhodně takové, že je snášejí tkáně, a jehož vysoký osmotický tlak a vysoká rozpustnost pohání aktivní činidlo po dlouhou dobu, kdy zůstává v nasyceném roztoku ve vodě, propouštěné polopropustnou membránou. Vodou bobtnající prostředek je výhodně vybírán tak, aby jej snášely subkutánní tkáně alespoň při rychlostech čerpání a hypoteticky dosažitelných koncentracích a aby dovoloval nepozorné odebírání z implantovaných zařízení, ponechaných v pacientovi déle než po označenou dobu. Ve výhodných provedeních by neměl vodou bobtnající prostředek difundovat nebo pronikat polopropustnou zátkou 24 nebo 26 za normálních pracovních podmínek ve znatelném množství (např. pod 8 %). Osmotícká činidla, jako NaCl s vhodnými tabletovacími prostředky (lubrikanty a pojivý) a prostředky, modifikujícími viskozitu, jako je sodná sůl karboxymetylcelulózy nebo polyakrylát sodný jsou výhodnými vodou bobtnajícími prostředky. Ostatní osmotické prostředky, použitelné jako vodou bobtnající prostředky, včetně osmopolymerů a osmočinidel jsou popsány např. v US patentu č. 5 413 572.
Vodou bobtnající prostředek může mít složení ve formě suspenze, tablety, taveného nebo vytlačovaného materiálu nebo jiného ze stavu techniky známého tvaru. Kapalné nebo gelovité aditivum nebo plnidlo se může přidat do komory 20, aby se vypudil vzduch z prostorů okolo osmotického ústrojí. Vypuzování vzduchu ze zařízení vyžaduje prostředky, jejichž rychlosti vytlačování budou méně ovlivněny změnami nominálního vnějšího tlaku (např. ± 48,23 kPa).
Zařízení podle vynálezu jsou užitečná k dodávání širokého výběru aktivních činidel, zejména leuprolidu, který se může použít pro léčení rakoviny prostaty. Tato aktivní činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, farmakologicky aktivní peptidy a proteiny, geny a genové produkty, jiná činidla genové terapie a ostatní malé molekuly. Mohou být Zahrnuty i polypeptidy, ale nejsou omezeny na růstové hormony, analogy somatotropinu, somatomedin-C, gonadotropický uvolňovací hormon, hormon stimulující folikuly, hormon žlutého tělíska, LHRH, analogy LHRH, jako leuprolid, nafarelin a goserelin, agonistika a antagonistika, faktor, uvolňující růstový hormon, kalcitanin, kolchicín, gonadotropika, jako chorionický gonadotropin, oxytocin, octreotid, somatotropin plus aminokyselina, vasopressin, adrenokortikotropní hormon, epidermální růstový faktor, prolaktin, somatostatin, somatotropin plus protein, cosyntropin, lypressin, polypeptidy, jako hormon uvolňující thyrotropin, hormon stimulující thyroid, secrotin, pankreozymin, enkefalin, glukagon, endokrinní činitelé, vnitřně vylučovaní a distribuovaní krevním řečištěm a podobně. Další činidla, která mají být dodávána, zahrnují antitrypsín, faktor VHI, faktor IX, a ostatní koagulační faktory, inzulín a jiné peptidické hormony, adrenální kortikální stimulační hormon a jiné pituitámí hormony, interferon α,’ β a γ, erythropoietin, růstové faktory jako GCSF, GMCSF, inzulínu podobný růstový faktor 1, tkáňový plazminogenní aktivátor, CD4, dDAVP, antagonistický receptor interleukinu-1, faktor nekrózy tumoru, pankreatické enzymy, laktáza, cytokiny, antagonistický receptor interleukinu-1, interleukin-2, receptor faktoru nekrózy tumoru, tumory potlačující proteiny, cytotoxické proteiny, rekombinační anti-tělíska a zlomky anti-tělíska a podobně.
Shora uvedená činidla jsou užitečná pro úpravu variací podmínek terapie zahrnující, ale na ně neomezená hemofilitika a jiné poruchové faktory krve, růstové poruchové faktory, diabetes, leukémii, hepatitidu, nedostatečnost ledvin, infekci HIV, dědičné choroby, jako deficit cerebrosidázy a deficit adenosin deaminázy, hypertenzi, septický šok, choroby autoimunity, jako skleróza multiplex, Gravesova nemoc (druh tuberkulózy), erythematozní systemický lupus a revmatoidní
-9CZ 293808 B6 arthritis, šokové a zhoubné poruchy, cystická fibróza, nesnášenlivost laktózy, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní porucha, gastrointestinální a ostatní rakovinná bujení.
Aktivní činidla mohou být bezvodé nebo vodní roztoky, suspenze, nebo komplexy s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo nosiči, takové, že kapalný preparát je produkován tak, že může být skladován po dlouhou dobu v policích nebo za chlazení, ale také v implantovaném dodávacím systému. Preparáty mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné nosiče a přídatné inertní ingredience. Aktivní činidla mohou být používána v různých formách, jako molekuly bez náboje, komponenty molekulárních komplexů nebo farmaceuticky přijatelné soli. Také jednoduché deriváty činidel (takové jako polotovary léků, étery, estery, amidy atd.), které se snadno hydrolyzují při tělesném pH, enzymy atd.
Rozumí se, že podle tohoto vynálezu může být do skladby aktivního činidla v zařízení podle tohoto vynálezu inkorporováno více než jedno aktivní činidlo a použití termínu „činidlo“ žádným způsobem nevylučuje užití dvou nebo více takových činidel. Vydávající zařízení podle vynálezu nalezne využití u lidí nebo u jiných živočichů. Okolní prostředí je kapalné prostředí a může zahrnovat podkožní polohu nebo tělní dutinu, takovou jako peritoneum nebo dělohu a může nebo nemůže být ekvivalentem ve smyslu konečného dodání preparátu aktivního činidla. Během terapeutického programu může být k subjektu připojeno jednotlivé vydávající zařízení nebo několik vydávajících zařízení. Zařízení podle vynálezu jsou konstruována tak, aby udržela implantát během předem určené doby aplikace. Jestliže zařízení nejsou pro následující aplikaci odstavována, je třeba, aby byla konstruována tak, aby odolávala maximálnímu osmotickému tlaku vodou bobtnajícího prostředku, nebo je třeba je vybavit obtokem (bypass), aby se tlak, vytvořený uvnitř zařízení, uvolnil.
Zařízení podle tohoto vynálezu jsou před použitím výhodně podrobena sterilizaci, zejména, když takovým použitím je implantace. To má být splněno separátní sterilizací každé komponenty, např. gama zářením, sterilizací parou nebo sterilní filtrací, aby aspoň konečná montáž systému byla aseptická. Alternativně mohou být zařízení smontována, když bylo použito ke sterilizaci vhodného způsobu.
Příprava zařízení podle vynálezu
Zásobník 12 je výhodně zhotoven strojním zpracováním kovové tyče nebo tažením nebo vstřikovým litím polymeru. Horní část zásobníku má být otevřená, jak to ukazuje obr. 1, nebo má obsahovat dutinu, jak je znát z obr. 2.
Když je zásobník 12 otevřen, jak ukazuje obr. 1, je polopropustná vodou bobtnající zátka 24 vsunuta mechanicky ze strany zásobníku bez použití adheziva před nebo po vsunutí pístu a preparátu vodou bobtnajícího prostředku. Zásobník 12 je vhodné opatřit drážkami nebo závity, které se pojí na žebra nebo závity na zátce 24.
Kde zásobník 12 obsahuje dutinu, jak je znázorněno na obr. 2, může být dutina válcového tvaru, jak ukazuje obr. 5, může být stupňovitá, jak ukazuje obr. 6, může být šroubovitá, jak ukazuje obr. 7, nebo může mít prostorovou konfiguraci, jak ukazuje obr. 8. Polopropustná zátka 26 je pak vstříknuta, vsunuta, nebo vmontována do dutiny jiným způsobem, takže vytvoří těsnění se stěnou zásobníku.
Následující vsunutí zátky 26 se děje buď mechanicky, svařením, nebo vstřikem, vodou bobtnající prostředek se naplní do zásobníku při následovném vsunování pístu vhodnými kroky, aby mohl uniknout zachycený vzduch. Aktivní činidlo se plní do zařízení za použití injekční stříkačky nebo přesného dávkovacího čerpadla. Difuzní moderátor se vsune do zařízení obvyklým způsobem rotačně nebo šroubovité nebo axiálně působícím tlakem.
-10CZ 293808 B6
Tento vynález ilustrují dále uvedené příklady. Nejsou zamýšleny jako limitující předmět ochrany vynálezu. Variace a ekvivalenty těchto příkladů jsou pro odborníky ve světle tohoto, zde uvedeného popisu, obrázků a nároků, zřejmé.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava zařízení opatřeného HDPE zásobníkem
Systém, obsahující octan leuprolidu na léčení karcinomu prostaty byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (HDPE) (5 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr)
Píst (Santoprene®)
Lubrikant (medicinální silikonová kapalina)
Komprimovaný osmotický prostředek (60 % NaCl, 40 % sodná sůl karboxymetylcelulózy) Membránová zátka (Hytrel polyéter-esterový blokový kopolymer, injekčně vstřikovaný v roztaveném stavu do žádaného tvaru).
Výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polykarbonát)
Aktivní činidlo (0,78 g 60 % propylenglykolu a 40 % leuprolidu).
Montáž
Píst a vnitřní povrch zásobníku byl lehce namazán silikonovou medicinální kapalinou. Píst 16 byl vsunut do otevřeného konce komory 20. Dvě tablety osmotického prostředku (každá 40 mg) byly pak vsunuty na homí část pístu 16. Po vsunutí byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka 24 byla vsunuta do jedné linie se zásobníkem a jemným zatlačením byla zátka zasazena do zásobníku. Aktivní činidlo bylo nasáto do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění komory 18 z jejího otevřeného konce vstříknutím materiálu do otevřené trubice, až preparát byl « 3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován (výtokový otvor nahoře), aby se odstranily případné vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor 22 byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, přebytek preparátu vyteče z hrdla a zajistí se tak jednotné plnění.
Příklad 2 - Vložení zařízení podle příkladu 1
Vložení zařízení podle příkladu 1 se provádí v aseptických podmínkách za použití trokaru, podobného tomu, který se užívá při implantaci antikoncepčních implantátů Norplant® umístěním zařízení pod kůži. Plocha pro vložení je typicky na straně homí části paže 8 až 10 cm nad loktem.
Plocha je anestetikována a skrze kůži je provedena incise (naříznutí). Incise je přibližně 4 mm dlouhá. Trokar se vsune do incise až hrot trokaru je v odstupu 4 až 6 cm od incise. Obturátor se pak z trokaru odstraní a zařízení podle příkladu 1 se vloží do trokaru. Zařízení je pak za použití obturátoru předsunuto k otevřenému konci trokaru. Obturátor je potom držen v poloze, kdy je zařízení podle příkladu 1 znehybněno, zatímco trokar je stažen přes obojí - zařízení a obturátor. Obturátor se pak odstraní a implantát se nechá vzadu v dobře kontrolované poloze. Hrany incise se pak zabezpečí uzavřením kůže. Plocha se pak zakryje a udržuje v suchu 2 až 3 dny.
-11CZ 293808 B6
Příklad 3 - Vyjmutí zařízení z příkladu 1
Zařízení z příkladu 1 se vyjme takto: Zařízení se lokalizuje palpací špičkami prstů na ploše horní části paže. Plocha a jeden konec implantátu se pak anestezuje a skrze kůži a vláknitou tkáň kapsle, obklopující plochu implantátu, se udělá přibližně 4 mm obvodová incise. Konec zařízení na opačné straně od incise je tlačen tak, že konec zařízení bližší incisi, je vytlačován z incise. Další vláknitá tkáň se prořízne skalpelem. Následující vyjímání, procedura z příkladu 2, může vést k vložení nového zařízení.
Příklad 4 - Rychlost dodávání zařízením z příkladu 1
Testovací skleněné zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody, které byly pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 °C. Jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v příkladu 1, bylo umístěno do každé testovací zkumavky a testovací zkumavky byly periodicky měněny. Profil rychlosti dodávání ze systému je znázorněn na obr. 9. Systém nepracuje se startovací dobou, protože vykazuje dobu počátečního silného uvolňování, následuje slabý stálý stav uvolňování po dobu 200 dní.
Příklad 5 - Profily rychlosti dodávání
Skleněné testovací zkumavky byly naplněny 35 ml destilované vody a pak umístěny do vodní lázně s teplotou 37 °C. Po vyrovnání teploty testovacích zkumavek bylo do každé testovací zkumavky umístěno jednotlivé zařízení, jak bylo popsáno v příkladu 1, ale s materiály membrány, popsanými níže a obsahujícími 1 % FD&C modrého barviva ve vodě jako složení léku. Voda z testovací zkumavky proniklá membránou působí, že systém čerpá preparát (modré barvivo) do okolní vody v testovací zkumavce. V pravidelných intervalech byly systémy převedeny do nových testovacích zkumavek. Množství uvolněného barviva bylo stanoveno měřením koncentrace modrého barviva v každé testovací zkumavce za použití spektrofotometru. Rychlost čerpání byla vypočtena z celkového uvolněného barviva, objemu vody ve zkumavce, počáteční koncentrace barviva a doby, po kterou byl systém v testovací zkumavce. Výsledky dvou různých testů jsou znázorněny na obr. 10 a 11. Obr. 10 ukazuje 3 různé systémy s různými materiály zátek (Hytrel® 2, 3 a 12 měsíční systém) a obr. 11 ukazuje 4 systémy s různými materiály zátek. Tyto materiály jsou:
Membrána Materiál měsíc Pebax 25 (polyamid) měsíce Pebax 22 (polyamid) měsíce Polyuretan (HP60D) měsíců Pebax 24 (polyamid)
Systémy byly způsobilé dodávání po dobu od 2 do 12 měsíců v závislosti na použité membráně.
Příklad 6 - Příprava dodávacího zařízení s titanovým zásobníkem
Systém, obsahující octan leuprolidu pro léčení rakoviny prostaty, byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (Slitina titanu TÍ6A14V) (4 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr)
Píst (C-Flex®)
Mazivo (medicinální silikonová kapalina)
Komprimovaný osmotický prostředek (74,4% NaCl, 15,5 % sodné soli karboxymetylcelulózy, 6 % povidonu, 0,5 % stearátu hořečnatého, 1,6 % vody).
-12CZ 293808 B6
PEG 400 (8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplnění vzdušných prostor) Membránová zátka (polymer polyuretanu - žádaný tvar, získaný vstřikem roztaveného materiálu) Výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polyetylén).
Složení léku: 0,150 g 60 % vody a 40 % octanu leuprolidu.
Montáž
Píst a vnitřní povrch zásobníku byly lehce namazány. Píst byl vsunut « 0,5 cm do zásobníku ke konci s membránou. PEG 400 byl přidán do zásobníku. Dvě tablety osmotického prostředku (každá 40 mg) byly potom vloženy do zásobníku z membránového konce. Po vložení byl osmotický prostředek v jedné rovině s koncem zásobníku. Membránová zátka byla nasunuta na zásobník tak, že zátka byla v jedné linii se zásobníkem a jemným zatlačením na vyčnívající část zátka zapadla úplně do zásobníku. Preparát byl nabrán do injekční stříkačky, která byla potom použita k naplnění zásobníku od konce s výtokovým otvorem vstříknutím preparátu do otevřené tuby až preparát byl «3 mm od konce. Naplněný zásobník byl centrifugován (výtokovým otvorem nahoru), aby se odstranily případné vzduchové bubliny, které se zachytily v preparátu během plnění. Výtokový otvor byl sevřen do otevřeného konce zásobníku až úplně zapadl. Jakmile byl výtokový otvor sevřen, vyšel přebytek preparátu hrdlem ven a tak se zajistilo rovnoměrné plnění.
Příklad 7 - Příprava dodávacího zařízení octanu leuprolidu s titanovým zásobníkem
Systém obsahující octan leuprolidu k léčení rakoviny prostaty byl sestaven z těchto komponent:
Zásobník (slitina titanu TÍ6A14V) (4 mm vnější průměr, 3 mm vnitřní průměr, 4,5 cm délka), píst (C-Flex® TPE elastomer, dostupný u Consolidaded Polymer Technologies, lne.), mazivo (medicinální silikonová kapalina 360), tableta komprimovaného osmotického prostředku (74,4 % NaCl, 15,5 % sodná sůl karboxymetylcelulózy, 6 % povidonu, 0,5 % stearátu hořečnatého, 1,5 % vody, celkem 50 mg), PEG 400 (8 mg přidáno k osmotickému prostředku k vyplnění vzduchových prostor), membránová zátka (polymer polyuretanu, 20 % absorbované vody, vstřik taveniny do žádaného tvaru 3 mm průměr x 4 mm délka), výtokový otvor zpětné difuzní regulace (polyetylén, s kanálkem 150 pm x 5 cm).
Složení léku: octan leuprolidu, rozpuštěný v DMSO odpovídající obsahu 65 mg leuprolidu.
Montáž
Systém byl zkompletován jako v příkladu 6, za použití aseptických postupů ke kompletaci částí, ozářených paprsky γ a asepticky naplněn sterilně filtrovaným preparátem DMSO leuprolidu.
Rychlost uvolňování
Tyto systémy dodávají asi 0,35 pl/den preparátu leuprolidu, obsahujícího průměrně 150 pg leuprolidu v množství, dodaném za den. Poskytují dodávání leuprolidu touto rychlostí alespoň po dobu jednoho roku. Systémy dosahují přibližně 70 % ustáleného stavu dodávání 14. den.
Implantace a vyjmutí
Systémy se implantují při lokálním umrtvení a pomocí incise a trokaru, jako v příkladu 2 pacientovi, trpícímu pokročilou rakovinou prostaty.
Po jednom roce se systém při lokálním umrtvení vyjme, jak je popsáno v příkladu 3. V té době mohou být vloženy nové systémy.
-13CZ 293808 B6
Příklad 8 - Léčení rakoviny prostaty
Octan leuprolidu, agonista LHRH, funguje jako silný inhibitor sekrece gonadotropinu, když je podáván kontinuálně a v terapeutických dávkách. Veterinární a humánní studie ukazují, že po počáteční stimulaci chronické podávání octanu leuprolidu má za následek potlačení testikulámí geneze steroidů. Tento jev je reverzibilní po přerušení lékové terapie. Podávání octanu leuprolidu vyústilo v inhibici růstu určitých na hormonech závislých tumorů (prostatické tumory u Noble aDunningových samců potkanů a DMBA-indukované mamální tumory u samic potkanů) jako i atrofie reprodukčních orgánů. U lidí podávání octanu leuprolidu rezultuje v počátečním vzrůstání v cirkulačních hladinách hormonů žlutého tělíska (LH) a hormonu, stimulujícího folikuly (FSH), vedoucí k přechodnému stoupnutí v hladinách gonádových steroidů (testosteron a dihydrotestosteron u samců). Avšak, kontinuální podávání octanu leuprolidu má za následek klesání hladiny LH a FSH. U samců je testosteron snížen k hladině kastráta. Tato snížení se projevují do dvou až šesti týdnů po začátku podávání a „kastrátové“ hladiny testosteronu u pacientů s rakovinou prostaty byly demonstrovány za dobu několika roků. Octan leuprolidu je při orální aplikaci neúčinný.
Systémy se připravují jako v příkladu 7, pak se vkládají jak popsáno. Kontinuální podávání leuprolidu po dobu jednoho roku při užití těchto systémů, redukuje testosteron na hladiny kastrátů.
Shora popsané, bylo uvedeno pouze pro snazší porozumění.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) zásobník s pláštěm nepropustným pro kapalinu, přičemž zásobník je opatřený pístem, který rozděluje zásobník na první a druhou komoru, první i druhá komora má otevřený konec, (b) preparát vodou bobtnajícího činidla v první komoře, (c) preparát leuprolidu ve druhé komoře, (d) polopropustnou zátku v otevřeném konci první komoiy a (e) výtokový otvor zpětné difuzní regulace v otevřeném konci druhé komory;
    kde zařízení účinně těsní druhou komoru a izoluje preparát leuprolidu od daného okolního prostředí.
  2. 2. Zařízení podle nároku 1, vyznačující se tím, že výtokový otvor zpětné difuzní regulace vymezuje dráhu toku, jejíž délka, tvar vnitřního příčného řezu a plocha jsou konfigurovány tak, že poskytuje při použití průměrnou lineární rychlost aktivního činidla z výtokového otvoru, která je vyšší než lineární přítok tekutiny z okolního tekutinového prostředí.
    - 14CZ 293808 B6
  3. 3. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že výtokový otvor vymezuje dráhu toku šroubovitého tvaru.
  4. 4. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustná zátka je bobtnatelná vodou a lineárně roztažitelná ve zmíněném dodávacím zařízení a tím přesunuje píst směrem k druhé komoře, a tím vede preparát leuprolidu z výtokového otvoru, přičemž čerpání aktivního činidla může začít po vsunutí dodávacího systému do okolního tekutinového prostředí posunutím pístu.
  5. 5. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustný materiál je vybrán ze skupiny sestávající z plastifikovaných celulózových materiálů, polyuretanů a polyamidů.
  6. 6. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že plášť je z titanu nebo titanové slitiny.
  7. 7. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že píst je vytvořen z termoplastického elastomeru.
  8. 8. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparát vodou bobtnatelného činidla obsahuje alespoň 64 mg NaCI.
  9. 9. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparát vodou bobtnatelného Činidla obsahuje NaCI, gelující osmopolymer a granulační a procesní pomocné prostředky.
  10. 10. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že první komora dále obsahuje aditivum.
  11. 11. Zařízení podle nároku 10, vyznačující se tím, že aditivem je polyetylenglykol PEG 400.
  12. 12. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že preparátem leuprolidu je octan leuprolidu, rozpuštěný v dimetylsulfoxidu s analýzou zjištěným obsahem 37 % hmotn. leuprolidu.
  13. 13. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 65 mg leuprolidu.
  14. 14. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polopropustná zátka je vytvořena z polyuretanového materiálu s 20 % hmotn. absorbované vody.
  15. 15. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že výtokový otvor zpětné difuzní regulace je vyroben z polyetylénu a má tvarově šroubovitou dráhu toku s průměrem mezi 0,08 mm až 0,50 mm a délku od 20 mm do 70 mm.
  16. 16. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dodávat 0,35 μΐ preparátu leuprolidu za den do okolního tekutinového prostředí.
  17. 17. Zařízení podle nároku 16, vyznačující se tím, že je schopné kontinuálně dodávat preparát leuprolidu po dobu jednoho roku.
  18. 18. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dosáhnout 14. dne alespoň 70 % ustáleného stavu rychlosti dodávání.
    -15CZ 293808 B6
  19. 19. Zařízení podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je přizpůsobeno dodávat 150 pg leuprolidu za den.
  20. 20. Zařízení podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že plášť zásobníku je z titanové slitiny;
    píst je z termoplastického elastomeru;
    preparát vodou bobtnajícího činidla je komprimovaný osmotický prostředek na bázi NaCl a polyetylenglykolového aditiva;
    preparát leuprolidu obsahuje 65 mg leuprolidu jako roztok octanu leuprolidu v dimetylsulfoxidu; polopropustná zátka je vytvořena z polyuretanu majícího 20 % absorbované vody a výtokový otvor zpětné difuzní regulace je z polyetylénu, definující šroubovitou dráhu toku;
    kde systém je upraven pro kontinuální dodání 150 pg leuprolidu za den po dobu jednoho roku při subkutánní implantaci.
CZ19982365A 1996-02-02 1997-01-15 Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí CZ293808B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59576196A 1996-02-02 1996-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ236598A3 CZ236598A3 (cs) 1998-10-14
CZ293808B6 true CZ293808B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=24384575

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982365A CZ293808B6 (cs) 1996-02-02 1997-01-15 Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí
CZ20040364A CZ300994B6 (cs) 1996-02-02 1997-01-15 Implantabilní zarízení pro dodávání aktivního cinidla

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040364A CZ300994B6 (cs) 1996-02-02 1997-01-15 Implantabilní zarízení pro dodávání aktivního cinidla

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5728396A (cs)
EP (7) EP0877599B1 (cs)
JP (1) JP4176832B2 (cs)
KR (1) KR100540090B1 (cs)
CN (3) CN100493647C (cs)
AR (1) AR006079A1 (cs)
AT (5) ATE277595T1 (cs)
BR (1) BR9707336B1 (cs)
CO (1) CO4761076A1 (cs)
CZ (2) CZ293808B6 (cs)
DE (5) DE69731498T2 (cs)
DK (5) DK0877599T3 (cs)
ES (5) ES2246004T3 (cs)
HU (1) HU221919B1 (cs)
ID (1) ID17704A (cs)
IL (2) IL125596A (cs)
MY (1) MY122081A (cs)
NO (1) NO327194B1 (cs)
NZ (1) NZ331186A (cs)
PL (2) PL189289B1 (cs)
PT (5) PT1238659E (cs)
RO (1) RO119929B1 (cs)
RU (1) RU2189221C2 (cs)
SK (2) SK284136B6 (cs)
TW (1) TW466121B (cs)
WO (1) WO1997027840A1 (cs)
ZA (1) ZA97831B (cs)

Families Citing this family (338)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156331A (en) * 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6395292B2 (en) * 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6132420A (en) * 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5981489A (en) * 1996-07-18 1999-11-09 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
US6676127B2 (en) 1997-03-13 2004-01-13 Shuffle Master, Inc. Collating and sorting apparatus
ZA981610B (en) 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
WO1998043611A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Alza Corporation Diffusional implantable delivery system
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
IL133105A (en) * 1997-06-04 2004-09-27 Debio Rech Pharma Sa Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same
MY125870A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
EP1779847B1 (en) * 1997-07-25 2009-03-18 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery system with semipermeable plug
PT1041975E (pt) 1997-12-22 2003-01-31 Alza Corp Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas
CA2316976C (en) 1997-12-29 2009-02-17 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
EP1041974B1 (en) * 1997-12-30 2006-10-11 Alza Corporation Beneficial agent delivery system with membrane plug
ATE248002T1 (de) 1997-12-31 2003-09-15 Alza Corp System zur überwachung einer osmotischen wirkstoffabgabevorrichtung
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US6254096B1 (en) 1998-04-15 2001-07-03 Shuffle Master, Inc. Device and method for continuously shuffling cards
US6655684B2 (en) 1998-04-15 2003-12-02 Shuffle Master, Inc. Device and method for forming and delivering hands from randomly arranged decks of playing cards
US7890176B2 (en) * 1998-07-06 2011-02-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating chronic pelvic pain
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
AU771132B2 (en) * 1998-12-31 2004-03-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery system having space efficient piston
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US6139535A (en) * 1999-05-27 2000-10-31 Situs Corporation Method and apparatus for placement and activation of a medical device within a body cavity
US6468264B1 (en) 1999-10-12 2002-10-22 Durect Corporation Closed exchange system
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
EP1235610A2 (en) 1999-12-08 2002-09-04 Durect Corporation Catheter with stylet lumen
DK1328256T3 (da) 1999-12-21 2006-02-20 Alza Corp Ventil til osmotiske indretninger
CA2395362A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Alza Corporation Osmotic beneficial agent delivery system
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
US6616652B1 (en) 2000-02-15 2003-09-09 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with pre-hydrated membrane(s) and/or primable catheter
US6582441B1 (en) 2000-02-24 2003-06-24 Advanced Bionics Corporation Surgical insertion tool
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US8024048B2 (en) * 2000-03-13 2011-09-20 Ionix Medical Inc. Method and device for treating cancer with electrical therapy in conjunction with chemotherapeutic agents and radiation therapy
US7742811B2 (en) * 2000-03-13 2010-06-22 Onco Stim Implantable device and method for the electrical treatment of cancer
US8590896B2 (en) 2000-04-12 2013-11-26 Shuffle Master Gmbh & Co Kg Card-handling devices and systems
US8511684B2 (en) 2004-10-04 2013-08-20 Shfl Entertainment, Inc. Card-reading shoe with inventory correction feature and methods of correcting inventory
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) * 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
AU5378201A (en) 2000-04-26 2001-11-07 Watson Pharmaceuticals Inc Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy
US20060034828A1 (en) * 2000-06-28 2006-02-16 Gerngross Tillman U Immunoglobulins comprising predominantly a GlcNAcMAN5GLCNAC2 glycoform
JP2002089978A (ja) 2000-09-11 2002-03-27 Daikin Ind Ltd ペア型の冷凍装置およびマルチ型の冷凍装置
AU2587002A (en) * 2000-11-03 2002-05-15 Biomedicines Inc Method for short-term and long-term drug dosimetry
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
EP1339449A2 (en) * 2000-11-29 2003-09-03 Durect Corporation Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device
US7493172B2 (en) * 2001-01-30 2009-02-17 Boston Scientific Neuromodulation Corp. Methods and systems for stimulating a nerve originating in an upper cervical spine area to treat a medical condition
US20060064140A1 (en) * 2001-01-30 2006-03-23 Whitehurst Todd K Methods and systems for stimulating a trigeminal nerve to treat a psychiatric disorder
US7776029B2 (en) * 2001-01-30 2010-08-17 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Microminiature infusion pump
US20050143789A1 (en) * 2001-01-30 2005-06-30 Whitehurst Todd K. Methods and systems for stimulating a peripheral nerve to treat chronic pain
CA2438208A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Durect Corporation Devices and methods for management of bone density
CA2440387A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Durect Corporation Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space
US6632217B2 (en) * 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
US7163688B2 (en) * 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
US20050101942A1 (en) 2001-09-17 2005-05-12 Gillis Edward M. Device and method for accurate delivery of an active agent
EP2050460A1 (en) 2001-09-24 2009-04-22 Imperial Innovations Limited PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour
US8011661B2 (en) 2001-09-28 2011-09-06 Shuffle Master, Inc. Shuffler with shuffling completion indicator
US7753373B2 (en) 2001-09-28 2010-07-13 Shuffle Master, Inc. Multiple mode card shuffler and card reading device
US8616552B2 (en) 2001-09-28 2013-12-31 Shfl Entertainment, Inc. Methods and apparatuses for an automatic card handling device and communication networks including same
US8337296B2 (en) 2001-09-28 2012-12-25 SHFL entertaiment, Inc. Method and apparatus for using upstream communication in a card shuffler
US20080111300A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Zbigniew Czyzewski Casino card shoes, systems, and methods for a no peek feature
US7677565B2 (en) 2001-09-28 2010-03-16 Shuffle Master, Inc Card shuffler with card rank and value reading capability
AU2002365436B8 (en) * 2001-11-09 2008-04-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Method for treating diseases with omega interferon
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
CA2472882A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour
US6886829B2 (en) 2002-02-08 2005-05-03 Vendingdata Corporation Image capturing card shuffler
US20140018880A1 (en) 2002-04-08 2014-01-16 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for monopolar renal neuromodulation
US8551069B2 (en) * 2002-04-08 2013-10-08 Medtronic Adrian Luxembourg S.a.r.l. Methods and apparatus for treating contrast nephropathy
US7617005B2 (en) 2002-04-08 2009-11-10 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US8150519B2 (en) 2002-04-08 2012-04-03 Ardian, Inc. Methods and apparatus for bilateral renal neuromodulation
US7620451B2 (en) 2005-12-29 2009-11-17 Ardian, Inc. Methods and apparatus for pulsed electric field neuromodulation via an intra-to-extravascular approach
US8131371B2 (en) 2002-04-08 2012-03-06 Ardian, Inc. Methods and apparatus for monopolar renal neuromodulation
US7653438B2 (en) 2002-04-08 2010-01-26 Ardian, Inc. Methods and apparatus for renal neuromodulation
US9308043B2 (en) 2002-04-08 2016-04-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for monopolar renal neuromodulation
US8774913B2 (en) 2002-04-08 2014-07-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and apparatus for intravasculary-induced neuromodulation
US7756583B2 (en) 2002-04-08 2010-07-13 Ardian, Inc. Methods and apparatus for intravascularly-induced neuromodulation
US8145317B2 (en) 2002-04-08 2012-03-27 Ardian, Inc. Methods for renal neuromodulation
US7853333B2 (en) 2002-04-08 2010-12-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for multi-vessel renal neuromodulation
US8145316B2 (en) 2002-04-08 2012-03-27 Ardian, Inc. Methods and apparatus for renal neuromodulation
US8774922B2 (en) 2002-04-08 2014-07-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Catheter apparatuses having expandable balloons for renal neuromodulation and associated systems and methods
US20070135875A1 (en) 2002-04-08 2007-06-14 Ardian, Inc. Methods and apparatus for thermally-induced renal neuromodulation
US20070129761A1 (en) 2002-04-08 2007-06-07 Ardian, Inc. Methods for treating heart arrhythmia
US9636174B2 (en) 2002-04-08 2017-05-02 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for therapeutic renal neuromodulation
US6978174B2 (en) 2002-04-08 2005-12-20 Ardian, Inc. Methods and devices for renal nerve blocking
US9308044B2 (en) 2002-04-08 2016-04-12 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for therapeutic renal neuromodulation
US8347891B2 (en) 2002-04-08 2013-01-08 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and apparatus for performing a non-continuous circumferential treatment of a body lumen
US7162303B2 (en) * 2002-04-08 2007-01-09 Ardian, Inc. Renal nerve stimulation method and apparatus for treatment of patients
US20080213331A1 (en) * 2002-04-08 2008-09-04 Ardian, Inc. Methods and devices for renal nerve blocking
WO2004037341A2 (en) 2002-05-07 2004-05-06 Schroeppel Edward A Method and device for treating concer with electrical therapy in conjunction with chemotherapeutic agents and radiation therapy
MY135711A (en) * 2002-06-17 2008-06-30 Alza Corp Osmotic delivery system with early zero order push power engine
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
MXPA05000224A (es) * 2002-06-26 2005-06-03 Alza Corp Piston de volumen eficiente, minimamente deformable, para sistemas de suministro osmotico de farmacos.
US7254449B2 (en) * 2002-07-31 2007-08-07 Advanced Bionics Corp Systems and methods for providing power to one or more implantable devices
US20060009739A1 (en) * 2002-09-06 2006-01-12 Durect Corporation Implantable flow regulator with failsafe mode and reserve drug supply
CA2497867A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Durect Corporation Delivery of modulators of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear
PL376219A1 (en) * 2002-10-29 2005-12-27 Alza Corporation Stabilized, solid-state polypeptide particles
US7014636B2 (en) * 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
AU2003299659A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
AU2003297464A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Alza Corporation Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
KR20060002922A (ko) * 2003-03-31 2006-01-09 알자 코포레이션 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형
KR20050120767A (ko) * 2003-03-31 2005-12-23 알자 코포레이션 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법
KR20060017749A (ko) 2003-03-31 2006-02-27 알자 코포레이션 내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프
US20040248804A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-09 Khurshid Iqbal Nasal administration of the LH-RH analog Leuprolide
US20070083240A1 (en) * 2003-05-08 2007-04-12 Peterson David K L Methods and systems for applying stimulation and sensing one or more indicators of cardiac activity with an implantable stimulator
CA2525928A1 (en) 2003-05-13 2005-01-06 Depuy Spine, Inc. A method of treating degenerative disc disease
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7429378B2 (en) * 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) * 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US20040229878A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase
EP1633317A4 (en) 2003-05-16 2008-08-20 Intermune Inc Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor
US8109922B2 (en) * 2003-06-12 2012-02-07 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels and multiple layers for drug delivery
US7678103B2 (en) * 2003-06-12 2010-03-16 Cordis Corporation Orifice device for delivering drugs at low fluid flow rates
US7108762B2 (en) * 2003-06-12 2006-09-19 Cordis Corporation Method for manufacturing an orifice mechanism capable of low fluid flow rates
US8491571B2 (en) 2003-06-12 2013-07-23 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery
US7211076B2 (en) * 2003-06-12 2007-05-01 Cordis Corporation Medical device for fluid delivery having low fluid flow rate
US6976983B2 (en) 2003-06-12 2005-12-20 Cordis Corporation Implantable device for delivering drugs using orifice mechanism capable of low fluid flow rates
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
CA2437639C (en) 2003-08-11 2016-07-05 Valera Pharmaceuticals, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
US7858110B2 (en) * 2003-08-11 2010-12-28 Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture
JP2007507513A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 アルザ・コーポレーション 上昇傾向のレリース特性を生ずる浸透圧駆動活性剤供給装置
WO2005040758A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
BRPI0416094A (pt) * 2003-10-31 2007-01-02 Alza Corp bomba osmótica com plugue de membrana de inicialização rápida, de auto-retenção
JP2007526792A (ja) * 2003-11-06 2007-09-20 アルザ・コーポレーシヨン 移植可能な浸透ポンプと一緒の使用のためのモジュール型の吸入速度低下器
US8895540B2 (en) * 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
WO2005062829A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Advanced Bionics Corporation Skull-mounted electrical stimulation system and method for treating patients
EP1703915A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
JP2007517912A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出cgrp送達組成物
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
US20050175701A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
US20050222646A1 (en) * 2004-04-06 2005-10-06 Kai Kroll Method and device for treating cancer with modified output electrical therapy
US7720549B2 (en) * 2004-04-06 2010-05-18 Oncostim, Inc. Partially implantable system for the electrical treatment of abnormal tissue growth
US20050240166A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
WO2005107811A2 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Perry Victor A Drug delivery device
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20050267555A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Marnfeldt Goran N Engagement tool for implantable medical devices
WO2006010013A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Advanced Bionics Corporation Systems and methods for using a butterfly coil to communicate with or transfer power to an implantable medical device
ES2726548T3 (es) 2004-07-28 2019-10-07 Medtronic Ardian Luxembourg Procedimientos y dispositivos para bloqueo del nervio renal
EP1781264B1 (en) 2004-08-04 2013-07-24 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US8452407B2 (en) * 2004-08-16 2013-05-28 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods for treating gastrointestinal disorders
US20060045891A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Lovalenti Phillip M Density-matched suspension vehicles and pharmaceutical suspensions
US8821559B2 (en) * 2004-08-27 2014-09-02 Codman & Shurtleff, Inc. Light-based implants for treating Alzheimer's disease
US20060066048A1 (en) 2004-09-14 2006-03-30 Shuffle Master, Inc. Magnetic jam detection in a card shuffler
GEP20094831B (en) 2004-09-17 2009-11-25 Durect Corp Control release system
US7766332B2 (en) 2006-07-05 2010-08-03 Shuffle Master, Inc. Card handling devices and methods of using the same
US7937143B2 (en) * 2004-11-02 2011-05-03 Ardian, Inc. Methods and apparatus for inducing controlled renal neuromodulation
US20070083239A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-12 Denise Demarais Methods and apparatus for inducing, monitoring and controlling renal neuromodulation
US9358393B1 (en) 2004-11-09 2016-06-07 Andres M. Lozano Stimulation methods and systems for treating an auditory dysfunction
US7483746B2 (en) * 2004-12-06 2009-01-27 Boston Scientific Neuromodulation Corp. Stimulation of the stomach in response to sensed parameters to treat obesity
US20070038264A1 (en) * 2004-12-21 2007-02-15 Jaax Kristen N Methods and systems for treating autism
US9327069B2 (en) 2004-12-21 2016-05-03 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating a medical condition by promoting neural remodeling within the brain
US20060161217A1 (en) * 2004-12-21 2006-07-20 Jaax Kristen N Methods and systems for treating obesity
US9095713B2 (en) * 2004-12-21 2015-08-04 Allison M. Foster Methods and systems for treating autism by decreasing neural activity within the brain
US9352145B2 (en) * 2004-12-22 2016-05-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating a psychotic disorder
US8515541B1 (en) 2004-12-22 2013-08-20 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating post-stroke disorders
EP1861161A4 (en) * 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20060216242A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
WO2006084141A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulation of interferon
US20060194724A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Whitehurst Todd K Methods and systems for nerve regeneration
US20060200205A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-07 Haller Matthew I Systems and methods for treating a patient with multiple stimulation therapies
USRE47266E1 (en) 2005-03-14 2019-03-05 DePuy Synthes Products, Inc. Light-based implants for treating Alzheimer's disease
US8423155B1 (en) 2005-03-14 2013-04-16 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites
US7288108B2 (en) * 2005-03-14 2007-10-30 Codman & Shurtleff, Inc. Red light implant for treating Parkinson's disease
US7702385B2 (en) * 2005-11-16 2010-04-20 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Electrode contact configurations for an implantable stimulator
US7853321B2 (en) * 2005-03-14 2010-12-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Stimulation of a stimulation site within the neck or head
US7848803B1 (en) 2005-03-14 2010-12-07 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites
US7627383B2 (en) * 2005-03-15 2009-12-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Implantable stimulator
US7959938B2 (en) 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
US20110077579A1 (en) * 2005-03-24 2011-03-31 Harrison William V Cochlear implant with localized fluid transport
US7200504B1 (en) 2005-05-16 2007-04-03 Advanced Bionics Corporation Measuring temperature change in an electronic biomedical implant
US7764836B2 (en) 2005-06-13 2010-07-27 Shuffle Master, Inc. Card shuffler with card rank and value reading capability using CMOS sensor
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US7351253B2 (en) * 2005-06-16 2008-04-01 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasal red light probe for treating Alzheimer's disease
US20070015689A1 (en) 2005-06-23 2007-01-18 Alza Corporation Complexation of metal ions with polypeptides
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20070031341A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-08 Dimauro Thomas M Methods of delivering therapeutics to the brain
US7684858B2 (en) * 2005-09-21 2010-03-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for placing an implanted stimulator for stimulating tissue
US7790671B2 (en) * 2005-10-07 2010-09-07 Codman & Shurtleff, Inc. Implantable pump for protein delivery for obesity control by drug infusion into the brain
US8167920B2 (en) * 2005-10-31 2012-05-01 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasal delivery of compounds that reduce intrancranial pressure
WO2007059010A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Enterprise Partners Venture Capital Stem cell factor therapy for tissue injury
US7729758B2 (en) * 2005-11-30 2010-06-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Magnetically coupled microstimulators
US7610100B2 (en) * 2005-12-30 2009-10-27 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating osteoarthritis
US7835803B1 (en) 2006-01-17 2010-11-16 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Lead assemblies with one or more switching networks
US8175710B2 (en) * 2006-03-14 2012-05-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Stimulator system with electrode array and the method of making the same
US7556266B2 (en) 2006-03-24 2009-07-07 Shuffle Master Gmbh & Co Kg Card shuffler with gravity feed system for playing cards
US7777641B2 (en) * 2006-03-29 2010-08-17 Advanced Bionics, Llc Systems and methods of facilitating communication between a first and second device
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US8267905B2 (en) 2006-05-01 2012-09-18 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivery of therapeutic and other types of agents
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
US8353513B2 (en) 2006-05-31 2013-01-15 Shfl Entertainment, Inc. Card weight for gravity feed input for playing card shuffler
US8579289B2 (en) 2006-05-31 2013-11-12 Shfl Entertainment, Inc. Automatic system and methods for accurate card handling
US8342525B2 (en) 2006-07-05 2013-01-01 Shfl Entertainment, Inc. Card shuffler with adjacent card infeed and card output compartments
US7803148B2 (en) * 2006-06-09 2010-09-28 Neurosystec Corporation Flow-induced delivery from a drug mass
JP2009541298A (ja) * 2006-06-20 2009-11-26 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 胃腸障害を処置するための電子カプセル
US8401654B1 (en) 2006-06-30 2013-03-19 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating one or more effects of deafferentation
US8504163B1 (en) 2006-06-30 2013-08-06 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Cranially mounted stimulation systems and methods
US8070574B2 (en) 2007-06-06 2011-12-06 Shuffle Master, Inc. Apparatus, system, method, and computer-readable medium for casino card handling with multiple hand recall feature
CA2657380A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Neurosystec Corporation Devices, systems and methods for ophthalmic drug delivery
WO2008016602A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Neurosystec Corporation Free base gacyclidine nanoparticles
PL2359808T3 (pl) * 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
DE102006038940A1 (de) * 2006-08-18 2008-02-21 Bayer Materialscience Ag Dispersionen von Nanoharnstoffen, enthaltend Wirkstoffe
EP2054076A2 (en) * 2006-08-21 2009-05-06 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US20080065002A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Neurosystec Corporation Catheter for Localized Drug Delivery and/or Electrical Stimulation
US7445528B1 (en) 2006-09-29 2008-11-04 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Connector assemblies
US8236313B2 (en) 2006-10-06 2012-08-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Prevention of tissue ischemia, related methods and compositions
US7347746B1 (en) 2006-10-27 2008-03-25 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Receptacle connector assembly
WO2008053396A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Koninklijke Philips Electronics N.V. Design of swallowable multi-nozzle, dosing device for releasing medicines in the gastrointesinal tract
WO2008066642A2 (en) 2006-11-03 2008-06-05 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
US8919775B2 (en) 2006-11-10 2014-12-30 Bally Gaming, Inc. System for billing usage of an automatic card handling device
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
JP5351884B2 (ja) 2007-04-23 2013-11-27 インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
EP2067471B1 (en) 2007-12-06 2018-02-14 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8986696B2 (en) * 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
US20090162351A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
WO2009102467A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US9320914B2 (en) 2008-03-03 2016-04-26 DePuy Synthes Products, Inc. Endoscopic delivery of red/NIR light to the subventricular zone
US20090259112A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sensors
US20090259217A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems associated with delivery of one or more agents to an individual
JP5670326B2 (ja) * 2008-06-25 2015-02-18 メディメトリクス ペルソナリズド ドルグ デリヴェリー ベー ヴェ 複数の薬剤リザーバを有する電子ピル
US9211155B2 (en) 2008-08-20 2015-12-15 Prostacare Pty Ltd. Non-thermal ablation system for treating BPH and other growths
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009293019A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care Inc. Solute concentration measurement device and related methods
BRPI0919465A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Endo Pharmaceuticals Solutions dispositivo implantável para a liberação de risperidona e métodos de uso do mesmo
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
NZ592113A (en) * 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CN104546669B (zh) 2008-11-14 2018-01-05 得克萨斯大学体系董事会 纳米通道装置和相关方法
US8652129B2 (en) 2008-12-31 2014-02-18 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Apparatus, systems, and methods for achieving intravascular, thermally-induced renal neuromodulation
JP6199539B2 (ja) 2009-03-12 2017-09-20 デルポー,インコーポレイティド 薬物の長期送達のための埋め込み型装置
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
EP2429611B1 (en) * 2009-04-07 2017-03-08 Medimetrics Personalized Drug Delivery B.V. Valveless drug delivery device
US8967621B2 (en) 2009-04-07 2015-03-03 Bally Gaming, Inc. Card shuffling apparatuses and related methods
US7988152B2 (en) 2009-04-07 2011-08-02 Shuffle Master, Inc. Playing card shuffler
CA2758317C (en) 2009-04-13 2018-09-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Nanochanneled drug delivery device and methods of using said device
US9211377B2 (en) 2009-07-30 2015-12-15 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
EP2464414B1 (en) 2009-08-12 2013-06-12 Medimetrics Personalized Drug Delivery B.V. Drug delivery device with compressible drug reservoir
SMT201700583T1 (it) * 2009-09-28 2018-01-11 Intarcia Therapeutics Inc Instaurazione e/o terminazione rapida di erogazione di farmaci in modo sostanzialmente stazionario
US8916186B2 (en) * 2009-10-23 2014-12-23 DePuy Synthes Products, LLC Methods and devices for correcting spinal deformity with pharmaceutical-eluting pedicle screws
US9327015B2 (en) * 2009-10-23 2016-05-03 DePuy Synthes Products, Inc. Methods and devices for correcting spinal deformity with pharmaceutical-eluting pedicle screws
CA2778678A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Cns Therapeutics, Inc. Improved neurturin molecules
WO2011139714A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase
EP2563381B1 (en) 2010-04-27 2017-08-09 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases
EP2563911B1 (en) 2010-04-28 2021-07-21 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases
WO2011139854A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
JP5991963B2 (ja) 2010-04-29 2016-09-14 エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド バリルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
US9068177B2 (en) 2010-04-29 2015-06-30 Atyr Pharma, Inc Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases
EP2566515B1 (en) 2010-05-03 2017-08-02 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases
CN103140233B (zh) 2010-05-03 2017-04-05 Atyr 医药公司 与甲硫氨酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现
US9034321B2 (en) 2010-05-03 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases
US9062302B2 (en) 2010-05-04 2015-06-23 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex
US8945541B2 (en) 2010-05-14 2015-02-03 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-tRNA synthetases
US9034598B2 (en) 2010-05-17 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of leucyl-tRNA synthetases
WO2011146684A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Nanomedical Systems, Inc. Nano-scale coatings and related methods suitable for in-vivo use
CN103118694B (zh) 2010-06-01 2016-08-03 Atyr医药公司 与赖氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现
CA2804416C (en) 2010-07-12 2020-04-28 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases
CA2808539C (en) 2010-08-25 2021-05-25 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of tyrosyl-trna synthetases
BR112013004768A2 (pt) 2010-08-30 2017-11-21 Sinusys Coporation dispositivos e métodos para dilatar uma abertura de seio parasanal e para o tratamento de sinusite
US8800993B2 (en) 2010-10-14 2014-08-12 Shuffle Master Gmbh & Co Kg Card handling systems, devices for use in card handling systems and related methods
CN103313671B (zh) 2010-10-25 2017-06-06 美敦力Af卢森堡有限责任公司 用于神经调节治疗的估算及反馈的装置、系统及方法
US8801768B2 (en) * 2011-01-21 2014-08-12 Endologix, Inc. Graft systems having semi-permeable filling structures and methods for their use
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CA2832589A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Allergan, Inc. Devices, compositions and methods utilizing ep4 and ep2 receptor agonists for preventing, reducing or treating capsular contracture
WO2012175698A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Université Libre de Bruxelles Therapeutic use of all-trans retinoic acid (atra) in patients suffering from alcoholic liver disease
US9731190B2 (en) 2011-07-29 2017-08-15 Bally Gaming, Inc. Method and apparatus for shuffling and handling cards
US8485527B2 (en) 2011-07-29 2013-07-16 Savant Shuffler LLC Card shuffler
EP2751291B1 (en) 2011-09-01 2018-08-15 University of Southern California Methods for preparing high throughput peptidomimetics, orally bioavailable drugs and compositions containing same
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
JP2015509786A (ja) 2012-02-29 2015-04-02 サイナシス コーポレーション 副鼻腔開口部を拡張して副鼻腔炎を治療するためのデバイスおよび方法
AU2013230781B2 (en) 2012-03-08 2015-12-03 Medtronic Af Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
US9510777B2 (en) 2012-03-08 2016-12-06 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Monitoring of neuromodulation using biomarkers
US9335910B2 (en) 2012-04-23 2016-05-10 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for reduction of inadvertent activation of medical device during manipulation
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9715327B2 (en) 2012-06-07 2017-07-25 Tandem Diabetes Care, Inc. Preventing inadvertent changes in ambulatory medical devices
US9238100B2 (en) 2012-06-07 2016-01-19 Tandem Diabetes Care, Inc. Device and method for training users of ambulatory medical devices
US8960674B2 (en) 2012-07-27 2015-02-24 Bally Gaming, Inc. Batch card shuffling apparatuses including multi-card storage compartments, and related methods
US9378766B2 (en) 2012-09-28 2016-06-28 Bally Gaming, Inc. Card recognition system, card handling device, and method for tuning a card handling device
US9511274B2 (en) 2012-09-28 2016-12-06 Bally Gaming Inc. Methods for automatically generating a card deck library and master images for a deck of cards, and a related card processing apparatus
US20140110296A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Packaging for Catheter Treatment Devices and Associated Devices, Systems, and Methods
CN104001261A (zh) * 2013-02-27 2014-08-27 重庆市北碚区精神卫生中心 一种皮下给药装置
US11285169B2 (en) 2013-03-13 2022-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
US9687263B2 (en) 2013-05-30 2017-06-27 SinuSys Corporation Devices and methods for inserting a sinus dilator
BR112016002646B1 (pt) 2013-08-19 2022-01-25 Taris Biomedical Llc Dispositivo intravesical de entrega de fármaco
WO2015085312A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Durect Corporation Compositions comprising antioxidant, fluid dispensers, and methods involving the same
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
US10194979B1 (en) 2014-03-28 2019-02-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for catheter-based renal neuromodulation
US9980766B1 (en) 2014-03-28 2018-05-29 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods and systems for renal neuromodulation
US10194980B1 (en) 2014-03-28 2019-02-05 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Methods for catheter-based renal neuromodulation
US9474957B2 (en) 2014-05-15 2016-10-25 Bally Gaming, Inc. Playing card handling devices, systems, and methods for verifying sets of cards
US9566501B2 (en) 2014-08-01 2017-02-14 Bally Gaming, Inc. Hand-forming card shuffling apparatuses including multi-card storage compartments, and related methods
USD764599S1 (en) 2014-08-01 2016-08-23 Bally Gaming, Inc. Card shuffler device
US9504905B2 (en) 2014-09-19 2016-11-29 Bally Gaming, Inc. Card shuffling device and calibration method
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
TW201642914A (zh) * 2015-02-23 2016-12-16 組織科技股份有限公司 用於治療眼部疾病及失調的裝置及方法
US20180104251A1 (en) 2015-03-09 2018-04-19 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and methods for the treatment of glioblastoma
WO2016164412A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hypoxia-inducible factor 1 (hif-1) inhibitors
EP4278996A3 (en) 2015-06-03 2024-01-24 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
EP3328429B1 (en) 2015-07-31 2025-07-16 The Research Institute at Nationwide Children's Hospital Peptides and antibodies for the removal of biofilms
EP3365027B1 (en) 2015-10-14 2022-03-30 Research Institute at Nationwide Children's Hospital Hu specific antibodies and their use in inhibiting biofilm
US20180320176A1 (en) 2015-11-05 2018-11-08 The General Hospital Corporation Intrathecal delivery of nucleic acid sequences encoding abcd1 for treatment of adrenomyeloneuropathy
BR112018073511A2 (pt) 2016-05-16 2019-03-26 Intarcia Therapeutics, Inc. polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
US11273130B2 (en) 2016-10-20 2022-03-15 The United States, as represented by the Secretary Department of Health and Human Services Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법
US12098188B2 (en) 2017-01-04 2024-09-24 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Antibody fragments for the treatment of biofilm-related disorders
CA3049105A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Lauren O. Bakaletz Dnabii vaccines and antibodies with enhanced activity
EP3592376A1 (en) 2017-03-08 2020-01-15 Intarcia Therapeutics, Inc Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
CN110996919B (zh) 2017-05-17 2023-07-18 麻省理工学院 自扶正制品
DE202018106744U1 (de) 2017-11-27 2019-05-13 Prostacare Pty Ltd Vorrichtung für die Behandlung einer Prostataerkrankung
WO2019168949A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Prostacare Pty Ltd System for managing high impedance changes in a non-thermal ablation system for bph
WO2019222570A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
SG11202103586UA (en) 2018-10-11 2021-05-28 Intarcia Therapeutics Inc Human amylin analog polypeptides and methods of use
CN109045454B (zh) * 2018-10-25 2021-02-02 北京光捷扬基健康科技有限公司 一种中耳重复给药装置及人工耳蜗植入电极
WO2021007260A2 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Antibody compositions for disrupting biofilms
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados
CN112107742B (zh) * 2020-10-22 2024-05-14 南京佑羲医药科技有限公司 一种长效智能植入式载药装置及其制造方法
WO2024075724A1 (ja) 2022-10-07 2024-04-11 テルモ株式会社 薬剤投与装置
WO2025085868A2 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Radiation Control Technologies, Inc. Cd47-targeting morpholinos
WO2025160155A1 (en) 2024-01-22 2025-07-31 The Broad Institute, Inc. Epigenetic targeting of prion diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2028145C1 (ru) * 1975-07-21 1995-02-09 Украинский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ Средство для лечения аденомы и рака предстательной железы
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4865845A (en) * 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5059423A (en) * 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5213809A (en) * 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5324280A (en) * 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5234693A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5137727A (en) * 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5308348A (en) * 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5540665A (en) * 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
CN2230173Y (zh) * 1995-08-18 1996-07-03 赵先鲁 鼻腔给药装置

Also Published As

Publication number Publication date
SK104098A3 (en) 1998-12-02
DE69734168T2 (de) 2006-01-19
DK1238657T3 (da) 2005-01-17
EP1238660B1 (en) 2005-09-07
CN1520895A (zh) 2004-08-18
DK1238659T3 (da) 2005-01-24
EP1249229A2 (en) 2002-10-16
RU2189221C2 (ru) 2002-09-20
PT1238658E (pt) 2005-04-29
DE69731498T2 (de) 2005-11-03
ATE235224T1 (de) 2003-04-15
CN100493647C (zh) 2009-06-03
PT1238659E (pt) 2005-01-31
CZ300994B6 (cs) 2009-10-07
DE69720190D1 (de) 2003-04-30
ES2232713T3 (es) 2005-06-01
BR9707336A (pt) 1999-07-20
RO119929B1 (ro) 2005-06-30
NO983544D0 (no) 1998-07-31
IL125596A0 (en) 1999-03-12
HK1018396A1 (en) 1999-12-24
CN1795940A (zh) 2006-07-05
EP1238659B1 (en) 2004-09-29
EP0877599A1 (en) 1998-11-18
EP1238658B1 (en) 2004-12-08
CZ236598A3 (cs) 1998-10-14
MY122081A (en) 2006-03-31
BR9707336B1 (pt) 2009-01-13
PT1238657E (pt) 2005-01-31
WO1997027840A1 (en) 1997-08-07
DE69731902T2 (de) 2005-12-22
SK285803B6 (sk) 2007-08-02
IL125596A (en) 2004-07-25
DE69731498D1 (de) 2004-12-09
ES2191165T3 (es) 2003-09-01
ES2246004T3 (es) 2006-02-01
CN1146403C (zh) 2004-04-21
DE69731013D1 (de) 2004-11-04
EP1238656A1 (en) 2002-09-11
EP1238659A1 (en) 2002-09-11
EP1238657A1 (en) 2002-09-11
SK284136B6 (sk) 2004-09-08
NO327194B1 (no) 2009-05-11
ES2229051T3 (es) 2005-04-16
CN1210459A (zh) 1999-03-10
PL189137B1 (pl) 2005-06-30
HUP9902477A2 (hu) 1999-11-29
DK0877599T3 (da) 2003-07-21
DK1238660T3 (da) 2006-01-16
EP1238658A1 (en) 2002-09-11
DE69720190T2 (de) 2003-12-11
AU724061B2 (en) 2000-09-14
ATE277595T1 (de) 2004-10-15
EP0877599B1 (en) 2003-03-26
HK1068821A1 (zh) 2005-05-06
HK1093449A1 (zh) 2007-03-02
ES2233768T3 (es) 2005-06-16
IL156090A (en) 2011-12-29
AR006079A1 (es) 1999-08-11
HUP9902477A3 (en) 2001-02-28
HU221919B1 (hu) 2003-02-28
DE69734168D1 (de) 2005-10-13
PT1238660E (pt) 2005-10-31
EP1238657B1 (en) 2004-11-03
DE69731902D1 (de) 2005-01-13
CO4761076A1 (es) 1999-04-27
NZ331186A (en) 2000-04-28
US5985305A (en) 1999-11-16
PL328202A1 (en) 1999-01-18
PL189289B1 (pl) 2005-07-29
AU1701797A (en) 1997-08-22
NO983544L (no) 1998-09-28
ID17704A (id) 1998-01-22
JP4176832B2 (ja) 2008-11-05
DE69731013T2 (de) 2005-11-17
ATE284202T1 (de) 2004-12-15
KR100540090B1 (ko) 2006-03-23
ZA97831B (en) 1997-10-31
EP1238660A1 (en) 2002-09-11
JP2000504011A (ja) 2000-04-04
ATE281153T1 (de) 2004-11-15
ATE303792T1 (de) 2005-09-15
DK1238658T3 (da) 2005-04-04
US5728396A (en) 1998-03-17
EP1249229A3 (en) 2005-02-02
TW466121B (en) 2001-12-01
KR19990082193A (ko) 1999-11-25
PT877599E (pt) 2003-08-29
CN100506311C (zh) 2009-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293808B6 (cs) Implantabilní zařízení k dodávání leuprolidu do okolního tekutinového prostředí
US6156331A (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US8298562B2 (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6261584B1 (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
AU724061C (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
AU779207B2 (en) A method for preparing a fluid-imbibing implantable active agent delivery system
CA2533678C (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
CA2244997C (en) Sustained delivery of an active agent using an implantable system
NZ503068A (en) Implantable active agent delivery device with back diffusion regulating outlet

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100115