CN101180086A - 用于经视网膜下递送的持续释放植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗眼特别是具有眼功能障碍或疾病的哺乳动物的眼的持续释放植入物和方法。通过使用此处描述的植入物和方法，可将一种或多种生物活性剂的递送定位在想要的治疗位点，特别是脉络膜和视网膜。

Description

用于经视网膜下递送的持续释放植入物
本申请要求2005年4月8日提交的标题为“SUSTAINED DELIVERYDEVICES FOR THE CHOROID AND RETINA AND METHODS FOR SUBRETINALADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS TO TREAT AND/OR PREVENTRET INAL DISEASES，”的美国临时申请系列号60/669,701的利益，其在此以其全文引用作为参考。
发明领域
本发明涉及用于治疗眼睛特别是具有眼功能障碍或疾病的哺乳动物的眼的持续释放植入物和方法。更特别地，本发明涉及植入物和用于通过使用一种或多种植入物视网膜下施用一种或多种生物活性剂的方法。通过使用此处描述的植入物和方法，可将一种或多种生物活性剂的递送定位在想要的治疗位置，特别是脉络膜和视网膜。
发明背景
存在许多哺乳动物的威胁视力的病症或眼疾病，包括但不限于视网膜、视网膜色素上皮细胞(RPE)和脉络膜的疾病。这些成胁视力的疾病包括，例如，眼内新生血管疾病、眼炎症和视网膜变性。这些疾病状态的特殊实例包括糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜剥离、镰状红细胞视网膜病、与年龄相关的黄斑退行性改变、视网膜新生血管形成、视网膜下新生血管形成、发红性虹膜炎病、后色素层炎和全色素层炎、赘生物、视网膜母细胞瘤、假神经胶质瘤、新生血管性青光眼、由联合玻璃体切割术和晶状体切开摘出术造成的新生血管形成、血管疾病、视网膜缺血、脉络膜血管功能不全、脉络膜血栓症、视神经的新生血管形成、糖尿病性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、黄斑水肿、色素性视网膜炎、视网膜静脉闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变、血管样条纹和视网膜动脉阻断以及由于眼的穿透或眼损伤造成的新生血管形成疾病。
例如，与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)是美国50岁和以上的高加索人中不可逆严重中央视觉丧失的首要原因。根据1990的美国调查，估计大约750,000位65岁以上的人具有由AMD引起的一只或两只眼的严重视觉缺损。此外，预计AMD病例的数目从1970年的270万增加至2030年时的750万人。
大约80％的AMD病例涉及非新生血管形成病症，对于该病症无有效的治疗法。对于其余涉及新生血管形成的病例，目前可获得的治疗也是不太理想的。也许广为人知的治疗法是光动力疗法(PDT)，然而，尽管该疗法在眼科和金融投资社区已受到极大的关注，但该疗法只在大约20％的新生血管AMD病例中起作用。此外，该特定的疗法不是简单或便宜的疗法。该方法通常需要在至少两年内每三个月重复一次，总共花费大约$12,250。
目前正在研究许多用于治疗AMD的新生血管抑制剂。例如已知沙立度胺是强有力的新生血管抑制剂。然而其全身性副作用包括周围神经病变、中枢神经系统抑制和胚胎毒性。此外，这些全身性副作用已使得给患者施用以治疗视网膜下新生血管形成的剂量受到限制。老年患者中血管发生的全身性抑制也可干扰侧支循环的发生，所述侧支循环在预防中枢神经系统和心脏缺血事件中起着重要作用。
已发展了许多将药物递送至组成下文中描述的哺乳动物的眼的多种组织或结构以治疗广泛的眼功能障碍或疾病的技术和方法。然而，已证明将药物、蛋白等递送至哺乳动物的眼以获得想要的治疗或医疗效应，特别是对于视网膜和/或脉络膜的治疗效应是具有挑战性的，这主要是由于眼和其组成部分的几何形状、精致结构和/或行为造成的。在下文中描述了用于递送药物至眼组织的多种常规方法或技术和其缺点的概述。
药物的口服法或在眼部以外的位点上的药物注射可给全身提供药物；然而，这样的全身性施用不能提供特别针对于眼的有效药物水平。在许多涉及视网膜眼后部通道(posterior tract)和视神经的眼病症中，不能通过口服或胃肠外施用途径获得或保持足够的药物水平。因此，进一步和重复施用药物对于获得想要的或足够的药物浓度水平是必需的。然而，该进一步和重复施用药物可产生不想要的全身性毒性。
也使用直接以液体或软膏形式施用的药物治疗眼病症。然而，该施用途径(即，局部施用)在治疗涉及眼的表面的问题和涉及眼的角膜和前段的疾病例如结膜炎中是最有效的。此外，局部滴眼剂可通过鼻泪导管从眼流出以及进入全身性循环，进一步稀释药物和面临不想要的全身性副作用风险。此外，以局部滴眼剂的形式递送药物也只具有有限的功效，因为药物不容易穿过角膜或巩膜从而被玻璃体、视网膜或其他视网膜下结构例如视网膜色素上皮细胞(″RPE″)或脉络膜脉管系统获得和/或是高度不稳定的从而不容易被配制用于局部递送。此外，数据也表明高达85％的局部使用的试剂被眼睛的眨眼机制/反射作用清除也是常见的。
也已尝试通过局部植入物直接将药物递送至眼；然而，该方法是不想要的。该局部植入物需要患者自己施用，从而需要教导他们将植入物插入眼中和从眼中取出。因此，该技术要求一定程度的手灵巧度，这对于对表现出年龄相关性的某些眼病症(例如，年龄相关的黄斑变性)特别易感的老年患者可能是成问题的。同样，在许多情况下，该局部植入物可引起眼的刺激并且该植入物由于眼睑松弛易于不慎丢失。此外，这些装置只对角膜和前房提供了药物来源，从而不提供显著优于局部滴眼剂或软膏的药理学有利方面。因此，此类装置对于给位于眼后段的玻璃体或组织提供有效的药物源具有有限的功效。
因此用于治疗后段或眼后部的眼功能障碍或疾病的大多数方法涉及药物的玻璃体内递送。用于玻璃体内递送的一个这样的技术通过直接将药物或包含药物的微球体经眼内途径注射入玻璃体或通过将包含药物的装置或胶囊(例如美国专利5,770,589中描述的装置或胶囊)直接置于玻璃体内来进行。药物的玻璃体内注射是将药物以高浓度递送入眼的后段的有效方法，但其并非没有例如快速清除率和组织毒性的缺点。
此外，众所周知，许多治疗性药物不能容易地扩散穿过视网膜。因此，施用的和保持在玻璃体内的剂量必须考虑可扩散穿过视网膜界面的量和药物以有效量保持在玻璃体内的时间。例如，已从动物研究中观察到在注射氟羟强的松龙后3天，少于1％的存在于玻璃体内的氟羟强的松龙与其他组织包括视网膜、色素上皮和巩膜结合。除了药物递送穿过屏障的相对效率外，当使用将一些治疗剂直接注射入玻璃体内的技术时，已观察到并发症或副作用。
例如，分类为皮质激素的化合物，例如氟羟强的松龙，可有效治疗一些新血管形成形式例如角膜新生血管形成。当通过直接注射将这些化合物用于治疗后段的新血管形成时，观察到这些化合物在许多患者中产生不想要的副作用。观察到的有害作用或不想要的副作用包括眼内压的升高和白内障的形成或发展的加速。要特别考虑患者的眼内压的升高。此外，存在在具有正常眼内压的患者中使用皮质激素将产生导致破坏眼组织的压力升高的风险。因为使用皮质激素的治疗通常是长期的，因此作为归因于该治疗的眼内压力的长期升高的结果，存在对眼组织显著损害的可能性。
因此，玻璃体递送领域中的努力也包括通过放置持续释放植入物、胶囊或其他此类装置或机械装置进行递送，所述装置与玻璃体联络且经塑造以在一段时间将包含的药物释放入玻璃体。此类受控释放装置的实例描述于美国专利6,217,895、5,773,019、5,378,475和美国专利申请公开号2002/0061327。
此处描述的技术/装置的共同特征是需要在方法开始时进行手术切口以使植入物、胶囊或其他此类装置可插入眼中并位于玻璃体内。这些方法和技术也可包括在该方法完成后进行缝合以封闭或闭合切口，从而防止玻璃体材料的丢失和提高伤口闭合愈合。如对于本领域技术人员是已知的，保持后段或玻璃体的体积和压力对于保持眼的形状和视觉安排是必需的。该疗程也增加持续时间和花费以及角膜溃疡、白内障形成、眼内感染和/或伴随这些方法的玻璃体丢失的现实风险。
在美国专利号5,273,530和5,409,457中描述了在视网膜下间隙内移植供体细胞，更特别地供体视网膜细胞的仪器和方法学。其中也描述了所述仪器也可用于注射材料至玻璃体或从其取出材料。根据所述方法学，改变所述仪器的形状和大小以使其可沿着插入路径插入眼眶内从而将尖头靠近视网膜或视网膜下区域，所述插入路径沿着眼的外周延伸。然后通常以中间方向移动该尖头，这样依赖于被移动的幅度，尖头存在于视网膜下区域或在玻璃体内。为了防止尖头的过度插入，在尖头附近提供垫圈以限制尖头可被插入眼的距离。
美国专利申请公开2002/0055724中也描述了用于将视网膜细胞、上皮和脉络膜在其正常平面构型内作为移植物通过视网膜下途径移植入眼的视网膜下区域的装置。使用经角膜的手术方法或经脉络膜和巩膜的手术方法将所述装置插入眼的开口。根据该技术，在视网膜下推进该装置以分离视网膜，从而使移植物可被插入。如美国专利号5,273,530中所指出的，眼的前部或前段的穿透(使用经角膜或经巩膜的途径)产生角膜溃疡、白内障形成和其他前段穿透问题的风险。也使用任一种方法，在方法开始时产生手术切口以使装置能够被插入并在完成该方法后进行缝合以封闭或闭合切口，从而防止玻璃体材料(即，房水)丢失。
在美国专利号5,516,522中描述了用于可控地释放药剂的生物可降解的多孔药物递送装置。所述装置包含具有内表面和外表面以及第一末端和第二末端的中空管。将药剂充填入中空管以通过所述管的通道进行可控制的释放。在将药剂填充入中空管之前，先熔封第一末端，然后在将药剂填充入中空管后，熔封第二末端。在美国专利号5,324,519和5,599,552中描述了由热塑性或热固性聚合物组成的生物可降解的聚合物组合物，可以以液体可注射状态将该组合物注射入身体。这些组合物用于预防和治疗功能障碍和疾病，例如骨或神经生长病症，和改变身体功能(例如，节育)。美国专利号5,599,552进一步描述了使用所述组合物增强细胞和组织例如骨和神经细胞的再生，或用于将生物活性物质递送至组织或器官。
因此，目前可获得的用于治疗眼功能障碍和疾病的方法具有许多缺点。例如，在这些眼前段疾病的情况下，常规的给药途径例如局部或口服剂量给药通常不能达到患病部位。因此，目前用于治疗眼后部疾病的方法涉及通过眼内注射或玻璃体内移植物将药物直接导入眼的玻璃体腔内。眼睛的天然循环过程快速地清除直接注射入玻璃体腔内的溶液。因此，该方法通常需要频繁、大剂量的注射，这与并发症例如青光眼和白内障的形成相关。此外，大分子量分子(＞70kD)实际上不能穿过视网膜色素上皮细胞和视网膜毛细管的紧密连接复合体。微粒注射已提高了常规注射的持续释放能力，但这仍然不能解决通过眼内对流产生的药物的广泛分布。在类固醇的情况下，已知该分布导致有害效应例如青光眼和白内障。此外，眼睛的天然循环过程具有精细的前段至后段的眼对流，这在其中发生疾病的眼后部导致更低的药物浓度。
因此，希望提供安全和有效的通过将治疗性介质直接递送至想要的治疗部位治疗眼特别是治疗“视网膜和/或脉络膜病症或疾病”的方法。特别地，想要提供治疗性介质在视网膜和/或脉络网的局部持续递送同时使该作用在眼的其他组织中最小化。希望提供使损伤最小化和消除对视网膜的流体剥离(fluid dissection)的需要的方法。进一步希望提供有效地降低治疗所需的治疗剂的剂量的方法。进一步希望提供减少和甚至消除与治疗剂的玻璃体内递送相关的副作用的方法。进一步希望提供有作用且高效地将大分子量药物和蛋白质递送至治疗部位的方法。
发明概述
本发明的一个方面提供了用于将一种或多种生物活性剂经视网膜下递送至哺乳动物的眼的持续释放的植入物。本发明的植入物包含一种或多种固体生物相容性聚合物和一种或多种生物活性剂。所述植入物以显著少于通过全身性、局部和整个器官递送系统要达到相同治疗效果所递送的量的量经视网膜下递送一种或多生物活性剂。
在一些实施方案中，所述聚合物基质和一种或多种生物活性剂，单独地，形成植入物。在其他实施方案中，所述植入物包含具有外表面的生物相容性核心，所述外表面至少部分地覆盖包含生物相容性聚合物基质和一种或多种生物活性剂的包衣层。在一些实施方案中，所述包衣层覆盖核心的整个外表面。在其他实施方案中，所述包衣层覆盖核心的外表面的一个或多个部分，从而使核心的外表面的一个或多个部分未被包被。在一些实施方案中，所述包衣层在其一个或两个末端逐渐变细或边沿刨薄(feathered)。在一些实施方案中至少核心的远端和近端覆盖有包衣层且所述包衣层逐渐变细或边沿刨薄。
用于植入物的聚合物基质的聚合物是生物相容性聚合物且可以是生物稳定性的(即，非生物可降解的)或生物可降解的。生物稳定性聚合物的实例包括聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃(例如，聚乙烯或聚丙烯)、聚异丁烯、丙烯酸酯聚合物、卤乙烯聚合物(vinyl halidepolymer)、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烃、聚乙烯酯(例如，聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)甲基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己内酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、聚氨酯、人造丝、人造丝-三乙酸酯、乙酸纤维素、丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、羧甲基纤维素和共聚物(例如，聚乙烯-乙酸乙烯酯)和上述聚合物的混合物。生物可降解聚合物的实例包括聚(L-乳酸)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六环酮、多正酯类、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯(polyphosphoester urethanes)、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。也可使用生物可降解材料例如血纤蛋白、血纤蛋白原、纤维素、葡聚糖、多糖、淀粉胶原、外科羊肠线(chromicgut)和透明质酸。
非聚合物生物相容性材料也可形成本发明植入物的核心。实例包括钛-镍合金线、钛合金、镍-钴基合金、不锈钢、钴-铬合金和生物可降解的镁合金。在示例性实施方案中，所述核心是具有最小商购可获得的直径(例如，10μm至大约200μm)，从而使植入物可包含的生物活性剂的量最大化的钛镍金属线。在一些实施方案中，选择核心材料和核心厚度以给植入物提供想要的硬度和柔度。
在一些实施方案中，用包含生物相容性聚合物基质和一种或多种生物活性剂的包衣层部分或完全地覆盖植入物核心的外表面，并且用一种或多种额外的包衣层部分或完全地覆盖所述包衣层，所述额外的包衣层包含一种或多种改变所述一种或多种生物活性剂的释放率特征(例如，洗脱率)的生物相容性聚合物。可用于所述额外包衣层的生物相容性聚合物的实例包括聚(己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯、羊肠线、多正酯类、聚丙烯酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙烯酯或聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在示例性实施方案中，所述包衣层包含聚(己内酯)。
在一些实施方案中，用包衣层沿着其长度的部分包被所述核心的外表面，所述包衣层包含生物相容性聚合物基质和一种或多种生物活性剂且所述植入物额外地包含提供操纵部分(例如，长度上大约10mm或更短的未包被区域)的未包被的核心长度，通过该操纵部分可使用外科器械把握、停靠植入物，或在移植入眼睛一段时间后用于容易地取回装置。
可通过本发明的植入物递送的生物活性剂的实例包括药物、药剂、抗生素、抗菌剂、抗增殖剂、神经保护剂、抗炎剂(固醇类和非固醇类)、生长因子、神经营养因子、抗新生血管剂、溶栓剂、或基因。更特别地，一种或多种生物活性剂可选自凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗真菌药和抗病毒剂、表面糖蛋白受体抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂物质、微管抑制剂、抗分泌剂、活性抑制剂、血管重塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢物、抗增殖剂包括血管生成抑制剂、抗癌化疗剂、消炎剂、非类固醇类抗炎剂、抗变应性剂、抗增殖剂、减充血剂、缩瞳剂和胆碱酯酶抑制剂、抗瘤剂、免疫药、激素剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、血管发生抑制剂、多巴胺受体激动药、放射治疗剂、肽、蛋白、酶、细胞外基质组分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、光动力治疗剂、基因治疗剂、和其他治疗剂例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体和其混合物。在示例性实施方案，所述植入物在包含生物可降解的聚(己内酯)的聚合物基质中包含皮质类固醇氟羟强的松龙缩丙酮。
本发明的植入物通常经设计用于使对眼的功能干扰和对眼造成的不适和损害最小化。在一些实施方案中，所述植入物是杆状或纤丝状。在一些实施方案中，所述植入物可具有被切成斜角、逐渐变细或削尖的远端。备选地，所述植入物可具有钝圆形或圆形的远端。
在一些实施方案中，所述植入物具有不超过大约1000μm的总直径，在另一个实施方案中不超过大约900μm，在另一个实施方案中不超过大约800μm，在另一个实施方案中不超过大约700μm，在另一个实施方案中不超过大约600μm，在另一个实施方案中不超过大约500μm，在另一个实施方案中不超过大约400μm，在另一个实施方案中不超过大约300μm，在另一个实施方案中不超过大约200μm，在另一个实施方案中不超过大约100μm，在另一个实施方案中不超过大约50μm。在一些实施方案中，所述植入物的总直径的范围在大约200μm至大约500μm之内。
在一些实施方案中，本发明的植入物具有不超过大约5mm的长度，在其他实施方案中不超过大约4.5mm，在其他实施方案中不超过大约4mm，在其他实施方案中不超过大约3.5mm，在其他实施方案中不超过大约3.0mm，在其他实施方案中不超过大约2.9mm，在其他实施方案中不超过大约2.8mm，在其他实施方案中不超过大约2.7mm，在其他实施方案中不超过大约2.6mm，在其他实施方案中不超过大约2.5mm，在其他实施方案中不超过大约2.4mm，在其他实施方案中不超过大约2.3mm，在其他实施方案中不超过大约2.2mm，在其他实施方案中不超过大约2.1mm，在其他实施方案中不超过大约2mm。在一些实施方案中，所述植入物的长度在大约2.25mm至大约2.75mm的范围内。
在一些实施方案中，本发明的植入物具有至少每天大约0.0001μg的生物活性剂洗脱率，在其他实施方案中至少为每天大约0.001μg，在其他实施方案中至少为每天大约0.01μg，在其他实施方案中至少为每天大约0.1μg，在其他实施方案中至少为每天大约1μg，在其他实施方案中至少为每天大约10μg，在其他实施方案中至少为每天大约100μg和在其他实施方案中至少为每天大约1000μg。
在一些实施方案中，本发明的植入物能够递送比整体器官递送系统要获得相同治疗效果所递送的量低大约2至1,000,000倍的生物活性剂。此外，在一些实施方案中，所述植入物能够递送比全身性或局部递送系统要获得相同治疗效果所递送的量低大约2至大约1,000,000倍的生物活性剂。
在一些实施方案中，本发明的植入物通过以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约90％的过量生物活性剂洗脱一种或多种生物活性剂来提供治疗效果，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约80％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约70％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约60％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约50％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约40％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约30％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约20％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约10％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约5％的过量，在其他实施方案中以不超过提供治疗效果所需的生物活性剂的量的大约1％的过量生物活性剂洗脱所述生物活性剂来提供治疗效果。
在另一个方面中，本发明提供了制造用于持续递送至少一种生物活剂至眼的植入物的方法，在所述眼中经视网膜下途径植入了所述装置，该方法包括：使用低温方法通过将一种或多种聚合物与一种或多种生物活性剂混合形成植入物，其中所述植入物经制造可使以一种或多种生物活性剂以基本上与提供治疗效果所需的剂量相同的剂量进行递送。
在一些实施方案中，所述方法包括步骤：(a)将一种或多种聚合物溶解在溶剂中以形成复合流体；(b)向所述复合流体中加入至少一种生物活性剂以产生一种或多种生物活性剂的均质溶液和/或具有一种或多种生物活性剂的分散相的溶液；(c)任选地将所述溶液干燥成固体形式；(d)任选地将固体形式加热至正好低于聚合物的熔点的温度；和(e)形成由(b)的溶液或(c)的固体形式制成的植入物装置。在一些实施方案中，将所述复合流体干燥成固体形式。在这些实施方案中，在形成步骤(即，步骤(e))期间通常将所述固体形式加热至正好低于聚合物的熔点的温度。例如，可在不超过100℃的温度下进行所述方法。在一些实施方案中，通过熔融-挤出-拉制进行形成植入物装置的步骤。在其他实施方案中，不将步骤(b)的溶液干燥成固体形式。在这些实施方案中，因为溶液中存在溶剂，因此在形成步骤(即，步骤(e))期间可以不需要加热。代表性溶剂包括氯仿、THF或具有合适的溶解度参数的任何其他有机烃化合物。
在另一个方面，本发明提供了用于通过将本发明的植入物插入眼内给眼的后段施用生物活性剂从而允许递送一种或多种生物活性剂的方法。在另一个方面，本发明提供了方法，所述方法用于治疗和/或预防眼病症和/或疾病，其包括将本发明的装置植入眼内；和使一种或多种生物活性剂递送至想要的视网膜治疗位置。
在一些实施方案中，将植入物置于脉络膜上但在神经纤维层下的一层或多种组织层中。在一些实施方案中，将两个或多个植入物植入眼的视网膜下内，这样两个或多个植入物可同时将一种或多种生物活性剂洗脱至一个或多个治疗位置。
在一些实施方案中，所述植入物能够刺入和/或穿过眼结构，从而完成眼内植入。例如，所述植入物可具有有助于刺入或穿过的切成斜角的、逐渐变细的或削尖的远端。在一些实施方案中，可使用设备将植入物插入眼内。在一些实施方案中，所述植入物包括一个或多个未包被的部分，可用外科器械抓握或停放该部分，从而将所述植入物插入眼内。
在本发明的一些实施方案中，将所述植入物插入眼内，从而基于植入物和待治疗的组织区域或层之间的距离或甚至植入物的数目提供特定浓度的活性剂的递送。
在一些实施方案中，将粘滞流体、水凝胶或其他固体或半固体材料施入视网膜下间隙以产生其中放置植入物的空间。
根据本发明，一种或多种生物活性剂基本上只被递送至被治疗的眼的部分(即，治疗位置)。在一些实施方案中，至少5％的通过植入物洗脱的生物活性剂被递送至被治疗的眼的部分，在其他实施方案中至少10％，在其他实施方案中至少20％，在其他实施方案中至少30％，在其他实施方案中至少40％，在其他实施方案中至少50％，在其他实施方案中至少60％，在其他实施方案中至少70％，在其他实施方案中至少80％和在其他实施方案中至少90％的通过植入物洗脱的生物活性剂被递送至被治疗的眼的部分。
此外，本发明的植入物和方法能够递送一种或多种生物活性剂以使没有显著量的一种或多种生物活性剂被递送至健康组织。在一些实施方案中，低于95％的通过植入物被洗脱的一种或多种生物活性剂被递送至健康组织，在其他实施方案中低于90％，在其他实施方案中低于80％，在其他实施方案中低于70％，在其他实施方案中低于60％，在其他实施方案中低于50％，在其他实施方案中低于40％，在其他实施方案中低于30％，在其他实施方案中低于20％，在其他实施方案中低于10％，在其他实施方案中低于5％的所述生物活性剂被递送至健康组织。
本发明提供了将一种或多种生物活性剂递送至治疗位置，从而减少有效治疗所需的剂量的直接方法。此外，此类方法可减少与生物活性剂的玻璃体内递送相关的副作用。本发明还提供了用于递送大分子量药物和蛋白至治疗位点的改进的途径。
根据下面的描述，本发明的其他方面、实施方案和有利方面对于本领域技术人员来说将变得非常明显。如将被意识到的，本发明可以是其他的和不同的实施方案而不背离本发明。因此下列描述和任何关于其的附图将被认为是举例说明性质的而不是限定性的。
参考下列定义可最明确地理解本发明：
如此处所用的：
眼睛的“水”可理解为表示眼睛的房水。
“生物相容性”是指材料在受体中可被接受和发挥功能而不引起明显的异物反应(例如，免疫、炎症、血栓形成等反应)的能力。例如，当用于本发明的一种或多种聚合物基质材料时，生物相容性是指所述聚合物基质材料(或聚合物材料)在受体中被接受或以其希望的方式起作用的能力。因此，如果植入物能够在与生物流质和/或活生物的组织接触中起作用或存在，对活生物体具有净有益效应，那么其可被表征为“生物相容的”。
“复杂流体”可理解为表示通过化学和/或热力学机制以液体状态存在的聚合物液体或熔体；其具有比原子大得多的分子或结构长度尺度组分相且可包含额外的组分相例如稳定剂、溶剂、添加剂和甚至治疗剂。在该液体状态中，该“复杂流体”的进一步特征在于复杂假塑性、牛顿或非牛顿流变学。
“器官”可理解为是指协同作用以提供特定功能的组织集合。例如，组织例如视网膜、脉络膜、晶状体和组成视觉器官的其他相关结构的集合。
“外科水泡(Surgical bleb)”可理解为是指由小计量注射针注射器或注射系统产生的局部视网膜液体剥离。
“持续释放植入物”可以理解为是指许多被构造和安置以在长时期内以受控制的方式释放一种或多种生物活性剂的植入物的任一种植入物。
“视网膜下间隙”可理解为是指眼的视网膜色素上皮细胞和感光细胞之间的空间。
“治疗有效量”是指单独的或与其他物质一起使用的在患者中产生想要的效果(例如医疗状况例如疾病等的治疗或疼痛的减轻)的生物活性剂的量。在治疗期间，该量依赖于这样的因素如被治疗的特定病症、病症的严重度、个体患者的参数(包括年龄、身体健康状况、身材大小和体重)、治疗的持续时间、其使用的特定生物活性剂的性质和同时疗法(如果有)等因素，所述因素在保健医生的专业知识内。具有普通技能的医生或兽医可容易地确定治疗或预防所述病症的进展所需的生物活性剂的有效量和开出该量的处方。
“玻璃体”可理解为是指哺乳动物眼睛的玻璃体或玻璃体腔。
附图概述
为了更全面地理解本发明的性质和想要的目的，参考下列与附图结合的详细描述，其中相同的参引字符表示几个视图中对应的部分，其中：
图1显示在植入后4周，植入的本发明的一个实施方案的聚(己内酯)/氟羟强的松龙缩丙酮(PCL/TA)植入物的代表性眼底照片。
图2显示在植入后4周，植入的本发明的一个实施方案的聚(己内酯)/氟羟强的松龙(PCL/TA)植入物的代表性荧光素血管造影。
图3显示在植入后4周，围绕本发明的实施方案的2个聚(己内酯)(PCL)植入物的植入位置的视网膜厚度的代表性光相干断层扫描(optical coherence tomography)。X轴代表视网膜表面(以μm表示)，Y轴代表视网膜厚度(以μm表示)。
图4显示本发明的一个实施方案的70∶30 PCL/TA植入物的代表性体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙(TA，以μg表示)的浓度。
图5显示本发明的一个实施方案的60∶40 PCL/TA植入物的体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙的浓度(TA，以μg表示)。
图6显示本发明的一个实施方案的50∶50 PCL/TA植入物的体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙的浓度(TA，以μg表示)。
图7显示在植入后4周，本发明的实施方案的视网膜下PCL/TA植入物的代表性光学图像和放大率，其中(7A)显示视神经位置；(7B)表示所述植入物位置；(7C)和(7D)显示视网膜切开术的位置；(7 E)是外巩膜表面；和(7F)描绘了在显微外科手术镊插入过程中对植入物近端损伤的区域的轮廓。
图8显示在植入后4周，本发明的一个实施方案中的150μm PCL视网膜下植入物(无药物)的组织学(H&E染色)，其中(8A)表示装置的位置；(8B)显示RPE；(8C)显示神经纤维层；(8D)显示脉络膜；和(8E)显示巩膜。
图9显示在4周的视网膜下植入(PCL/TA 60∶40)后本发明的一个实施方案的代表性氟羟强的松龙缩丙酮(TA)的体内定量检测。
图10显示图11的视网膜下植入物的代表性纵向横断层面视图。
图11显示本发明的一个实施方案的视网膜下植入物的侧视图的代表性图解。
图12显示图13的视网膜下植入物的代表性纵向横断层面视图。
图13显示本发明的一个实施方案的视网膜下植入物的侧视图的代表性图解。
图14显示本发明的一个实施方案的视网膜下植入物的代表性图解。
图15是通过焦点的喷射流的代表性示意图。
图16是当其离开喷头时连续延伸的喷射流的代表性示意图。
图17是用于本发明的包衣植入物的网格样包衣模式的代表性示意图。
图18是叠加在核心材料上的网格样包衣模式的代表性示意图。
图19是叠加在核心材料上的系列第一横向扫描(transversesweep)的代表性示意图。
图20显示在植入后4周，载有氟羟强的松龙缩丙酮的单个TiNi核心视网膜下植入物的代表性眼底照片和光相干断层扫描，其中(20A)表示视神经；(20B)表示视网膜下植入物；(20C)显示视网膜切开术的位置；(20D)表示位于视网膜周围(periretinal)的植入物尾部；(20E)表示使用光相干断层扫描获得的植入物的横断面深度位置；(20F)显示RPE和神经纤维层；(20G)是围绕植入物的局部视网膜剥离；和(20H)是脉络膜。
图21显示在植入后1周载有氟羟强的松龙缩丙酮的双TiNi核心视网膜下植入物的代表性眼底照片和光相干断层扫描，其中(21A)表示视神经；(21B)和(21C)表示视网膜下植入物；(21D)显示视网膜切开术的位置；(21E)显示位于视网膜周围的植入物的尾部；(21F)和(21G)表示使用光相干断层扫描获得的植入物的横断面深度位置；(21H)显示RPE和神经纤维层；和(20I)是脉络膜。
图22显示在植入后1周载有雷怕霉素的PMMA核心视网膜下植入物的代表性眼底照片，其中(22A)表示视神经；(22B)表示视网膜下植入物；(22C)显示视网膜切开术的位置；和(22D)表示位于视网膜周围的植入物尾部。
图23显示代表性植入物取回手术，其中(23A)显示结膜切开；(23B)显示巩膜切开术；(23C)显示外科显微镊；(23D)显示显微镊延伸通过玻璃体至视网膜以取回植入物；(23E)显示抓握植入物的尾部的显微镊；和(23F)显示取回的植入物。
发明详述
下面描述的本发明的实施方案不希望是穷举的或将本发明限定于下面详细描述中公开的精确形式。相反地，选择和描述实施方案以使其他本领域技术人员可认识到和理解本发明的原理和实践。
本发明提供了用于在哺乳动物的视网膜下间聚隙内提供一种或多种生物活性剂的持续递送的视网膜下药物递送系统，和用于使用这些递送系统在哺乳动物的视网膜下间隙中施用或递送生物活性剂的方法。本发明也提供了制造所述递送系统的方法，特别是用于制造用于递送一种或多种生物活性剂的植入物的方法。所述药物递送系统和方法克服了用于视网膜疾病的目前的装置和治疗方法的限制。
在本发明的实施方案中，视网膜下药物递送系统包括可在眼内被置于想要的治疗位置的植入物。特别地，所述植入物包含含有一种或多种生物活性剂的生物相容性聚合物基质。在一些实施方案中，植入物的生物相容性聚合物基质是生物可降解的或生物可吸收的。
在一个实施方案中，单独包含一种或多种生物活性剂的聚合物基质形成了植入物。要理解，这表示具有一种或多种生物活性剂的聚合物基质基本上形成了植入物的全部，但由于用于形成植入物的加工和稳定技术的原因也可在植入物中包含少量的其他材料。参考图14，植入物10包含含有一种或多种生物活性剂的聚合物基质12。植入物10具有如图14中显示的长度“1”和直径“d”。植入物10具有远端14和近端16。植入物的远端或近端(或两者)可以是逐渐变细的、圆形的、被切成斜角的、钝圆的，或可具有其他希望的末端形状。在图14的实施方案中，植入物10具有被切成斜角的远端14和具有钝圆的近端16。
在另一个实施方案中，植入物包含包被有聚合物基质生物活性材料(即，包含一种或多种生物活性剂的聚合物基质)的包衣层的生物相容性核心。参考图10-11，显示了具有核心的类型的植入物的一个实施方案。植入物20包含核心22，该核心具有近端27和远端29以及包含聚合物基质生物活性材料的包衣层24。在图10-11的实施方案中，将聚合物基质生物活性材料的包衣层24包被核心22的整个长度。聚合物生物活性材料的包衣层24包括近过渡节段(transitionsegment)26、远过渡节段28和中心部分30。在本实施方案中，使近过渡节段26和远过渡结段28削薄(即，倾斜的过渡节段)。
在另一个实施方案中，如图12-13中所示，植入物40包含核心42，该核心具有近端43和远端45。将聚合物基质生物活性材料的包衣层44包被核心42的长度“1”的部分，从而导致包被的部分46和未包被的部分48。未包被的部分48可用于提供操纵部分，通过该操纵部位可用外科器械(例如通过显微外科器械)抓握或停靠植入物以防止在操作中对包衣层44的任何潜在的损伤。在一个实施方案中，可将植入物装置的未包被的部分置于视网膜周围以便于在随后的手术中取回。在图12-13的实施方案中，使包衣部分46的近过渡节段50和远过渡节段52削薄(即，倾斜的过渡节段)。不受理论所束缚，据认为使植入物的远端和近端成被削薄可增加均匀性、加工的重现性和植入的容易性。
可选择用于形成核心的大小、几何形状和材料以提供想要的特征。例如，更薄的核心可用于提供更小的硬度和允许更厚的包衣层，从而使植入物中的生物活性剂的体积最大化。此外，可选择形成核心的材料以提供想要的硬度或柔度。此外，可选择核心材料以提高包衣层附着至核心的能力。此外，可将核心的表面接触抗原、弄得粗糙或化学修饰以进一步提高聚合物层至核心的附着。
在一些实施方案中，所述植入物可进一步包含改变生物活性剂释放率特征的聚合物材料层。例如，可将聚(己内酯)的薄层包被在植入物上。该聚(己内酯)层也可提供降解率控制屏障，在植入之前保护生物活性剂免受环境降解，或可延迟药物的释放时间点。
用于聚合物基质的生物相容性聚合物可以是生物稳定性的(即，非生物可降解的)或生物可降解的。生物稳定性聚合物的实例包括聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃(例如，聚乙烯或聚丙烯)、聚异丁烯、丙烯酸酯聚合物、卤乙烯聚合物、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烃、聚乙烯酯(例如，聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)甲基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己内酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、聚氨酯、人造丝(rayon)、人造丝-三乙酸酯、乙酸纤维素、丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、羧甲基纤维素和共聚物(例如，聚乙烯-乙酸乙烯酯)和上述聚合物的混合物。
生物可降解聚合物的实例包括聚(L-乳酸)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六环酮、多正酯类、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。也可使用生物可降解材料例如血纤蛋白、血纤蛋白原、纤维素、葡聚糖、多糖、淀粉胶原、外科羊肠线和透明质酸。
聚合物的选择可依赖于例如植入物的想要的性质，包括，例如，通过植入物递送的生物活性剂和递送率和生物活性剂的递送持续时间。
在一些实施方案中，生物相容性聚合物总体或部分包括重复的己内酯单体单元(例如，聚，(己内酯)或其共聚物)。已发现视网膜组织对聚(己内酯)具有良好的耐受性从而可递送生物活性物质而不引起炎症反应或并发症。例如，在图4-6的实施方案中，聚(己内酯)洗脱类固醇进行至少4周的时间而不引起炎症反应或并发症。因此，在一个实施方案中，可使用生物可降解的聚(己内酯)聚合物基质形成植入物。在一个实施方案中，所述植入物是杆状的且在生物可降解的聚(己内酯)聚合物基质中包含皮质类固醇类氟羟强的松龙缩丙酮。此类实施方案可任选地包含核心。
在一些实施方案中，所述生物相容性聚合物包含(a)选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)、芳香聚(甲基)丙烯酸酯和其混合物的第一聚合物；和(b)包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物的第二聚合物。合适的第一聚合物和第二聚合物可使用常规的有机合成法进行制备和/或可从各种来源商购获得。优选地，以适合于存在于包衣组合物中以在体内使用的形式提供这些聚合物，或为了该用途，通过本领域技术人员可获得的常规方法纯化(例如，通过除去杂质)这些聚合物至想要的程度。
优选地，所述第一聚合物提供一种或多种想要的性质，例如与第二聚合物和生物活性剂的相容性、疏水性、耐久性、生物活性剂释放特征、生物相容性、分子量和商购可获得性。优选地，所述第一聚合物包括聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)、芳香聚(甲基)丙烯酸酯、或聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和芳香聚(甲基)丙烯酸酯的混合物。
合适的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在一个优选实施方案中，聚合物包衣组合物包含作为第二聚合物的聚(甲基丙烯酸正丁酯)(“pBMA”)和聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物(“pEVA”)。已证明该组合物以按包衣组合物的重量计算大约0.05％至70％范围内的绝对聚合物浓度使用。如此处所用的“绝对聚合物浓度”是指第一聚合物和第二聚合物在包衣组合物中的总混合浓度。在一个实施方案中，所述包衣组合物包含具有大约100千道尔顿(kD)至大约1000kD范围内的重均分子量的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)(例如，聚(甲基丙烯酸正丁酯))和具有按pEVA共聚物的重量计算大约10％至大约90％范围内的乙酸乙烯酯含量的pEVA共聚物。在另一个实施方案中，所述聚合物组合物包含具有大约200kD至大约500kD范围内的分子量的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)(例如，聚(甲基丙烯酸正丁酯))和具有按重量计算大约30％至大约34％范围内的乙酸乙烯酯含量的pEVA共聚物。基于最终的包衣组合物的重量，本实施方案的聚合物包衣组合物中的生物活性剂的浓度可在按重量计算大约0.01％至大约90％范围内。
如此处所用的“重均分子量”或Mw，是测量分子量分子量的绝对方法并且特别适合用于测量聚合物制剂的分子量。可通过下式确定重均分子量(Mw)：
M w = Σ i N i M i 2 Σ i N i M i
其中N代表具有质量为M的样品中的聚合物的摩尔数，∑i是制剂中所有NjMi(种类)的和。可使用普通技术例如光散射或超速离心测量Mw。可在例如，Allcock，H.R.和Lampe，F.W.，Contemporary Polymer Chemistry；pg 271(1990)中找到用于定义聚合物制剂的分子量的Mw和其他术语的描述。
包含芳香族聚烷基(甲基)丙烯酸酯的包衣组合物可在某些实施方案中提供意想不到的有利方面。例如这些有利方面涉及提供具有与其他包衣(例如，包含聚烷基(甲基)丙烯酸酯的聚合物)不同的特征(例如不同的溶解性特征)，同时保持其他想要的组合特征的能力。不希望受特定理论的束缚，由芳香族而不是本发明的烷基聚(甲基)丙烯酸酯提供的增加的溶解性(特别是在更极性的溶剂中)似乎允许使用聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)聚合物，所述聚合物本身比通常优选地与聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)一起使用的聚合物更具极性(例如，具有显著更高的乙酸乙烯酯浓度)。
合适的芳香聚(甲基)丙烯酸酯的实例包括聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳氧烷基(甲基)丙烯酸酯)，特别是具有拥有6至16个碳原子和重均分子量在大约50kD至大约900kD范围内的芳基的分子。优选芳香族聚(甲基)丙烯酸酯包括其中将至少一个碳链和至少一个芳香环与丙烯酸基团组合的化合物(通常为酯)。例如，可用来源于也包含芳基部分的醇的芳香酯产生聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)或聚(芳基烷基(甲基)丙烯酸酯)。
聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(9-蒽基甲基丙烯酸酯)、聚(氯苯基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(萘基丙烯酸酯)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚(4-硝基苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基甲基丙烯酸酯)、聚(苯基丙烯酸酯)和聚(苯基甲基丙烯酸酯)。
聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(苄基丙烯酸酯)、聚(苄基甲基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(1-异戊二烯甲基丙烯酸甲酯)。
聚(芳氧烷基(甲基)丙烯酸酯)的实例包括聚(苯氧乙基丙烯酸酯)、聚(苯氧乙基甲基丙烯酸酯)、具有不同聚乙二醇分子量的聚(乙二醇苯醚丙烯酸酯)和聚(乙二醇苯醚甲基丙烯酸酯)。
聚合物包衣组合物的第二聚合物优选地提供一个或多个想要的性质，例如与第一聚合物和生物活性剂的相容性、疏水性、耐久性、生物活性剂释放特征、生物相容性、分子量和商业可获得性，特别是当与第一聚合物一起使用时。
合适的第二聚合物的实例是商购可获得的，其包含具有按pEVA共聚物的重量计算大约10％至大约90％范围内的、或按pEVA共聚物的重量计算大约20％至大约60％范围内的、或按pEVA共聚物的重量计算大约30％至大约34％范围内的乙酸乙烯酯浓度的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)。具有越低的百分比乙酸乙烯酯浓度的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)在常用的溶剂例如THF、甲苯等中的不溶性会增加。可以小珠、沉淀、颗粒等的形式商购获得第二聚合物。
为了用于核心的外表面，包衣组合物可包含溶剂、溶解在该溶剂中的第一聚合物和第二聚合物，和一种或多种分散在聚合物/溶剂溶液中的生物活性剂。所述溶剂优选地是所述聚合物在其中形成真溶液的溶剂。所述一种或多种生物活性剂可溶解在所述溶剂中或可在溶剂中形成分散体。在使用中，这些实施方案不需要在将所述包衣组合物用于装置之前在用户的身体部位上进行任何混合。在一些实施方案中，所述包衣组合物可提供以一种组合物形式用于装置的单组件(one-part)系统。例如，美国专利申请号6,214,901例举了作为溶剂的四氢呋喃(THF)的用途。尽管THF是合适的，但有时优选地，对于某些包衣组合物，也可根据本发明使用其他溶剂，包括例如，醇(例如，甲醇、丁醇、丙醇、异丙醇等)、链烷(例如，卤代烷或非卤代烷例如己烷和环己烷)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺)、醚(例如，二氧戊烷)、酮(例如，甲基酮)、芳香族化合物(例如，甲苯和二甲苯)、乙腈和酯类(例如，乙酸乙酯)。
用包衣组合物形成的包衣层是生物相容性的。此外，所述层优选地在广谱的聚合物的绝对浓度和相对浓度下是适用的。在广泛的聚合物浓度范围内包衣层的物理性质(例如粘性、耐久性、柔度和延展性)通常是合适的。此外，优选地可通过改变聚合物和/或生物活性剂的绝对和/或相对浓度来操控控制各种生物活性剂的释放率的能力。
在一些实施方案中，聚合物基质包含含有第一聚合物和第二聚合物的混合物的生物可降解组合物。此类混合物描述于2005年12月22日提交的标题为“Biodegradable Coating Compositions ComprisingBlends”的美国专利申请系列号11/317,212中。报导的生物可降解的组合物包括：(a)作为聚烷基二醇对苯二甲酸酯和芳香族聚酯的共聚物的第一生物可降解聚合物；和(b)第二生物可降解聚合物的混合物。选择相对于第一生物可降解的聚合物具有较慢的生物活性剂释放的第二生物可降解聚合物。
在一些实施方案中，聚烷基二醇对苯二甲酸酯选自聚乙二醇对苯二甲酸酯、聚丙二醇对苯二甲酸酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和这些物质的混合物。在一些实施方案中，聚酯选自聚对苯二甲酸亚乙酯、聚对苯二甲酸亚丙酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和这些物质的混合物。例如，第一聚合物可以是以70-80％聚乙二醇对苯二甲酸酯和5-20％聚对苯二甲酸亚丁酯的相对量的聚乙二醇对苯二甲酸酯和聚对苯二甲酸亚丁酯的共聚物。
第二生物可降解的聚合物包括来源于单体的聚合物，所述单体选自乳酸、乙醇酸、己内酯、乙二醇和乙氧基磷酸酯(ethyloxyphosphate)。例如，第二生物可降解聚合物可包含两种或更多种聚(酯-酰胺)聚合物的混合物。在一些实施方案中，第二生物可降解的聚合物相对于第一生物可降解的聚合物具有更强的疏水性。
在一些实施方案中，所述聚合物基质包含生物可降解的或生物可吸收的材料，例如标题为“Biodegradable Controlled ReleaseBioactive Agent Delivery Device”的国际公开号WO 2006/023130中描述的材料。该申请描述了各种生物可降解聚合物，包括可作为本发明的聚合物基质使用的聚碳酸酯种类。在一些实施方案中，生物可降解材料包括具有下式的随机嵌段共聚物：
Figure S200680017613XD00241
其中Ri是-CH＝CH-或(-CH2-)j，其中j是0或从1至8的整数；
R2选自包含多至18个碳原子和任选地包含至少一个醚键的直链和支链烷基和烷芳基(例如，选自乙基、丁基、己基和辛基的直链烷基)，和共价结合至共聚物的生物学或药学活性化合物的衍生物；
各R3独立地选自包含1至4碳原子的亚烷基(例如，乙烯)；
y是5至大约3000(例如，20至200)；和
f是共聚物中的烯基氧化物的百分比摩尔分数，且在大约1至大约99摩尔百分比的范围内(例如，5至95摩尔百分比)。
在一些实施方案中，所述聚合物基质包含水凝胶。水凝胶的实例子包括WO 02/17884(Hennink等人)中描述的基于葡聚糖的水凝胶。
在一些实施方案中，非聚合物生物相容性材料形成了本发明植入物的核心。实例包括钛-镍合金丝(例如，镍丝，可从Nitinol Devicesand Component s，Freemont CA商购获得)、钛合金、镍-钴基合金、不锈钢、钴-铬合金和生物可降解的镁合金。应理解所述核心材料不限定于此处提供的实例且可以是用于植入物装置的任何常规材料。
植入物的核心的横断层面形状可以是任何想要的形状，但通常为环形。核心的最大横断层面尺度(例如，直径)通常小于大约200μm，在一些实施方案中大约10μm至大约200μm。在示例性实施方案中，核心包含钛镍丝。在特定的实施方案中，核心是具有80μm或更小的直径的钛镍丝，从而使可装载的生物活性剂的体积最大化，但仍然为植入物提供结构。
在另一个方面，本发明提供了制备可植入的装置的方法。在一些实施方案中，所述方法包括步骤：(a)将一种或多种聚合物溶解在溶剂中以形成复合流体；(b)向所述复合流体中加入至少一种生物活性剂以产生一种或多种生物活性剂的均质溶液和/或具有一种或多种生物活性剂的分散相的溶液；(c)任选地将所述复合流体干燥成固体形式；(d)任选地将固体形式加热至正好低于聚合物的熔点的温度；和(e)形成由(b)的溶液或(c)的固体形式制成的植入物装置。
在一些实施方案中，用于制造可植入装置的方法包括使用低温方法(例如，从大约20℃至大约100℃，更优选地从大约50℃至大约90℃)以形成植入物。在一个实施方案中，所述方法包括以下过程，所述过程包括在溶剂中均匀地混合聚合物和一种或多处生物活性剂，干燥以及将制备的固体熔融-挤出-拉制成植入物形状。更具体地，所述方法包括(a)将一种或多种聚合物溶解在适当的溶剂溶液中以形成复合流体；(b)向所述复合流体中加入一种或多种生物活性剂以产生一种或多种生物活性剂的均质溶液和/或具有一种或多种生物活性剂的分散相的溶液；(c)将所述溶液干燥成固体；将所述固体加热至低于聚合物的熔点的温度(例如，低于熔点大约1℃至大约5℃)；(d)由该半固体形成植入物装置；和(e)通过将其拉成延长的植入物和机械地将其切成预先确定的长度来将植入物塑形成想要的形状。任选地，可弯曲植入物以增加曲率。在一些实施方案中，不将所述复合流体干燥成固体。在这些实施方案中，在形成步骤过程中可以不需要加热，因为溶剂存在于复合流体中。
形成植入物和将所述植入物装置塑成想要的形状的步骤可通过用于形成和塑造由固体制成的装置的许多常规方法来完成，例如，可通过熔融-挤出-拉制(使用张力)将固体形成想要的形状和厚度来加工固体形式。可通过用任何常规切割工具切割装置来改变长度。可通过切削、砂磨和用于形成逐渐变细的、圆形的、切成斜角和其他希望的末端形状的其他方法塑造植入物的远端和/或近端。
在一些实施方案中，通过下列过程制造植入物：在静止或连续搅拌的条件下，在低于沸点的温度下将聚(己内酯)溶解在氯仿中，过夜；依赖于制备的制剂，优选地以范围在1∶99至70∶30(wt生物活性剂：wt聚合物)内的比例向所述溶液中加入生物活性剂；在溶液变成半透明或分散后在静止或搅拌的条件下使溶剂蒸发；将装载聚合物的固体形式转移至挤压设备；依赖于聚(己内酯)(Mn＝3,000至120,000)的分子量，将挤压设备加热至大约50℃至大约90℃，以使聚合物的温度达到熔化温度但不超过其；在挤压设备达到想要的亚熔化温度后，拉伸所述固体形式至其想要的几何形状；在被拉伸的植入物的温度下降后将所述植入物塑造成想要的植入长度。
当植入物包含核心时，可通过例如在核心材料的外表面的至少部分上施用包含一种或多种聚合物和一种或多种生物活性剂的包衣组合物来制造植入物。可使用任何合适的方法将包衣组合物用于核心的外表面。例如，可通过浸渍、喷雾和其他已知的用于将包衣组合物用于基底物质的方法使用包衣组合物。可由本领域技术人员评估用于特定材料上的包衣组合物的适合性。
在一些实施方案中，利用精确包衣系统将包衣组合物用于核心，在该系统中通过超声雾化包衣组合物(即，超声包衣系统)。示例性超声包衣系统和方法描述于美国公开申请2004/0062875(Chappa等到)；和2005年4月8日提供交的标题为“Medical Devices andMethods for Producing Same”的美国申请系列号11/102,465。在一些实施方案中，将被包被的核心(例如，TiNi丝)置于索咀(pinvise)或类似的装置中，所述装置能够使装置围绕其纵轴旋转。旋转装置并使超声喷头相对于旋转核心来回运动。
超声包被系统可产生随着其移离包被头(coating head)而逐渐变窄的喷射流。参照图15，喷射流60在穿过焦点64(或最小喷射流直径的点)之前，在开始变宽之前随着其从包被头62移离而变窄。在实施方案中，焦点具有大约0.5mm至大约1.0mm的横断面直径。相反地，其他类型的喷射系统通常产生随着其移离喷头其直径连续变宽的喷射流。参照图16，随着喷射流70从包被头72移开，其持续变宽。
超声包被系统可用于高度精确地包被核心，特别是当待包被的核心位于喷射流的焦点上或其附时尤其如此。这是因为所述喷射流在焦点上或其附近具有相对小的横断面积，因为喷射流具有相对少量的喷雾微滴在焦点外面。当喷射流具有相对小的横断面积时，如果要用包衣覆盖更宽阔的核心面积时，必需相对待包被的核心移动喷射流的位置。可移动核心或喷射头以覆盖宽阔的面积。
在实施方案中，在旋转核心上方以网格样模式来回移动超声喷头。作为例子，图17显示了示例性网格样模式80。网格样模式始于点83终止于点85。网格样模式具有系列横向扫描82和纵向移动84。依赖于纵向移动84的长度，可使用多次横向扫描以覆盖给定的包衣层的长度。在本发明的实施方案中，网格样模式80包括3至100个横向扫描82。在本发明的实施方案中，网格样模式80包括3至100个纵向移动84。现参照图18，将网格样模式80重叠在具有远端87和近端89的示例性核心材料86上以举例说明核心材料86是如何通过网格样模式80包被的。
纵向移动的长度依赖于多个因素而变化，所述因素包括喷射模式的横断面直径，因为其接触到待包被的装置表面。已发现在每次通过时，当纵向移动超过想要的量时，并且当网格样模式从相同位置跟随时，包衣的表面可变得崎岖不平。纵向移动的尺度上的特定限制依赖于许多因素，所述因素包括喷射模式的直径和喷射模式的不同部分的相对喷射密度。
在一些实施方案中，以为了将包衣层沉积在核心上，超声包被头跟随网格模式多次(即，多次通过)。在每次通过时，沉积一定量的包衣层。因此，可基于想要的总包衣厚度改变超声包被头通过的精确次数。在一些实施方案中，包衣层的质量包含大约10μg至大约1000μg的干重。在其他实施方案中，包衣层的质量包含大约50μg至大约300μg的干重。
在一些实施方案中，对于超声包被头的每次通过，相对于核心使用相同的纵向起始位置。例如，每次通过时，超声包被头将始于相同的纵向点和进行相同的模式。在其他实施方案中，超声包被头的纵向起始位置对于各额外的通过可发生改变。参照图19，第一次通过的第一横向扫描可从点100开始。然后，第二次通过的第一横向扫描可在偏移位置102开始，该位置与起始点100偏移距离101。类似地，第三次通过和第四次通过的第一横向扫描分别在点104和106开始。以箭头108的方向移动起始位置的该技术可用于延伸距离，通过所述距离包衣累积形成其完全厚度，从而控制包衣层的过度节段的斜率。作为例子，相继通过之间的偏移距离可以是0.5mm。与使用小于0.5mm的(例如0.2mm)的相继通过之间的偏移获得的包衣层相比，该距离一般导致具有更小的斜率的更长的过渡节段。当植入物过渡节段将经历可导致包衣的分层或失效的应力(例如，摩擦应力)时，希望过渡节段的斜率较小(例如，小于大约1.0)。当希望最大化植入物上包衣层的量时，希望过渡节段的斜率较大(例如，大于大约1.0)。包衣层的近过渡节段和远过渡节段可具有相同或不同的斜率。例如，在一些实施方案中，远过渡节段具有小于近过渡节段的斜率。
在一些实施方案中，包衣层包含至少两个层，其中各层包含相同的组合物，或包含不同的组合物。在一个这样的实施方案中，使用具有单独的生物活性剂或与一种或多种聚合物(第一聚合物和/或第二聚合物)一起的生物活性剂的第一层，之后使用一个或多个额外的层，此额外的层各具有或不具有生物活性剂。这些不同的层，相应地，可在所得的混合包衣中协同作用，从而提供具有某些想要的特征的总释放特征谱，与具有高分子量的生物活性剂一起使用是特别优选的。根据本发明，如果想要，包衣的单个层的组合物可包含下列物质中的任一种或多种：一种或多种生物活性剂、第一聚合物和/或第二聚合物。
优选地，在一个或多个应用中将所述包衣组合物用于植入物的核心。通常由这些因素如装置的几何形状和其他过程考虑控制将所述包衣组合物用于主体构件的方法。随后通过蒸发溶剂来干燥被包被的组合物。可在任何合适的温度(例如，室温或提高的温度)下和任选地借助真空进行干燥方法。
在一些优选实施方案中，在受控制的相对湿度的条件下将包衣组合物用于核心。如此处所用的，“相对湿度”是在给定的空气温度下的水蒸气压(或水蒸气含量)对饱和蒸气压(或最大蒸气含量)的比率。空气中的饱和蒸气压随空气温度的变化而变化：温度越高，其可保持的水蒸气越多。当饱和时，空气中的相对湿度是100％的相对湿度。根据本发明的一些实施方案，可在与环境湿度相比增加的或减少的相对湿度条件下将包衣组合物用于核心。
根据本发明，可以任何合适的方式(包括在制备包衣组合物和/或对主体构件施用其时)控制湿度。例如，在制备包衣组合物中控制湿度时，可在将包衣组合物用于主体构件之前和/或之后调节包衣组合物的水含量。当在施加包衣组合物中控制湿度时，可在适合于提供与环境湿度不同的相对湿度的封闭小室或区域中将包衣组合物用于主体构件。通常，已发现在增加湿度的条件下使用包衣组合物一般会加速生物活性剂的释放，而在减少湿度的水平条件下使用包衣组合物将会减慢生物活性剂的释放。如本发明中所涉及的，如果使环境湿度与生物活性剂的受控释放相关和确定提供对应的生物活性剂的受控释放，那么甚至环境湿度也可被认为是“受控制的”湿度。
此外，特别是当将许多包衣组合物包被在受控递送装置的主体构件上以提供最终包衣组合物时，可以不同方法(例如，与调节包衣组合物的水含量相比，使用受控环境)和/或在不同的水平上控制湿度以提供所得的被包被的组合物的想要的释放特征谱。如前面所描述的，可使用多个单一步骤或包衣组合物的层(包括，例如，只具有生物活性剂(或生物活性剂和一种或两种聚合物)的起始层))提供包衣组合物，在所述起始层上包被有包含生物活性剂、第一聚合物和/或第二聚合物的合适的组合物，所述混合物的组合结果是提供本发明的包被的组合物。
因此，在优选实施方案中，本发明提供了可重现地控制生物活性剂从受控递送装置释放的能力。
在一些实施方案中，当想要时，可使用多个包衣组合物和对应的包被步骤，它们具有其自身的受控湿度，以提供想要的层的组合，各层具有其对应的释放特征谱。本领域技术人员将认识到可使用和最优化这些不同层的组合效应以在体内获得不同效应的方式。
植入物可具有任何可容易地插入眼的形状和大小。此外，在插入后，不应当改变植入物的大小和/或形状以干扰眼的功能和不应当对眼造成不必要的不适或损伤。在一些实施方案中，植入物是杆状或纤丝形状。然而，所述装置的几何形状不限于纤丝或杆状形状，相反地，其也可以以适合插入眼的任何其他形状(例如，弯曲的或C形的装置、线圈、薄膜、带状、可折叠盘、弹丸等)的任何其他形状提供。在一些实施方案中，设计植入物以使其有助于插入眼内。例如，可将植入物的远端切成斜角、逐渐变细或削尖以促进进入和/或穿过眼睛。备选地，所述远端可以是钝圆形或圆形且可通过在眼中切口插入所述装置。尽管为植入物提供了削尖的远端可助于穿透和进入眼，但其可潜在地使用户在安放植入物时面临更大的挑战并且可造成植入物穿过多层视网膜组织层而不是使其自身在其最终的安置位置上与视网膜下间隙相适(参见，例如，图2-3)。然而，可通过使用其中考虑这些因素的植入技术或通过给植入物提供钝圆形或圆形远端来克服这些潜在结果。设计植入物使之提供生物活性剂的持续递送而无较大创伤或无需视网膜的流体剥离。
在一些实施方案中，植入物的外径不超过大约1000μm，从而使视网膜剥离和出血的发生率减少至最低。在其他实施方案中，植物入的外径为900μm或更小，在其他实施方案中为800μm或更小，在其他实施方案中为700μm或更小，在其他实施方案中为600μm或更小，在其他实施方案中为500μm或更小，在其他实施方案中为400μm或更小，在其他实施方案中为300μm或更小，在其他实施方案中为200μm或更小。在一些实施方案中，植入物的直径在大约200μm至大约500μm的范围内。
在一些实施方案中，植入物的长度不超过大约5 mm，在其他实施方案中不超过4.5mm，在其他实施方案中不超过4.0mm，在其他实施方案中不超过3.5mm。在特定的实施方案中，植入物长度不超过大约3mm，因为已发现该长度提供了到达眼内的最终安置点的额外益处，该长度不会横穿多个组织层。然而，可能提供长度超过3mm的植入物，可特别小心地插入该植入物以使横穿多个组织层的发生率减少至最低。植入物的柔性可允许其适合其最终的植入安置位置。在进一步的实施方案中，植入物的长度为2.9mm或更短，在其他实施方案中为2.8mm或更短，在其他实施方案中为2.7mm或更短，在其他实施方案中为2.6mm或更短，在其他实施方案中为2.5mm或更短，在其他实施方案中为2.4mm或更短，在其他实施方案中为2.3mm或更短，在其他实施方案中为2.2mm或更短，在其他实施方案中为2.1mm或更短和在其他实施方案中为2.0mm或更短。在一些实施方案中，植入物的长度在大约2.00mm至大约3.00mm的范围内。
当植入物直径变得较小时，装置的插入或操纵变得较困难且可封装在植入物中的生物活性剂的量被限制。在确定植入物的大小时要考虑这些因素。在一些实施方案中，植入物足够硬以至于可用显微外科器械抓握，所述显微外科器械可将植入物导入视网膜下间隙，从而相应地设计植入物。类似地，当植入物长度变得更小时，所述装置的插入和操纵变得更加困难且可被封装在植入物中的生物活性剂的量减少。因此，在确定植入物的大小时要考虑这些因素。在一个实施方案中，装置的横断面积优选地多至196250μm2。
在一些实施方案中，“按原样”直接将植入物插入眼中。在其他实施方案中，可使用植入物插入装置(例如，其中装载植入物并将其插入眼的管状装置)帮助植入物插入视网膜下间隙。该插入装置可消除对使用微型手术镊和类似装置以装载植入物并将其置于眼内的需要。
如此处所用的“生物活性剂”是指影响生物组织的生理状况的试剂。根据本发明有用的生物活性剂实际上包括对于对植入位置的应用具有想要的治疗特性的任何物质。为了此处描述的目的，称之为“生物活性剂”，但要理解单独的术语的用途不限制被提及的生物学性剂的使用，并且可使用此处的教导提供许多活性剂。
生物活性剂可包括，但不限于，药物、药剂、抗生素、抗菌剂、抗增殖剂、神经保护剂、抗炎剂(类固醇型和非类固醇型)、生长因子、神经营养因子、新生血管阻断剂、溶栓药或基因。
示例性生物活性剂包括，但不限于，凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生物剂例如抗生素(例如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢菌素IV、土霉素、氯霉素、利福平、环丙沙星、托普霉素、庆大霉素、格尔德霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药物、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、磺胺异恶唑、呋喃西林、丙酸钠)、抗真菌药(例如两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药(例如尿苷、三氟胸苷、阿昔洛维、更昔洛韦、干扰素)、表面糖蛋白受体的抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂物质、微管抑制剂、抗分泌剂、活性抑制剂、重塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢物、抗增殖剂(包括血管生成抑制剂)、抗癌化学治疗剂、消炎药(例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸酯、氟轻松、甲羟松、甲基氢化泼尼松、磷酸泼尼松龙21、醋酸泼尼松龙、氟甲烷、倍他米松、氟羟强的松龙、氟羟强的松龙缩丙酮)、非类固醇型消炎药(例如水杨酸、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟吡洛芬、吡罗昔康)、抗变应剂(例如色甘酸钠、安他唑啉、methapyriline、氯苯那敏、塞替利嗪、吡拉明、抗感明)、抗增殖剂(例如1，3-顺维生素A酸)、减充血剂(例如苯福林、萘唑啉、tetrahydrazoline)、缩瞳剂和抗胆碱酯酶(例如匹罗卡品、水杨酸、碳酰胆碱、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、二异丙基氟磷酸、碘二乙氧磷酰硫胆碱、地美溴铵)、抗瘤剂(例如卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶)、免疫药(例如疫苗和免疫刺激剂)、激素剂(例如雌激素、雌二醇、促孕药、孕激素、胰岛素、降血钙素、甲状旁腺激素、肽和后叶加压素下丘脑释放因子)、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长期因子(例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)、血管发生的抑制剂(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗体)、多巴胺受体激动剂、放射治疗剂、肽、蛋白、酶、细胞外基质组分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧化剂、抗聚合酶、光动力学治疗剂、基因治疗剂和其他治疗剂例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体等。
抗增殖剂包括本领域技术人员已知的抑制细胞增殖的许多化合物、试剂、治疗介质或药物。这些化合物、试剂、治疗介质或药物包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、紫杉酚、雷怕霉素、丝裂霉素C和顺铂。
神经保护剂包括本领域技术人员已知的保卫或保护免受神经毒性侵害、免受对神经组织产生破坏效应或毒性效应的性质侵害的许多化合物、试剂、治疗介质或药物。此类化合物、试剂、治疗介质或药物可包括，但不限于，lubezole。
消炎药包括本领域技术人员已知的许多化合物、试剂、治疗介质或药物，类固醇型或非类固醇型，其特征通常为具有抵抗或抑制炎症性过程的性质。非类固醇型消炎药或化合物包括共有通过干扰前列腺素合成产生的止痛、退热和消炎性质的一类药物。此类非类固醇型消炎药包括，但不限于，吲哚美辛、布洛芬、甲氧萘丙酸、吡罗昔康和萘普酮。
涉及用于本发明的方法学的此类消炎类固醇包括美国专利号5,770,589中描述的类固醇型消炎药。在示例性实施方案中，涉及用于本发明的方法学的消炎类固醇是氟羟强的松龙缩丙酮(属名)。涉及用于本发明的方法的皮质激素包括，例如，氟羟强的松龙、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙、对氟米松和其衍生物(也参见，美国专利号5,770,589)。
如本领域技术人员已知的，生长因子是最初用于表示促进细胞生长且现在广泛地用于描述用作生长刺激剂(促有丝分裂剂)也用作生长抑制剂(有时称为负生长因子)的分子、刺激细胞迁移或作为趋化性剂或抑制细胞迁移或肿瘤细胞侵袭的因子、调控细胞的分化功能的因子、参与编程性细胞死亡的因子、参与血管发生的因子或促进细胞存活而不影响生长和分化的因子的总括。在本发明中，此类生长因子包括，但不限于，色素上皮衍生的因子和基本的成纤维细胞生长因子。
如对于本领域技术人员来说是已知的，神经营养因子是描述可增强神经存活和轴突生长以及在神经系统中调节突触发育和可塑性的生长因子和细胞因子的总括。在本发明中，此类生长因子包括但不限于，毛状神经营养因子和脑衍生的神经营养因子。
抗血管紧张素包括本领域技术人员已知的抑制血管包括毛细血管的生长和产生的许多化合物、试剂、治疗介质或药物。此类化合物、试剂、治疗介质或药物包括，但不限于，醋酸阿奈可他和抗VEGF抗体。
血栓溶解剂，如对于本领域技术人员来说是已知的，包括溶解印迹血块(blot clot)或溶解或分裂血栓的许多化合物、试剂、治疗介质或药物。此类血栓溶解剂包括，但不限于链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂或TPA和尿激酶。
可额外地选择植入物内的生物活性剂组合物以改变用于形成基质的聚合物的物理性质，从而提供想要的额外的柔性或硬度。给定要使用的聚合物和想要的改变，该选择可容易地由本领域技术人员完成。例如，对于一些生物活性剂，更高的生物活性剂装载产生更柔软的材料。
在一些实施方案中，植入物具有至少每天0.0001μg的生物活性剂洗脱率，在其他实施方案中至少每天0.001μg，在其他实施方案中至少每天0.01μg，在其他实施方案中至少每天0.1μg，在其他实施方案中至少每天1μg，在其他实施方案中至少每天10μg，在其他实施方案中至少每天100μg，和在其他实施方案中至少每天1000μg的生物活性剂洗脱率。洗脱率可发生改变并且当想要时可针对被治疗的各类型眼病症、选择的生物活性剂和被治疗的病症的严重度具体制定。一般地，希望使总生物活性剂载荷最大化同时保持植入物的机械完整性。
本发明的植入物提供了显著的有利方面，因为它们被设计用于在想要的治疗位点(即，被治疗的眼的部分)进行插入、植入和生物活性剂的直接递送。在一些实施方案中，设计植入物使之用于治疗脉络膜和视网膜的病症或疾病。同样，将植入物直接插入和植入脉络膜、视网膜或视网膜下间隙，从而将生物活性剂精确地递送至被治疗的组织的部分。该局部递送是有效率的且只将生物活性剂实质上只递送至被治疗的眼的部分并且不将任何显著量的生物活性剂递送至健康组织。如此处所用的，只实质上递送至被治疗的眼的部分的术语理解为是指至少5％、更优选至少10％、更优选至少20％、更优选至少30％、更优选至少40％、更优选至少50％、更优选至少60％、更优选至少70％、更优选至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、更优选至少90％、更优选至少91％、更优选至少92％、更优选至少93％、更优选至少94％、更优选至少95％、更优选至少96％、更优选至少97％、更优选至少98％、更优选至少99％、更优选所有由植入物递送的总的生物活性剂被递送至被治疗的眼的部分。如此处所用的，术语“不将任何显著量的生物活性剂递送至健康组织”理解为是指少于95％、更优选少于90％、更优选少于80％、更优选少于70％、更优选少于60％、更优选少于50％、更优选少于40％、更优选少于30％、更优选少于20％、更优选少于15％、更优选少于10％、更优选少于5％、更优选少于4％、更优选少于3％、更优选少于2％、更优选少于1％的由植入物递送的总的生物活性剂被递送至健康组织。
这与以前已用于治疗眼疾病和病症的全身性、局部和整个器官的递送机制相反，所述机制需要全身性地、局部地、口服或整个器官范围内施用显著更大剂量的生物活性物质以将治疗有效量的生物活性剂递送至治疗部位。例如，为了施用治疗有效剂量的生物活性剂以治疗视网膜病症，可能需要大约1000至1,000,000倍的治疗有效剂量经全身或口服施用。这不仅导致生物活性剂的不必要的浪费，而且可造成不想要的如此大量的生物活性剂递送所造成的毒性和/或副作用。在一些情况下，全身性、口服和整个器官的毒性是如此严重以至于可能不能通过这些常规的施用方法获得治疗剂量。此外此类递送系统将生物活性剂递送至不需要施用所述生物活性剂的组织和身体的部分。一般地，例如，此类递送系统将生物活性剂递送至眼的患病和非患病部分。同样，整个器官的递送系统也是无效率的而且需要实质上递送更大剂量的生物活性剂以给治疗部位提供治疗有效剂量的药剂。如此处所用的，“局部器官递送系统”理解为表示通常递送生物活性剂至被治疗的器官的递送系统。因此，例如，用于治疗视网膜疾病的局部、整个视觉/眼器官的递送系统可将生物活性剂递送至患病器官(眼)而不是器官的患病部位。此类系统的缺点是尽管实际上只有器官的患病部位(例如，视网膜)需要治疗，但整个视觉/眼器官都接受治疗水平的药物。然而，此类局部器官递送系统将生物活性剂递送至整个眼，包括视网膜的患病组织和眼的健康组织。此外，此类系统将生物活性剂递送至离想要的治疗部位有一定距离的眼的部分。结果，必须施用至器官(整个眼)的生物活性剂的量可能超过当直接和只将生物活性剂递送至患病的眼组织时，治疗病症或疾病所需的治疗有效剂量。例如，为了施用治疗有效剂量以治疗视网膜病症，使用整个器官的递送系统必须施用大约100至1000倍的治疗有效剂量。给不需要该施用的器官的部分施用生物活性剂可引起不想要的毒性或副作用。例如，生物活性剂至具有视网膜病症的眼的递送，若该眼是健康的，则可因为药物沉积在玻璃体内的原因潜在地导致白内障、眼内压升高和视力模糊。尽管专门地讨论了眼的视网膜和脉络膜的治疗，但要理解，植入物可类似地用于治疗其他眼位置的特定病症。
因为本植入物比整个器官的递送系统更有效，因此其具比整个器官递送系统更分散的几何形状。特别地，因为需要整个器官递送系统保持和递送更大量的生物活性剂以在患病部位获得相同的治疗性药物水平，因而设计所述递送系统以使其最大化可保持和递送的生物活性剂的量。因此，例如，需要更大的植入物和/或具有复杂几何形状(例如，卷曲或弯曲的结构)的植入物来提供更大的表面积和/或更大的内部贮器以贮存生物活性剂。本植入物不需要保持如此大量的生物活性剂，因而不需要具有更大和/或更复杂的几何形状，尽管如果想要时，其也可以具有更大和/或更复杂的几何形状。
本发明也表征了用于通过给想要的治疗部位特别是脉络膜和视网膜施用一种或多种生物活性剂来治疗和预防眼功能障碍和疾病特别是视网膜和/或脉络膜病症或疾病的方法。特别地，所述方法通过将生物活性剂植入眼内来施用一种或多种生物活性剂至治疗部位。在一个实施方案中，将本发明的植入物插入眼内以提供生物活性剂至想要的治疗部位的持续递送。此类方法在治疗部位提供了生物活性剂的局部、持续的递送而不造成较大的创伤或不需要视网膜的流体剥离。
在优选方法中，将植入物置于位于脉络膜上但在神经纤维层下的一个或多个组织层。此外，如果想要，可同时植入两个或更多个植入物，潜在地围绕疾病部位。此外，希望植入物用作持续释放药物递送系统和能够自我刺破和/或穿透眼结构以获得眼内植入的小体(body)。然而，也可能在眼内提供切口，通过该切口插入植入物。
用于插入植入物的一个方法包括进行标准的平坦部玻璃体切除术(pars plana vitrectomy)，和将植入物通过平坦部玻璃体切除术插入视网膜下间隙。特别地，首先麻醉例如使用盐酸氯胺酮和盐酸赛拉嗪肌内注射麻醉受试者。然后用苯福林和托品酰胺扩张瞳孔。然后在颞上和鼻上四分之一象限进行球结膜环状切开术。可通过鼻上巩膜切开术插入输注管道和通过颞上巩膜切开术插入玻璃体切割器。然后可使用玻璃体切割器和输注管进行2端口核心(2-port core)玻璃体切割术。通过操作显微镜提供的照明足以进行手术。通过使用眼内显微镊，通过小的自身启动的视网膜切开术将植入物插入视网膜下间隙。将植入物留在位置上，从眼中撤回镊子。无需使用激光视网膜粘结术封闭视网膜断裂。取出输注管并闭合巩膜切开术和结膜开口。
进一步发现生物活性剂浓度是植入物和组织层之间的距离的函数，因此可定制植入物的配置以提供对洗脱源的周围或球状范围具有特定剂量/距离关系的生物活性剂的特定浓度。进一步发现可组合使用植入物的排列以进一步定制剂量。例如，当两个或多个植入物的外周或球状半径剂量/距离关系重叠时，可获得一个或多个不同生物活性剂浓度区带。
大部分(如果不是全部)眼疾病和病症与三种类的适应症：(1)血管发生，(2)炎症和(3)变性中的一个或多个相关。基于特定病症的适应症，本领域技术人员可以以治疗剂量施用任何合适的针对所述三组适应症的生物活性剂。下面描述了一些眼疾病和病症以及其治疗形式。然而，应当承认，下面只是作为举例说明并不希望将本发明的方法限定于用于治疗眼疾病或病症的特定的技术或生物活性剂。
例如糖尿病性视网膜病的特征在于血管发生。本发明涉及通过递送一种或多种抗血管发生因子至视网膜下间隙来治疗糖尿病性视网膜病。也希望也将一种或多种神经营养因子递送至视网膜下间隙。
眼色素层炎涉及炎症。本发明涉及通过在视网膜下间隙滴注或放置一种或多种消炎剂来治疗眼色素层炎。
色素性视网膜炎，通过比较，特征在于视网膜变性。本发明涉及通过在视网膜下间隙滴注或放置一种或多种神经营养因子来治疗色素性视网膜炎。
与年龄相关的黄斑退行性改变涉及血管发生和视网膜变性，包括，但不限于，干性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性和近视性变性。本发明涉及通过在视网膜下间隙滴注或放置一种或多种神经营养因子和/或一种或多种抗血管形成因子来治疗该病症。更特别地，所述方法涉及在视网膜下间隙滴注或放置皮质类固醇。
青光眼的特征在于增加的眼压和视网膜神经节细胞的丢失。本发明涉及的青光眼的治疗包括递送一种或多种保护细胞免受兴奋性中毒损害的神经保护剂。此类药物包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、细胞因子和神经营养因子。
参考下列实例进一步举例说明本发明，所述实施例用于帮助理解本发明，但其不被解释为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
使用的材料：
聚(己内酯)(平均分子量80,000，[-0(CH2)5CO]n，熔体指数125℃/0.3MPa，
Sigma Aldrich Biochemicals，St.Louis，MO)
氟羟强的松龙缩丙酮(TA)(纯度99％，Mn4 34.5，C24H31FO6，SigmaAldrich Biochemicals，St.Louis，MO)
泼尼松龙(纯度99％，C21H28O5，Mn360.5，Sigma AldrichBiochemicals，St.Louis，MO)
氯仿(纯度99.8％，CHCl3，A.C.S.光谱分析级(spectroscopicgrade)，Sigma Aldrich Chemicals)
醚(纯度99％，Mn74.12，(C5H5)2O A.C.S.reagent，Sigma AldrichChemicals)
平衡盐溶液(灭菌的，无防腐剂，Akorn，Inc.，Somerset，NJ)
牛血清白蛋白(分子生物学级，Sigma Aldrich Biochemicals，St.Louis，MO)
缩写：
PCL：聚(己内酯)生物可降解的植入物
TA：氟羟强的松龙
PCL/TA：生物可降解的装载有氟羟强的松龙的聚(己内酯)植入物
植入物的制备：
如下制备实例中所用的植入物。在连续搅拌的条件下将PCL在35℃下溶解在氯仿中，进行过夜。然后以70∶30、60∶40或50∶50的聚合物/药物重量比(WP/WD)向溶液中加入氟羟强的松龙缩丙酮(TA)。在溶液变均质后，将其倒入蒸发盘中，然后置于通风橱中72小时使其固化。将装载有TA的PCL的白色固体形式鞘卷入密封的圆柱筒(tightcolumn)然后填充入10mL的注射器。在水浴中将注射器加热至80℃以确保均匀的热分布从而防止可破坏药物或聚合物的高度局域化的温度。尽管聚合物并非处于完全熔融的状态，但所述温度高到足以引起该密封填充的大分子聚合物的半晶体转变成待挤出的充分粘稠的状态。此外，要指出的是，当将该方法与只有PCL的植入物的挤压比较时，聚合物内的药物晶体用作“流动增强”增塑剂。
在注射器达到80℃时，将其从水浴中快速取出且从其中挤出1cm的材料。随后通过提供张力将挤出的材料拉成纤丝。对于70∶30、60∶40或50∶50wp/wD的制剂，通过分别将长度拉长至大约20、15和10cm获得大约150μm的植入物直径，通过将长度分别拉长至大约15、10和5cm获得大约300μm的植入物直径。在拉伸过程中具有最高药物载荷(50∶50 wp/wD)的制剂更频繁地出现断裂。将拉伸的植入物快速冷却，随后可将其在显微镜下切成想要的植入长度。
也可通过直接将PCL弹丸插入注射器，将其加热至80℃，然后以前述相似的方法挤出并拉伸来制备无药物的植入物。
将6只染色的兔子在基线和在植入后4周接受荧光素血管造影术，眼底照相术和光相干断层扫描(Zeiss Model 3000，Germany)。将兔子分成下列组：
组1：2只仅具有PLC的植入物的兔子(PCL，兔子1和2)；
组2：4只具有PCL/TA 60∶40(wp/wD)植入物的兔子(兔子3-6)。
两组都接受标准的平坦部玻璃体切除术，并将所述药物递送装置插入视网膜下间隙。简而言之，通过肌内注射每千克体重0.3mL盐酸氯胺酮(100mg/mL；Fort Dodge Lab.，Iowa)和0.1mL盐酸赛拉嗪(100mg/mL；Miles Inc，USA)来麻醉动物。使用2.5％苯福林和1％托品酰胺各1滴放大瞳孔。在右眼的颞上和鼻上四分之一象限进行3mm的球结膜环状切开术。用20-号微玻璃体视网膜刀片在颞上和鼻上四分之一象限中的异组织边缘(limbus)后1至2mm进行巩膜切开术。通过鼻上巩膜切开术插入输注管并缝合和通过颞上巩膜切开术插入玻璃体切割器(Bausch & Lomb，USA)。使用玻璃体切割器和输注管进行2-端口核心玻璃体切割术。由手术显微镜(Zeiss，Germany)提供的照明足以进行手术。
使用眼内显微镊(Bausch & Lomb，USA)，通过小的自动封闭视网膜切开术将植入物植入视网膜下间隙。植入物的切成斜角的尖端使得其能够容易地插入通过视网膜。将植入物留在位置上，然后从眼取回摄子。不用激光视网膜粘结术封合视网膜断裂。取出输注管并使用Vycril7-0(Ethicon，USA)封闭巩膜和结膜开口。在4周过程中，所有兔子接受眼底检查，然后在通过心脏内注射戊巴比妥钠(AnproPharmaceuticals，Oyster Bay，NY)进行麻醉的情况下杀死兔子。
洗脱、药物萃取和组织学：
体外洗脱
为了进行体外药物洗脱表征，根据表1制备装载药物的PCL植入物。
表1：体外样品参数：
  样品    制剂(PCL/TA)     直径(μm)   长度(mm)
    12345678910111213     70∶3070∶3070∶3070∶3070∶3060∶4060∶4060∶4060∶4050∶5050∶5050∶5050∶50     210210250250360150150320320150150320320     30303030303030303030303030
将各植入物置于15mL带盖的管中，所述管装有10mL 1％牛血清白蛋白(BSA)/平衡盐溶液(BSS)。将管在振荡水浴(100rpm)中在37℃下进行温育。在2、4、8、24、72、168、336、504和672小时的各时间增量上，从BSS/BSA溶液中取出植入物然后置于新的10mlBSS/BSA溶液中。
在最终时间段后，从BSS/BSA溶液中取出植入物，然后置于包含2mL醚的管中以完全萃取剩余的TA。将醚(2mL)和50μL内部标准(泼尼松龙2mg/ml)加入至剩余的BSS/BSA溶液。将各溶液涡旋2分钟，然后在10,000rpm下离心3分钟以将醚和BSS/BSA相分开。使用玻璃注射器取出上层醚相，然后加入至2mL带盖的微型管以在通风橱中进行溶剂蒸发。在完全蒸发后，将1mL 60％的甲醇加入微量管中并进行涡旋。然后将溶液转移至1mL玻璃壳高效液相色谱(HPLC)瓶中进行分析。
体内洗脱
使用2只兔子(PCL/TA 60∶40的植入物)进行体内药物洗脱分析。在将房水(大约0.3mL)和血液收集入锂肝素管(lithium heparintube)(2mL)中之前麻醉兔子。然后无痛杀死兔子并摘出眼睛。解剖植入的装置和周围组织(巩膜、脉络膜、视网膜、晶状体和玻璃体)并将其分开装入2mL微形管中。对个体组织称重，然后通过超声(以50％的功率，1-2个脉冲/秒)在0.5mL BSS中匀浆。在完成后，立即用50μL内部对照(泼尼松龙2mg/ml)富集样品并进行涡旋。通过加入醚(0.5mL)、涡旋和在10,000rpm下离心10分钟来从组织样品提取TA。取出顶部的醚层，然后如前面体外研究中所述，将其置于新的2mL微型管中以进行蒸发和用甲醇置换所述溶剂。
在本研究中使用装配有515泵、2996光(电)二极管矩阵检测器和717-正型自动采样器注射器(plus autosampler injector)的Millennium高效液相色谱(Waters Corp.，USA)处理体外和体内样品。使用随该高效液相色谱(HPLC)一起提供的Millennium软件整合色谱峰。将溶剂连接至在线除气器。将样品注射入反向HPLC系统，所述系统由Nova-Pak C18柱(3.9X150mm)和Nova-Pack保护柱(WatersCorp.，USA)的固定相和60％甲醇的等度(isocratic)流动相组成。以1 mL/分钟的流速洗脱TA和泼尼松龙的峰，在245nm处进行检测。在相同的HPLC条件下绘制并行的50μL泼尼松龙的色谱图以确定TA的萃取效率。进一步地，采用联合色谱法技术验证对两种化全物的鉴定。TA浓度的计算基于泼尼松龙的峰面积(area peak)和百分比回收率。HPLC条件以良好的分辨率分离氟羟强的松龙和泼尼松龙的峰。泼尼松龙的滞留时间是3.46分钟，而氟羟强的松龙的滞留时间为5.2分钟。
组织学
摘出4只剩下的兔子(2只仅有PCL的植入物的兔子；2只具有PCL/TA 60∶40植入物的兔子)的眼睛，然后在4％的多聚甲醛中固定24小时，然后用Bouin′s固定剂再固定24小时。之后在标准的组织学实验室条件下将样品包埋在石蜡中，切片，和进行苏木精和伊红(H&E)染色。
结果：
在第1、2、3和4周使用裂隙灯和间接检眼镜检查法进行的临床检查显示在任何跟踪观察的点上没有可检测的围绕装置的蓄积的视网膜下液、渗出液、出血或纤维化。如图1中所示，代表性兔子的眼底照片显示植入物保持在其位置而无炎症或迁移的迹象。如图1-2中所示，代表性兔子的荧光素血管造影显示在任何跟踪观察点上不存在血管渗漏、蓄积、视网膜色素上皮细胞(RPE)异常或纤维化。如图3中所示，光相干断层扫描显示植入物在所有兔子眼中的视网膜下间隙中的安放成功。
通过比较植入物位置上的视网膜厚度的增加也可在图3中看到使用不同植入物直径(150μm对320μm)的地形效果(topographicaleffect)。没有由于增加植入物直径而产生异常的报导。植入物直径的增加只是导致稍微更高要求的手术操作和更大面积的细胞破裂。
不同聚合物-药物比例和几何形状的进入BSS/BSA(1％)溶液的体外洗脱率显示于图4-6中。一般地，洗脱率显示了早期突释相和随后的后期第一级相。不受特定理论的束缚，据认为初始的早期快速释放相是由于在从聚合物核心扩散之前，在植入物的表面至次表面区域中的药物晶体吸收入介质中造成的。如果希望快速获得局部治疗剂量，该初始突释可以是特别有用的。对于各不同的聚合物-药物比例，增加植入物直径或药物：聚合物比例导致药物洗脱量的增加。不受理论束缚，据认为该改变由于增加的药物浓度和/或洗脱表面积导致的。对于更大(大约300μm)的植入物，增加制剂中药物的比例(从PCL/TA70∶30至50∶50)也增加了药物洗脱率，然而如果药物比例都高(PCL/TA50∶50)且植入物直径较小，则发生药物倾卸效应。在该后一种情况下，在起始突释过程中发生总药物释放，由视网膜下组织产生的TA吸收率是最可能的限定因子。在各研究的前几个小时期间所有洗脱谱的邻近重叠也表明洗脱的第一阶段洗脱期间的限制步骤正是TA吸收率。聚(己内酯)是疏水的且对于酶的扩散是不通透的；因而膨胀、大量扩散或降解不可能在体环境内发生。不希望受特定理论束缚，在起始的表面到次表面事件后发生的TA洗脱特征谱据认为是随着TA晶体逐渐被身体吸收，微孔性药物边界层形成并向核心更深处移动的结果。结果，药物装载越少，在药物吸收期间形成的聚合物多孔度越小，从而TA洗脱率越低。
代表性视像图7中显示的视网膜切开术的大小小于100μm。图8显示植入的植入物的举例说明性组织学。然而，可能使用定制的植入工具进行更小尺度的视网膜切开术。
与初始植入物相比，在术后第4周的外植的植入物具有比初始植入物稍微更纤维化的聚合物微观结构。在一些研究中，在体外释放研究期间当全部药物从装置中萃取后，只剩下絮片状/多孔的聚合物微观结构。选择用于该聚合物的分子数目处于商购可获得的范围的最高端(Mw 80,000)。PCL降解与Mw的减少相关，因此对于该高Mw预期具有更长的降解时间。没有迹象显示在跟踪观察期期间聚合物降解已开始。
组织学显示植入物(无论装载药物或没有装载药物)由在天然状态下不表现纤维化的一层或两层细胞层包裹，如图8中所示的。植入物上的神经纤维层(神经节轴)呈现完整性，而在只具有PCL的植入物中明确地不存在紧靠在植入物位置上的支持细胞，并且在TA/PCL植入的眼中所述细胞受到一些破坏和变薄。Bruch′s膜表现完整但存在外核和与植入物相邻的RPE层变薄和破坏的迹象。由于不存在炎症反应，PCL显示优异的与该组织区域的相容性，从而大量观察到的细胞改变归因于植入过程中的机械破坏。其他因素例如干扰这些外细胞层的营养来源的影响也可在这些细胞变化中起作用。
已发现在经皮下植入的兔子中PCL通过随机水解的链的断裂降解。随着链断裂反应的进行，降解最初通过分子量的逐渐减少表现出来。然而，也已显示PCL的物理重量直至分子量降至5000才发生改变-即，在降解的第一阶段没有重量损失(Pitt CG.Poly εcaprolactoneand its copolymers，In Chassin M Langer R，editors，Biodegradable polymers as drug delivery systems，New York：Dekker；1990.p 71-119)。因此，小PCL片段的吞噬和代谢直到降解过程的最终阶段才开始发生。此外，在一个月的跟踪观察期中，PCL已显示优异的生物相容性。
如图24和25中所示，PCL/TA药物递送系统显示比只有PCL的植入物更少的对RPE层的破坏和更少的植入物邻近区域的组织层变薄。然而，难以得出这是可归因于类固醇的消炎作用还是只是归因于手术操作和位置放置中的差异性。其中植入物存在的视网膜细胞层破坏的区域延伸范围在宽度上为大约300μm和长度上为大约2000μm。已发现植入物上的神经纤维层保持完整，但在视网膜切开术的位置被破坏。因此，预期只有非常小的视力丧失区和为肯定比激光凝固疗法侵袭性更低的疗法。
HPLC验证了植入后4周中TA存在于后面的组织样品中(图9)。在前面的结构和血液中未检测到TA。在图9中显示的图上标示了TA的HPLC峰。存在的额外的峰表示内部标准泼尼松龙。
基于该初步观察，已证明对于TA，PCL具有至少一个月的洗脱能力。经显示组织中的药物水平局限在眼后段。组织学显示没有PCL的存在造成的炎症反应迹象。观察到由于插入导致的小的机械损伤并且该损伤被认为是细胞层改变的首要原因，PCL包囊化结构也很明显且预期是因为植入的材料引起。
支持图的描述
图1显示在植入后4周，本发明的一个实施方案中的植入的聚(己内酯)/氟羟强的松龙缩丙酮(PCL/TA)植入物的代表性眼底照片。
图2显示在植入后4周，本发明的一个实施方案中的植入的PCL/TA植入物的代表性荧光素血管造影。
图3显示在植入后4周，本发明的实施方案中的围绕2个聚(己内酯)(PCL)植入物的植入位置的视网膜厚度的代表性光相干断层扫描。X轴代表视网膜表面(以μm表示)，Y轴代表视网膜厚度(以μm表示)。
图4显示本发明的一个实施方案的70∶30 PCL/TA植入物的代表性体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙(TA，以μg表示)的浓度。
图5显示本发明的一个实施方案的60∶40 PCL/TA植入物的体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙的浓度(TA，以μg表示)。
图6显示本发明的一个实施方案的50∶50 PCL/TA植入物的体外累积洗脱数据。在图中，X轴代表时间(以天表示)，而Y轴代表氟羟强的松龙的浓度(TA，以μg表示)。
图7显示在植入后4周，本发明的实施方案的视网膜下PCL/TA植入物的代表性光学图像和放大率，其中(7A)显示视神经位置；(7B)表示所述植入物位置；(7C)和(7D)显示视网膜切开术的位置；(7E)是外巩膜表面；和(7F)描绘了在显微外科手术镊插入过程中对植入物近端损伤的区域的轮廓。
图8显示在植入后4周，本发明的一个实施方案中的150μm PCL视网膜下植入物(无药物)的组织学(H&E染色)，其中(8A)表示装置的位置；(8B)显示RPE；(8C)显示神经纤维层；(8D)显示脉络膜；和(8E)显示巩膜。
图9显示在4周的视网膜下植入(PCL/TA 60∶40)后本发明的一个实施方案中的代表性氟羟强的松龙缩丙酮(TA)的体内定量检测。
实施例2：
所有操作都遵从实验动物管理与使用指南(Guide for the Careand Use of Laboratory Animals)、美国农业部动物福利法(the USDAAnimal Welfare Regulations)(CFR 1985)和人道照顾及使用实验室动物公共健康服务方针(Public Health Service Policy on HumaneCare and Use of Laboratory Animals)(1996)和管理用于研究、检测、教学或示范目的的脊椎动物的使用的体制政策。
将7只染色的兔子(J1-J7)接受标准的平坦部玻璃体切除术，然后将药物递送装置插入视网膜下间隙。通过肌内注射每千克体重0.3mL盐酸氯胺酮(100mg/mL；Fort Dodge Lab.，Fort Dodge，Iowa)和0.1mL盐酸赛拉嗪(100mg/mL；Miles Inc，Shawnee Mission，Kan)来麻醉动物。使用2.5％苯福林和1％托品酰胺各1滴扩大瞳孔。在右眼的颞上和鼻上四分之一象限进行3mm的球结膜环状切开术。用20-号微玻璃体视网膜刀片在颞上和鼻上四分之一象限中的异组织边缘后1至2mm进行巩膜切开术。然后通过鼻上巩膜切开术插入输注管和通过颞上巩膜切开术插入玻璃体切割器(Bausch & Lomb，St Louis，USA)。使用玻璃体切割器和输注管进行2-端口核心玻璃体切割术。由手术显微镜(Zeiss，Germany)提供的照明足以进行手术。使用眼内显微镊(Bausch & Lomb，St Louise，USA)，将植入物植入视网膜下间隙，产生小的视网膜切开术。植入物的切成斜角的尖端有助于其插入视网膜下间隙。将植入物留在位置上，然后从眼取回摄子。不用激光视网膜粘结术封闭视网膜断裂。取出输注管并使用Vycril 7-0(Ethicon，USA)封闭巩膜和结膜开口。
表2概述了某些实验变量。表3概括了获得的实验结果。
表2
    兔子     总持续时间 跟踪 植入物 方法
    J1     2天 2天 PCL/TA 无水泡
    J1     2天 2天 聚合物药物包被的/TiNi合金核心 无水泡
    J2     1周 2天/1周 PCL/TA 无水泡
    J2     1周 2天/1周 聚合物药物包被的/TiNi合金核心 无水泡
    J3     2周 1周/2周 PCL 无水泡
    J3     2周 1周/2周 TiNi合金核心 无水泡
    J4     2周 1周/2周 PCL/TA 无水泡
    J4     2周 1周/2周 聚合物药物包被的/TiNi合金核心 无水泡
    J5     2周 1周/2周 PCL/TA 水泡
    J6     2周 1周/2周 PCL/TA 水泡
    J7     2周 1周/2周 聚合物药物包被的/TiNi合金核心 水泡
表3
    兔子     晶状体接触   视网膜出血   渗漏2天     渗漏1周     渗漏2周   完全植入的   部分植入的
    J1     否   否   是的     --     --   否   是的
    J1     否   否   是的     --     --   否   是的
    J2     否   是的   是的     否     --   是的   否
    J2     否   是的   是的     否     --   是的   否
    J3     是的   否   --     --     --   --   --
    J3     是的   否   --     --     --   --   --
    J4     否   否   --     否     否   是的   否
    J4     否   否   --     否     否   否   是的
    J5     否   否   --     否     否   是的   否
    J6     否   否   --     否     否   是的   否
    J7     否   否   --     --     否   是的   否
注释：在跟踪观察期中，使用裂隙灯和检眼镜间接检查法的临床检查显示不存在由于TiNi合金、聚合物药物包被的/TiNi合金核、PCL/TA和PCL植入物的存在导致的任何有害的炎症反应。
报导了自术后一周起在兔子J3植入期间发生的晶状体接触和白内障的形成。其早期的数据收集难以解释在术后第一周期间存在于兔子J3中的玻璃体混浊和白内障。未知病因学的玻璃体混浊在术后一周存在于兔子兔子J7中，但到第二周时完全消退。
荧光素血管造影显示在术后第2天在兔子J1和兔子J2中存在血管渗漏。为获得组织学数据在术后第2天杀死兔子J1。术后一周兔子J2中的渗漏消退。根据在初始学习曲线过程中通过多次视网膜切开术尝试产生的持续的植入创伤水平预期在兔子J1中存在血管渗漏。在术后第1和第2周在兔子J3、J4、J5、J6和J7中未观察到血管渗漏。
将植入兔子J7中的聚合物药物包被的/TiNi合金核植入物切成大约2.25mm的长度。发现该特定的几何形状避免了最终的静止位置(resting position)穿过多个视网膜组织层。据认为相似的几何形状(稍微比该长度更长或更短，希望的上限范围为大约3mm)也将避免最终的静止位置穿过多个视网膜组织层。由于植入物长度变短，可能更难操作植入物以进行正确的插入和定位，此外，可包含在该插入物中的治疗剂/试剂的量会受到限制。
实施例3
使用的材料和缩写：
核心：
NIT：80μm蚀刻的镍丝，可从Nitinol Devices and Components(Freemon t CA)商购获得。
生物活性剂：
RAP：雷怕霉素，可从LC Laboratories，Woburn MA商购获得。
聚合物：pEVA：聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(33％wt乙酸乙烯酯和67％wt聚乙烯)，可从Aldrich Chemical Co.商购获得。
pBMA：聚(甲基丙烯酸正丁酯)，可从Aldrich Chemical Co.商购获得。
溶剂：
CHCI3：氯仿溶剂，可从Burdick&Jackson商购获得。
植入物的制备：
包衣溶液的制备：
通过首先向CHCl3溶剂的等份中加入25.0份pEVA和25.0份pBMA来制备包衣溶液。为了溶解pEVA，将组分加热至30℃至40℃进行大约1小时。在将pEVA和pBMA溶解在CHCl3中后，使所得的聚合物/溶剂溶液冷却至室温。然后，向聚合物/溶剂溶液中加入50份RAP，然后在将RAP在室温下搅拌入聚合物/溶剂溶液中，进行大约30分钟，从而形成包衣溶液。使用10μm聚丙烯过滤器(Gelman Sciencespall membrane Part No.61756)对所得的包衣溶液进行过滤。最终的包衣溶液包含大约40mg/ml的固体(即，pEVA、pBMA和RAP)。
包衣方法：
使用剪刀将NIT丝剪成各自大约1cm的长度。用已用异丙醇弄湿的抹布(来自Tex Wipe的Alpha Wipe)清洁金属丝长度。然后使用微量天平(Type UMX2，来自Metier-Toledo)称取各金属丝长度的重量为+/-0.003μg。
使用超声涂布器装置(由用于包衣溶液的超声喷头(Sono-Tek，Milton，NY)和注射器泵系统组成)将包衣溶液喷射在NIT丝上。使用圆柱形索咀抓住NIT丝的末端。使NIT丝在喷射的焦点(即，距离喷头大约2-3mm)处与喷头保持垂直并以大约200rpm旋转。在NIT丝上方纵向移动喷头以施加包衣组合物。使用图57中所示的网格样模式以0.1 mm的纵向移动进行包被。通过在室温(大约20℃至22℃)下过夜蒸发溶剂来干燥包衣。所得的包衣总长度为大约3.0mm，包含具有大约300μm的均匀厚度的长度大约2.0mm的中心部分和2个在中心部分的各侧具有渐变厚度的长度大约0.5mm的区段。干燥后，使用微量天秤(Type UMX2，来自Metier-Toledo)称取经包被的NIT丝的重量为+/-0.003μg。通过将从包被的金属丝的最终重量减去未包被的金属丝的重量计算植入物包衣重量。通过将包衣重量乘以0.5(其代表RAP在包衣中的重量百分比)计算各植入物中RAP的总量。植入物的聚合物包衣中的RAP的总量范围在26至89μg(参见，表4)范围之内。
在植入兔子之前，将植入物修剪成大约2.3至3.04mm的长度(参见，表4)。
植入：
根据动物在眼和视觉研究中的应用(Use of Animals inOphthalmic and Visual Research)的ARVO声明进行实验。
通过肌内注射1-1.5mL 4∶1的盐酸氯胺酮(100mg/mL；Fort DodgeLabs，Fort Dodge，IA)和盐酸赛拉嗪(100mg/mL；Miles，Inc.，Shawnee Mission，KS)混合物来对6只Dutch染色兔子进行全身麻醉。
在所有兔子中，只对右眼进行手术。局部使用1％的托品酰胺和2.5％的苯福林获得瞳孔放大。在上部四分之一象限进行有限的结膜的球结膜环状切开术后，用20-号微玻璃体视网膜刀片对异组织边缘后大约1mm进行穿刺切口。在3只兔子(RS1、RS3和RS4)中不进行玻璃体切割术。使用玻璃体视网膜显微镊抓住植入物的末端，然后通过巩膜切开术将其导入后房。植入物的尖端用于刺穿视盘(disc)和血管弓下几毫米的视网膜。然后通过视网膜切开术用镊子使植入物滑入视网膜下间隙。
在3只兔子(RS3、RS 5和RS6)中，在植入物插入之前进行玻璃体切割术。在这些眼中，在上部和另一个在鼻上进行一个巩膜切开术，通过鼻上巩膜切开术插入输注插管并将其缝合入位置。通过上巩膜切开术(superior sclerotomy)导入玻璃体切割器。在完成核心玻璃体切割术后，从眼中取出玻璃体。在其中两只具有玻璃体切割术的兔子(RS5和RS6)中，使用25-号针头刺穿视盘和血管弓下面几毫米的视网膜并通过将大约0.1mL的平衡盐溶液注射入视网膜下间隙产生小的视网膜下水泡。借助显微镊，然后通过视网膜切开术将植入物插入该位置中的视网膜下间隙。在其中一只兔子(RS3)中没有产生视网膜下水泡；相反地，在以上述方式在玻璃体切割术后直接将植入物插入视网膜下面。
在所有兔子中，在已插入植入物后，将装置从眼中取出，并用7-0Vicryl缝合线(Johnson和Johnson，Piscataway，NJ)缝合巩膜切开术开口。通过继发的伤口愈合使结膜闭合。进行结膜下注射庆大霉素(0.2mL 40mg/mL溶液)。
监控和评估：
在术后第1、2和4周对各兔子的右眼进行间接检眼镜检查、眼底照相术、荧光素血管造影术和光相干断层扫描。在4周后完成研究，通过心脏内注射戊巴比妥钠(Anpro Pharmaceuticals，Arcadia，CA)麻醉无痛致死兔子。摘出各兔子的右眼并将基置于4％的多聚甲醛中进行24小时。然后将眼睛转移至杜伯科(氏)磷酸缓冲盐溶液中在4℃下贮存直至进一步解剖，在解剖时，将其在后极切成2cm×2cm的视网膜-脉络膜-巩膜复合体块。使用标准技术将其包埋在石蜡中，切片，和用苏木精和伊红染色。
植入结果：
将植入物植入3只兔子的视网膜下间隙中和1只兔子的RPE下间隙内。(表4)在4只眼(RS1-RS4)中，在植入物植入之前不产生视网膜下液体水泡。在这些情况下，存在一个视网膜下植入(RS1)、一个RPE下植入(RS3)，且两个植入尝试未获得成功。在两种情况下(RS5和RS6)，在放置植入物之前产生视网膜下液体水泡。在这两种情况下，都容易地将植入物插入视网膜下间隙。
发现植入区域上方的玻璃体的存在或不存在是确定操作难易的因素。在其中不进行玻璃体切割术的一个情况(RS1)下，外科医生能够将植入物插入视网膜下间隙，且在取回摄子后植入物保持在原位。然而，在手术时杀死两只兔子(RS2和RS4)(其两者在植入物植入之前都不进行玻璃体切割术)，因为在试植入期间进行多次视网膜切开术。在这两种情况下，当撤回植入用镊子时，通过附着到植入物和使其从视网膜下间隙流出，玻璃体阻止了成功的植入。相反地，当在植入之前已进行玻璃体切割术(RS3、RS5和RS6)时，可能释放植入物和撤回镊子而不破坏装置的位置。
兔子眼中对植入的植入物的耐受性：
在一个月的时间内完成对接受植入物的4只兔子中的3只(RS1、RS3和RS5)的所有预定的跟踪检查。在一个兔子(RS6)中，在第1周和第2周之间发生了后部粘连，因此在第2和第4周的跟踪检查上不能获得足够的瞳孔放大。结果，在这些随访中不能进行荧光素血管造影(术)(FA)和光相干断层扫描(OCT)研究。在接受植入物的4只眼中的任一只中没有发生视网膜剥离。
在3只兔子(RS1、RS3和RS5)中，在跟踪检查中没有检测到炎症或毒性的迹象。此外，植入物不从其初始的植入位点迁移。在RS1(其中在装置插入之前不产生视网膜下流体水泡)中，在第1周，邻近植入物的地方仍存在少量手术操作造成的残留视网膜下出血，从而导致荧光素血管造影上的阻碍。随时间流逝可解决该问题，从而在第2周注意到由于视网膜下出血造成的阻碍减少，到第4周时无阻碍。血管造影照片只显示由装置造成的阻断。OCT也验证了装置的视网膜下定位。对邻近的视网膜或RPE没有产生萎缩或破坏的迹象。在RS5(其中产生视网膜下液体水泡以帮助修正视网膜下装置的安置)中，在任何时间点都没有观察到视网膜下出血。荧光素血管造影(术)显示在装置的下面存在线性低荧光素点，该线性低荧光素点是在手术过程中装置接触的部位。此外，在对应其中已产生视网膜下水泡的区域的装置周围可看到轻微的低色素沉着。该环形区域在血管造影上呈现温和的强荧光(hyperfluorescent)。不存在由植入物对相邻组织的其他破坏的迹象。
在RS6中，第1和2周的检查显示植入物在植入位点保持稳定，且相邻的组织表现正常。到两周时产生轻度前房炎症和后部粘连，因此瞳孔放大受到削弱，使得照相变得困难。间接检眼镜检查法显示没有后房炎症的迹象。
在RS3(其中将装置植于RPE底下)中，植入物也稳定地保持在原位并且不产生相邻区域的任何可见异常。在检查中不能直接显现植入物，但血管造影术显示由其产生的阻断，且OCT似乎稳固在其位置上。
组织学结果：
在其中视网膜下植入植入物的眼中，植入位置上的后极切片显示在装置上光感受器损失。相邻结构表现正常。
表4
植入物特征和结果
    兔子代号     玻璃体切割术   水泡     植入物长度(m)     总RAP含量(μg)     结果
    RS1     无   无     2.3     28 视网膜下植入
    RS2     无   无     3.04     61.5 杀死
    RS3     有   无     2.54     88.5 PRE下植入
    RS4     无   无     2.88     28 杀死
    RS5     有   有     2.7     26 视网膜下植入
    RS6     有   有     2.46     89 视网膜下植入
实施例4：
材料和缩写：
核心材料：NIT：80um蚀刻的镍丝，获自Nitinol Devices andComponents  (Fremont，CA)。
PMMA：聚(甲基丙烯酸甲酯)聚合物，获自Biogeneral Inc.(SanDiego，CA)。
CG：外科羊肠线，获自Ethicon(Somerville，NJ)。
聚合物：
pEVA：聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(33％wt乙酸乙烯酯和67％wt聚乙烯)，可从Aldrich Chemical Co.商购获得。
pBMA：聚(甲基丙烯酸正丁酯)，可从Aldrich Chemical Co.商购获得。
溶剂：
CHCI3：氯仿溶剂，可从Burdick&Jackson商购获得。
THF：四氢呋喃溶剂，可从Burdick&Jackson商购获得。
生物活性剂：
RAP：雷怕霉素，可从LC Laboratories，Woburn MA商购获得。
TA：氟羟强的松龙缩丙酮，可从PfizerCenter Source，Kalamazoo，MI.商购获得。
植入物的制备：
TA包衣溶液的制备(包衣溶液1)：
通过首先向THF溶剂的等份中加入22.5 0份pEVA和27.5份pBMA来制备包衣溶液。为了溶解pEVA，将组分加热至30℃至40℃进行大约1小时。在将pEVA和pBMA溶解在THF中后，使所得的聚合物/溶剂溶液冷却至室温。然后，向聚合物/溶剂溶液中加入50份TA，然后将TA在室温下搅拌入聚合物/溶剂溶液中，进行大约30分钟，从而形成包衣溶液。使用10μm聚丙烯过滤器(Gelman Sciences pallmembrane Part No.61756)对所得的包衣溶液进行过滤。最终的包衣溶液包含大约60mg/ml的固体(即，pEVA、pBMA和TA)。
RAP包衣溶液的制备(包衣溶液2)：
通过首先向CHCl3溶剂的等份中加入10份pEVA和30份pBMA来制备包衣溶液。为了溶解pEVA，将组分加热至30℃至40℃进行大约1小时。在将pEVA和pBMA溶解在CHCl3中后，使所得的聚合物/溶剂溶液冷却至室温。然后，向聚合物/溶剂溶液中加入60份RAP，然后将RAP在室温下搅拌入聚合物/溶剂溶液中，进行大约30分钟，从而形成包衣溶液。使用10μm聚丙烯过滤器(Gelman Sciences pallmembrane Part No.61756)对所得的包衣溶液进行过滤。最终的包衣溶液包含大约40mg/ml的固体(即，pEVA、pBMA和RAP)。
pBMA包衣溶液的制备(包衣溶液3)：
通过首先向CHCl3溶剂的等份中加入pBMA来制备包衣溶液。为了溶解pBMA，将组分在室温下搅拌大约3小时。使用10μm聚丙烯过滤器(Gelman Sciences pall membrane Part No.61756)对所得的包衣溶液进行过滤。最终的包衣溶液包含大约10mg/ml的pBMA。
包被方法：
使用剪刀将核心材料剪成各自大约1cm的长度。用已用异丙醇湿润的抹布(来自Tex Wipe的Alpha Wipe)清洁核心。然后使用微量天秤(Type UMX2，来自Metier-Toledo)称取各核心的重量为+/-0.003μg。
使用超声涂布器装置(由用于包衣溶液的超声喷头(Sono-Tek，Milton，NY)和注射器泵系统组成)将包衣溶液喷射在核心长度上。使用圆柱形索咀抓住核心的末端。使核心在喷射的焦点(即，距离喷头大约2-3)处与喷头保持垂直并以大约200rpm旋转。在核心上方纵向移动喷头以施加包衣组合物。使用图57中所示的网格样模式以0.1mm的纵向移动进行包被。通过在室温(大约20℃至22℃)下蒸发溶剂过夜来干燥包衣。对于RAP缓慢释放制剂，在干的RAP/pEVA/pBMA包衣上喷上由溶解在CHCl3中的pBMA(包衣溶液3)组成的额外包衣。通过在室温(大约20℃至22℃)下蒸发溶剂过夜来干燥包衣。使用微量天秤(Type UMX2，来自Metier-Toledo)称取所得的植入物的重量为+/-0.003μg。
包含TA(由包衣1溶液制备)的植入物具有总长度大约2mm的包衣，所述包衣包含具有大约250 m的均匀厚度的长度为大约1mm的中心部分和2个在中心部分的各侧具有渐变厚度的长度为大约0.5mm的区段。
包含RAP(由包衣2溶液和包衣溶液3(RAP缓慢释放)制备)的植入物具有总长度大约2.5mm的包衣，所述包衣包含具有大约350μm的均匀厚度的长度为大约1.5mm的中心部分和2个在中心部分的各侧具有渐变厚度的长度为大约0.5mm的区段。
植入物包含长度大约1mm的未包被的核心材料的尾部分以提供用于停靠眼外科手术器械的抓握区。这也防止了在植入过程中对平台的洗脱区段的任何破坏。
在植入前，用氧化乙烯气对植入物进行灭菌。
植入
所有参加研究者都遵从实验动物管理与使用指南、和基于人道照顾及使用实验室动物公共健康服务方针(Public Health ServicePolicy on Humane Care and Use of Laboratory Animals)的OPRR公共卫生服务政策(OPRR Public Health Service Policy)(于1996修正)、美国动物福利法(修正)和管理用于研究、检测、教学或示范目的的Institution′s and the Association for Research in Visionand Ophthalmology′s(ARVO)政策。
在植入前用1％的盐酸环戊通(Bausch & Lomb，Rochester，NY)和5％的盐酸脱羟肾上腺素(Bausch & Lomb)各1滴完全放大瞳孔。通过肌内注射每千克体重0.3mL盐酸氯胺酮(100mg/mL；Fort DodgeLabs，Fort Dodge，IA)和0.1mL盐酸赛拉嗪(100mg/mL；Miles，Inc.，Pittsburgh，PA)来麻醉动物。通过使用在盐溶液中1∶10稀释的聚维酮碘擦试区域来进行眼周手术准备。使用在盐溶液中1∶20稀释的聚维酮碘来准备眼的表面。将兔子放置于手术显微镜下并用布帘覆盖。安放金属丝眼睑张开器。
在右眼的颞上和鼻上四分之一象限进行3mm的球结膜环状切开术。用20-号微玻璃体视网膜刀片在颞上和鼻上四分之一象限中的异色边缘后1至2mm进行巩膜切开术。通过鼻上巩膜切开术插入输注管并缝合，和通过颞上巩膜切开术插入玻璃体切割器。进行2-端口核心玻璃体切割术，由手术显微镜(Carl Zeiss Ophthalmic Systems，Inc.)提供照明。如表5中所记录的，使用眼内显微镊将药物递送系统植入视网膜下间隙。植入物的削薄的形状和半硬式结构使得容易进行插入。将植入物留在位置上，然后从眼收回摄子。不用激光视网膜粘结术封闭视网膜断裂。取出输注管并使用Vycril 7-0(Ethicon)封闭巩膜切开术开口和结膜开口。在手术结束时，离开手术位置通过结膜下注射施用抗生素，0.1cc的40mg/ml庆大霉素(Phoenix Scientific，St.Joseph，MO)和0.1cc 2mg/ml地塞米松(Phoenix Scientific)。在手术后每日给做过手术的眼施用红霉素抗生素软膏(EliLilly&Co.，Indianapolis.IN)进行2天。每日施用Buprenex(Reckitt Benckiser，Richmond VA)，进行2天。每日提供Harlan High Fiber Rabbit Diet#2031。任意提供水并通过自动给水系统递送水。将动物单个地装在悬挂的不锈钢笼子中，所述笼子由标示有实验室号、研究者姓名、动物编号、实验编号、性别和接受日期的卡片鉴定。使用自动定时器(12小时光照，12小时黑暗)控制光周期。
在基线和手术后第1、2和4周进行使用检眼镜间接检查法和20-屈光度透镜(Vantage Indirect Ophthalmoscope，Keeler Ltd.，Windsor，England)完成眼检查。在各检查前，通过肌内注射每千克体重0.3mL盐酸氯胺酮(100mg/mL)和0.1mL盐酸赛拉嗪(100mg/mL)来麻醉动物。用1％盐酸环戊通(Baus ch&Lomb)和5％盐酸苯福林(Bausch&Lomb)各1滴完全放大瞳孔。使用张开器分开兔子的眼睑。临床检查从肉眼可见的外表评估进行至后部和前部结构的详细的间接检眼镜检查。可使用眼底照相术(具有VISUPAC/System 451的ZeissFF 450plus IR Fundus照相机)和光相干断层扫描(OCT III，CarlZeiss Ophthalmic Systems，Inc.)记录各情况和任何特殊的发现。就发红、结膜水肿、减薄(thinning)、损伤、纤维生长(fibrous growth)和分泌目视检查结膜。就新生血管形成、溃疡和水肿的体征检查角膜。就白内障的形成检查晶状体和就可在植入过程中发生的任何晶状体接触进一步评估晶状体。也注意到前房中任何翳斑或细胞的存在或瞳孔形状的改变。就血管充血、虹膜发红、肿胀和虹膜粘连检查虹膜。就出血和炎症性碎片检查玻璃体。就任何损伤、撕裂、脱离或出血检查视网膜。也评估植入物的任何挤压或迁移。
结果：
根据表5，通过手术将视网膜下药物递送植入物植入20/24兔子的右眼(OD)。通过几个原型设计研究最优化植入物的设计和几何形状。穿透入视网膜的最适长度为2.75mm。大于该长度的穿透长度导致出血并发症的增加。在早期手术期间杀死24只兔子中的4只：3只因为牵涉到输注管流速设备，导致由液体汇集造成的视网膜剥离的手术并发症，和1只因为由钝器械创伤引起的不可控制的视网膜出血。在植入物的设计中包括尾部以使能够用标准的眼内显微镊方便地抓住。由三个玻璃体视网膜外科医生进行的手术操作持续时间相对较短，各手术从麻醉开始的时间点至生效的时间点持续少于15分钟。在6只兔子中发生眼内晶状体接触，随后在6只中的4只中进行晶状体切开摘出术以清洁至眼底的视觉通路。在2只不进行晶状体切开摘出术的兔子中发生了局灶性白内障。尽管兔子和人眼共有几个重要的结构特征，但因为兔子晶状体的显著更大尺寸和后位的原因，其更难以避免该现象。
在任何手术后的跟踪点没有杀死兔子。所有兔子在整个研究中保持良好的健康状态。在对照和氟羟强的松龙缩丙酮植入物组中，第1、2和4周的跟踪临床检查反映了良好的植入物生物相容性和不存在严重的手术并发症。在手术后一天，所有眼睛表现由于手术和缝合造成的轻微角膜发红。在手术后第1周，除了4只动物外，在所有动物中结膜发红消失。在手术后第2周，在所有动物中结膜发红消失。在手术后1周，1只兔子发生了由于过度爪搔抓造成的角膜新生血管形成和水肿。在手术后1周，3只兔子发生了由于过度爪搔抓造成的角膜水肿。在手术后2周，通过使用润滑剂、预防性抗生素软膏和抗搔抓颈支具所有情况都得到解决。没有导致永久性角膜瘢痕形成或混浊。这些兔子在手术期间已接受了晶状体切开摘出术，从而经历了额外的损伤。没有结膜水肿、减薄、纤维组织生长或结膜损伤的迹象。第1、2和4周的临床检查在任何跟踪点没有显示可检测的视网膜下液的累积、围绕装置的渗出物和纤维化。在手术完成时在5只兔子中注意到局部视网膜出血，这最可能是由植入过程中对视网膜色素上皮细胞的损害造成的。在研究完成时，该现象在3只兔子中减轻。眼底检查显示除了在手术过程中提到的由视网膜切开术和在一些情况下器械损伤造成的外没有视网膜撕裂。眼底照相术显示植入物保持其原位而无炎症或迁移迹象。光相干断层扫描显示植入物在所有兔子的眼的视网膜下间隙的成功安置。
图20中显示的单个TiNi核心视网膜下植入物可与图2 1中显示的双手术植入物形成对比。在手术设置中，围绕患病部位的药物递送装置阵列的植入可证明对控制其增殖是有害的。图22显示PMMA核心植入。聚合物例如PMMA在眼工业和其在接触透镜和眼内透镜的用途中具有长久的历史，从而可比金属植入物更好地接受。羊肠(羊肠线)核心植入物经证明也是成功的。此处，所述概念是植入装置，使用用于抓握的尾部，然后使尾区段在一段时间内被生物吸收。由于手术时序安排，该兔子在实际上在45天后被杀死，其没有炎症反应的迹象且具有生物可吸收的羊肠线缝合材料的优异的生物相容性。甚至在45天后，羊肠线核心没有显示生物吸收的迹象。当用作缝合线时，预期羊肠线在90天内被完全生物吸收；但我们的结果表明其在视网膜下应用中具有更低的生物降解率。
表5中显示不利的手术症状(特别是在探索组中)是由器械对晶状体的损伤和对保持眼内压的输注管装置的流速控制丧失造成的。临床表现的结果显示于表6中。除了视网膜症状外，在雷怕霉素植入物组中看到所有有害的临床发现(玻璃体和前房)。兔子13和15具有玻璃体炎性碎片和虹膜粘连。兔子14在前房中具有细胞(这最终可导致增殖)和异常瞳孔形状。兔子16具有角膜水肿和角膜溃疡。兔子17具有角膜水肿、角膜溃疡和角膜新生血管形成。兔子18具有异常瞳孔形状、虹膜粘连和玻璃体炎性碎片。这些临床适应症表明雷怕霉素在目前的剂量上对于兔子眼睛是有害的。视网膜适应症与显微镊对组织的损伤有关且对于特定的植入物组是非特异性的。
在研究完成时，都成功地取回了所有植入物。从视网膜下间隙取出植入物是无缺点的。在麻醉动物和准备进行手术后，在5分钟内取出植入物(图23)。没有阻碍取出的粘连组织。此外，植入物保持完整性且表面不被包被。留在视网膜周围的植入物的尾部有助于取出过程。装载药物的植入物的表面微观结构和半透明的变化是明显的且与当药物洗脱时导致的微孔性形成有关。不具有药物的植入物在整个研究中在外表上没有发生改变，如根据这些材料的类型所预期的一样。除了雷怕霉素药物组外，杀死所有兔子，其都不具有炎症反应或一般健康改变的表现，这表明装置的良好生物相容性。
该实施例成功地证明了作为通过眼内注射或玻璃体内植入将药物直接导入眼的玻璃体房中的另一选择的视网膜下药物递送平台的用途。对照组和氟羟强的松龙植入物显示良好的生物相容性和功效，而装载雷怕霉素的植入物在目前的剂量上显示毒性体征。植入物取出是不复杂的过程。植入物在结构上是完整的，且对于装载药物的植入物，当药物洗脱时表面开始产生多孔性。
表5
    动物标记     植入物1     植入物2     总剂量   注释
组1A氟羟强的松龙
    1     TA2     33.5
    2     TA3     35.6
    3     TA10     25.4
    4     TA5     TA7     54.1
    5     TA6     TA8     51.0
组2对照
    6     C3     0     丧失/出血
    7     C4     0
    8     C5     C9     0
    9     C6     0
    10     C7     C10     0
组3A RAP快速释放
    11      RAF21     RAF25     192.6
    12      RAF22     105.0
    13      RAF23     97.8
    14      RAF24     97.2
    15      RAF26     RAF28     195.6
组3B RAP慢速释放
    16      RAS11     100.2     晶状体切
    开摘出术
    17   RAS5     96.0     晶状体切开摘出术
    18   RAS6     RAS10     202.8
组4 RAP快速释放
    EX1   PMMA1     78.6
    EX2   PMMA2     72.6     丧失/剥离
    EX3   PMMA3     68.4     晶状体切开摘出术
    EX4   羊肠线1     58.8     丧失/剥离
    EX5   羊肠线2     122.4     丧失/剥离
    EX6   羊肠线3     96.0     晶状体切开摘出术
表6
  被评估的兔子的编号   24   24   20    20    20    20
    区域   评价     B     S     ID*     1W     2W     4W
    结膜   发红     0     0     20     4     0     0
  结膜水肿     0     0     0     0     0     0
  植入物的挤出     0     0     0     0     0     0
  减薄     0     0     0     0     0     0
  损伤     0     0     0     0     0     0
  纤维生长     0     0     0     0     0     0
  粘膜分泌     0     0     17     0     0     0
    角膜   新生血管形成     0     0     0     1     1     1
  溃疡     0     0     0     2     0     0
  水肿     0     0     0     3     1     2
    晶状体   白内障     0     0     2     2     2
  晶状体晕轮(lens halo)     0     0     0     0     0
    前房   翳斑     0     0     0     0     0     0
  细胞     0     0     0     0     1
  瞳孔形状     0     0     2     2     6
    虹膜   血管充血     0     0     0     0     0
  虹膜发红     0     0     0     0     0
  肿胀     0     0     0     0     0
  虹膜粘连     0     0     0     1     3
    玻璃体   炎性碎片/玻璃体丝     0     0     0     2     3
  出血     0     0     0     0     0
    视网膜   损伤/撕裂(除了视网膜切开术)     0     6     3     2     2
  剥离     0     3     0     0     0
  白斑/视网膜损伤     0     0     0     0     0
  出血     0     5     7     7     3
    插入位置   装置周围出血     0     0     3     0
  装置的挤出     0     0     0     0
B＝基线
S＝手术
D＝天；
W＝周；
*仅仅目视检查
支持图的描述
图20显示在植入后4周，载有氟羟强的松龙缩丙酮的单个TiNi核心视网膜下植入物的代表性眼底照片和光相干断层扫描，其中(20A)表示视神经；(20B)表示视网膜下植入物；(20C)显示视网膜切开术的位置；(20D)表示位于视网膜周围的植入物尾部；(20E)表示使用光相干断层扫描获得的植入物的横断面深度位置；(20F)显示RPE和神经纤维层；(20G)是围绕植入物的局部视网膜剥离；和(20H)是脉络膜。
图21显示在植入后1周载有氟羟强的松龙缩丙酮的双TiNi核心视网膜下植入物的代表性眼底照片和光相干断层扫描，其中(21A)表示视神经；(21B)和(21C)表示视网膜下植入物；(21D)显示视网膜切开术的位置；(21E)显示位于视网膜周围的植入物的尾部；(21F)和(21G)表示使用光相干断层扫描获得的植入物的横断面深度位置；(21H)显示RPE和神经纤维层；和(20I)是脉络膜。
图22显示在植入后1周载有雷怕霉素的PMMA核心视网膜下植入物的代表性眼底照片，其中(22A)表示视神经；(22B)表示视网膜下植入物；(22C)显示视网膜切开术的位置；和(22D)表示位于视网膜周围的植入物尾部。
图23显示代表性植入物取回手术，其中(23A)显示结膜切开；(2 3B)显示巩膜切开术；(23C)显示外科显微镊；(23D)显示显微镊延伸通过玻璃体至视网膜以取回植入物；(23E)显示抓握植入物的尾部的显微镊；和(23F)显示取回的植入物。
根据本说明书的考虑或根据此处公开的本发明的实践，本发明的其他方案对于本领域技术人员来说是很显然的。
可由本领域技术人员产生对此处描述的原理和实施方案的各种省略、修饰和变化而不背离由下面权利要求指出的本发明的范围和精神。此处引用的所有专利、专利文献和出版物在此引用作为参考，就如同其各单个地被引用。

Claims (82)

1.一种持续释放植入物，所述植入物被构造用于置于具有脉络膜、视网膜、脉络膜上面的一个或多个组织层和神经纤维层的眼的视网膜下区域，所述持续释放植入物包括：具有长度和外表面区域的生物相容性核心；和包含应用于所述核心的外表面区域的至少一部分上的聚合物基质和生物活性剂的生物相容性包衣层。
2.权利要求1的植入物，其中所述植入物被构造以置于位于眼的脉络膜上但在神经纤维层下的一个或多个组织层中。
3.权利要求1的植入物，其中所述包衣层应用于所述生物相容性核心的整个长度上。
4.权利要求1的植入物，其中所述包衣层应用于所述生物相容性核心的长度的部分上和其中使生物相容性核心的长度的一个或多个部分未被包被。
5.权利要求1的植入物，其中所述包衣层包含中心部分、近过渡区段和远过渡区段。
6.权利要求1的植入物，其中使近过渡区段或远过渡区段至少一个被削薄。
7.权利要求1的植入物，其中使近过渡区段和远过渡区段都被削薄。
8.权利要求1的植入物，其中生物相容性核心或生物相容性包衣层包含生物稳定性聚合物。
9.权利要求8的植入物，其中所述生物相容性聚合物选自聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯、丙烯酸酯聚合物、卤乙烯聚合物、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烃、聚乙烯酯，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)甲基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己内酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、聚氨酯、人造丝、人造丝-三乙酸酯、乙酸纤维素、丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、羧甲基纤维素、其共聚物和其混合物。
10.权利要求1的植入物，其中所述生物相容性核心或生物相容性包衣层包含生物可降解聚合物或生物可降解材料。
11.权利要求10的植入物，其中所述生物可降解聚合物选自聚(L-乳酸)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六环酮、多正酯类、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。
12.权利要求10的植入物，其中所述生物可降解材料选自血纤蛋白、血纤蛋白原、纤维素、葡聚糖、多糖、淀粉胶原、外科羊肠线和透明质酸。
13.权利要求1的植入物，其中所述生物相容性核心包含选自钛-镍合金丝、钛合金、镍-钴基合金、不锈钢、钴-铬合金和生物可降解的镁合金的材料。
14.权利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超过大约1000μm的总直径。
15.权利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超过大约5mm的长度。
16.权利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超过大约200μm至大约500μm的总直径。
17.权利要求1的植入物，其中所述植入物具有范围在大约2.25mm至大约2.75mm的总长度。
18.权利要求1的植入物，其中所述核心具有为环形的横断面形状。
19.权利要求18的植入物，其中所述核心具有小于大约200μm的直径。
20.权利要求1的植入物，其中用一个或多个额外的聚合物材料的包衣层覆盖所述生物相容性包衣层，借此所述一个或多个额外的聚合物材料的包衣层改变生物活性剂从聚合物基质的释放率特征。
21.权利要求20的植入物，其中所述一个或多个包衣层包含聚(己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯、羊肠线、多正酯类、聚丙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
22.权利要求1的植入物，其中所述生物活性剂选自抗增殖剂、消炎药、抗血管发生剂、抗生素、神经营养因子或其组合。
23.权利要求1的植入物，其中所述聚合物基质包括(a)为聚亚烷基二醇对苯二甲酸酯和芳香族聚酯的共聚物的第一生物可降解聚合物；和(b)第二生物可降解聚合物的混合物；其中相对于所述第一生物降解聚合物选择具有较慢的生物活性剂释放率的所述第二生物可降解聚合物。
24.权利要求23的植入物，其中所述聚亚烷基二醇对苯二甲酸酯选自聚乙二醇对苯二甲酸酯、聚丙二醇对苯二甲酸酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和这些聚合物的组合。
25.权利要求23的植入物，其中所述芳香族聚酯包括聚对苯二甲酸亚乙酯、聚对苯二甲酸亚丙酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和其组合。
26.权利要求23的植入物，其中所述第一聚合物以70-80％聚乙二醇对苯二甲酸酯和5-20％聚对苯二甲酸亚丁酯的相对量包含聚乙二醇对苯二甲酸酯和聚对苯二甲酸亚丁酯的共聚物。
27.权利要求23的植入物，其中所述第二生物可降解的聚合物包含衍生于选自乳酸、乙醇酸、己内酯、乙二醇和乙氧基磷酸酯的单体的聚合物。
28.权利要求1的植入物，其中所述聚合物基质包含具有下式的随机嵌段共聚物：
Figure S200680017613XC00031
其中R1是-CH＝CH-或(-CH2-)j，其中j是0或从1至8的整数；
R2选自包含多至18个碳原子和任选地包含至少一个醚键的直链和支链烷基和烷芳基，和共价结合至共聚物的生物学或药学活性化合物的衍生物；
各R3独立地选自包含1至4碳原子的亚烷基；
y是5至大约3000；和
f是共聚物中的烯基氧化物的百分比摩尔分数。
29.权利要求1的植入物，其中所述聚合物基质包括水凝胶。
30.一种持续释放植入物，所述植入物被构造用于置于具有脉络膜、脉络膜上面的一个或多个组织层和视网膜的眼的视网膜下区域，所述持续释放植入物包含一种或多种生物活性剂和聚合物基质，所述基质包含：(a)选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)、芳香族聚(甲基)丙烯酸酯和其混合物；和(b)包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物的第二聚合物。
31.权利要求30的植入物，其中所述植入物在近端、远端或近端和远端逐渐变细。
32.权利要求30的植入物，其中所述植入物被构造以被置于眼的脉络膜上方和神经纤维层的下方的一个或多个组织层。
33.权利要求30的植入物，其中所述植入物具有不超过大约1000μm的总直径和不超过大约5mm的长度。
34.权利要求30的植入物，其中所述植入物具有至少大约每天0.0001μg的生物活性剂洗脱率。
35.权利要求30的植入物，其中至少5％的从植入物洗脱的生物活性剂被递送至视网膜。
36.权利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。
37.权利要求36的植入物，其中所述聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
38.权利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含芳香族聚(甲基)丙烯酸酯。
39.权利要求38的植入物，其中所述芳香族聚(甲基)丙烯酸酯包括聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)、聚(芳氧烷基(甲基)丙烯酸酯)或其混合物。
40.权利要求39的植入物，其中所述聚(芳基(甲基)丙烯酸酯)包括聚(9-蒽基甲基丙烯酸酯)、聚(氯苯基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(萘基丙烯酸酯)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚(4-硝基苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基甲基丙烯酸酯)、聚(苯基丙烯酸酯)和聚(苯基甲基丙烯酸酯)和其混合物。
41.权利要求39的植入物，其中所述聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)包括聚(苄基丙烯酸酯)、聚(苄基甲基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(1-芘基甲基丙烯酸甲酯)和其混合物。
42.权利要求39的植入物，其中所述聚(芳氧烷基(甲基)丙烯酸酯)包括聚(苯氧乙基丙烯酸酯)、聚(苯氧乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙二醇苯醚丙烯酸酯)和聚(乙二醇苯醚甲基丙烯酸酯)和其混合物。
43.权利要求30的植入物，其中所述聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物具有在共聚物的大约10％至大约90％wt范围内的乙酸乙烯酯浓度。
44.权利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含具有100kD至大约1000kD的重均分子量的聚(甲基丙烯酸正丁酯)；且其中所述第二聚合物包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物，其具有在共聚物的大约10％至大约90％wt范围内的乙酸乙烯酯含量。
45.权利要求30的植入物，进一步包含核心，其中在核心的表面上以包衣层的形式提供所述聚合物基质和一种或多种生物活性剂。
46.权利要求45的植入物，其中在核心表面的部分上提供所述包衣。
47.权利要求45的植入物，其中在核心的中间部分上提供所述包衣。
48.权利要求45的植入物，其中所述包衣包含近过渡区段、远过渡区段或近和远过渡区段。
49.权利要求45的植入物，其中用非生物可降解材料制造所述核心。
50.权利要求49的植入物，其中所述非生物可降解材料选自钛合金、镍-钴基合金、不锈钢、钴-铬合金和生物可降解镁合金。
51.权利要求49的植入物，其中所述非生物可降解材料包含一种或多种选自聚(甲基丙烯酸甲酯)和硅酮的聚合物。
52.权利要求45的植入物，其中所述核心由生物可降解材料制造。
53.权利要求52的植入物，其中所述生物可降解材料选自聚乙醇酸、聚二氧六环酮、手术羊肠线、聚乳酸、聚葡糖酸酯、羟乙酸乳酸聚酯和polyglecaprone。
54.权利要求30的植入物，其中所述生物活性剂选自抗增殖剂、消炎药、抗血管发生剂、抗生素、神经营养因子或这些活性剂的任何两种或更多种的组合。
55.制造用于一种或多种生物活性剂至眼的持续递送的植入物的方法，其中所述植入物被植入视网膜下，其包括步骤：
(a)将一种或多种聚合物溶解在溶剂中以形成复合流体；
(b)向所述复合流体中加入至少一种生物活性剂以产生一种或多种生物活性剂的均质溶液或产生包含一种或多种生物活性剂的分散相的溶液；
(c)将所述溶液干燥成固体；
(d)将所述固体加热至低于一种或多种聚合物的熔点的温度以形成半固体；和
(e)由步骤(c)的固体形成植入物装置。
56.权利要求55的方法，其中步骤(e)包括熔融-挤出-拉制。
57.权利要求55的方法，其中所述聚合物是生物可降解聚(己内酯)。
58.权利要求57的方法，其中所述生物可降解聚合物完全或部分地由重复的己内酯单体单元组成。
59.权利要求55的方法，其中所述温度不超过约100℃。
60.权利要求55的方法，其中所述一种或多种生物活性剂选自抗增殖剂、消炎药、抗血管发生剂、抗生素、神经营养因子或这些活性剂的任何两种或更多种的组合。
61.由权利要求55的方法制造的植入物。
62.权利要求61的植入物，其中所述植入物在近端、远端或近端和远端逐渐变细。
63.权利要求61的植入物，其中所述植入物被构造以置于位于眼的脉络膜上但在神经纤维层下的一个或多个组织层中。
64.权利要求61的植入物，其中所述植入物具有不超过大约1000μm的总直径和不超过5mm的长度。
65.权利要求55的植入物，其中所述植入物具有至少大约每天0.0001μg的生物活性剂洗脱率。
66.权利要求55的方法，其中所述植入物洗脱的生物活性剂的量比提供治疗效果所需的量过量不超过90％。
67.用于治疗或预防眼的病症或疾病的方法，所述眼具有脉络膜、视网膜、脉络膜上面的组织层和神经纤维层，该方法包括步骤：
(a)将权利要求1的植入物植入眼的视网膜下中；和
(b)允许所述一种或多种生物活性剂洗脱以将所述一种或多种生物活性剂递送至被治疗的眼的部分。
68.权利要求67的方法，其中所述植入物被置于脉络膜上但在神经纤维层下的组织层中。
69.权利要求67的方法，进一步包括将第二植入物植入眼的视网膜下；其中将两个植入物同时置于眼中。
70.权利要求67的方法，其中能够将所述植入物刺破或穿透眼以完成植入。
71.权利要求67的方法，进一步包括使用器械将植入物插入眼内。
72.权利要求67的方法，进一步包括用手术器械抓住或停靠植入物的未包被部分以将所述植入物插入眼中。
73.权利要求67的方法，其中至少5％的通过植入物洗脱的一种或多种活性剂基本上只递送至被治疗的眼的部分。
74.权利要求67的方法，其中少于95％的通过植入物洗脱的一种或多种活性剂被递送至健康组织。
75.用于治疗或预防眼的病症或疾病的方法，所述眼具有脉络膜、视网膜、脉络膜上面的组织层和神经纤维层，该方法包括步骤：
(a)将权利要求30的植入物植入眼的视网膜下；和
(b)允许所述一种或多种生物活性剂洗脱以将所述一种或多种生物活性剂递送至被治疗的眼的部分。
76.权利要求75的方法，其中所述植入物被置于脉络膜上但在神经纤维层下的组织层中。
77.权利要求75的方法，还进一步包括将第二植入物植入眼的视网膜下；其中同时将两个植入物置于眼中。
78.权利要求75的方法，其中能够将所述植入物刺破或穿透眼以完成植入。
79.权利要求75的方法，进一步包括使用器械将植入物插入眼内。
80.权利要求75的方法，进一步包括用手术器械抓住或停靠植入物的未包被部分以将所述植入物插入眼中。
81.权利要求75的方法，其中至少5％的通过植入物洗脱的一种或多种活性剂基本上只递送至被治疗的眼的部分。
82.权利要求75的方法，其中少于95％的通过植入物洗脱的一种或多种活性剂被递送至健康组织。
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