CN110337296A - 眼内药物递送装置和相关方法 - Google Patents

Abstract

用于将活性剂从晶状体囊递送至受试者眼后段的装置、系统和方法可包括眼内活性剂递送装置，所述眼内活性剂递送装置包括分散在可生物降解活性剂基质内的活性剂。活性剂包括地塞米松，并且递送装置适于装配在眼睛的晶状体囊或睫状沟内。在白内障手术期间或用于治疗葡萄膜炎时，可以将递送装置插入眼睛的晶状体囊或睫状沟中。

Description

眼内药物递送装置和相关方法

技术领域

本发明涉及用于将药物活性剂持续和靶向(局部)递送到受试者眼睛中的系统、方法和装置。因此，本发明涉及以下领域：聚合物化学、材料科学、聚合物科学、药物递送、制剂科学、制药科学和医学，特别是眼科学。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(AMD)和青光眼是美国和全世界失明的两个主要原因。目前的青光眼疗法通常需要多重用药，其中受试者经常被开具几种局部药剂的处方，必须以不同频率施用于眼睛，在一些情况下每天多达3或4次。这些给药方案通常难以使受试者始终如一地遵循，并且许多个体发展为需要手术治疗，例如眼内分流术或小梁切除术——其具有显著的伴随并发症。

患有黄斑变性的受试者通常需要每月进行玻璃体内注射。这种注射是痛苦的，可能导致视网膜脱离、眼内炎和其它并发症。此外，这些注射通常仅由视网膜外科医生(眼科社区的小部分)进行，产生眼部护理递送的瓶颈并增加费用。

术后手术炎症与眼内压升高(IOP)有关，并增加黄斑囊样水肿(CME)、粘连形成、后囊膜混浊(PCO)和继发性青光眼的可能性。患者依从性在术后炎症的治疗中受到关注，因为在数周的过程中必须以规定间隔每天多次使用多种眼滴剂。不良的依从性会损害局部药物的功效，局部药物进一步受到角膜吸收的限制，并且在治疗过程中具有高度可变的眼内浓度。葡萄膜炎(眼葡萄膜炎，uveitis)特指的是眼睛中间层——称为“葡萄膜(uvea)”——的炎症，但通常用于指任何涉及眼睛内部的炎症过程。据估计，葡萄膜炎导致美国大约10％的失明。

通过改善患者依从性可以很好地控制术后白内障手术炎症。现有文献和经验表明，局部给药后药物的渗透性差，而较高的全身浓度意味着频繁的全身性不良事件。所有这些因素突出了药物活性剂持续眼内递送以有效控制炎症的需要。

发明内容

将活性剂递送至受试者眼后段的方法可包括将可生物降解活性剂基质置于受试者的晶状体囊内以将活性剂递送至眼后段。可生物降解活性剂基质包含活性剂，其存在量使得治疗有效剂量的活性剂从晶状体囊递送至眼后段。

因此，已经相当广泛地概述了本发明的更重要的特征，使得可以更好地理解随后的详细描述，并且因此可以更好地理解对本领域的贡献。通过以下对本发明的详细描述，结合附图和权利要求，本发明的其它特征将变得更加清楚，或者可以通过本发明的实践来学习。

附图说明

图1是显示根据本公开的一些实例的可生物蚀解的地塞米松植入物(BDI)的照片。

图2是显示根据本发明的另一方面的植入眼内装置后存在于各种眼组织中的活性剂的量的条形图。

图3是示例性BDI植入物的玻璃体外释放动力学图。数据表示为平均值±SD(n＝3)。

图4是新西兰白(NZW)兔的房水和玻璃体液中具有120至160μg地塞米松(DXM)的示例性BDI植入物的时间vs浓度曲线。

图5是NZW兔的虹膜/睫状体和视网膜/脉络膜中具有120至160μg DXM的示例性BDI植入物的时间vs浓度曲线。

图6是新西兰白兔的房水中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线。

图7是新西兰白兔的玻璃体液内示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线。

图8是新西兰白兔视网膜/脉络膜中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线。

图9是新西兰白兔的虹膜/睫状体中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线。

图10是说明对于一些示例性BDI植入物，交联甲羧纤维素浓度对药物释放的影响的图。

图11是示例性BDI植入物的体外释放动力学图。数据表示为平均值±SD(n＝3)。

图12是另一个示例性BDI植入物的体外释放动力学图。数据表示为平均值±SD(n＝3)。

图13是新西兰白兔房水中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图14是新西兰白兔的玻璃体液内示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图15是新西兰白兔视网膜/脉络膜中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图16是新西兰白兔的虹膜/睫状体中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图17是与正常对照相比，示例性BDI植入物和局部滴剂的视网膜厚度vs时间曲线图。

图18是新西兰白兔房水中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图19是新西兰白兔的玻璃体液中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图20是新西兰白兔视网膜/脉络膜中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图21是新西兰白兔的虹膜/睫状体中的示例性BDI植入物和局部滴剂的时间vs浓度曲线图。

图22是与正常对照相比，示例性BDI植入物和局部滴剂的视网膜厚度vs时间曲线图。这些附图仅描绘了本发明的示例性实施方式，因此，它们不应被视为限制其范围。容易理解的是，如本文附图中一般描述和说明的本发明的组件可以以各种不同的配置来布置、设定尺寸和设计。

具体实施方式

本发明的示例性实施方式的以下详细描述参考了形成了本发明的一部分以及其中通过图示的方式示出的附图，和可以实践本发明的示例性实施方式。虽然足够详细地描述了这些示例性实施方式以使本领域技术人员能够实践本发明，但是应该理解，可以实现其它实施方式，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种改变。因此，本发明的实施方式的以下更详细的描述并非旨在限制所要求保护的本发明的范围，而是仅出于说明的目的而给出，而不是限制以描述本发明的部件和特征，阐述本发明的最佳操作模式，并使本领域技术人员能够充分地实施本发明。因此，本发明的范围仅由所附权利要求限定。

必须注意，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a，an)”和“该(所述，the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种药物”包括提及一种或多种这样的药物，“一种赋形剂”包括提及一种或多种这样的赋形剂，“填充”是指一种或多种这样的步骤。

定义

在描述和要求保护本发明时，将根据下面给出的定义使用以下术语。

如本文所用，“活性剂”、“生物活性剂”、“药物活性剂”和“药物”可互换使用，以指代当以显著或有效量给予受试者时具有可测量的特定或选择的生理活性的药剂或物质。这些术语在药学和医学领域中是众所周知的。

如本文所用，“制剂”和“组合物”在本文中可互换使用，并且是指两种或更多种元素或物质的组合。在一些实施方式中，组合物可包含活性剂、赋形剂或载体以增强递送、贮存形成(depot formation)等。

如本文所用，“有效量”是指当包含在组合物中时足以实现预期的组成或生理效果的成分的量。因此，“治疗有效量”是指活性剂的基本上无毒但足够的量，以达到治疗或预防已知活性剂有效的病症的治疗结果。应理解，各种生物因素可能影响物质执行其预期任务的能力。因此，“有效量”或“治疗有效量”在某些情况下可能取决于这些生物因素。此外，尽管可以由医师或其它合格的医务人员使用本领域已知的评估来测量治疗效果的实现，但是认识到治疗的个体变化和响应可以使治疗效果的实现成为主观决定。然而，有效量的确定完全在药学和营养科学以及医学领域的普通技术范围内。

如本文所用，“受试者”是指可以受益于本文所述的组合物或方法的给药的哺乳动物。受试者的实例包括人类，并且还可以包括其它动物，例如马、猪、牛、狗、猫、兔、水生哺乳动物等。

如本文所用，术语“人工晶状体(眼内晶状体，intraocular lens)”是指用于替换受试者眼睛中的晶状体的晶状体。这种人工晶状体本质上可以是合成的或生物的。此外，在一些方面，术语“人工晶状体”还可以指与眼睛相关的原始天然晶状体。

如本文所用，术语“睫状沟”是指眼睛的虹膜后根与睫状体之间的空间。

如本文所用，术语“基本上”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果的完全或接近完全的程度或度。例如，“基本上”封闭的对象意味着该对象被完全封闭或几乎完全封闭。在某些情况下，来自绝对完整度的确切允许偏差程度可能取决于具体情况。然而，一般而言，完成的接近程度将具有相同的总体结果，就好像获得绝对和完全完成一样。当在负面含义中使用时，“基本上”的使用同样适用于指代完全或几乎完全缺乏动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”颗粒的组合物要么完全没有颗粒，要么几乎完全没有颗粒——相关的效果将与完全没有颗粒相同。换言之，只要不存在可测量的效果，“基本上不含”成分或元素的组合物实际上仍可含有该物质。

如本文所用，术语“约”用于通过提供可以“略高于”或“略低于”端点的给定值来为数值范围端点提供灵活性。

如本文所使用的，为方便起见，可以在共同列表中呈现多个项目、结构元素、组成元素和/或材料。但是，这些列表应该被解释为好像列表中的每个成员都被单独标识为一个独立且独特的成员。因此，不应在没有相反的指示的情况下仅基于它们在共同组中的呈现就将此类列表中的任何个体成员理解为事实上等同于同一列表中的任何其它成员。

如本文所用，术语“至少一个(种)”旨在与“一个(种)或多个(种)”同义。例如，“A、B和C中的至少一个”明确地仅包括A，仅包括B，仅包括C，和每个的组合。

浓度、量和其它数值数据可以以范围格式在本文中表达或呈现。应当理解，这样的范围格式仅仅是为了方便和简洁而使用，因此应该灵活地解释为不仅包括明确列举为范围限制的数值，而且还包括包含在该范围内的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确地列举。作为示例，“约1至约5”的数值范围应该被解释为不仅包括明确列举的约1至约5的值，而且还包括在所指示的范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数值范围内的是诸如2、3和4的单个值以及诸如1-3、2-4和3-5的子范围等。该相同的原理适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论范围的广度或所描述的特征如何，都应该应用这种解释。

除非另有说明，否则任何方法或过程权利要求中记载的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中给出的顺序。只有在特定的权利要求限制中，所有下列条件都存在于该限制中时，才采用功能加功能或步骤加功能限制：a)明确记载“用于...的装置”或“用于...的步骤”；和b)明确地列举了相应的功能。在本文的描述中明确地列举了支持装置加功能的结构、材料或动作。因此，本发明的范围应仅由所附权利要求及其合法等同物确定，而不是由本文给出的说明书和实施例确定。

眼内药物递送装置

眼内药物递送装置可通过提供可植入和生物降解的囊内容器来减轻对多次注射或复杂滴眼剂方案的需要而提供改善的眼科药物递送，使得后续手术通常是不必要的。此外，该装置可以递送各种不同药物或不同药物的组合。

公开和描述了一种新的眼内药物递送装置、系统和相关方法，用于长时间提供眼部活性剂的持续释放。许多眼病如年龄相关性黄斑变性(AMD)的一个问题是受试者经常需要接受疼痛的眼部注射，其具有显著的视网膜脱离、玻璃体出血和眼内炎风险。眼内药物递送装置允许活性剂随时间持续释放，因此消除了频繁眼部注射的需要。

应当注意，新血管形成是各种眼病(如AMD、增殖性糖尿病性视网膜病、血管闭塞性疾病和放射性视网膜病)中的关键病理生理过程。此外，青光眼的发病率正在全球范围内增加。许多其它疾病，包括严重的葡萄膜炎和AMD的地图样萎缩，可以使用这种眼内药物递送装置进行治疗。因此，用于置于眼前段的、可植入的、通常无缝合的药物递送装置具有巨大潜力以提高受试者的生活质量。

药物递送装置可在接近零级动力学的情况下连续递送地塞米松或其它抗炎剂或治疗剂持续两周或更长时间。葡萄膜炎的治疗需要长期(6-8周)持续递送抗炎剂。局部滴剂的最大缺点是可忽略不计的药物浓度会到达眼后段，尤其是视网膜/脉络膜。本设计和公开的药物递送装置可以在对眼睛的前段和后段均为接近零级动力学的情况下连续递送地塞米松和/或其它治疗剂，从而有效地控制炎症。

因此，存在通过药物活性剂(一种或多种)的持续释放来改善AMD、术后手术炎症和经历白内障手术的葡萄膜炎患者的治疗的机会。因此，本发明提供了用于递送活性剂进入受试者的眼睛的系统、装置和相关方法。在一些实例中，系统、装置和相关方法可以定位在受试者的眼睛的前段内(例如，在晶状体囊内)，以将活性剂递送到受试者眼睛的后段。在眼后段内发现的眼部区域的非限制性实例可包括玻璃体液、脉络膜和视网膜中的至少一种。除了将活性剂递送至眼后段之外，还可将活性剂递送至眼睛的前段。眼睛的前段可包括房水、虹膜和晶状体囊中的至少一种。在一个方面，眼内装置可以是无缝合的。无缝合装置可以被限定为可以被插入并保持在晶状体囊内而不需要缝合线来将装置保持在适当位置的装置或结构。

更详细地，在一些方面，该装置可以在白内障手术期间植入晶状体囊内，基本上“搭载(piggybacking)”于白内障摘除术，从而消除对额外手术的需要。“搭载”白内障摘除术的一个好处是能够在手术后直接向眼睛递送类固醇、抗生素和/或各种非甾体类剂，从而有助于最小化诸如黄斑囊样水肿的并发症。在其它方面，装置可以植入与白内障手术分开的手术中，例如，在先前的白内障摘除术之后重新开放晶状体囊。例如，装置可以在白内障手术后被植入，用于治疗黄斑变性、视网膜静脉或动脉闭塞、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿(例如来自糖尿病、葡萄膜炎、眼内手术等)、其中指示神经保护剂递送的视网膜变性等。

在一个实施方式中，装置可以以植入物的形式提供，所述植入物含有可生物降解或可生物蚀解的聚合物基质内的活性剂。可生物降解活性剂基质可包括一定量的活性剂，以将治疗有效量或治疗有效剂量的活性剂从晶状体囊递送至眼后段。治疗有效量或治疗有效剂量可以根据可生物降解活性剂基质中使用的具体治疗剂而变化。此外，治疗有效量或治疗有效剂量可根据所治疗病症的严重程度而变化。尽管如此，活性剂可以一定量存在，以促进活性剂从眼睛的前段(例如从晶状体囊)递送到眼睛的后段。

治疗有效量或治疗有效剂量的范围典型地可以为约50微克(mcg)至约10毫克(mg)，这取决于所使用的活性剂和病症的严重程度。在一些具体实例中，治疗有效量或治疗有效剂量的范围可以为约50mcg至约600mcg。在其它实例中，治疗有效量或治疗有效剂量的范围可以为约100mcg至约400mcg、约100mcg至约300mcg、或约200mcg至约400mcg。更进一步地，活性剂通常可以以以下的浓度存在于植入物中：约5wt％至约25wt％、或约5wt％至约15wt％、或约10wt％至约20wt％。此外，根据剂量要求，可以每只眼睛植入一个、两个或更多个植入物以实现治疗有效剂量。

可生物降解活性剂基质可配置以生物蚀解，从而在数天、数周或数月的时间内提供治疗有效量的受控释放。在一些实例中，治疗有效量可以在约1周至约10周范围的时间段内释放。在其它实例中，治疗有效量可以在约1周至约3周、约2周至约6周、或约5周至约8周范围的时间段内释放。在诸如视网膜静脉/动脉闭塞、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿或视网膜变性的情况下，该时间段的范围通常为2个月至12个月，并且在一些情况下为2.5个月至5个月。例如，可生物蚀解的脂质聚合物和/或可生物蚀解的聚己内酯可用作延长释放基质材料。

应注意，除了存在于可生物降解活性剂基质中的活性剂的量之外，其它附加因素也可影响活性剂向眼后段的递送。例如，装置在晶状体囊内的囊内定位可以影响活性剂向眼后段的递送。在一些实例中，将植入物定位在人工晶状体(IOL)下方和周边的位置处或定位在下周边囊(inferior peripheral capsule)内，可以将活性剂适当地递送到眼睛的后段。典型地，植入物也可位于晶状体囊内的下部。例如，只要视线不被阻挡，植入物就可以在下周边、环绕人工晶状体至少180度的环形周边等内定向。

此外，活性剂的分子量和分子大小可以影响活性剂向眼后段的递送。因此，在一些实例中，活性剂可具有250,000道尔顿(Da)或更低的分子量。在其它实例中，活性剂可具有170,000Da或更低的分子量。在其它实例中，活性剂可具有500Da或更低的分子量。

已知许多活性剂用于治疗或预防各种眼病，如AMD(新生血管形式或萎缩形式)、青光眼、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、葡萄膜炎、角膜移植排斥、囊膜纤维化(capsular fibrosis)、后囊混浊、视网膜静脉闭塞、感染等。可以使用掺入到可生物降解活性剂基质中的任何合适的活性剂，例如类固醇、NSAID、抗生素、抗VEGF剂、PDGF-B抑制剂整联蛋白拮抗剂、补体拮抗剂等，或其组合。合适的活性剂的非限制性实例可包括地塞米松、泼尼松龙、贝伐单抗雷珠单抗舒尼替尼、pegaptanib莫西沙星、加替沙星、besifloxacin、噻吗洛尔、拉坦前列素、溴莫尼定、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、酮咯酸、曲安西龙、二氟泼尼酯、氟轻松内酯、阿柏西普等，或其组合。治疗方案可另外包括各种光动力疗法等。在一个具体实例中，活性剂可包括地塞米松。

可生物蚀解的聚合物基质可包括一种或几种赋形剂，其可取决于活性剂递送的持续时间。活性剂基质材料的非限制性实例可包括聚合和非聚合材料。合适的基质材料的具体非限制性实例包括可生物降解的聚合物，如PLGA(乳酸与乙交酯含量的不同比例和末端基团如酸或酯封端)、PVA、PEG、PLA、PGA、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联甲羧纤维素钠、聚己内酯、透明质酸、白蛋白、其氯化钠嵌段共聚物等。具体共聚物如聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物(PLGA)、聚乙醇酸-聚乙烯醇嵌段共聚物(PGA/PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、交联甲羧纤维素等可以是特别有效的。在一个方面，活性剂基质可以是具有约45-80％PLA和55-20％PGA的PLGA，例如约65％PLA和35％PGA，以及在一种情况下，约50％PLA和50％PGA。在另一个可选实施方式中，PLGA、地塞米松和交联甲羧纤维素钠的重量比可以是60-90/5-25/5-25或50-75/10-40/10-40比例。另一方面，可生物降解活性剂基质包含低熔点脂肪酸，如但不限于月桂酸、肉豆蔻酸(myrisitic acid)、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、癸酸、油酸、棕榈油酸及其混合物。在一个方面，可生物降解活性剂基质可包含药学上可接受的崩解剂。在一个示例中，崩解剂可以是超级崩解剂。合适的崩解剂(disintigrants)的非限制性实例包括交联纤维素(例如交联甲羧纤维素、Ac-Di-Sol、NYMCE ZSX、PRIMELLOSE、SOLUTAB、VIVASOL)、微晶纤维素、藻酸盐、交联PVP(例如CROSSPOVIDONE、KOLLIDON、POLYPLASDONE)、交联淀粉、大豆多糖、硅酸钙、其盐等。

通常，本文的递送装置可以针对相对短的递送持续时间，如少于八周。在一些实例中，活性剂的递送持续时间为约两周至约六周。递送持续时间可以是基质中使用的聚合物类型、共聚物比例和其它因素的函数。尽管其它可生物降解的聚合物可能是合适的——如前面列出的那些，但特别合适的聚合物可包括聚(乳酸-共-乙交酯)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联甲羧纤维素、聚己内酯、eudragit L100、eudragitRS100、聚(乙二醇)4000、聚(乙二醇)8000和聚(乙二醇)20,000中的至少一种。在一个实例中，可生物降解活性剂基质可包含聚(乳酸-共-乙交酯)，其共聚物比例为10/90至90/10，在另一种情况下为52/48至90/10。一个具体方面，共聚物比例可为约50/50。在另一具体实例中，共聚物比例可为52-78/48-22，以及在另一具体实例中为60-90/40-10。虽然降解速率可以取决于这样的比例，但是另外的可选方法也可以用于如装置涂层、颗粒封装等。

例如，通过将聚合物材料与负载量的活性剂混合以形成基质分散物，可以形成匀质递送装置。可以选择负载量以对应于扩散期间的所需剂量。负载量可以考虑聚合物和活性剂的扩散特性、残留活性剂、递送时间等。然后可以使用任何合适的技术将基质分散物形成为装置形状。例如，基质分散物可以被浇铸、喷涂和干燥、挤出、冲压等。尽管也可以使用不可生物降解的材料，但这种配置通常使用可生物降解的基质形成。在一种可选制剂中，装置可以由活性剂在可生物降解聚合物基质前体内的悬浮液原位形成。在递送到靶部位后，可生物降解聚合物基质前体可(通过沉淀和/或聚合)原位形成可生物降解活性剂基质。

利用上述匀质递送装置，可以提供具体功效用于治疗葡萄膜炎和术后白内障手术炎症。例如，地塞米松可以分散在可生物降解活性剂基质中。尽管地塞米松的剂量可以变化，但通常约100mcg至约400mcg对这些适应症可以是有效的。更具体地说，由于各种因素(如年龄、继发性并发症、既往病症等)，一些患者可能被归类为低风险，而其它患者可能被归类为高风险。大多数情况下，低风险患者可以从约100mcg至约150mcg的低剂量中受益。相反，高风险个体可以以约250mcg至约350mcg的高剂量给药。一些可生物降解植入物可以被特别地设计和测试用于治疗术后手术炎症，并且可以递送药物活性剂上至或约2周或更长时间。然而，其它可生物降解植入物可以被设计和测试用于治疗术后手术炎症和葡萄膜炎，并且可以递送活性剂上至或约6-8周或更长时间。此外，根据炎症的严重程度，在手术期间每只眼睛可以植入一个、两个、更多的植入物。

活性剂递送装置可任选地包括另外的活性剂或其它所需的治疗有益物质。在一个方面，例如，该装置可包括至少一种第二活性剂。当活性剂递送装置中包含多种活性剂时，活性剂基质可以是均质的或非均质的。在一些实例中，活性剂递送装置可包括多种活性剂并且可以是均质的。在一些实例中，活性剂递送装置可包括多种活性剂并且可以是非均质的。例如，可以在植入物的表面上涂覆一种活性剂。在其它实例中，植入物可以配制成具有包括不同活性剂的预先指定区域或层。在其它实例中，植入物可以配制成具有具有相同活性剂但浓度不同的预先指定区域或层。例如，在一些情况下，植入物的外部区域或层可以具有更高浓度的活性剂以递送更高初始剂量或爆发的活性剂，然后在数天或数周的时间内递送长期更低的剂量。此外，在一些实例中，植入物的不同区域可以适于以不同的速率生物降解。在其它实例中，可任选地将剂涂覆在植入物上以减少囊膜纤维化的发生率。此类剂的非限制性实例包括抗细胞增殖剂、抗TGF-β剂、a5b1整联蛋白拮抗剂、雷帕霉素等。

眼部活性剂递送装置可以配置成装配在眼睛的晶状体囊或睫状沟内。递送装置可以成形为允许插入晶状体囊或睫状沟的任何几何形状。例如，植入物可以是圆形、方形、月牙形或圆环形(donut shape)。然而，其它合适的形状可包括但不限于圆盘、团粒、杆等。尽管尺寸可以变化，但是典型的尺寸的范围可以为约0.5mm至约4mm宽度和约0.2mm至约1mm厚度。尽管递送装置的总质量可以变化，但是大多数情况下总质量可以为0.2mg至4mg，或约1.5mg至约2.5mg。例如，约2mg总质量可以提供有效的活性剂体积，同时还平衡整体尺寸以装配在目标组织区域内。

在一些具体实例中，植入物可成形为圆盘或团粒。在这种情况下，植入物可典型地具有约0.4毫米(mm)至约3mm，约0.5mm至约1.5mm，或约0.7mm至约1.3mm的直径。此外，在一些实例中，圆盘形或团粒形植入物通常可具有约0.2mm至约2mm，约0.8mm至约1.5mm，或约0.3mm至约1.0mm的厚度。团粒或圆盘的一个实例在图1示例，其直径为约2至2.5mm，以及厚度为约1.0-1.5mm。在一个具体实例中，植入物可具有圆形边缘、半球形或半圆形形状。

在其它具体实例中，植入物可成形为杆。在这种情况下，植入物的直径可以典型地为约0.05mm至约2mm，约0.1mm至约1.0mm，或约0.2mm至约0.8mm。此外，在一些实例中，杆状植入物典型地可具有约0.5mm至约5mm，约1.0mm至约3.0mm，或约1.5mm至约2.5mm的长度。

本发明的又一方面提供了将活性剂递送到受试者眼睛中的方法。应注意，当讨论本文所述的可植入装置、系统和方法的各种实例和实施方式时，这些相应讨论中的每一个也可适用于本发明的每个其它方面。因此，例如，当讨论可植入装置本身时，该讨论也与本文讨论的方法相关，反之亦然。

考虑到这一点，在一些具体实例中，方法可包括将如本文所述的可生物降解活性剂基质置于受试者的晶状体囊内，以将活性剂递送至眼后段。可生物降解活性剂基质可包括一定量的活性剂，以将治疗有效剂量的活性剂从晶状体囊递送至眼后段。

在一些实例中，该方法可以包括在受试者的眼睛上进行白内障摘除手术，还包括从受试者的眼睛移除现有的晶状体，将人工晶状体插入受试者的眼睛中，以及将可生物降解活性剂基质置于晶状体囊内。在一些实例中，可生物降解活性剂基质或植入物可与人工晶状体相关联。在这种情况下，递送装置可以与人工晶状体连接或分离。递送装置可以通过实际接触或足够接近而相关联，同时允许活性剂有效扩散到眼睛的目标区域。可生物降解的系统可在常规白内障手术中具有重要价值，以提供术后药物的短期/限时递送，同时最小化或消除患者对于滴眼液使用的需要。被移除的晶状体可以是眼睛的原始天然晶状体，或者它可以是因为在先手术而先前插入眼睛的晶状体。

考虑了将装置放入眼睛的多种方法。例如，在一个方面，在将人工晶状体插入眼睛之前，植入物可与人工晶状体相关联。在这种情况下，可能需要配置植入物以符合手术程序的任何要求。例如，白内障手术通常通过小切口进行。一个标准尺寸切口约2.75mm；但是该装置也可以与更小或更大的切口尺寸兼容。因此，人工晶状体组件可以成形为允许插入通过该小开口。因此，活性剂递送装置也可以配置成与人工晶状体组件一起插入，例如，通过用于植入物的弹性和柔性材料的形状和/或选择。另外，在将组件插入眼睛之前，活性剂递送装置也可以与人工晶状体组件物理上地耦接或分离。在另一方面，在将晶状体插入眼睛之后，植入物可定位在晶状体囊内，并且任选地与人工晶状体组件相关联。对于先前进行过白内障手术的患者，可以容易地重新打开囊袋。因此，递送装置的插入可以在插入人工晶状体之前立即进行，或者稍后作为单独的手术进行。

实施例：

实施例1：

在35只兔子上进行标准透明角膜晶状体乳化术(phacoemulsification)和人工晶状体(Acrysof SA60AT；Alcon)植入。在每次手术时，将含有活性剂的眼内装置插入每只兔子的晶状体囊中。根据眼内装置中的活性剂，将兔子分成4组。装置装载有5-15mg Avastin、噻吗洛尔(Timolol)、溴莫尼定(Brimonidine)或拉坦前列素(Latanoprost)。评估每组以确定眼内装置和晶状体稳定性、囊膜纤维化和白内障伤口和前段的愈合。每周评估一亚组眼睛的炎症，持续4周，并在1个月时收获，用于对囊膜和CDR完整性进行组织病理学评估。

实施例2：

重复实施实施例1中所述的手术和设置，除了每两周(biweekly)进行房水和玻璃体穿刺放液，并用HPLC和/或ELISA测定药物浓度。在每个药物组中，一半的眼睛在一个月时收获，另一半在两个月时收获。这完成如下：在处死兔子并摘出眼睛后立即将眼睛在液氮中冷冻以防止药物在眼组织中的扰动和再分布。然后将眼睛切成3份(房水、玻璃体和视网膜/脉络膜层)以评估解剖毒性和组织药物浓度。取回眼内装置并评估剩余药物量。将眼内装置的分布曲线与2.5mg/0.1cc 的常规玻璃体内注射进行比较，以直接比较不同的递送方法。

在2个月和4个月时，将来自剩余亚组的兔眼摘出，用10％福尔马林固定，包埋在石蜡中，逐层切片(step sectioned)，用苏木精和伊红(H&E)染色，并检查组织学变化。

实施例3：

在晶状体摘除术(晶状体乳化术)后，在全身麻醉下将三只眼内装置植入新西兰白兔的眼睛中。其中两个装置装载有Avastin，一个装载有造影剂Galbumin作为对照。通过MRI和临床检查验证适当的眼内装置位置。

在植入后1周后处死兔子并取出眼睛，并进行测定。通过ELISA在视网膜和玻璃体中检测到Avastin浓度为24-48mcg/mL，而在对照兔眼中不存在。图5显示植入后1周时每个眼部区域测定的Avastin的量。

实施例4：

为了确认将植入物在囊袋中的放置并将药物递送到眼睛的前部和后部持续短期和长期，使用PLGA[聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)，MW.7000-17000，酸封端]、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和地塞米松制备微粒。使用标准水包油(o/w)乳液-溶剂提取方法制备负载地塞米松的PLGA微球。将160mg PLGA的量溶解在4mL二氯甲烷和1mL乙腈中。通过涡旋5分钟将40mg地塞米松和10mg HPMC的量分散在PLGA溶液中。然后将有机相在20mL的2％(w/v)PVA(MW90kDa)溶液中乳化并均化。将所得乳液倒入200mL的2.0％(w/v)PVA(MW90kDa)溶液中并在冰浴中搅拌6分钟。将内容物在室温下搅拌8小时以蒸发二氯甲烷和乙腈以形成混浊的微粒悬浮液。通过离心分离微粒，洗涤两次，重悬浮于去离子水中，并冷冻干燥以获得冻干颗粒。使用具有2mm模组的台式压粒机对制备的微粒进行特征化和压成团粒，以形成植入物。

将这些植入物灭菌，植入兔眼的囊袋中。使用两个剂量组(300和600μg)，在1、2、4、6周分别从低剂量组和高剂量组中处死两只兔子，以及各种组织样本(房水、玻璃体液、IOL、虹膜/睫状体和视网膜/脉络膜)被收集，并通过验证的LC/MS/MS方法分析样本。通过电位分析仪(Zetasizer nano)和SEM显微照片证实，微球的范围为6±2μM。微粒中的药物负载量>99％，最终产率为60％(即包封效率)。药物负载量确定为药物负载百分比＝(负载的药物重量/微球重量)×100。在兔子中观察到接近零级动力学的剂量相关的药代动力学上至6周。此外，地塞米松流动是从内囊间隙(endocapsular space)双向进入前房和后房。在眼睛的前房和后房中也没有细胞或纤维蛋白的形成。组织学检查显示，所有检查的组织均正常，未显示炎症迹象。

一旦被解除隔离并随机化，所有研究动物都熟悉研究室条件。所有阳性对照组和植入组在两只眼睛中进行晶状体乳化术并插入人工晶状体(IOL)。第III组和第IV组每只眼睛分别接受一个和两个植入物。

第I组：正常对照组；n＝6

第II组：晶状体乳化术并插入IOL；DXM滴剂(逐渐减少上至4周)和抗生素滴剂(直至2天)；阳性对照组；n＝6

第III组：晶状体乳化术并插入IOL；BDI植入物低剂量(每只眼一个植入物)以及在手术后抗生素滴剂上至2天(每日两次)；n＝8

第IV组：晶状体乳化术并插入IOL；BDI植入物高剂量(每只眼睛两个植入物)以及在手术后抗生素滴剂上至2天(每日两次)，n＝8

体外释放动力学的结果显示在图10中。所有批次均显示出双相释放模式，在第1天具有初始突释，随后缓慢和持续释放。含有HPMC的植入物的突释效应(burst effect)略高。

共有16只动物(32只眼)接受了植入物。地塞米松浓度示于图11至图14中。植入物在4周内缓慢降解，到第6周时完全消失。DXM的治疗浓度被发现上至第6周，全身暴露最小(高剂量时<40ng/mL)，而在地塞米松滴剂的情况下全身暴露较高(第1周期间>150ng/mL)。在房水、玻璃体液、视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中BDI-2植入物和阳性对照组的平均PK参数示于表1和2中。

表1：房水和玻璃体液中的药代动力学

表2：视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中的药代动力学

所有组的眼内压均正常。此外，如使用Slit灯活组织显微镜评估并通过组织学检查确认的，没有前房或后房炎症的迹象。用地塞米松滴剂治疗的动物的视网膜厚度有增加的趋势，而植入物维持视网膜厚度不变。

PLGA聚合物通过水解降解为乳酸和乙醇酸，然后进一步降解为二氧化碳和水，随后从体内排除。植入物没有迁移到中心以阻碍视野。

BDI-1植入物通过以下部分溶剂浇铸方法制造，随后蒸发并通过在高真空下干燥产物3天来除去残留溶剂。使用PLGA[聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)，MW.7000-17000，酸封端]、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交联甲羧纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素和地塞米松以若干不同的组成制备各种植入物。

使用具有2mm模组的台式压粒机直接将干燥的颗粒压粒，以形成植入物。

将选择的BDI-1植入物(来自体外释放研究，图7)灭菌，植入兔眼的囊袋中。在NZW兔体内测试具有不同组成和剂量的两个植入物以建立药代动力学。在第2、6、10、15天处死两只兔子，并收集各种组织样本(房水、玻璃体液、IOL、虹膜/睫状体和视网膜/脉络膜)，并通过验证的LC/MS/MS方法分析样本。在兔子中观察到具有接近零级动力学的药代动力学上至15天。此外，地塞米松流动是从内囊间隙双向进入前房和后房。在眼睛的前房和后房中也没有细胞或纤维蛋白形成。组织学检查显示，所有检查的组织均正常，未显示炎症迹象。

体外释放动力学的结果显示在图7中。所有批次均显示出平滑的释放模式，在第1天具有初始突释，随后缓慢和持续释放。含有HPMC的植入物的突释效应略高。

总共8只动物(16只眼)接受含有120μg DXM的植入物。DXM浓度显示在图8图9中。植入物在10天内缓慢蚀解，到第15天达到DXM的谷浓度。植入物在第15天降解其质量的80％，预计在第20天完全降解。发现治疗浓度的DXM上至第15天，全身暴露极少(<23ng/mL)，而地塞米松滴剂全身暴露较高(第1周期间>150ng/mL，内部数据)。

实施例5：

根据下表3，用PLGA、交联甲羧纤维素钠和地塞米松制备多种可生物降解植入物。

表3–交联甲羧纤维素对药物释放速率的影响

使用体外药物释放模型获得每种所列制剂的药物释放曲线。各药物释放曲线显示在图10中。如图10所示，与仅用PLGA制备的可生物降解植入物相比，增加量的交联甲羧纤维素可以增加来自可生物降解植入物的药物释放速率。

实施例6：

使用包括PLGA、交联甲羧纤维素和地塞米松的不同制剂制备两种可生物降解的地塞米松植入物(BDI)。第一BDI配置为在两周时间段内递送200mcg地塞米松。第二BDI配置为在六周时间段内递送300mcg地塞米松。使用体外药物释放模型评估药物释放曲线。第一和第二BDI的释放曲线在图11和12中示出。

此外，将这些植入物灭菌并植入兔眼的囊袋中。植入物在数周内缓慢降解，直至完全消失。表4和5中显示了房水、玻璃体液、视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中第一BDI植入物和阳性对照组的平均PK参数。

表4：针对第一BDI的房水和玻璃体液中的药代动力学

表5：针对第一BDI的视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中的药代动力学

每个眼部区域的地塞米松浓度曲线示于图13至图16中。此外，随时间测量每个测试对象的视网膜厚度，并与用局部制剂治疗的测试对象和具有正常视网膜厚度的对照对象的视网膜厚度进行比较。这些结果在图17描绘。如图17所示，与未经治疗的视网膜增厚相比或与用局部制剂治疗相比，治疗有效剂量可减少与眼部病症相关的视网膜增厚。

表6和7中显示了房水、玻璃体液、视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中的第二BDI植入物和阳性对照组的平均PK参数。

表6：针对第二BDI的房水和玻璃体液中的药代动力学

表7：针对第二BDI的视网膜/脉络膜和虹膜/睫状体中的药代动力学

每个眼部区域的地塞米松浓度曲线示于图18至图21中。此外，随时间测量每个测试对象的视网膜厚度，并与用局部制剂治疗的测试对象和具有正常视网膜厚度的对照对象的视网膜厚度进行比较。这些结果在图22中描绘。如图22所示，与未经治疗的视网膜增厚先比或与用局部制剂治疗相比，治疗有效剂量可减少与眼部病症相关的视网膜增厚。

应该理解，上述布置仅说明了本发明原理的应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计出许多修改和可选布置。因此，虽然上面已经结合目前被认为是本发明最实用和优选的实施例的特殊性和细节描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，许多修改包括但不限于在不脱离本文所述的原理和概念的情况下可以进行尺寸、材料、形状、形式、功能和操作、组装和使用方式的变化。

Claims (25)

1.一种将活性剂递送至受试者的眼的后段的方法，其包括：

将可生物降解活性剂基质置于受试者的晶状体囊内以将所述活性剂递送至所述眼的后段，其中放置步骤还包括将所述可生物降解活性剂基质置于所述晶状体囊的下周边或环形周边内，所述可生物降解活性剂基质包含一定量的活性剂，以将治疗有效剂量的所述活性剂从所述晶状体囊递送至所述眼的后段。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述可生物降解活性剂基质置于所述晶状体囊内是在所述受试者的眼睛上的白内障手术期间进行的。

3.根据权利要求1所述的方法，其中放置还包括将所述可生物降解活性剂基质置于下周边囊内。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼的后段包括玻璃体液、脉络膜和视网膜中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质包括聚(乳酸-共-乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物(PLGA)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联甲羧纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙醇酸-聚乙烯醇嵌段共聚物(PGA/PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物中的至少一种。

6.权利要求1的方法，其中所述可生物降解活性剂基质包含选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、癸酸、油酸、棕榈油酸及其混合物的低熔点脂肪酸。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质包含共聚物比例为52/48至90/10的聚(乳酸-共-乙交酯)。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质包含共聚物比例为约50/50的聚(乳酸-共-乙交酯)。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质包含崩解剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述崩解剂是交联甲羧纤维素或其盐。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质成形为圆盘、棒或团粒。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述圆盘或团粒的直径范围为约0.4mm至约3mm，厚度范围为约0.2mm至约2mm。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述可生物降解活性剂基质成形为棒。

14.根据权利要求10所述的方法，其中所述棒的直径范围为约0.05mm至约2mm，长度范围为约0.5mm至约5mm。

15.根据权利要求1的方法，其中所述活性剂是选自以下的成员：地塞米松、泼尼松龙、贝伐单抗、雷珠单抗、舒尼替尼、pegaptanib、莫西沙星、加替沙星、besifloxacin、噻吗洛尔、拉坦前列素、溴莫尼定、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、酮咯酸、曲安西龙、二氟泼尼酯、氟轻松内酯、阿柏西普及其组合。

16.根据权利要求1的方法，其中所述活性剂是地塞米松、莫西沙星、酮咯酸或溴芬酸中的一种或多种。

17.根据权利要求1的方法，其中所述活性剂的分子量为250,000道尔顿(Da)或更低。

18.根据权利要求1的方法，其中所述活性剂的分子量为500Da或更低。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂以约100mcg至约400mcg的量存在于所述可生物降解活性剂基质中。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂以约5wt％至约25wt％的量存在于所述可生物降解活性剂基质中。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂的递送持续时间范围为约2周至约6周。

22.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂的递送持续时间范围为2个月至12个月。

23.根据权利要求1所述的方法，其中治疗有效剂量的活性剂还被递送至眼的前段。

24.根据权利要求17所述的方法，其中所述前段包括房水和虹膜中的至少一种。

25.根据权利要求1所述的方法，其中与未经治疗的视网膜增厚相比，所述治疗有效剂量减少与眼部病症相关的视网膜增厚。