JP2007517912A - 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出cgrp送達組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1.発明の分野)
本発明は、治療有効量のCGRPを制御放出処方物として投与する改善された方法を提供することによって、心不全を処置するための方法、腎機能を改善するための方法、心不全の進行した段階への進行を防止もしくは遅延するための方法、および心筋梗塞に起因する虚血と減殺するための方法を提供する。
心不全は、血液を補充するか、もしくは血液を拍出する心室の能力を損ね、そして、心臓が、本来あるべきよりも非効率的に機能する、あらゆる構造的もしくは機能的な心臓障害から生じ得る、複雑な臨床的な症候群である。心不全は、運動負荷および徴候(例えば、体液のうっ滞(retention))を制限し得る、特定の症状(例えば、呼吸困難および疲労)により特徴付けられ、肺のうっ血および末梢の浮腫につながり得る。両方の異常が、罹患した個体の機能的な能力およびクオリティオブライフを損ね得るが、これらは、必ずしも、同時に臨床像を支配し得るものではない。全ての患者が最初の評価またはその後の評価の時点で、容量過負荷(volume overload)を有するわけではないので、用語「心不全(heart failure)」は、好ましくは、より古い用語「うっ血性心不全(congestive heart failure)」よりも好ましい。
Wimalawansa,S.,Critical Reviews in Neurobiology,(1997)第11号:p.167−239 Wimalawansa,S.,Endocrine Reviews.(1996)第17号:p.208−217 Anandら、J.Am.Coll.Cardio,(1991)第17号:p.208−217 Stephensonら、Int.J.Cardiol.,(1992)第37号:p.407−414 Sekharら、Am.J.Cardiol.(1991)第67号:p.732−736
本発明は、一般にCGRPに関連する有害な影響(例えば、吐き気、下痢、深刻な顔面紅潮および間欠性頻脈)を最小限もしくは緩和しながら、HFの根底にある状態を処置する様式で、1種以上の用量のCGRP処方物を投与することによって、心不全(「HF」)を処置または予防するための方法を提供する。より具体的には、本発明は、HFを罹患するか、またはHFの危険がある患者に対する改善されたCGRP投薬レジメン、および、CGRPの低用量かつ長期間の投与を提供することによって、HFを処置する方法、またはHFのより進行した段階への進行を遅らせる方法を提供する。
本発明の一局面は、HFを処置または防止するのに有効な様式で、HFを有する患者にCGRPを投与するための改善された方法を提供する。「患者」は、ヒトのような温血動物を含む、あらゆる生きている生物であり得る。本発明の方法のいずれかに従う処置は、入院患者に対して行なわれ得るか(例えば、病院または救急処置室)、または、外来患者の設定に対して行なわれ得るか(例えば、ホスピスもしくは在宅看護の設定)、または、心筋梗塞を有する患者への救急看護の人員により行なわれ得る。本発明はさらに、入院患者または外来患者のいずれかの設定において、患者にCGRPを投与する改善された方法を提供することによって、HFを有する患者における血流力学的機能を改善する方法を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、患者においてHFを処置する方法を提供し、この方法は、症状の軽減を提供し、症状の悪化を防止し、そして/または、上記患者における心不全の疾患状態の進行を防止および/もしくは遅延するために必要とされる日数だけ、1日あたり30分と8時間との間の時間にわたって、CGRPまたはその薬学的に受容可能な組成物を、約50ng/分と500ng/分との間の速度で患者に投与する工程を包含する。例えば、CGRPは、約24時間と48時間との間の時間にわたって、または、大量投薬として、連続的もしくは断続的に投与され得る。CGRPが、毎日断続的に2回以上投与される場合、低用量(例えば、0.8ng/分〜10ng/分)が投与され得る。
本発明の別の局面は、CGRPを制御放出処方物として患者に送達することによって、HFおよび/または腎不全を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語CGRPの「制御」放出または「持続」放出は、CGRPの、連続的または断続的な、線形または非線形の放出を含む。CGRPの制御放出処方物には多くの利点がある。これらの中でもとりわけ、患者に対する単回の注射の簡便さ、反復注射に関連し得る全身のCGRP濃度のピークおよび谷の回避、CGRPの全体的投薬量を減少させる可能性、HFの進行の遅延、心保護、ならびに、CGRPの薬理学的効果を高める可能性が利点である。低い持続性の用量はまた、ときおり注入療法で観察される有害な影響を防止し得る。医療費を有意に減らすことに加え、制御放出薬物療法は、度重なる処置または入院から患者を解放し得るので、患者に、より良い自由度を提供し、そして、患者のコンプライアンスを改善する。CGRPの制御放出処方物はまた、以前には利用も考慮もされていなかった様式(例えば、MIに罹患している患者、または、MIに罹患する危険性の高い患者(例えば、段階B、CおよびDの心不全患者)のための維持療法)でCGRPを使用するための機会を提供する。
本発明の制御放出組成物の一実施形態は、HFを処置または防止する際に使用するために適した、流動性を有する組成物を含み、この組成物は、インサイチュでCGRPを含む生分解性インプラントを形成する。本発明はさらに、流動性を有する組成物を含むキットを含む。この流動性を有する組成物は、適切な極性溶媒およびCGRPと組合せて、生分解性、生体適合性の熱可塑性ポリマーまたは熱可塑性コポリマーを含む。熱可塑性ポリマーまたは熱可塑性コポリマーは、実質的に水および体液に不溶性であり、そして、動物の身体内で、生分解性および/または生体腐食性である。流動性を有する組成物は、例えば、液体またはゲルとして、組織または体液に投与され、ここで、インプラント(すなわち、ポリマーマトリクス)がインサイチュで形成され、そして、その後、ポリマーマトリクス内からの拡散もしくはポリマーマトリクス内への溶解によって、および/または、ポリマーマトリクスの分解によって、CGRPがこのマトリクスから放出される。組成物は、生体適合性であり、そして、ポリマーマトリクスは、移植部位において実質的な組織の刺激または壊死を引き起こさない。本発明の目的に適した生体適合性、生分解性の制御放出ポリマー処方物の例は、再発行米国特許第37,950 E号、米国特許第6,143,314号および同第6,582,080 B2号(これらは、具体的に、本明細書中に参考として援用される)に提供される。
(5%のCGRPを含む、熱可塑性ポリマー組成物)
本発明は、HFおよび/または腎不全を予防または処置する方法をさらに提供する。この方法は、CGRPを含む、生分解性の生体適合性ポリマーフィルムを患者に投与する工程を包含する。このポリマーフィルムは、それらの長さおよび幅と比較すると、薄い。そのフィルムは、代表的には、約60μm〜約5mmの間の選択された均一な厚みを有する。約600μm〜1mmの間で約1mm〜約5mm厚のフィルム、および約60μm〜約1000μmの間のフィルム;および約60〜約300μmのフィルムが、患者の身体へ挿入するための治療用インプラントの製造において有用である。そのフィルムは、癒着手術において使用される方法に類似の様式で、患者に投与され得る。例えば、CGRPフィルム処方物は、手術の間に組織部位の上に噴霧され得るかまたはしたたらせられ得るか、あるいは形成されたフィルムは、選択された組織部位にわたって配置され得る。代替的実施形態において、そのフィルムは、医療用デバイス(例えば、ステント)上の徐放性コーティングとして使用され得る。
本発明に従うなお別のCGRP制御放出処方物は、例えば注射によって身体組織または体液に投与され得る非常に小さなカプセルを含む。よって、本発明は、CGRPを含むカプセルを投与することによってHFを処置する方法、およびこのカプセルを含むキットをさらに提供する。このカプセルは、CGRPを取り囲む周囲層(encapsulating layer)を含むか、またはこの周囲層全体に分散したCGRPを含む。注射後、周囲層は分解または溶解し、CGRPが心臓内に放出される。CGRPはまた、周囲層を通じて拡散し得る。この周囲層は、種々の材料(マイクロカプセルの形態にある生分解性ポリマーが挙げられる)から作製され得るか、またはリポソームおよびミセルを形成する標準的な小胞形成脂質から作製され得る。このような徐放性CGRPカプセルは、HEおよび/または腎不全の処置または予防のために有用である。生分解性ポリマーおよび非生分解性ポリマーの両方が、処方物(これの中で、CGRPがポリマーマトリクス内に包まれ、かつ速度制御膜によって取り囲まれる)を調製するために使用され得る。
CGRP含有カプセルの一実施形態は、経口投与、筋肉内投与、局所投与または注射により投与される場合、1日〜少なくとも1週間の期間にわたって徐放を生じる、生分解性ポリマーとCGRP充填物との組み合わせで形成される固体の微粒子を含む。この微粒子は、10ミクロン〜100ミクロンの大きさの範囲の、針を通じて通過するに十分小さな直径を有する。経口投与された微粒子は、好ましくは、小腸による取り込みを容易にするために、直径10ミクロン未満である。このミクロスフェアは、0.01重量%未満から約50重量%までのCGRPを含み得る。
NorplantTM(Leiras Co.,の製品ブランドおよび登録商標)を製造するために使用されるものに類似の射出成形または押し出し法により作製される固体のインプラントは、非分解性ポリマー材料に基づく。この実施形態において、シリコンゴムから構築される規定の形に作られたデバイスは、手術によって身体の中に移植され、その場所から、規定の時間の後に、活性成分が放出されかつ身体に拡散された場合に同様にして取り出される。移植可能なデバイスの構築に利用される任意のポリマー材料は、本発明の実施において使用され得る。広い分類のシリコーンエラストマーが、シリコーンエラストマー薬物マトリクスを形成するために使用され得る。本発明に従う適切なシリコーンエラストマーとしては、Nusil Silicone Technology(Carpinteria,CA)から市販されているSILASTICTMおよびR−2602 RTVシリコーンエラストマーが挙げられる。このシリコーンエラストマーは、コアの重合および形成が、室温で達成されるように触媒され得る。このコアはまた、熱硬化性コア材料から形成され得る。一般に、このシリコーンの移植可能なデポーは、ポリジメチルシリコーン(PDMS)から構築される。例えば、米国特許第4,957,119号および同第5,088,505号(これらは、本明細書に参考として援用される)を参照のこと。代表的な材料は、ジメチルポリシロキサン(SilgelTM 601,Wacker Chemie GmbH)であり、さらには、成分Aが9部および成分Bが1部の架橋二成分組成物である。ジメチルジフェニルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサノールまたはシリコーンコポリマーも、使用され得る。他の適切なポリマー材料は、多孔性のエチレン/ビニルアセテートコポリマーであり、これは、その孔を介した親水性の生物学的に活性な物質(例えば、タンパク質)の放出のための移植可能なデポーを構築するために利用されてきた。生分解性ポリマーはまた、押し出しプロセスまたは射出成形プロセスを用いて固体のインプラントを形成するために使用され得る。
患者にCGRPを送達する別の方法は、リポソームによるカプセル化で達成され、ここで、CGRPは、リポソーム膜で隔離され得るか、または水性のベシクル内部にカプセル化され得る。用語「リポソーム」は、脂肪酸鎖、およびしばしばCGRPの物理的リザーバーとして作用し得るコレステロールおよびタンパク質のようなその他の膜成分からなる2つの疎水性テイルを含む天然もしくは合成のホスホリピド膜(単数または複数)からなる、ほぼ球形形状の二重層構造、またはベシクルをいう。水に曝されるとき、これらホスホリピド分子は、自然に整列されて球形の二重層の膜を形成し、各層においてこれら分子の親油性末端が膜の中心で会合し、そして対向する極性末端が二重層膜(単数または複数)の個々の内面および外面を形成する。従って、この膜の各々の側面は疎水性表面を提示し、その一方、この膜の内部は、親油性媒体を含む。これらの膜は、内部水性スペースの周り水の薄層によって分離された、一連の同心の球形膜で配列され得る。これらの多層状ベシクル(MLV)は、せん断力の付与によって小または単層ベシクル(UV)に変換され得る。リポソームは、膜二重層のサイズおよび数に従って特徴付けられる。ベシクル直径は大きい(>200nm)か、または小さく(<50nm)、そしてこの二重層は、単層、複数層、または多層膜を有し得る。
本発明のさらなる局面は、ポリマーに複合体化されるCGRP、およびCGRP複合体を患者に投与することによるHFおよび/または腎不全を処置する方法を含む。多くの治療能力のあるタンパク質は、血清中で短い半減期を有することが知られている。大体は、タンパク質は、腎臓を通じて血清からクリアされる。腎臓から通常は排出され得る小分子は、それらのサイズがPEG誘導体のような生体適合性ポリマーを付着することにより増加される場合、血流中で維持される。免疫応答を生成するタンパク質およびその他の物質は、このタンパク質へのポリマーの結合により、注射されるとき、免疫システムからある程度隠され得る。従って、本発明の別の実施形態は、生体適合性の非免疫原性ポリマーに結合されたCGRPを含む複合体を投与することによってHFを処置する方法を包含する。本明細書で用いられるとき、用語「複合体」は、1つ以上のポリマーに共有結合または非共有結合されるCGRP分子をいう。これらの複合体は、実質的に非免疫原性であり、そして非改変CGRPの活性の、少なくとも75%、好ましくは85%、そしてより好ましくは95%以上を保持する。
CGRPはまた、経皮送達デバイス、パッチ、電気泳動デバイス、バンデージなどを経由して患者に投与され得る。このような経皮パッチを用いて、制御された量でCGRPの連続的または非連続的注入を提供し得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、その開示が本明細書中に参考として援用される米国特許第5,023,252号を参照のこと。このようなパッチは、CGRPの連続的、パルス的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。例えば、CGRPまたその薬学的に受容可能な組成物の用量は、皮膚浸透増強剤と組み合わされ得、これには、制限されないで、オレイン酸、オレイルアルコール、長鎖脂肪酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エトキシジグリコール、キシレンスルホン酸ナトリウム、エタノール、N−メチルピロリドン、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、N−メチル−2−ピロリドンなどが含まれ、これは、CGRPの用量に対して皮膚の透過性を増加し、そしてこのCGRPの用量が、皮膚を通り、そして血流中に浸透することを可能にする。CGRPまたはその薬学的に受容可能な組成物は、1制限されないで、アルコール、保湿剤、湿潤剤、オイル、乳化剤、濃厚剤、希釈剤、界面活性剤、芳香剤、保存剤、抗酸化剤、ビタミン、またはミネラルを含む1つ以上の薬剤と合わせられ得る。CGRPまたはその薬学的に受容可能な組成物はまた、制限されないで、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン/ビニルアセテート、ポリビニルピロリドンなどを含むポリマー物質と組み合わせられ得、ゲル形態にある組成物を提供し、これは、塩化メチレンのような溶媒中に溶解され得、所望の粘度まで蒸発され、そして次に裏打ち材料に付与され、パッチを提供する。この裏打ちは、ポリエチレン、エチル−ビニルアセテートコポリマー、ポリウレタンなどのような従来の材料のいずれかであり得る。
CGRPはまた、例えば、狭心症の処置のために、経粘膜により、すなわち、粘膜表面に、そしてそれを横切って投与され得る。CGRPまたは薬学的に受容可能なその組成物の供給源の経皮投与は、一般に、インタクトな粘膜を、CGRPまたはその薬学的に受容可能な組成物の供給源と接触すること、およびこの供給源を、所望の治療効果を誘導するに十分な時間の間この粘膜と接触して維持することによって達成され得る。好ましくは、CGRPまたは薬学的に受容可能なその組成物は、頬粘膜、舌下粘膜、洞粘膜、歯ぐき、または小陰唇のような口腔または鼻腔粘膜に投与される。特に、CGRPの供給源は、当該技術分野で周知の従来技法を用いて処方され得る、口腔、鼻腔、洞、直腸または膣の腔で使用され得る任意の調製物である。例えば、この調製物は、患者の口中に薬物を送達して、溶解するか、または崩壊する、頬錠剤、舌下錠剤などであり得る。スプレーまたはドロップがまた、CGRPまたは薬学的に受容可能なその組成物を鼻腔または洞腔に送達するために用いられ得る。この調製物は、上記薬物を持続様式で送達しても良いし、しなくても良い。このような調製物を製造する例は、例えば、米国特許第4,764,378号に開示され、これは、詳細に、本明細書中に参考として援用される。この調製物はまた、粘膜に接着するシロップであり得る。適切な粘膜接着剤は、好ましくは、約450,000〜約4,000,000の間の分子量を有するポリアクリル酸のような当該技術分野で周知の粘膜接着剤、例えば、Carbopol(登録商標)934P;カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えば、Methocel(登録商標)K100、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む。
別の実施形態では、CGRPは、移植可能なポンプを用いて適切に投与され得、これは、特に外来患者の処置のために適用可能である。例えば、一定速度のポンプが、経時的に一定の変化しないCGRPの送達を提供するために用いられ得る。あるいは、注入速度変化が所望される場合、プログラム可能な可変速度ポンプが用いられ得る。一定速度およびプログラム可能なポンプは、当該技術分野で周知であり、そしてさらに説明することは必要とされない。
本発明のさらなる局面は、現在のHF治療を増強するために、本明細書に開示される方法のいずれかによってCGRPを投与することにより、HFを処置する方法を提供する。CGRPは、1つ以上のHFのためのさらなる薬物とともに、本発明の投薬養生法のいずれかに従って投与され得、ここで、CGRPおよびこのさらなる薬物は、一緒に、別個かつ同時に、または任意の順序で別個に投与され得る。
急性MIの処置では、医師は、永久虚血損傷を最小にするために、心臓の血液流れを回復するための積極的作用を行う。これらの処置は、冠状動脈を拡張し、そして血栓を溶解し、ならびに血小板凝集を阻害するための試みでは、血管拡張剤(ニトログリセリン)および抗血栓剤(ストレプトキナーゼ、tPA)、および血小板凝集阻害剤(gpIIb/IIIa)の形態をとる。血液流れを回復することで処置が成功する場合、患者は、回復するためにCCUに送られ得るか、任意の残存する閉塞を開放するために、血管形成術またはステント使用手順のためのカテーテル使用実験室に行き得る。しかし、虚血事象それ自身が、フリーラジカルの生成を生じ、そしてこのプロセスは、血管が再開放され、そして血流が回復されるとき増強され、これは、さらなる組織損傷を生じる。この設定では、本発明の任意の方法、特に注入法によって、単独またはその他の治療介入と組み合わされて投与されるCGRP治療は、抗血栓剤のような現在の治療法を、これら薬物の治療利益を上昇することによって増強し得る。評価および処置の初期ステージで注入されるとき、CGRPの心臓保護利益は、介入治療が開示されるとき再灌流損傷を最小にするために適切なCGRPのレベルを提供し得、そしてそれ故、プラスの迅速かつ長期間の回復結果を最大にする。
抗血栓剤治療が、緊急治療室で効果がないか、または血液流れを回復するために選択的PTCA介入が必要であると決定される場合、既に緊急治療室で進行中であるか、またはカテーテル使用実験室で開始されたCGRP注入治療は、血液流れが虚血組織に回復されるとき、上記に記載のものと同じ再灌流利益を提供し得る。カテーテル使用実験室におけるさらなる利点は、CGRP注入治療が局所的に冠状動脈血管を拡張するとき実現され得、PTCA後の急速な時点で(24時間以内)、これら手順の間の血管痙攣の発生および還流のないことを減少し、腎臓血流を増加し、そして血小板凝集を防ぐこと、および平滑筋細胞増殖を支援する。現在、Reopro(登録商標)またはIntegrillin(登録商標)が、PTCA手順に先立って、またはその間に投与され、血小板凝集を停止し、そして長期間(48時間以上)における再狭窄の発生を減少する。CGRP注入治療は、これら現在の再狭窄治療を、急速な期間(24時間以内)に、再灌流損傷を防ぎ、そして血小板凝集を防ぎ、および平滑筋細胞増殖の治療利点を上昇することにより増強し得る。
CABGが、緊急手順として実施されるか、または選択的手術として実施されるか否かにかかわらず、CGRP注入治療は、緊急MI処置およびPTCA手順に関して上記で述べたすべての利点を提供し得る。結果として、CABG手順は、なお大きなプラスの結果、およびより少ない急速な期間の合併症を経験する可能性がある。
CCU患者におけるCGRP注入治療は、CGRPの能力を最大にし得、梗塞サイズを減少し、そして心臓組織救済を促進する。この治療が、緊急治療室、カテーテル使用実験室、またはCCUで開始されると、回復および治癒プロセスがCCUで開始し、ここで、CGRPが数日の経過に亘って投与され得、そしてCGRP注入治療の長期間利益が実現され得る。
本発明はまた、本発明の1つ以上のCGRP組成物を含む1つ以上のコンテナを含む、HFを処置するため、および/または腎機能を改善するための薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、HFの処置または予防のため、および/または腎不全を改善するためにCGRPとの同時使用のためのさらなる薬物または治療薬(例えば、抗増殖剤または抗凝固剤、または心臓血管疾患などを処置するために用いられるその他の化合物)を含み得る。この実施形態では、このCGRPおよび上記薬物は、1つのコンテナ中の混合物中に処方され得るか、または同時もしくは別の投与のために別のコンテナに含まれ得る。このキットは、上記化合物および/または組成物を投与するためのデバイス(単数または複数)、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の書面の指示書さらに含み得、この指示書はまた、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関よる認可を反映し得る。
Claims (47)
- 患者において心不全および/または腎不全を処置する方法であって、該方法は、該患者において、症状の軽減を提供し、症状の悪化を防止し、そして/または、心不全の疾患状態の進行を防止および/もしくは遅延するのに有効な量のCGRPを該患者に送達する工程を包含し、該CGRPは、制御放出組成物として、該患者に送達される、方法。
- 前記制御放出組成物が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒およびCGRPを含有する、流動性のある熱可塑性ポリマー組成物を含み、そして、該組成物が、前記患者の身体組織または体液に送達される、請求項1に記載の方法であって、該ポリマーおよび該溶媒の量は、該組成物が該身体組織または体液と接触するときに、CGRPを含有する生分解性ポリマーマトリクスをインサイチュで形成するのに有効である、方法。
- 前記CGRPが、ポリマーに結合されたCGRPを含む結合体の形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリ(アルキレングリコール)またはポリサッカリドである、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、さらに、制御放出添加物を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記CGRPが、7〜180日の期間にわたって、11±5pg/mlと186±127pg/mlとの間のCGRPの循環血漿レベルを維持する速度で、前記ポリマーマトリクスから放出される、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、約0.56mgと290mgとの間のCGRPを含み、そして、約0.01mLと5.8mLとの間の該組成物が、前記患者に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物が、約0.56mgと290mgとの間のCGRPを含み、そして、約0.004mLと1.93mLとの間の該組成物が、前記患者に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキシレート、ポリアクリレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)およびコポリマー、ターポリマー、セルロースジアセテート、エチレンビニルアルコール、ならびにこれらのコポリマーおよび組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリマーマトリクスが前記患者内で生物分解する際に、該ポリマーマトリクスが、拡散、浸食、または拡散もしくは浸食の組み合わせにより、CGRPを放出する、請求項2に記載の方法。
- 前記CGRPが、穿刺針またはカテーテルを介して送達される、請求項2に記載の方法。
- 抗増殖性因子、抗凝固因子、血管拡張薬、利尿薬、β−遮断薬、カルシウムイオンチャネル遮断薬、血液希釈剤、強心薬、ACEインヒビター、抗炎症薬および抗酸化物質からなる群より選択される、1種以上の薬物を投与する工程をさらに包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記薬物が、前記固体ポリマーマトリクスがさらに該薬物を含むように、投与前に、前記ポリマー組成物に添加される、請求項12に記載の方法。
- 前記薬物が、前記ポリマー組成物の投与の前、投与と同時、または投与の後に、別個の処方物として投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記処置が、前記心不全および/または前記腎不全のさらなる進行を、防止または遅延するための予防法として提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記処置の期間が、心不全の1つ以上の症状を軽減または緩和するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置が、前記患者における、腎血流、糸球体濾過速度、ならびに/または、尿素およびクレアチニンの血清レベルを向上するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置が、前記患者のクオリティオブライフを向上するのに十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記制御放出組成物が、CGRPを組み込んだ生分解性ミクロスフェアを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ミクロスフェアが、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート分解性ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、アシル置換酢酸セルロース、ならびにこれらの誘導体およびコポリマーを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記CGRPが、ポリマーに結合されたCGRPを含む結合体の形態である、請求項20に記載の方法。
- 前記ミクロスフェアが、ゲルマトリクス内に埋め込まれている、請求項20に記載の方法。
- 前記制御放出組成物が、リポソーム内にカプセル化されたCGRPを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記CGRPが、ポリマーに結合されたCGRPを含む結合体の形態である、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリ(アルキレングリコール)またはポリサッカリドである、請求項23に記載の方法。
- 前記制御放出組成物は、ポリマーに結合体化されたCGRPを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記制御放出組成物は、フィルムの形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記フィルムは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにこれらの混合物およびコポリマーを含む、請求項28に記載の方法。
- 患者において心不全および/または腎不全を処置する方法であって、該方法は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒およびCGRPを含有する、流動性のある組成物を、該患者の身体組織または体液に投与する工程を包含し、該ポリマーおよび該溶媒の量は、該組成物が該身体組織または体液と接触するときに、CGRPを含有する生分解性ポリマーマトリクスをインサイチュで形成するのに有効であり、ここで、ポリマーマトリクスは、約5重量%と約15重量%との間のCGRPを含み、該CGRPは、7〜180日の期間にわたって、0.0008μg/分/kgと0.016μg/分/kgとの間の速度で、該ポリマーマトリクスから放出される、方法。
- 患者において心不全および/または腎不全を処置する方法であって:
(a)該患者において、症状の軽減を提供し、症状の悪化を防止し、そして/または、心不全の疾患状態の進行を防止および/もしくは遅延するのに有効な時間および用量で、非経口送達、経口送達、舌下送達、鼻腔内送達、結腸内送達、動脈内送達、静脈内送達、経粘膜送達、または経皮送達から選択される方法により、該患者にCGRPを投与する工程;ならびに
(b)該患者において、症状の軽減を提供し、症状の悪化を防止し、そして/または、心不全の疾患状態の進行を防止および/もしくは遅延するのに有効な量の制御放出処方物として、該患者にCGRPを送達する工程
を包含する、方法。 - 前記制御放出組成物が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒およびCGRPを含有する、流動性のある熱可塑性ポリマー組成物を含み、そして、該組成物が、前記患者の身体組織または体液に送達される、請求項31に記載の方法であって、該ポリマーおよび該溶媒の量は、該組成物が該身体組織または体液と接触するときに、CGRPを含有する生分解性ポリマーマトリクスをインサイチュで形成するのに有効な量である、方法。
- 前記制御放出処方物が、CGRPを組み込んだ生分解性ミクロスフェアを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、リポソーム内にカプセル化されたCGRPを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、ポリマーに結合されたCGRPを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、フィルムの形態である、請求項31に記載の方法。
- 心筋梗塞の発生を防止するか、または発生の危険性を減少させる方法であって、該方法は、心筋梗塞の発生を防止するか、または発生の危険性を減少させるのに有効な量のCGRPを含有するCGRPの制御放出処方物を、心筋梗塞を有する危険性のあるヒトに送達する工程を包含する、方法。
- 前記制御放出処方物が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒およびCGRPを含有する、流動性のある処方物を含む、請求項37に記載の方法であって、該処方物は、前記患者の身体組織または体液に送達され、そして、該CGRPを含有する固体ポリマーマトリクスが、該組織または流体においてインサイチュで形成される、方法。
- 前記制御放出処方物が、CGRPを組み込んだ生分解性ミクロスフェアを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、リポソーム内にカプセル化されたCGRPを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、ポリマーに結合されたCGRPを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記制御放出処方物が、フィルムの形態である、請求項37に記載の方法。
- CGRPの制御放出処方物を含有する第1の容器を備えるキットであって、該処方物は、心不全および/または腎不全を処置または防止するのに有効な量のCGRPを含有する、キット。
- 抗増殖性因子、抗凝固因子、血管拡張薬、利尿薬、β−遮断薬、カルシウムイオンチャネル遮断薬、血液希釈剤、強心薬、ACEインヒビター、抗炎症薬および抗酸化物質からなる群より選択される、1種以上の薬物をさらに含有する、請求項43に記載のキット。
- 抗増殖性因子、抗凝固因子、血管拡張薬、利尿薬、β−遮断薬、カルシウムイオンチャネル遮断薬、血液希釈剤、強心薬、ACEインヒビター、抗炎症薬および抗酸化物質からなる群より選択される、1種以上の薬物を含有する第2の容器をさらに備える、請求項29に記載のキット。
- 穿刺針またはカテーテルをさらに備える、請求項29に記載のキット。
- 患者において心筋梗塞に起因する虚血を減殺する方法であって、該方法は、心保護、梗塞サイズの減少、再灌流傷害の減少、症状の軽減を提供するのに有効な量のCGRP、および/または、症状の悪化を防止するのに有効な量のCGRPを、該患者に送達する工程を包含し、該CGRPは、制御放出組成物として該患者に送達される、方法。
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