JPH05305135A - 生物分解性のある重合体組成物 - Google Patents

生物分解性のある重合体組成物

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JPH05305135A
JPH05305135A JP4290299A JP29029992A JPH05305135A JP H05305135 A JPH05305135 A JP H05305135A JP 4290299 A JP4290299 A JP 4290299A JP 29029992 A JP29029992 A JP 29029992A JP H05305135 A JPH05305135 A JP H05305135A
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acid
polymer
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factor
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Richard L Dunn
エル． ダン リチャード
Arthur J Tipton
ジェイ． ティプトン アーサー
George L Southard
エル． サザード ジョージ
Jack A Rogers
エイ． ロジャース ジャック
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ATORITSUKUSU LAB Inc
Atrix Laboratories Inc
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 原位置で生物分解性または生物侵食性基質を
提供する組成物を提供することにある。その基質は生理
活性物質を放出するために使用され、そして／または、
動物において成長細胞や、組織再生の選択的増加に使用
される。 【構成】 生体内の原位置で固体インプラントを形成す
るに適している組成物であって、水分または体液中で
は、実質的に不溶である、生分解性、生体侵食性の熱性
可塑性重合体の液剤と、水分または、体液中に混和また
は分散する有機溶媒と、からなり、該組成物は、水分ま
たは体液と接触すると、固体の微孔性気基質を形成する
ために凝固または固体化でき、また該基質は、表皮によ
って囲まれた中心部を持っている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、熱可塑性重合体、また
は熱硬化性重合体からなる組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】重合体のインプラントは、放出系および
／または、機械的なバリアーとして役立っている。前も
って形成された膜やフィルムのようなインプラントは知
られている。しかし、これらの多くのインプラントは機
構的なバリアーまたは、放出系としての使用限界があ
り、望ましい結果をもたらさない。
【０００３】いくつかのインプラント技術は、医学や歯
学分野で使用されている。興味のある応用として、歯周
病の処置にインプラントを使用することである。外科的
手術だけでは、失った歯周組織の回復を図ることはでき
ない。
【０００４】もし、歯周帯細胞を歯肉上皮細胞または、
歯肉線維芽細胞または、造骨細胞上の歯根の表面に優先
的に移植すれば、歯周病の回復が得られることは知られ
ている。Millipore （商標）フィルターや、GORE-TEX
（商標）膜のような微孔性膜は歯周組織の再生に使用さ
れている。
【０００５】代表的な例として、歯周組織片を切り、次
いで前記の膜を歯根の表面を覆うようにして、そして歯
根の表面に沿って移動する根尖と、上皮細胞が物理的に
咬号するように外科的挿入する。
【０００６】しかし、これらの膜にはいくつかの欠点が
ある。変化しやすい結果だけでなく、その膜が生物分解
性をもたないために、組織の再生がなされた後、その膜
を取り除くために第２の外科的手術を行う必要がある。
それらの膜を使用することで感染率も高くなる。
【０００７】インプラントの外科的除去を除くために、
細線維コラーゲンやポリ乳酸およびポリガラクチン（Vi
cryl（商標））メッシュのような生物吸収性を有してい
る材質で作られた膜が使われている。結果はまちまち
で、これらの膜の治療の効果は期待できなかった。さら
に、インプラント部位にこれらの膜を位置決めし、適合
させることには時間がかかり、扱いにくい。コラーゲン
で作られている膜の分解時間は様々で、体内での異質の
蛋白質に対して有害な免疫反応を起こす危険性が高ま
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、人間をはじめとする動物においてインプラント
として使用される生物分解性か、または生物侵食性重合
体からなる組成物を提供することである。他の目的は、
前述の目的を達成した後に外科的除去の必要性を排除し
たインプラントの開発を行うことである。更に他の目的
は、インプラント部位に液体の状態で注入し、次いで、
その位置でインプラントを形成するために固体化するこ
とが可能である組成物を提供することである。さらにも
う一つの発明の目的は、結合細胞や組織の成長を促進す
るために使用され、インプラントの中心部へ上皮細胞と
上皮組織の成長を妨げる生物分解性インプラントを提供
することである。もう一つの発明の目的は、期待する時
間中、薬物や他の薬剤を放出を可能にするインプラント
を提供することである。さらに、他の目的は動物におけ
る生理的または生物的活性の増強および／または刺激に
対して、少なくとも１つの生理活性物質を調整された徐
放性を提供できるようなインプラントを提供することで
ある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】及び
【作用】本発明の目的は、原位置で生物分解性または生
物侵食性基質を提供する組成物を提供することにある。
その基質は生理活性物質を放出するために使用され、そ
して／または、動物において成長細胞や、組織再生の選
択的増加に使用されるであろう。
【００１０】その組成物は、水系媒質と体液中では実質
的には不溶性である、生物的融和性と、生物分解性また
は生物侵食性を有する熱可塑性、または熱硬化性の重合
体または、共重合体の液剤化したものである。その組成
物は、重合体基質内に付加的に孔を発生できる別の孔形
成剤を含有することもできる。
【００１１】その基質から生理活性物質が放出される
と、その物質は前記組成物中で溶けて、均質溶液となる
かまたは分散して懸濁液となる。
【００１２】本発明は、骨や結合織の疾患や、伝染病、
ガン、代謝性疾患、アレルギーのような病気の予防や治
療のための組成物の使用方法も提供している。
【００１３】本発明は、傷や消化器官の治療、神経の再
生、歯周組織の再生、骨の再生における組織再生に有効
な組成物の使用方法も提供している。
【００１４】本発明は、再生機能のような生体の生理学
的、または生物学的活性を変える組成物の使用方法も提
供している。
【００１５】
【実施例】熱可塑物重合体組成物 本発明の第一の実施例である重合体組成物は、熱可塑物
重合体及び薬学的に使用可能な有機溶媒との液剤であ
る。その組成物は、インプラント部位に液状で注入さ
れ、そこで、溶媒は廻りの水性の組織溶液中に拡散、ま
たは消散する。熱可塑性重合体はこれらの水溶液に不溶
であるので、凝固化、または固体化を起こして微孔性固
体基質、またはゼラチン基質を形成する。基質は中心部
と外側の表面層または表皮からなる二層有孔構造であ
る。重合体基質は、人間や他の哺乳動物をはじめとする
生体において原位置で形成されるインプラントとしての
使用に適している。その組成物は組織、または外科的切
開、または歯周病の空洞などの組織中の空間に施しても
よい。
【００１６】熱硬化性重合体組成物 本発明の第２の実施例である組成物は、原位置で架橋を
して、プレポリマーのまたは共重合体の固体あるいはゼ
ラチン質を形成することが出来るような熱硬化性プレポ
リマーあるいは共重合体であり、好ましくは、アクリル
エステル末端化生分解性プレポリマーの液剤である。こ
の組成物は水と体液に混和する薬学的に使用可能な有機
溶媒を含む均一な液体である。
【００１７】熱硬化性重合体組成物が原位置で架橋する
と、生じた基質はいくつかの方法の内の１つによって、
微孔性に形成される。少量のしかし適量の有機溶媒を使
用は前述した熱可塑性重合体のような細孔を造ることが
できる。
【００１８】プレポリマー材料は、二酸化炭素やその類
似化合物のような細孔を形成する成分を放出し、または
別の細孔形成剤が含有されている。細孔形成剤は、水や
組織液と溶解もしくは、実質的に混和し、熱硬化性重合
体組成物を中に混和、または分散する、適した有機また
は無機物質である。
【００１９】熱硬化性重合体組成物は、プレポリマーの
架橋反応を促進させる触媒のような硬化剤を含んでいて
もよい。硬化剤は、生体適合性である。好適に用いられ
る触媒は、過酸化ベンゾイルとアゾビス−イソブチロニ
トリルを含有している。
【００２０】重合体基質の多孔性 いくつかの因子がインプラントの重合体基質中に形成さ
れる細孔の大きさや径に影響する。溶媒または細孔形成
成分を含む熱硬化性重合体組成物からおよび熱可塑性重
合体組成物から形成された重合体基質中で、凝固または
固体化した集合体基質から周囲の組織液中で拡散してし
まうような溶媒（細孔形成剤）の作用が、基質中で細孔
を発生させ、そして２成分構造を作り出す。
【００２１】外側の成分は、内側の成分または中心部を
包みこむ表皮である。中心部は直径が約１０から１００
０ミクロンの細孔を有しており、一方、表皮は中心部と
比較すれば実質的に無孔質である。実際は表皮は中心部
よりも細径の細孔を有している。
【００２２】熱可塑性重合体組成物への細孔形成剤の添
加と熱硬化性組成物の一部としての細孔形成剤の使用
は、中心部と表皮を通して同じ径の細孔を持つ基質をも
たらす。他の因子の中で重合体基質に含まれる細孔形成
前の量および／または分量、重合体基質中で細孔形成部
位の分布は、重合体基質の細孔の大きさと、多孔性に影
響する。
【００２３】例えば、歯周組織の透導される組織再生を
増進させるように、インプラントが組織再生の目的で使
われるようなところでは、基質中の細孔の径が、インプ
ラントの重合体基質中への上皮細胞の成長を阻止するこ
とに効果があり、そして基質中に結合組織細胞の成長を
促進させるのが好ましく、さらにインプラントの基質の
多孔性と細孔の大きさは基質中に成長していく細胞に、
栄養素や成長因子などの他の成長促進物質の拡散を促進
させるものが好ましい。
【００２４】そして好ましい重合体基質中の細孔の大き
さは、３〜５００ミクロン、もっと好ましくは３〜２０
０ミクロン、より好ましくは７５〜１５０ミクロンであ
る。基質の多孔性の程度は、使っている間に破損や砕け
ることなく要求される時間の間実質的に構造上の完全を
維持できるインプラントが好ましい。
【００２５】生理活性因子 さらにその組成物は生体において少なくとも１つの生物
学的、生理学的、または治療上の効果を得られる生理活
性因子を含んでいてもよい。例えば、その因子は細胞の
成長や、組織再生を促進し、発生のコントロールを行
い、神経刺激や骨の成長をひきおこす。その因子は、ま
た他の必要な生物学的、生理学的活性も強めるであろ
う。本発明は、インプラント部位から離れたまたは隣接
する組織に、薬剤や薬物、他の生理活性因子の放出系を
機能させえる。原位置で形成されるインプラントを提供
する。
【００２６】生理活性因子は、重合体基質中に混合さ
れ、続いてまわりの組織液の中へ、そして直接関係ある
体組織や器官に徐放される。
【００２７】組成物の注入 組成物は溶液で注入するのに適した方法によって、例え
ばシリンジ、注射針、カニユーレ、カテーテル、圧力ア
プリケータやその類似物によって、インプラント部位に
注入されます。具体例の１つとして、組成物は細胞膜内
組織や、歯周病の空洞や外科的に切開投与のような穴に
直接シリンジを用いて、投与される。そこで、原位置の
混合物はその部位の輪郭や形に有った固体インプラント
を形成する。都合の良いことに、本発明の組成物は、固
体型インプラントに固有の難点を克服できるのである。
【００２８】さらに、本発明は生体における生理学的、
または生物学的作用の変用の方法を提供する。その方法
は、生体において、固体細孔性基質インプラントを生成
するために、効果的な量の前述の組成物の一つを生体に
注入することである。基質は、必要に応じて少なくとも
生理活性因子を１つ含んでおり、細胞の成長および／ま
たは、骨や神経組織のような組織形成の促進、または再
生機能などの生体における生理学的、または生理学的作
用の変用が可能である。
【００２９】本発明の組成物は、生体における原位置に
形成された生物分解性または、生物侵食性微孔性のイン
プラントを提供する。その組成物は適切な溶媒と組み合
わされた熱可塑性重合体または共重合体、もしくは細孔
形成手段を含んでいるか、それと配合された熱硬化性重
合体または共重合体から成っている。重合体また共重合
体は実際には、水、体液には不溶であり、生体の体内に
生体適合性、生体分解性、そして／または生物侵食性が
ある。その組成物は、液状で組織に注入される。そこ
で、原位置でインプラントは、形成される。その組成物
は、生体適合性があり、重合体基質は、インプラント部
位で実質的な組織刺激や組織壊死を引き起こさない。イ
ンプラントは、様々な用途があり、例えば、細胞成長や
組織再生の促進や薬剤薬品のような生理活性因子の放出
に用いられる。
【００３０】熱可塑性重合体組成物 本発明の組成物中で用いられる熱可塑性重合体は、薬物
学的に適合する重合体を含んでいる。その重合体は、細
胞の作用による生物侵食性があり、生きていない体液成
分の作用によっても生分解性がある。そして、熱したと
き柔らかくなるが、冷やしたときもとのように戻り、実
際には溶液または分散液を作るために、水混和性の担体
または溶媒中に溶解させたり分散させることも可能であ
る。熱可塑性重合体は、水溶液と溶媒成分の分散を組み
合わせることにより、生体中のインプラントとして使用
する適した固体または、ゼラチン基質を形成するために
凝固または固体化することができる。
【００３１】さしあたり、組成物に適している熱可塑性
重合体の性質は、前述の特徴を有している。その例とし
ては、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポロカプロラ
クトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ
エステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノ
ン、ポリアセタール、ポロケタール、ポリカルボン酸、
ポリオルトカルピン酸、ポリホスファーゲン、ポリヒド
ロキシフチレート、ポリヒドロキシバレート、ポロアル
キレン、シュウ酸エステル、ポリアルキレンコハ酸エス
テル、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メ
チルビニルエーテル）、ポリ（マレイン酸無水物）、キ
チン、キトサン、そしてそれらの共重合体、三量体、ま
たは組み合せ、または混合物である。特に、ポリラクチ
ド、ポリカプロラクトン、ポリグリコライドそして、そ
れらの共重合体は、熱可塑性重合体に適している。
【００３２】熱可塑性重合体溶液は、適した有機溶媒と
組み合わされて溶液にされる。特別な溶媒中での重合体
の溶解性、または混和性は、結晶や親水性や水素結合能
や重合体の分子量などの因子によって変わってしまう。
したがって、分子量や溶液中の重量体濃度は、必要とさ
れる混和性に応じて調整される。特に、好ましい熱可塑
性重合体は結晶化度が低く、水素結合の割合も小さく、
水中では溶解度が低く、そして有機溶媒中では高いもの
である。
【００３３】熱硬化性重合体組成物 本発明の組成物は、熱硬化性低重合体のプレポリマーま
たは共重合体の液剤である。その重合体は、人間を初め
とする動物において、インプラントとして使用するのに
適している。ゼラチンや固体基質を生成するために架橋
または、凝固することが可能である。熱硬化性プレポリ
マーと、その架橋した重合体と共重合体は、生体適合性
があり、生物分解性および、または生物侵食性がある。
【００３４】プレポリマーは、好ましくは低分子量重合
体または低重合体であり、それらは、プレポリマーの末
端にアクリルエステルを結合させるために、アクリルク
ロライトが反応させられた官能基を持っている。組成物
中で用いられるアクリル化プレポリマーは、いろいろな
方法を用いて合成される。それらの方法はアルコール
と、アクリル酸またはメタクリル酸のようなカルボン酸
との反応、またはエステル置換反応を利用したアルコー
ルと、アクリル酸またはメチルメタクリル酸のようなカ
ルボン酸エステル反応、そしてアルコールと、イソシア
ン酸エチルメタクリ酸エステルのようなイソシアン酸ア
ルキルアクリル酸エステルとの反応であるが、これに限
られるものではない。
【００３５】熱硬化性プレポリマーもここに記述した熱
可塑性重合体の低重合体ポリオール誘導体である。ポリ
オール末端誘導体は、適した方法によってアクリルエス
テル末端のプレポリマーに置換される。例えば、次の誘
導体は低重合ポリオール誘導体である。それらは、ポリ
ラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポ
リ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルア
ミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリア
セタール、ポロケタール、ポリカルボン酸、、ポリオル
トカルピン酸、ポリホスフォスァーゲン、ポリヒドロキ
シブチルレート、ポリヒドロキシバレート、ポロアルキ
レンオキサレート、ポリアルキレンコハク酸エステル、
ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチル
ビニルエーテル）、ポリ（マレイン酸無水物）、キチ
ン、キトサン、そしてそれらの共重合体、三量体または
組み合せ、または混合物である。
【００３６】好ましい重合体基質と熱硬化性プレポリマ
ーの調整されたインプラントは、ポリ（ＤＬ−ラクチド
−共カプロラクトン）（ＤＬ−ＰＬＣ）から成る。ＤＬ
−ＰＬＣ重合体基質を調整するためにＤＬ−ラクチド、
またはＬ−ラクチドとガンマーカプトラクトンは、末端
に水酸基を持つＰＬＣプレポリマーを生成するために、
多くの機能を持つポリオール反応剤と、凝固剤の存在下
で、共重合体化される。このポリオール末端プレポリマ
ーは、適した方法で、例えばシューテン−バウマン法
（アルコールとアシルハロゲンの反応）を用いて、塩化
アクリロイルを用いてアルコール末端をアシル化するこ
とによって、アクリルエステル末端プレポリマーに転換
される。
【００３７】触媒のような凝固剤は、プレポリマーの架
橋と基質を生成するときに結果として生成する重合体の
凝固や固体化を高めるようにアクリルプレポリマーの混
合物に加えられる。例えば、約５ｇのアクリルプレポリ
マーは、ＣＨ2 Ｃｌ2 約１ｍｌ中のベンゾイルペルオキ
シド（ＢＰ）に加える。他のアクリルプレポリマー混合
物は、室温にて固化し、またはあらかじめ熱せられた真
空オーブン中で固化する。
【００３８】ＰＬＣプレポリマーの剛性のための適した
触媒は塩基性または中性エステル交換触媒である。例え
ば、１８個以上の炭素数を持つカルボン酸、ギ酸、酢
酸、ラウリン酸、ステアリン酸、安息香酸の金属エステ
ルなどである。好ましい触媒には、オクトエートスズ、
塩化第１スズを含んでいる。
【００３９】多端官能基を持つポリオール重合開始剤
は、重合体の分子量や組成を変えるために、熱硬化性重
合体組成物中に含有されていてもよい。たとえば、エチ
レングリコールのような２端官能基をもつ重合開始剤
は、２端官能基を持つ重合体を製造する。トリメチルプ
ロパンのような３端官能基開始剤は３端官能基を提供す
る。さらに重合体または共重合体の分子量は、組成分中
の重合開始剤の濃度に依存して変化している。たとえ
ば、２端官能基重合開始剤の高濃度は、各々の重合体鎖
に対して開始剤分子が有用であり、一方、低濃度はそれ
ぞれ２つ重合体鎖に対して、１つの開始剤が有用とな
る。
【００４０】硬化剤を添加することで、プレポリマー重
合体混合物は、インプラント部位で組成物を投与するた
めの効果的な時間の間、液状を保護する。その後、架橋
反応が固体またはゼラチン状の重合体基質ができるまで
続いていく。
【００４１】従って、プレポリマーの混合物は、凝固
し、または固体化し、原位置で時間が経過し、生分解性
及び／または生物侵食性を有する重合体基質を形成す
る。
【００４２】熱硬化性重合体組成物は、微孔性の基質を
形成するための１つまたはそれ以上の材料を含んでい
る。重合体それ自身は、細孔形成を引き起こしながら、
架橋している間、揮発物質として放出される成分を含ん
でいる。代って、組成物は、前述した適切な生体適合性
のある有機溶媒を少量含んでいるし、また前述した分離
細孔形成剤を含んでいる。放出成分を含有する熱硬化性
重合体は良く知られた技術である。
【００４３】溶媒 熱可塑性重合体に適する溶媒は生体適合性があり、好ま
しくは、薬学的に許容でき、重合体成分と水とに混和
し、インプラント部位のまわりの組織液に拡散するよう
な溶液である。その溶液は、ヒルデブランド（ＨＬＢ）
溶解度で、約９(cal/cm2)1/2から１３(cal/cm2)1/2であ
る。その溶液の極性は、水にせいぜい約１０％溶解し、
溶液中に重合体組成物を溶解、または拡散することがで
きる。
【００４４】本発明によると、その組成物はインプラン
ト部位に液体で注入される。そこで、溶媒は周りの組織
液に拡散する。まわりの組織液との接触点において、重
合体の一部はインプラントの切開部分、または空洞の不
定型に合わせながら固体、またはゼラチン状態を形成す
るために、凝固または固体化する。従って、溶媒はイン
プラント部位に組成物を注入した後、重合体基質の形成
を促進しながら、まわりの組織液のなかにすばやく拡散
していく。重合体基質は、少なくとも部分的結合また
は、隣接組織にインプラントを付着させ、そして／また
は、機械的に二つの組織を結合させるために機械的な力
によって、隣接する組織に固定化することができる。組
成物における溶媒中の重合体濃度は、迅速で硬化的な溶
媒の拡散と重合体の凝固をなしえる。この濃度は、溶媒
１ｍｌあたり重合体０．０１ｇから飽和濃度までであ
り、好ましくは０．１ｇ／ｍｌから飽和濃度までであ
る。
【００４５】本発明の熱可塑性重合体組成物に使用され
る溶媒は、次のようなものである。酢酸、Ｎ−チメル−
２−ピロリドン、２−ピロリドン、炭素数２〜６のアル
コール、プロピレングリコール、アセトン、メチル酢
酸、エチル、乳酸エチルなどのアルキンエステル、メチ
ルエチルケトンのようなアルキルケトン、ジメチルフォ
ルムアミドのようなジアルキルアミド、ジメチルスルフ
ォキシド、ジメチルスルフォン、テトラヒドロフラン、
カプロラクタムのような環状アルキルアミド、デシルメ
チルスルフォキシド、オレイン酸、プロピレカルボン酸
エステル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミドのような
芳香族アミド１−ドテシルアザシミクロヘプタン−２−
オンである。
【００４６】溶媒の混合物は、決まった速度またはゆっ
くりした凝固を示して基質の凝固速度を増していく。例
えば、重合体は良溶媒、重合体組成物に対して貧溶媒ま
たは非溶媒の混合物からなる凝固促進溶媒系と組み合わ
される。溶媒混合物は、次のような２つの溶媒を適量含
んでいる。それは、混合物中では重合体は溶解している
が、インプラント部位で周りの組織液に溶媒が分散また
は拡散することによって凝固することが好ましい。
【００４７】同じ溶媒が熱硬性重合体組成物にも併用さ
れる。この場合、溶媒は組成物の液体の性質を形成しな
い。プレポリマー自体は液体である。代わりに、溶媒が
後述する２つの成分細孔基質を生成する作用がある。そ
の溶媒濃度は、そのような目的では最低になり、架橋反
応に対して不活性である。溶液は、固体のインプラント
基質を生成するためにプレポリマーを固体化しながら拡
散する。有機溶媒は、熱硬化性重合体組成物の中に細孔
を形成するのに適した量が含有されているが、実際には
たやすく架橋できる状態にプレポリマー成分を希釈する
は十分高濃度ではない。
【００４８】細孔形成と多孔性 体液や水に接触すると、熱可塑性重合体組成物は微孔性
のゼラチン状、または固体基質を形成するために凝固ま
たは固体化する。同様に、熱硬化性重合体組成物は、微
孔性固体基質を形成するために凝固する。どちらの場合
においても、細孔はいくつかの方法によって基質内に形
成される。隣接する組織液へ固体化した重合体基質また
は凝固した重合体基質（熱硬化性重合体）から溶媒、消
散、分散、拡散または徐放成分が重合体基質に細孔筋を
はじめとする細孔を形成する。
【００４９】溶媒の拡散や徐放成分は、２つの成分構造
をもった熱硬化性または熱可塑性重合体基質を生成す
る。その構造は、内部の中心部部分または層と、そして
外側の表面部分または表皮からなる。中心部の細孔は実
質的に一様であり、一方、中心部の細孔質と比較して表
皮には実質的に非多孔性である。実際に、表皮性はこれ
らの内部のものよりも小さい直径の細孔がある。
【００５０】細孔形成因子 熱可塑性重合体組成物、または熱硬化性重合体組成物の
いずれも、細孔形成因子は重合体基質に付加的な細孔を
形成する。細孔形成因子は生体適合性があり、有機媒体
と同様に体液や水にも溶解する。細孔形成因子はさらに
凝固している重合体基質外の組織液の中に拡散、または
分散する。そのために、細孔は重合体基質の中に生成さ
れる。
【００５１】熱可塑性重合体とに溶媒と併用、または任
意に最小量の溶媒を含む熱硬化性重合体に併用したと
き、細孔形成因子は分散液または懸濁液として、もしく
は溶解液として重合体と均一な混合物を形成する。混合
物はインプラント部位に注入されたとき、溶媒および／
または細孔形成因子は、凝固重合体基質のなかに微小孔
筋を形成しながら、まわりの組織液に消散、または分散
する。任意に、細孔生形因子は重合体基質のなかに混ぜ
てもよく、そして、溶媒よりも遅い速度でまわりの組織
液に分散、もしくは生物分解、または生体侵食によって
基質から放出される。細孔形成因子の包合を通じて形成
される微孔性基質は、基質構造全体でその細孔は実質的
に同じ大きさである。
【００５２】さらに、細孔形成因子は熱可塑性重合体と
溶媒、または基質が生成される前の熱硬化性プレポリマ
ー、もしくは共重合体基質と組み合わされる。細孔形成
因子は重合体とともに混合溶媒、または分散液を形成し
てもよい。
【００５３】細孔形成因子は薬物的に許容される有機ま
たは無機溶解物質を含有している。その物質は、実質的
には水や体液に溶解し、体液の中に原位置で形成した基
質から消散するであろう。細孔形成因子は、また水溶性
物質にすばやく分解していく水不溶性であってもよい。
本発明の熱可塑性重合体組成物において、細孔形成因子
は重合体の成分と均一な混合物を生成するために有機溶
媒に溶解または分散することがさらに好ましい。適した
細孔生成因子は、例えば、スクロースやデキストロース
のような糖と、塩化ナトリウムやカルボン酸ナトリウム
のような塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコールそして
ポリビニルピロリドンのような重合体を含有している。
【００５４】組成物における重合体に相対的な細孔形成
因子の濃度は、必要な細孔形成の程度によって変化する
であろう。一般に、この濃度は重合体１ｇあたり細孔形
成因子０．０１ｇから、約１ｇまでの範囲である。
【００５５】基質に形成される細孔の大きさまたは直径
は、重合体基質内の細孔形成因子の大きさと／または分
布によって変化するものである。例えば、相対的に重合
体混合物に比較的に不溶である細孔形成因子が細孔形成
因子の大きさに相当する、直径の細孔を発生するため
に、粒子の大きさに応じて組成物中に選択的に含まれて
もよい。重合体混合物に溶解する細孔形成因子は、混合
物と形成された重合体基質内の分布および／または凝固
のパターンに応じて重合体基質の細孔の大きさ、多孔性
を変えられる。
【００５６】組成物中の溶媒とまたは細孔形成因子のよ
うな水溶性成分の濃度は、重合体基質の多孔性を変化さ
せる。例えば、高濃度の水溶性物質を含む組成物は、多
孔性の度合が高い重合体基質を生成する。
【００５７】骨細胞再成長と組織再生に効果的なインプ
ラントを供給するために、細孔の直径が約３〜５００ミ
クロン、好ましくは約３〜２００ミクロン、最も好まし
くは７５〜１５０ミクロンである。さらに、基質と最適
の構造状態の中に、最適な細胞や組織の内方成長を促進
するために、基質は約５〜９５％、それよりも約２５〜
８５％の多孔性である方がよい。
【００５８】重合体基質内の細孔直径と分布は次のよう
に測定する。例えば、重合体基質の交差部分の試験によ
り、電子顕微鏡走査により測定する。重合体基質の多孔
性は、次のような適当な方法により測定する。例えば、
水銀侵入多孔性測定法、特定の重力または比重比較、電
子顕微鏡走査写真による計算などである。その上、多孔
性は重合体組成物に含まれる水溶性物質の割合、または
パーセントに応じて計算される。例えば、約３０％の重
合体と約７０％の溶媒および／または、他の水溶性物質
を含む組成物は、約７０％の多孔性を持つ重合体基質を
生成するであろう。
【００５９】さらに、インプラントの特定の目的、例え
ば、組織再生や薬品や薬剤の一定時間の放出の目的が達
成されるような効果的な多孔性と細穴構造を有する基質
を生成するために、重合体基質から細孔生成因子はすば
やく分散していくものが好ましい。
【００６０】再生組織インプラント 組成物は、インプラント部位に注入される。例えば、原
位置は全体の組織または歯周病の空洞組織、弱組織障
害、外科的切開の役に立たない全組織または組織であ
る。組成物は、再生組織の部位に注入されるとき、好ま
しくはインプラントは再生組織の成長を促進するための
界面を供給する。例えば、骨組織のような硬い組織の再
生を促進するために、重合体基質は徐々に体液によっ
て、吸収、または浸食されるような基質と置きかわる。
新しい骨細胞成長の援助を提供する。
【００６１】微孔性重合体基質は、インプラント部位で
の生分解性および／または生体侵食性が可能である。本
発明によると、特定の重合体と重合体の分子量は要求さ
れる期間や重合体基質の分解、侵食時間間隔、例えば、
数週間や年のような時間に応じて、組成物中で変えられ
る。インプラントは、細胞成長と組織再生を促進するた
めに使われるとき、まわりの細胞や組織からの細胞成長
による基質の置換に効果的な速度で崩壊していくことが
好ましい。
【００６２】生理活性因子 インプラントを形成される部位は、また、周囲や遠隔の
体組織や器官へ生理活性因子の送達機構も有していても
よい。単独で、または存在する組成物やインプラントと
組み合わされた生理活性因子は、医薬品、または適合す
る生物学的、生理学的、もしくは薬理学的活性物質を含
有する。それらの活性物質は、人間をはじめとする、生
体に部分的、または全体的に生物学的、または生理学的
作用があり、そして、重合体基質からまわりの体液に放
出されうる。
【００６３】生理活性因子は、重合体と均一な混合物を
有するような溶媒および／または重合体に溶解し、重合
体と分散または懸濁を生成するような溶媒および／また
は重合体に不溶であってもよい。生理活性因子は、イン
プラント部位に組成物を注入する前に、熱硬化性重合体
組成物を組み合わせることが非常に好ましい。さらに、
生理活性因子は、熱硬化性重合体の架橋反応を防げる官
能基を含有していないことが好ましい。これらの状態
は、生理活性因子の構造と、熱硬化性重合体の反応成分
を比較することによりいくつかの技術によって決めるこ
とができる。
【００６４】インプラント部位に組成物を注入すると
き、生理活性因子は重合体基質に組み込まれる。基質は
生分解、そして／または生体侵食されるので生理活性因
子は、制御された速度でまわりの組織液に放出される。
例えば、重合体基質は、生理活性要因が効果的および／
または物質的な量を基質から放出した後で分解していく
ことが好ましい。水に低溶解である、生理活性因子例え
ばペプチドやタンパク質の放出は、まわりの組織液に直
接にその因子をさらすために、重合体基質の物質的部分
が分解していく必要がある。したがって、基質からの生
理活性因子の放出は、水への生理活性因子の溶解性、基
質内への生理活性因子の分布、または重合体基質の大き
さや形や多孔性の溶解度や生理分解性、その他の因子に
よって変化する。
【００６５】組成物と、原位置で形成されたインプラン
トは、必要とされる要求される放出の概要と放出時間に
応じて生理学的、生物学的、薬学的及び／または治療的
効果を提供するために効果的な量の生理活性因子を含ん
でいる。そして、さらに好ましくは生理活性因子は、適
した溶液、または分散液の粘性を得るために効果的な量
が重合体組成物に含まれる。
【００６６】加えて、生理活性因子は、インプラントの
重合体基質中の細孔形成剤または細孔生成能のある物質
として作用する。基質中に選択的な細胞成長を促進させ
るためには、たとえば、生理活性因子は基質中に新しく
形成していく細孔に細胞が移入成長していく速度とほぼ
同じ速度で重合体基質から放出されていくことが好まし
い。
【００６７】生理活性因子も細胞と組織の成長と生存の
促進／または細胞、例えば、血液細胞、神経、筋肉、骨
髄、骨細胞、骨組織などの機能作用の増大が可能である
物質、またはそれの代謝前駆物質であってもよい。例え
ば、生理活性因子は、神経成長を促進させる物質であっ
てもよく、具体的には、ガングリオシド、ホスファチジ
ルセリン、神経成長因子、脳由来神経親和性因子、繊維
芽細胞成長因子などである。特に、原位置のインプラン
トは、多孔性を有している外側の表面を現すことによっ
て、歯周組織の再生を高めることが可能である。その多
孔性は、誘導される組織再生を促進するために露出され
た根の表面と侵食している上皮細胞の間に、物理的バリ
アーとして、供給される。
【００６８】組織成長を促進するために、生理活性因子
は硬いもしくは柔らかいの組織またはその組み合わせた
もののどちらかである。適した細胞成長促進因子は、次
のようなものを含有している。それは、例えば、フィブ
ロネクチン（ＦＮ）、内皮細胞由来成長因子（ＥＣＧ
Ｆ）、接合付着抽出物（ＣＡＥ）、ヒト成長ホルモン
（ＨＧＨ）、歯周帯成長因子、線継芽細胞成長因子（Ｆ
ＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞成
長因子（ＥＧＦ）、タンパク質成長因子、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、形質転換成長因子（ＴＧＦβ−
２）、インスリン様成長因子II（ＩＬＧＦ−II）、ヒト
αトロンビン（ＨＡＴ）、骨誘導因子（ＯＩＦ）、骨形
態遺伝タンパク質（ＢＰＭ）または、そこから由来され
るタンパク質、無機質脱落(demineralized) 骨基質、そ
してその放出因子である。
【００６９】さらに、その因子は次のような骨成長促進
物であってもよい。されは、水酸化リン灰石、リン酸ト
リカルシウム、ジリン酸またはトリリン酸、アンチエス
トロゲン、フッ化ナトリウム調整物、天然骨に似たカル
シウム含有割合のリン酸物質などである。
【００７０】骨成長促進物は、例えば、骨のかけら骨お
よび／または歯の結晶やミネラルの一部、合成水酸化リ
ン灰石、他の適当な状態であってもよい。その因子は、
異常なカルシウムやリン酸の代謝のような代謝性の骨の
疾患の治療を可能とするような、代謝性の骨に作用する
ことができる。その疾患は、骨の再吸収を妨げまたは、
骨のミネラル化を促進しまたは、石灰化を妨げることに
よりおこる。
【００７１】以下、参考文献を記載するので、詳細につ
いてはそれらを参照されたい。それらは、Bendeictらの
アメリカ特許No.4,939,131、Gallらのアメリカ特許No.
4,942,157、Young らのアメリカ特許No.4,894,373、Wal
sdorfらのアメリカ特許No.4,904,478、そしてBaylink
らのアメリカ特許No.4,911,931、Hayward らのアメリカ
特許No.4,916,241、Peterlikらのアメリカ特許No.4,92
1,687、Bolanderらのアメリカ特許No.4,902,296、Urist
のアメリカ特許No.4,294,753、Urist のアメリカ特許N
o.4,455,256、Urist のアメリカ特許No.4,526,909、Uri
st のアメリカ特許No.4,563,489、Urist のアメリカ特
許No.4,596,574、Urist のアメリカ特許No.4,619,989、
Urist のアメリカ特許No.4,761,471、Urist のアメリカ
特許No.4,789,732、Urist のアメリカ特許No.4,795,80
4、そしてUrist のアメリカ特許No.4,857,456である。
【００７２】適した生理活性因子はインプラント部位の
感染を妨げるのに有効な物質、例えば抗ビールス、抗細
菌、抗寄生虫や抗菌物質とそれらの組合せも含むもので
ある。その因子はさらに、刺激作用、鎮静作用、催眠作
用、鎮痛作用、抗痙攣作用などの物質が使用できる。
【００７３】放出機構は、単独にまたは組み合わせの多
くの生理活性因子を含有している。これらの生理活性因
子は、例えば、次のような物質を含んでいるが、それだ
けに限定されない。
【００７４】ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルド
ロチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメ
タゾンなどの抗炎症物質。
【００７５】ペニシリン、セファロスポリン、バンコマ
イシン、バチトラシン、ポリアイシン、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ストレ
プトマイシンなどの抗菌物質。
【００７６】キナクリン、クロロキン、キニーネなどの
抗寄生虫物質。
【００７７】ナイスタチン、ゲンタマイシン、ミコナゾ
ール、トルナフテート、ウンデサイクリック酸とその塩
などの抗菌物質。
【００７８】ビダラビン、非環状ビールス、リバリビ
ン、塩酸アマンタジン、ヨウ化デオキシウリジン、ジデ
オキシウリジン、インターフェロンなどの抗ビールス物
質。
【００７９】メトトレキサート、５−フルオロウラシ
ル、ブレオマイシン、腫瘍壊死要因、毒素共役腫瘍特異
抗体などの抗ガン物質。
【００８０】サリチル酸、サリチル酸エステルまたは塩
類、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、
フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダック(sul
indac)、トルメチン、ゾメピラクなどの鎮痛物質。
【００８１】コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、リ
ドカインなどの局所麻酔。
【００８２】ヘパチチス、インフルエンザ、風しん、耳
下線炎、ドイツ風しん、血友秒、ジフテリア、破傷風、
狂犬病、ポリオなどのワクチン。
【００８３】トランキライザー、鎮静剤、抗高圧剤、睡
眠剤、交感神経β−遮断薬、ドーパミンなどの中枢神経
因子。
【００８４】刺激因子群、上皮成長因子、エリスロポエ
チン、フィブロブラスト成長因子、中枢神経成長因子、
ヒト成長ホルモン、血小板由来成長因子、インスリン様
成長因子など成長因子。
【００８５】プロゲステロン、エストロゲン、テストス
テロン、ホルモン刺激嚢、絨毛膜ゴナトトロピンインス
リン、エンドルフィン、ソマトトロピンなどのホルモ
ン。
【００８６】ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミ
ン、クロルシクリジン、プロメタジン、シメチジンテル
フェナジンなどの抗ヒスタミン。
【００８７】塩酸ベラパミル、ジギタリス、ストレプト
キナーゼ、ニトログリセリンパパベリン、リン酸ジソピ
ラミド、重硝酸イソソルビドなどの心臓欠陥因子。
【００８８】塩酸シメチジン、ヨウ化イソピラミド、臭
化プロパンテリンなどの抗潰瘍剤。
【００８９】硫酸メタプロターナル、アミノフィリン、
アルブテロールなどの気管拡張剤。
【００９０】テオフィリン、ナイアシン、ニコチン酸エ
ステル、硝酸アルミ、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニ
フェジピンなどの血管拡張剤。
【００９１】生理活性因子は次のような形で組成物中に
含有されてもよい。例えば、非帯電分子、分子物、塩
類、エーテル、アミド、または効果的な生理学的作用も
しくは、生物学的作用を有する他の形態である。
【００９２】本発明の組成物の注入は、結局、医師や適
当であるならば、歯科医師などの疾病治療の医療専門家
の知識と実施によって、なされるだろう。その特定の組
成物の選択は、扱われる悪状況、または状況によるだろ
う。そして、その選択は往診する医療専門家によってな
されるだろう。シリンジの適用または、組織内へまた組
織に供給できる他の手段を行ってもよい。
【００９３】生理活性因子なしでは、その組成物は細胞
成長と組織修復の促進機構として、機能されうる。生理
活性因子がある場合、その組成物は、その能力の中だけ
に機能されるのではなく、生理活性因子の機能も発揮す
るだろう。
【００９４】患部に注入される組成物の量と濃度は、一
般的に予想される作業でなされるもので十分であろう。
その作業が空洞箇所を埋めているならば、その作業がな
されるために、十分な組成物が注入される。生理活性因
子の注入に対して、放出速度と量については、生理活性
因子の生産者の意見に従うと良い。一般に、液状重合体
混合物における生理活性因子の濃度は、混合物１ｇあた
り０．０１ｍｇから４００ｍｇである。
【００９５】有利なことに、重合体組成物はインプラン
ト部位に、例えば、シリンジ注射によって注入される。
そこに、組成物は原位置で固化する。その結果生じるイ
ンプラントは、そのようにして外科的切開を必要とせず
にインプラント部位に注入される。
【００９６】本発明の様々な特殊薬剤と具体的説明と技
術は、文献に記述されている。しかし、多くの修正と修
飾が本発明の真意の範囲内において、なされることは理
解されるであろ。
【００９７】例１ 約５％のカルボン酸ナトリウムとクエン酸を当量分子混
合物と、約３４．８％のポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ
−ＰＬＡ）と、約６０．２％のＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）からなる混合物は、重合体中に、カルボン酸
ナトリウムとクエン酸を懸濁することにより生成され
る。ＤＬ−ＰＬＡ重合体は、約３０，０００ダルトンの
分子量である（０．３８ｄＬ−ｇの固有粘度） 混合物の１滴をリン酸−緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）、ま
たは水の入った容器の中に落とすと沈殿する。その容器
は約４８時間、３７℃の振動温浴漕におかれる。その標
本は、それから温浴漕からだされ、電子顕微鏡走査（Ｓ
ＥＭ）による試験の前に真空中で乾燥される。その結果
生じたものは、直径約５ミクロンの細孔と、約６５％の
多孔性を有していた。
【００９８】例２ 約５％のショ糖と約３４．８％のＤＬ−ＰＬＡと約６
０．２％のＮＭＰから混合物は、例１にしたがって、生
成される。その多孔性標本は、直径約３ミクロンの細孔
と、約６５％の多孔性を有していた。
【００９９】例３ 約５％の重合体（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）と、約
３４．８％のＤＬ−ＰＬＡと、約６０．２％のＮＰＭか
らなる混合物は、例１にしたがって、生成される。その
多孔性標本は、直径約５〜１０ミクロンの細孔と、約６
５％の多孔性を有していた。
【０１００】例４ 約１０％のＰＶＰと、約３３％のＤＬ−ＰＬＡと、約５
７．０％のＮＭＰからなる混合物は、例１にしたがって
生成される。その多孔性標本は、直径約５〜２０ミクロ
ンの細孔と、約６５％の多孔性を有していた。
【０１０１】例５ この例において、混合物は、２つの異なる分子量の約５
０％のＤＬ−ＰＬＡと、約５０％のＮＭＰからなる。水
溶性で、低分子量のＤＬ−ＰＬＡ（約２０００ダルトン
の分子量）は、０．３８ｄＬ／ｇの固有粘度である、よ
り高分子量のＤＬ−ＰＬＡ（約３０，０００ダルトンの
分子量）と混合させるＤＬ−ＰＬＡ混合物は、約３８％
の低分子量のＤＬ−ＰＬＡと、約１２％のより高分子量
のＤＬ−ＰＬＡと、約５０％のＮＭＰからなる混合物を
生成するために、ＮＭＰに溶解する。この混合物は、そ
れから例１にしたがって沈殿し、真空中にさらされ、乾
燥する。その多孔性標本は、直径約１０〜５０ミクロン
の細孔と、約５０％の多孔性を有していた。
【０１０２】例６ 約５％エトキジヒドロキシサンギナリン(SaOEt) と、２
７．５％のＤＬ−ＰＬＡと、６７．５％のＮＭＰからな
る混合物は、例１に従って生成される。SaOEtは、ベン
ゾフェナンスリジンアルカロイジ由来抗菌物質である。
その多孔性標本は、直径約１５〜３０ミクロンの細孔
と、約７０％の多孔性を有していた。
【０１０３】例７ 約５％のSaOEt ２７．５％のＤＬ−ＰＬＡと、６７．５
％ＮＭＰからなる混合物は、例１にしたがって生成され
る。ＤＬ−ＰＬＡ成分は約１０，０００ダルトンの分子
量を待つ。その多孔性標本は、直径約４〜８ミクロンの
細孔を生成する。湿式で標本は、約０〜２５mmの間隔で
の走査によるＸ線写真によって試験された。その標本
は、多孔性を全体にもつ約７０％の多孔性を示した。
【０１０４】例８ 約５％の塩化サンギナリン(SaCl)と、約４７．５％のＤ
Ｌ−ＰＬＡと、約４７．５％のＮＭＰからなるインプラ
ントは、ヒト患者の歯周病の空洞に注入される。ＳａＣ
ｌは、ベンゾフェナンスリジンアルカロイド由来抗菌抗
炎症物質である。２８日後、インプラントは移され、真
空内で乾燥され、ＳＥＭによって試験された。約１〜２
ミクロンと約１０〜２０ミクロンの直径の細孔が検出さ
れた。およそ細孔の５０％は、１０〜２０ミクロンであ
った。インプラントは、全体で約５０％の多孔性を有し
ていた。
【０１０５】例９ 約３３％のＰＶＰと、約３３％のＤＬ−ラクチドとグリ
コライド（ＤＬ−ＰＬＧ）５０／５０共重合体、そし
て、約３４％のＮＭＰからなる混合物は、例１にしたが
って生成される。その多孔性標本は、約３〜１０ミクロ
ンの多孔性を有していた。その標本の試験が、次のこと
がわかった。それは、細孔は相互関連網状組織のように
配列されていることである。標本は６５％の多孔性を有
する。
【０１０６】例１０ 組織成長と細胞結合因子であるフィブロネクシンの凍結
乾燥標本は、約１３．２重量％の凍結乾燥フィブロネク
シン、約３０．４重量％のＤＬ−ＰＬＡと約５６．４重
量％のＮＭＰからなる分散をつくるために、ＮＭＰの中
のＤＬ−ＰＬＡの溶液を加える。凍結乾燥が進行するに
つれて、凍結乾燥フィブロネクシンは、約０．８９％の
活性成分を持つ多様な塩を含有する。この分散は、リン
酸−緩衝液に加えられる。その中で、それは固体基質に
凝固する。溶解液は、振とうしながら３７℃に保たれ、
溶解液内にフィブロネクシンが高濃度に存在しないよう
に定期的に交換される。その溶解液は、ピアースＢＣＡ
タンパク質分析方により全タンパク質濃度を測定した。
１日後、フィブロネクシンの約１２％が放出され、２日
後約２５％、３日後約２６％、４日後約２８％、５日後
約３０％、７日後約３３％が放出された。インプラント
の固体基質の多孔性は、最初約５５％である。基質の多
孔性段階は、フィブロネクシン成分が時間を通じて放出
されるにしたがって、進行した。直径３ミクロン以上の
細孔は、フィブロネクシン成分の溶解によって生成され
た。
【０１０７】例１１ ノルエチンドロンとエチニルトラジオール、バースコン
トロール因子は、約１０重量％のノルエチンドロン、約
１重量％のエチニルトラジオール、約３３重量％のＤＬ
−ＰＬＡ、約５６重量％のＮＭＰを含む液体混合物を生
成するために、ＮＭＰにＤＬ−ＰＬＡ溶液を加えられ
る。それから、混合物は動物の皮下注射される、皮下で
は、その混合物は固体微孔膜インプラントを生成するた
めに凝固する。血液中のノルチエンドロンとエチニルト
ラジオールの量は、時間を経過しても測定できる。妊娠
率の効果も測定できた。
【０１０８】インプラントは時間を通じて、継続的にバ
ースコントロール因子を放出するために、有益に作用
し、外科的手術によってとり除く必要はない。
【０１０９】例１２ 抗アレルギー剤のテルフェナジンは、約１０重量％のテ
ルフェナジン、約３３重量％のＤＬ−ＰＬＡ、約５７％
のＮＭＰを含む液状混合物を生成するために、ＮＭＰに
ＤＬ−ＰＬＡ溶液を加えられる。それから、混合物は動
物の皮下に注射される。皮下では、その混合物は固体微
孔膜インプラントを生成するために凝固する。血液中の
テルフェナジンの量は、時間がたっても測定できた。ア
レルギー症状を抑えるインプラントの効率も測定でき
た。
【０１１０】例１３ 骨片と骨形態成タンパク質は、約１０重量％の骨片、約
１重量％の骨形態成タンパク質、約５重量％のＰＶＰ、
約３３重量％のＤＬ−ＰＬＡ、約５１％のＮＭＰを含む
液状混合物を生成するために、加えられる。それから、
混合物は圧搾された頬骨における骨欠損に充填するため
に注射される。混合物は原位置の形に適合し、損傷した
組織に充填されながらその部位で凝固する。骨組織の回
復と再生は、時間を経過しても確認できる。
【０１１１】例１４ 排卵刺激物質である、羊ようの卵胞刺激ホルモンは、約
２重量％の羊ようの卵胞刺激ホルモン、約４１重量％の
ＤＬ−ＰＬＡ、約５７％のＮＭＰを含む液状混合物を生
成するために、加えられる。その溶液は、固体微孔膜イ
ンプラントを生成するため、ウシに皮下注射される。排
卵周期は発情後、４〜６日と測定される。
【０１１２】
【発明の効果】以上説明したように本発明によれば、原
位置で生物分解性または生物侵食性基質を提供すること
ができた。
【０１１３】また本発明によれば、インプラント部位に
液体の状態で注入し、次いで、その位置でインプラント
を形成するために固体化することが可能である組成物を
提供できた。また結合細胞や組織の成長を促進するため
に使用され、インプラントの中心部へ上皮細胞と上皮組
織の成長を妨げる生物分解性インプラントを提供でき
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｚ 7433−4Ｃ 47/26 Ｚ 7433−4Ｃ 47/30 Ｚ 7433−4Ｃ (72)発明者 アーサー ジェイ． ティプトン アメリカ合衆国 コロラド州 80524 フ ォート コリンズ， ガーフィールド ス トリート 412 (72)発明者 ジョージ エル． サザード アメリカ合衆国 コロラド州 80525 フ ォート コリンズ， ブレントフォード レイン 1512 (72)発明者 ジャック エイ． ロジャース アメリカ合衆国 コロラド州 80524 フ ォート コリンズ， グリーンフィールド コート 713

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体内の原位置で固体インプラントを形
    成するに適している組成物であって、 水分または体液中では、実質的に不溶である、生分解
    性、生体侵食性の熱性可塑性重合体の液剤と、水分また
    は、体液中に混和または分散する有機溶媒と、からな
    り、該組成物は、水分または体液と接触すると、固体の
    微孔性気基質を形成するために凝固または固体化でき、
    また該基質は、表皮によって囲まれた中心部を持ってい
    ることを特徴とする生分解性のある重合体組成物。
  2. 【請求項２】 前記中心部は細孔を有しており、前記表
    皮は中心部の多孔性と比較して、実質的に非多孔性であ
    る請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】 前記中心部と前記表皮は、両方とも実質
    的に細孔がある請求項１の組成物。
  4. 【請求項４】 前記組成物は、さらに細孔形成材を含有
    してなる請求項１の組成物。
  5. 【請求項５】 請求項４による組成物において、前記細
    孔形成材は糖類、塩、または水溶性重合体、または水溶
    性物質に崩壊する水不溶物質である請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】 前記熱可塑性重合体は、ポリラクチド、
    ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、
    ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリ
    オルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、
    ポリケタール、ポリカルボン酸、ポリオルトカルボン
    酸、ポリリン酸、ポリ水酸化ブチル酸、ポリ水酸化吉草
    酸、ポリアルキレン、オキサレート、酢酸ポリアルキレ
    ン、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリメチルビニルエ
    ーテル、キチン、キトサン、そして共重合体、テル重合
    体、及びそれらのいずれかの組み合わせからなる群から
    選択される物質である請求項１の組成物。
  7. 【請求項７】 前記溶液は、Ｎ−メチル−２−ピロリド
    ン、２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコー
    ル、プロピレンカルボン酸、アセトン、酢酸、エチル酢
    酸、エチル乳酸、メチル乳酸、メチルエチルケトン、ジ
    メチルフォルアミド、ジメチルスルフォキシド、ジメチ
    ルスルフォン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、
    デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、Ｎ，Ｎ−ジ
    エチル−ｍ−トルアミド、そしてドデシルアザシクロヘ
    プタン−２−オネおよびそれらのいずれかの組み合わせ
    からなる群から選択されるものである請求項１の組成
    物。
  8. 【請求項８】 前記組成物は、少なくとも１つの生理活
    性因子を含有してなる請求項１の組成物。
  9. 【請求項９】 前記生理活性因子は、天然、または人
    工、または組み換えＤＮＡ由来ポリペプチド、またはそ
    の誘導体である請求項８の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記生理活性因子は、坑炎症剤、抗菌
    剤、坑寄生虫剤、坑真菌剤、坑ビールス剤、坑ガン剤、
    坑神経剤、麻酔薬、ワクチン、中枢神経因子、成長因
    子、ホルモン、坑ヒスタミン剤、骨誘導因子、心血管因
    子、抗潰瘍剤、気管拡張因子、血管拡張因子、生成制御
    因子、受胎促進因子。からなる群から選択される物質で
    ある請求項８の組成物。
  11. 【請求項１１】 生体内での原位置で固体インプラント
    を生成する組成物であって、生分解性、または生物侵食
    性の熱硬化性重合体の液剤からなり、表皮によって囲ま
    れる中心部をなす微孔性基質を形成可能である組成物。
  12. 【請求項１２】 前記中心部には細孔があり、前記表皮
    は前記中心部の多孔性と比較して、実質的に非多孔性で
    ある請求項１１の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記中心部と表皮は、両方とも実質的
    に細孔がある請求項１１の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記組成物は、細孔形成材、または水
    分と体液に混和、または分散しやすい有機溶液、または
    その組み合わせを含有してなる請求項１１の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記細孔形成材は糖、塩、または水分
    溶解重合体、または水分混合有機溶液である請求項１４
    による組成物。
  16. 【請求項１６】 前記重合体は重合体基質を生成するた
    めに、架橋合の可能なアクリルエステル末端を持つ、生
    分解性プレポリマーである請求項１１による組成物。
  17. 【請求項１７】 前記アクリルエステル末端を持つ、生
    物分解性プレポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコラ
    イド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、
    ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステ
    ル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケター
    ル、ポリカルボン酸、ポリオルトカルボン酸、ポリリン
    酸、ポリ水酸化ブチル酸、ポリ水酸化吉草酸、ポリアル
    キレンオキサレート、酢酸ポリアルキレン、ポリリンゴ
    酸、ポリアミノ酸、ポリメチルビニルエーテル、キチ
    ン、キトサン、そして共重合体、テルポリマー及びそれ
    らの組み合わせからなる群から本質的に選択される物質
    である請求項１６の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記組成物は、さらに凝固剤を含む請
    求項１１による組成物。
  19. 【請求項１９】 前記組成物は、さらに熱硬化重合体の
    熱硬化反応を妨げる官能基を持たない生理活性因子を、
    少なくとも１つ含んでいる請求項１１による組成物。
  20. 【請求項２０】 前記生理活性因子はポリペプチドであ
    るか、または天然、合成、または組換えＤＮＡ由来誘導
    体である請求項１９による組成物。
  21. 【請求項２１】 前記生理活性因子は、坑炎症剤、抗菌
    剤、坑寄生虫、坑真菌剤、坑ビールス剤、坑ガン剤、坑
    精神剤、麻酔薬、ワクチン、中枢神経因子、成長因子、
    ホルモン、坑ヒスタミン剤、骨誘導因子、真血管因子、
    坑潰瘍剤、気管拡張因子、血管拡張因子、、生成制御因
    子、受胎促進因子からなる群より選択される化合物であ
    る組成物。
  22. 【請求項２２】 実質的に水分と体液に不溶である生物
    分解性、または生物侵食性の熱可塑性重合体組成物の液
    剤を生体の原位置に所定量注入し、有機溶媒を体液に混
    和、又は分散させることにより、表皮によって囲まれる
    中心部をなす固体微孔性基質を形成し、固体インプラン
    トを生成する生物学的、または生理学的作用を変更する
    のにに適したインプラントの形成方法。
  23. 【請求項２３】 前記インプラントは組織再生を促進す
    ることが可能である請求項２２の形成方法。
  24. 【請求項２４】 前記インプラントは組織の空洞を埋め
    ることが可能である請求項２２の形成方法。
  25. 【請求項２５】 前記組成物は、少なくとも１つの生理
    活性因子を含んでいる請求項２２の形成方法。
  26. 【請求項２６】 前記生理活性因子は、抗炎症剤、抗寄
    生虫、抗真菌剤、抗ビールス剤、抗ガン剤、抗精神剤、
    麻酔薬、ワクチン、中枢神経因子、成長因子、ホルモ
    ン、抗ヒスタミン剤、骨誘導因子、心血管因子、抗潰瘍
    剤、気管拡張因子、血管拡張因子、生成制御因子、受胎
    促進因子からなる群より選択される化合物である請求項
    ２２の形成方法。
  27. 【請求項２７】 生理活性因子は再生組織の生物学的、
    または生理学的作用にかえるものである請求項２５の形
    成方法。
  28. 【請求項２８】 実質的に水分、または体液に不溶であ
    る生物分解性、生物侵食性熱硬化性重合体組成物の液剤
    を所定量、生体の原位置に注入し、表皮によって囲まれ
    る中心部をなす微孔性基質を生成するために硬化し、固
    体インプラント形成する生物学的、または生理学的作用
    を変更するのに適したインプラントの生成方法。
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