CN109481447A - 用于在眼中实现持续药物释放的方法和生物相容性组合物 - Google Patents

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Abstract

用于放置到结膜穹窿中的纳米结构生物相容性薄片。所述薄片含有组织反应性的粘膜粘附性聚合物和由多个疏水聚合物纤维形成的网。还提供了用于使用所述纳米结构生物相容性薄片治疗青光眼、眼表病症或眼表感染的方法。此外，公开了用于治疗眼部病症的可注射持续释放制剂。所述制剂包含容纳在多个微粒内的药物，所述微粒由生物可降解聚合物形成并且涂布有组织反应性化合物。另外提供了用于通过注射微粒持续释放制剂来治疗眼部病症的方法。

Description

用于在眼中实现持续药物释放的方法和生物相容性组合物
本申请是申请日为2015年9月8日、发明名称为“用于在眼中实现持续药物释放的方法和生物相容性组合物”的中国专利申请No.201580047771.9的分案申请。
背景
领域
本申请涉及用于将药物组合物施用至眼睛的眼表、前房和后房以治疗眼部疾病和病症的方法和组合物。
背景信息
用于眼的当前治疗的限制
目前，大多数眼科药物以滴眼剂的形式施用。对于单次滴眼剂来说，仅约5％的所施用药物被眼部组织吸收；其余部分通过鼻泪道排出而损失。此外，滴眼剂制剂从眼部空间快速排出使得频繁施用方案成为必需的。这由于不方便而导致患者的不依从，导致治疗的较低治疗价值。
大多数眼科药物是疏水小分子。由于此原因，归因于眼科药物在水中有限的溶解度，液体滴眼剂典型地是混悬剂。为了使药物混悬剂变得生物可利用，在吸收之前药物必须首先在眼中溶解。来自眼睛的流体的快速清除速率导致低的药物吸收速率和低效的递送。
另一方面，完全溶解的药物滴眼剂溶液导致药物浓度水平中的尖峰，随后快速清除。这可能导致刺激性的药物高水平，随后低于药物的治疗水平。
大多数用于青光眼治疗的前列腺素(prostaglandin)的商业制剂含有常用的防腐剂苯扎氯铵，其与体内和体外研究二者中的眼部毒性(包括角膜神经毒性)有关。防腐剂的长期使用与结膜细胞的细胞凋亡和炎症的诱发有关。因此，用于青光眼治疗的无防腐剂策略应当是用于未来治疗方案的设计空间的一部分。
在过去，设计了持续释放递送系统以提供治疗剂的连续释放，从而在局部用药的情况下避免在眼房水(aqueous humor)中出现的峰和谷治疗剂水平。用于眼睛前方的眼部递送的持续释放递送系统包括，例如，用于增强停留时间的粘性溶液、泪点塞和涂有药物的隐形眼镜。所有这些系统相对于滴眼剂都具有优点和明显的缺点。例如，除了制造困难外，在镜片的视敏度随着药物消耗而内在改变的情况下药物淋洗的隐形眼镜影响视野，以及泪点塞需要由临床医师安装。
转到用于眼后房中的疾病的疗法，通常在玻璃体、Tenon囊下(sub-tenon’s)或脉络膜上组织空间中注射药物。向眼后部中的多次注射可能会增加感染和视网膜脱落的风险。因此，持续释放系统已经成为治疗慢性眼部病症的解答，避免了对频繁注射的需求。
生物可降解植入物和聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)微球已经最常见地用于持续释放药物递送。在微球的情况下，制造过程产生具有尺寸分布的微球。取决于该过程，递送系统的尺寸分布可以宽泛地变化，导致药物释放的宽泛变化。宽泛的尺寸分布可能导致不精确或不可预测的释放速率，因为药物经由基质的扩散速率取决于其路径长度。影响释放速率的其他因素是聚合物组成、微球基质的水合速率和归因于生物降解的基质腐蚀。因此，具有较小尺寸的基质具有较短的扩散路径长度和较快的降解速率，导致较快的药物释放。
对于通过标准技术制备的PLGA微球来说，难以实现每单位时间的药物释放的恒定速率。通常，所观察到的是自基质的药物的“爆发(burst)”，随后是药物的“滴淌”，直到基质完全崩解，导致囊化的药物的突然的、不可预测的且完全的释放，即剂量倾泻(dosedumping)。归因于药物毒性，剂量倾泻可能会导致不希望的和未预见的副作用。已经通过筛分法实现了微球尺寸的较严格控制，尽管这通常由于筛分为窄粒度范围的难度而导致囊化的药物的大量损失。
此外，当注射到组织中时，微球倾向于聚集成块，也导致了不可预测的药物释放速率。这是主要的问题，因为聚集的微球行为像大得多的递送系统，具有取决于聚集的尺寸和特性的药物释放速率。因为聚集体的形状和内部特性是不可预测的并且可以随每次注射而变化，所以药物的释放速率将会随每次施用而变化。这导致药物动力学的可变性和不可预测性。
如上所述，如果药物水平过低，则药物是无效的，并且如果药物水平过高，则可能产生毒性。因此，除了精确且可预测的药物释放之外，存在关键的需求以在体内施用之后将微球的剂型保持为分散状态，从而确保在药物生物利用度方面的一致性。
相关技术
美国专利8409606描述了用于在将药物递送至眼睛的同时阻断或降低通过人眼泪管的眼泪流动的医学假体。该假体含有容纳治疗剂的脱水的、交联的合成亲水聚合物。假体被尺寸化为容易地插入到患者的泪管中并且在横截面宽度上插入至至少1mm后迅速溶胀以适合地匹配假体插入到其中的小管。该假体需要专门仪器以允许医生将其插入到患者的眼睛中。
美国专利申请公开2013/0090612描述了被设计为位于在视野外但是沿着上下眼睑的结膜囊的至少一部分包围角膜的眼睛的表面上的装置。该装置具有容纳眼药的储器。在该申请中描述的装置中的一些是完全非生物可蚀解的并且其他的是部分生物可蚀解的。
国际专利申请公开WO/2011/091205描述了包含至少一种用于治疗眼部病况的治疗剂的前房内植入物。所述植入物不锚固至眼组织，而是通过眼睛的前房中存在的电流和重力固定在适当位置。所描述的聚合的、生物可降解的植入物提供了至少一种治疗剂向小梁网和相关眼组织以及眼睛的前房内的流体二者的持续释放。所述前房内植入物必须由临床医师注射，并且在没有额外的外科手术的情况下如果发生未预见的副作用，不能被移除。
美国专利申请公开2012/0276186描述了用于降低升高的眼内压的持续释放的、生物可降解的聚乙二醇(PEG)眼内拉坦前列素(latanoprost)植入物。可以将该植入物配置为当未卷绕时为厚约100μm至约500μm并且直径约2至约6mm的膜，或者具有在约500μm至1.5mm之间的直径和在约5μm至约10mm之间的长度的挤出丝。任一种植入物均经由针头插入到个体的眼睛中以提供持续至少30天的拉坦前列素的长期释放。所述植入物需要医生将其放置到适当位置并且在过敏反应的情况下其不能容易地被移除。
美国专利申请公开2004/0241207描述了具有粒度小于约200nm的嵌入药物纳米粒子的隐形眼镜。当将隐形眼镜放置在眼睛上时，该嵌入药物能够扩散至隐形眼镜中并且通过隐形眼镜迁移至晶状体后泪膜中。由于作为嵌入药物粒子的结果出现的光偏转，该技术在制造和维持镜片的折射能力方面均具有明显的困难。
概述
为了解决以上列出的问题，提供了用于放置到结膜穹窿(conjunctival cul-de-sac)中的纳米结构(nanostructured)生物相容性薄片(晶片，wafer)。该薄片含有组织反应性的粘膜粘附性聚合物和由多个疏水聚合物纤维形成的网(网状物，mesh)。所述组织反应性的粘膜粘附性聚合物涂布在所述薄片上或利用所述疏水纤维带入(夹入，intercalate)。所述薄片具有0.05mm至0.5mm的厚度、小于25MPa的水合弯曲模量(hydrated flexuralmodulus)和15Dk至30Dk的氧渗透性(oxygen permeability)。所述网具有50nm至1000nm的孔径，并且所述疏水聚合物纤维具有100nm至1500nm的直径。
还提供了用于通过以下方式治疗青光眼(glaucoma)、眼表病症(ocular surfacedisorder)或眼表感染(ocular surface infection)的方法：将还含有药物的上述纳米结构生物相容性薄片放置到受试者的结膜穹窿中和将结膜穹窿中的纳米结构生物相容性薄片维持2周至6个月的时间段。
备选地，公开了用于治疗眼部病症的可注射持续释放制剂(injectablesustained-release formulation)。所述制剂包含容纳在多个微粒内的药物。所述微粒由生物可降解聚合物形成，并且涂布有组织反应性化合物。涂布的微粒(i)具有1μm至40μm的尺寸，(ii)含有20％至30重量％的生物可降解聚合物，并且(iii)含有5％至20重量％的组织反应性化合物。
还公开了用于通过将上述持续释放制剂注射到罹患眼部病症的受试者的眼睛中来治疗眼部病症的方法。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下附图和描述中给出。根据描述、附图和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将会是明显的。在本文中引用的所有文献的内容通过整体引用结合于此。
附图简述
以下的本发明描述提及附图，其中：
图1A是用于将释放药物的网放置到眼睛中的方法的图示；
图1B是用于制造图1A中所示的网的方法的示意图；
图1C是通过电纺制造的含曲伏前列素(travoprost)的纳米结构生物相容性薄片的扫描电子显微照片(SEM)；
图1D是使用三种不同的示例性工艺条件制造的含曲伏前列素的纳米结构生物相容性薄片的SEM；
图1E是显示出网状薄片的互连管道的含曲伏前列素的纳米结构生物相容性薄片的放大SEM；
图2A是来自纳米结构生物相容性薄片的曲伏前列素在磷酸盐缓冲液中在37℃下的体外释放曲线图；
图2B是来自纳米结构生物相容性薄片的曲伏前列素的释放动力学的图示；
图2C是来自不同组成的纳米结构生物相容性薄片的曲伏前列素的释放动力学的图示；
图2D是在释放缓冲液中相对于时间的在纳米结构生物相容性薄片中剩余的曲伏前列素量的图示；
图3A是显示随时间从纳米结构生物相容性薄片释放的曲伏前列素的离体角膜渗透性的柱状图；
图3B是显示在药物释放研究期间随时间纳米结构生物相容性薄片的表面pH的图表；
图3C是显示在离体角膜渗透性测定之后角膜中的曲伏前列素和曲伏前列素酸(travoprost acid)的量的柱状图；
图4A是来自纳米结构生物相容性薄片的依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)的体外释放曲线图；
图4B是来自可注射缓释制剂的微粒的依碳氯替泼诺的体外释放曲线图；
图4C是显示作为微粒尺寸的函数的从可注射缓释制剂的微粒释放的依碳氯替泼诺的量的柱状图；
图4D是来自纳米结构生物相容性薄片的布林唑胺(brinzolamide)的体外释放曲线图；
图5A是用于结合到纳米结构生物相容性薄片中并且用于制造可注射缓释制剂用微粒的双轴纤维(biaxial fiber)的剖视图；
图5B是用于结合到纳米结构生物相容性薄片中并且用于制造可注射缓释制剂用微粒的三环形纤维的剖视图；和
图5C是用于结合到纳米结构生物相容性薄片中并且用于制造可注射缓释制剂用微粒的备选的三环形纤维的剖视图。
详细描述
术语的定义
“生物可降解聚合物”意指在体内降解的一种聚合物或多种聚合物，并且其中该一种聚合物或多种聚合物随时间的蚀解与治疗剂的释放同时发生或者在治疗剂的释放之后发生。术语“生物可降解”和“生物可蚀解”在本文中可互换使用。生物可降解聚合物可以是均聚物、共聚物、或含有多于两种不同聚合物单元的聚合物。聚合物可以是凝胶或水凝胶型聚合物。
“眼部病况(ocular condition)”意指影响或涉及眼部区域的疾病、微恙或病况。一般来说，眼睛包括眼球以及构成眼球的组织和液体、眼周肌肉、和在眼球内或与眼球相邻的视觉神经的部分。
眼前部病况是影响或涉及眼前(即眼睛之前)部区域或部位如眼周肌肉、眼睑、或位于晶状体囊或睫状肌的后壁之前的眼球组织或液体的疾病、微恙或病况。因此，眼前部病况主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜之后但是在晶状体囊后壁之前)、晶状体或晶状体囊和使眼前部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。因此，眼前部病况可以包括疾病，如无晶状体(aphakia)、假晶状体(pseudophakia)、散光(astigmatism)、眼睑痉挛(blepharospasm)、白内障(cataract)、结膜疾病、结膜炎(conjunctivitis)、角膜疾病、角膜溃疡(corneal ulcer)、干眼综合征(dry eyesyndromes)、眼睑疾病、泪器疾病、泪管阻塞(lacrimal duct obstruction)、近视(myopia)、老花眼(presbyopia)、瞳孔病症、屈光病症和斜视(strabismus)。
眼后部病况是主要影响或涉及眼后部区域或部位如脉络膜或巩膜(在贯穿晶状体囊后壁的平面之后的位置)、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视觉神经、视盘和使眼后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经的疾病、微恙或病况。因此，眼后部病况包括疾病如急性黄斑性视神经视网膜病(acute macular neuroretinopathy)、贝赫切特疾病(Behcet's disease)、脉络膜新生血管形成(choroidal neovascularization)、糖尿病性葡萄膜炎(diabetic uveitis)、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、感染如真菌或病毒感染、黄斑变性(macular degeneration)(例如，急性黄斑变性(acute macular degeneration)、非渗出性年龄相关的黄斑变性(non-exudative age related macular degeneration)和渗出性年龄相关的黄斑变性(exudative age related macular degeneration))、水肿(edema)(例如，黄斑水肿(macular edema)、囊样黄斑水肿(cystoid macular edema)和糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema))、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis)、影响眼后部部位或位置的眼部创伤、眼部肿瘤、视网膜病症如视网膜中央静脉阻塞(centralretinal vein occlusion)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、增生性糖尿病性视网膜病(proliferative diabetic retinopathy)、增生性玻璃体视网膜病(proliferative vitreoretinopathy，PVR)、视网膜动脉闭塞疾病(retinal arterialocclusive disease)、视网膜脱落(retinal detachment)、葡萄膜视网膜疾病(uveiticretinal disease)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)、Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征、葡萄膜扩散(uveal diffusion)、由眼部激光治疗引起或受其影响的眼后部病况、由光动力学治疗引起或受其影响的眼后部病况、光凝固(photocoagulation)、辐射视网膜病(radiation retinopathy)、视网膜外膜病症(epiretinal membrane disorders)、视网膜分支膜静脉阻塞(branch retinal vein occlusion)、前部缺血性视神经病(anteriorischemic optic neuropathy)、非视网膜病糖尿病性视网膜功能障碍(non-retinopathydiabetic retinal dysfunction)和色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)。
“眼部区域”或“眼部部位”意指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后段。
“结膜穹窿”是当向下牵拉下眼睑时暴露的下眼窝中的结膜区域。
“改造的组织”是指为了持续释放活性而将自身整合到它们所接触的组织中从而将在其中的治疗剂嵌入到该组织中的聚合物。
“持续释放(缓释，sustained release)”或“受控释放(控释，controlledrelease)”是指至少一种治疗性生物活性剂以预定速率从植入物释放。持续释放意味着治疗性生物活性剂不是以不可预测方式偶发地从植入物释放，并且在与生物环境接触时不从植入物“迸发”，除非具体地意欲这样做。然而，如在本文中所使用的术语“持续释放”不排除与展开相关的“迸发现象(burst phenomenon)”。
“治疗有效量”意指在不引起对眼睛或眼睛的区域的明显负面或不利副作用的情况下治疗眼部病况或者减轻或防止眼部损伤或损害所需的水平或量。
“青光眼”是前房的疾病。眼内压(IOP)变化似乎是青光眼损害的独立风险因素。
“电纺(静电纺丝，electrospinning)”是指产生聚合物纤维以产生织物或网状材料的工艺。电纺利用电荷以从液体中抽拉非常细(通常在微米或纳米尺度上)的纤维。
“微胶囊化(微囊化，Microencapsulation)”是指产生含有药物的聚合物胶囊(囊化物，encapsulate)的工艺。
实施方案
公开了含药物的纳米结构生物可降解、生物相容性、柔性网状薄片，其可以由看护者或患者放置到患者的结膜穹窿中(参见图1A)以短期或长期递送药物。可以调节药物释放速率以在靶标组织处实现治疗药物浓度从而持续至少1周、1个月、2个月、3个月或6个月。不同于以上讨论的相关技术，所述纳米网薄片由生物改造方法得到以将药物施用至眼睛。除了其持续释放曲线和及时生物降解之外，纳米网状薄片的厚度、其弯曲模量、及其氧渗透性对于长期生物相容性来说也是重要的方面。此外，这种药物递送系统的互连的纳米尺寸孔和网结构是用于在薄片(很像细胞外基质)中、在其周围和通过其的液体流动的管道。这允许薄片被高度水合，降低了异体反应和结膜表面损害。
纳米网薄片可以由整体、同轴或三轴纤维形成，具有一种药物或多种药物，具有控制生物降解和药物释放的不同的组成。参见图5A、5B和5C。纳米网薄片的一个重要的方面是在网中存在与网中其他组分以及与组织交联的组分，从而将装置长期保持在适当位置。网的另一个重要的方面是包含使得纳米网薄片与眼组织高度生物相容的膜相容性组分。
纳米网薄片解决了上述眼科药物的滴眼剂递送的缺点。它是平台持续释放药物递送系统并且可以用于递送药物以治疗前房和眼表的病症。这些包括但不限于，角膜炎(角膜溃疡，corneal keratitis)、变应性结膜炎(allergic conjunctivitis)、术后炎症(白内障、青光眼、角膜移植)、眼睑炎(blepharitis)、角膜撕裂/损伤(corneal tear/injury)、干眼(dry eye)、真菌感染和角膜耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA)感染和青光眼。
尺寸上，纳米网薄片被适当尺寸化以适合装入结膜穹窿中。它是柔性的并且含有赋予柔韧性的成分以使其与组织表面生物相容。因此，插入物的模量小于或等于组织表面的模量。可以将纳米网薄片放置在结膜上的眼睛表面上。它既不是可注射物也不是植入物。它是迅速水合并且附着至眼表的插入物。纳米网薄片不放置在角膜上并且不干扰视野。
纳米网薄片的尺寸可以适当地尺寸化以适合人眼的结膜空间。优选地，纳米网薄片的尺寸是0.1±0.05mm厚、5±0.5mm宽和10±0.5mm长。
结构上，薄片是含药物的纳米结构网，其具有互连的开放小孔(open-celledpore)。参见图1C、1D和1E。互连的孔的网眼尺寸可以是100-200nm、200-300nm或300-600nm。备选地，网眼尺寸是在100-600nm之间的组合。纳米网薄片的厚度在0.05-0.5mm之间，优选在0.05-0.1mm之间。
纳米结构薄片可以是生物可降解的，并且可以由但不限于下列各项形成：疏水聚合物聚交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(氨基酸)、透明质酸、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物、PEG-硬脂酸酯、PEG-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、卵磷脂、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、胶原蛋白、或这些生物可降解聚合物的任何组合。
优选地，生物可降解聚合物是可商购获得的并且被批准用于人类使用。
在另一个实施方案中，纳米结构薄片不是生物可降解的。这种薄片可以由具有高氧渗透性的聚合物形成。例如，可以使用聚硅氧烷和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)聚合物来形成纳米结构薄片。可以在治疗期间或之后的任何时间从结膜穹窿中完整移除该生物不可降解薄片。
在另一个实施方案中，纳米结构薄片由生物可降解和生物不可降解聚合物的混合物形成。这些聚合物可以是在前述段落中列出的那些中的任何一种。
可以制备纳米结构薄片以具有与结膜组织相似的水合弯曲模量。优选地，薄片的水合弯曲模量在10-25mPa之间。
在另一个方面中，纳米结构薄片可以具有高氧渗透性。氧渗透性可以是15Dk至30Dk(例如，15、20、25、和30)。在具体的实施方案中，薄片的氧渗透性是25Dk。
在纳米网中结合的药物将会容纳在生物可降解部分中。为了结合，将药物和生物可降解疏水聚合物溶解在合适的有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇或丙酮中，并且使用优化的条件电纺到收集板(collector plate)上。随着基质降解并且随着药物发现经由基质的扩散路径，生物可降解聚合物或聚合物共混物释放药物。降解的速率通过纳米网薄片的组成调控。参见图2A、2B、和2C。
纳米网薄片的另一个方面是将其设计为通过在组织表面上的蛋白质与纳米网上的部分(moieties)的离子键合或通过光配位而与眼结膜结合。因此，这些部分可以是硫醇化的或胺化的。
纳米网薄片可以含有具有与眼组织表面反应的反应性基团的粘膜粘附性的组织反应性组分。可以通过在表面上包含带电聚合物或嵌入加载药物的纤维来加入粘膜粘附性。带电聚合物可以是，但不限于，黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、木葡聚糖、黄原胶、聚卡波非(polycarbophil)、聚丙烯酸、罗望子种子多糖(tamarind seedpolysaccharide)或聚氨基酸，如聚赖氨酸。
纳米网薄片可以作为干燥的含药物系统应用，其将会迅速水合并且附着至结膜组织。在另一个实施方案中，薄片以完全水合状态润湿应用。水合液体可以是，但不限于，白蛋白溶液、含有透明质酸的溶液或盐水。
在另一个实施方案中，纳米网可以是不含药物的并且作为伤口愈合助剂使用。
此外，纳米网薄片可以含有多于一个的不同层，一个在另一个上，并且每个层为薄片赋予特定的功能性。这些层可以像“织物”一样彼此嵌入，赋予机械强度、柔韧性或生物相容性的性能。例如，一个层可以在聚合物基质中含有药物并且另一个层可以含有组织反应性成分。一个层可以含有一种药物并且另一个层可以含有另一种药物。例如，可以在具有针对每种药物改造的不同释放速率的分开的层中结合抗生素和抗炎类固醇。
上述纳米结构网薄片可以通过同轴纤维纺丝制造。在这个实施方案中，如在图5A中所示，通过这种工艺制造的纤维将会是同轴丝，其中核心(2)是含药物的生物可降解聚合物并且外层(1)是粘膜粘附性聚合物。在图5B中所示的另一个实施方案中，纤维可以作为三轴形丝制造，其具有内部含药物的聚合物(5)、包围内部含药物的聚合物(5)的第二含药物的聚合物(4)、和由粘膜粘附性聚合物形成的外部聚合物层(3)。备选地，三轴形丝可以制备成含有嵌入在也可以含有药物的粘膜粘附性聚合物的层(10)中的三个含药物的核(7、8、9)。
在纳米网薄片的另一个实施方案中，可以将生物可降解的含药物微球喷雾到该网上以形成微球/网复合材料，从而实现必要的药物释放性能。
可以通过各种纤维纺丝方法来制备纳米网薄片。例如，可以通过电纺、电喷雾、熔融挤出、溶剂挤出、微纺织(micro-weaving)、熔融纺丝、湿法纺丝、纤维拉伸(fiberdrawing)或这些技术的组合来形成纤维。可以通过溶液浇铸和纤维纺丝的组合来形成纳米网薄片。这些层可以通过使用含有上述粘膜粘附性聚合物的溶液的细微粉化超声喷雾在之前形成的纳米网垫上形成。超声喷雾将会在纳米网薄片上形成粘膜粘附性聚合物的单层。更网还可以通过3D打印技术制造。纳米网薄片可以以卷或片制造，在真空下干燥，并且切割为适当尺寸。
在青光眼治疗的情况中，纳米网薄片可以由与结膜穹窿的结膜组织迅速融合的聚合物材料制造。在插入时，含药物薄片被设计为水合并且将其本身模制至结膜，并且开始将抗青光眼治疗剂经由角膜持续释放并进入眼睛的前房中。
上述纳米网薄片可以是无防腐剂的以避免在长期使用之后防腐剂引发的毒性。在备选的实施方案中，纳米网薄片含有防腐剂。
可以将薄片灭菌并且包装在水分和气体不可透过的箔无菌包装中。例如，纳米网薄片可以通过环氧乙烷、γ辐射或UV光灭菌。在另一个实例中，在形成纤维之前将薄片的每种组分无菌过滤并且无菌地形成纳米网薄片。
结合到纳米网薄片中的药物可以是小分子或大分子如蛋白质、肽和核酸。
在具体的实施方案中，结合到纳米网薄片中的药物可以是青光眼药物。例如，药物可以是，但不限于，前列腺素(prostaglandin)、前列腺素类似物和前列腺胺(prostamide)。
在一个方面中，结合到纳米网中的前列腺素可以是拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)、乌诺前列酮(unoprostone)或比马前列素(bimatoprost)。
除了以上列出的药物之外，可以将降低IOP的任何药物结合到纳米网薄片中。例如，可以将布林唑胺(brinzolamide)和噻吗洛尔(timolol)结合到纳米网薄片中。
纳米网薄片可以每个薄片含有0.5-1000μg，例如0.5-50μg、1-200μg、50-100μg、100-200μg和200-1000μg的总量的前列腺素。优选地，在薄片中的前列腺素的量将在100-350μg的范围内。
在具体的实施方案中，纳米网薄片可以在用于通过曲伏前列素持续释放30天来治疗青光眼的方法中使用。参见图2A和2B。在另一个实施方案中，纳米网薄片可以用于通过持续释放布林唑胺30天来治疗青光眼。参见图4D。在另一个实施方案中，可以将青光眼药物释放更长的时间段，例如60天。在另一个实施方案中，可以将青光眼药物释放90天、120天或180天。可以制造纳米网薄片以调节曲伏前列素释放，从而在持续释放之后“迸发”。在一个实施方案中，可以通过改变薄片的组成来实现曲伏前列素的特定释放速率。参见图2A和以下实施例1。
在另一个实施方案中，薄片可以含有组合的两种抗青光眼药物以实现所需的治疗效果。例如，两种青光眼药物可以是布林唑胺和曲伏前列素。在另一个实施方案中，两种药物是布林唑胺和酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)。
在另一个实例中，纳米网薄片可以含有抗炎药和抗微生物药二者。优选地，纳米网薄片含有依碳氯替泼诺和妥布霉素(tobramycin)。
可以优化药物释放的持续时间以在例如1-7天、1-15天、1-30天、1-45天、1-60天、1-75天、1-90天和1-180天之间的范围内释放药物。
每个纳米网薄片的药物的绝对量可以在0.001-0.1μg、0.01-0.1μg、0.1-0.5μg、0.5-1μg、1-10μg、10-100μg、100-500μg、500-1000μg、1000-2000μg、2000-5000μg和5000-10000μg之间。
如上所述，含药物的纳米网薄片可以用于治疗眼睛的感染和与微生物感染相关的病症，如结膜炎、角膜炎、眼睑炎和红斑痤疮。眼科抗生素可从各种药物类型获得，包括氨基糖苷、大环内酯、多肽、喹诺酮和磺胺。另外，许多可作为与其他抗生素或皮质类固醇的组合产品获得。可以将这些现有的被批准的眼科抗生素中的任何一种加载到本文所述的纳米网薄片中。
结合到上述纳米网薄片中的抗微生物药可以是，但不限于，莫西沙星(moxifloxacin)、阿奇霉素(azythromycin)、莫匹罗星(mupirocin)、红霉素(erythromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、奈替米星(netilmycin)、贝西沙星(besifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、硫酸庆大霉素(gentamycin sulfate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、磺胺醋酰钠(sulfacetamide sodium)、妥布霉素(tobramycin)、杆菌肽锌(bacitracin zinc)、硫酸多粘菌素B(polymyxin Bsulfate)、新霉素(neomycin)和硫酸新霉素(neomycin sulfate)。
纳米网薄片提供相对于当前的眼部抗微生物制剂的优点。更具体地，上述纳米网薄片可以以大于最小杀菌浓度的浓度将小剂量的抗生素有效地递送至眼部组织以有效地消除细菌。小于最小杀菌浓度的药物的较低浓度，如通过抗生素滴眼剂实现的剂量可能会导致细菌变得耐药。这种递送方式可以降低MRSA的发生率。在一个实施方案中，纳米网薄片含有莫匹罗星，即一种用于治疗鼻衬里中的MRSA的药物。
在另一个方面中，纳米网薄片可以含有抗病毒药物。在特别的实施方案中，结合到纳米网中的抗病毒药可以用于治疗单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)。用于治疗HSV的抗病毒药可以是，例如阿昔洛韦(acyclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)。结合到纳米网中结合的抗病毒药可以用于治疗病毒性结膜炎。
结合到纳米网薄片中的药物可以用于治疗眼部红斑痤疮。显示出眼部红斑痤疮的临床症状的患者通常还患有皮肤红斑痤疮。眼部红斑痤疮特征在于泛红、眼睑结痂、瘙痒和刺激。目前，没有治疗方法。药物可以是目前正在测试中或在FDA批准用于皮肤红斑痤疮中的治疗剂。药物可以是用于降低组织中的炎症的药物。药物可以是盐酸羟甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride)、盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)。用于治疗眼部红斑痤疮的药物可以是抗过敏药物。
结合到纳米网中的药物可以用于防止或治疗眼部疼痛。在这个实例中，结合到纳米网中的药物是镇痛药。药物选自溴芬酸倍半水合物(bromfenac sesquihydrate)、氨芬酸(amfenac)、奈帕芬胺(nepafenac)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氨丁三醇(tromethamine)、或任何具有镇痛和抗炎活性的其他药物。
备选地，结合到纳米网中的药物可以是麻醉药。药物可以是但不限于利多卡因(lidocaine)和奴佛卡因(novocaine)。
可以将纳米网配制为含有伤口愈合组分。具体地，纳米网可以含有纯化的1-＞3β葡聚糖或1-＞6β葡聚糖。在一个实例中，纳米网含有纯化的罗望子种子多糖。在另一个实例中，纳米网含有白蛋白、卵磷脂、胶原蛋白、透明质酸、β葡聚糖和罗望子种子多糖的组合。
在另外的实例中，纳米网可以含有将会使眼表润滑的组分。这样的组分的实例是黄原胶、透明质酸和罗望子种子多糖、或它们的组合。在另一个实例中，纳米网可以含有脂质和粘膜粘合剂。
在一个实例中，纳米网可以用于以持续方式治疗干眼。此外，纳米网可以含有干眼药物，如环孢菌素(cyclosporine)。
在另一个实施方案中，纳米网薄片可以含有抗炎药。结合到纳米网中的抗炎药包括但不限于依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、地塞米松(dexamethasone)、磷酸地塞米松(dexamethasone phosphate)、泼尼松龙(prednisolone)、磷酸泼尼松龙(prednisolone phosphate)、布地奈德(budesonide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬酸(bromfenac)、普拉洛芬(pranoprofen)和可能具有抗炎活性的任何其他药物。
在特别的实施方案中，如在图4A中所示，纳米网薄片可以用于通过持续释放依碳氯替泼诺达20-60天来治疗变应性结膜炎。
在另一个方面中，纳米网含有抗真菌药物。可以将伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voraconazole)和其他已知具有抗真菌活性的抗真菌化合物结合到纳米网薄片中。
纳米网薄片被设计为对眼睛表面是非刺激性的。公开了薄片厚度与眼部刺激的新的相关性。参见以下实施例1。为了薄片是非刺激性的，其应当为<0.5mm厚。薄片的非刺激性还是其组成和柔韧性的函数。
除了纳米网薄片之外，公开了用于治疗眼部病症的含有微米或纳米尺寸药物胶囊的可注射持续释放制剂。可注射持续释放制剂可以用于递送眼睛前方的药物和眼睛后方的药物二者。对于眼睛前方的病症来说，通过注射器将持续释放制剂注射到结膜穹窿中的组织中以避免多次滴眼剂施用的需要。对于后段病症来说，将含药物的胶囊注射到玻璃体、视网膜下空间、脉络膜上空间、Tenon囊下空间(sub-Tenon’s space)或任何临床医师已知的其他空间中以进入眼后部空间。制剂不限于治疗眼睛的病症。制剂可以用于在治疗不同组织，例如眼睛、皮肤、伤口、泌尿生殖道、脑、肺、和鼻中的大量病况和病症。
可注射持续释放制剂含有被精确改造为定义尺寸、形状和特定内部微结构的胶囊。调节尺寸、形状和微结构从而在规定时间段内以实现治疗效果所需的速率从多层基质中释放一种药物或多种药物，例如快速且持续的，同时将药物浓度维持在已知引起毒性症状的水平以下。药物的释放通过胶囊的组成、尺寸和尺寸分布以及内部微结构控制。
可注射胶囊是微米或纳米尺寸胶囊，其(a)可通过27G-31G针注射，(b)在组织或组织液如玻璃体中保持分散，即最小团集(clumping)，并且(c)显示出持续且可预测的药物释放。
胶囊的内部微结构被设计为实心，其中释放速率通过扩散和降解的组合控制。胶囊的表面已经被设计为光滑的，具有支持良好流动特性的表面涂层。
胶囊的内部微结构可以由同心环(图5A和5B中所示的横截面)组成，并且每个环由被改造为以特定速率释放药物的聚合物组合物组成。递送系统的内部微结构可以是二轴的，其中两个同心环表征每个轴(参见剖视图，图5A)，形成各自含有药物的芯基质和环基质(corona matrix)。备选地，基质可以是整体的，具有带有结合的药物的单一均匀组合物。每个同心环可以由不同的基质形成。微结构还可以是多轴的，具有三个以上的同心环，其各自含有不同的药物和/或基质组分。参见图5B中的剖视图。胶囊的内部微结构可以是同轴的，其中多个轴在较大的轴内(图5C)。胶囊的形状可以是圆柱形、盘状、球形、正方形和矩形，这取决于用于制造胶囊的过程。胶囊的内部横截面微结构是多层的，其中每个层的结构和厚度是特定的且定义的。每个层的组成通过改变用于制造每个层的聚合物共混物的组成而改变。可以改变在每个层中的聚合物共混物的组成以调节药物的释放。
胶囊的微结构可以由在包含基质的连续相的一种聚合物组合物中的另一种聚合物组合物的局部区域(不连续相)组成(参见图5C)。
在一个实施方案中，第一层由结合到聚合物基质中的第一药物组成，其组成被改造为以特定速率(速率1)释放第一药物。第二层由结合到聚合物基质中的第二药物组成，其组成被改造为以另一速率(速率2)释放第二药物。在一个实例中，含有第一药物的层1中的基质可以在数小时、数周或数月内释放药物，而含有第二药物的层2中的基质也可以在数小时、数周或数月内释放药物。
在每种基质中，药物可以是相同的。备选地，对于每种基质来说，药物可以是不同的。
胶囊的尺寸可以为小于100nm，在10-100nm、101-200nm、201-400nm、401-600nm、601-800nm、801-1000nm、1微米-10微米、10-20微米、20-30微米、30-40微米、40-50微米、50-60微米、60-70微米、70-80微米、80-100微米、100-150微米、150-300微米、300微米-1000微米之间。在一个实施方案中，如果是杆状的，则胶囊的纵横比可以是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。胶囊的形状可以是杆形、片状、盘状、立方体、圆柱形和矩形。
形成胶囊的基质可以是生物可降解的，其中生物降解的速率通过组合各种生物可降解聚合物来调节。生物可降解聚合物可以是，但不限于，聚二烷酮、PLG、PCL、聚(己内酯-共-乙交酯)、聚(酯酰胺)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(环氧乙烷-共-丙交酯)、聚乙二醇以及它们的组合。在另一个实施方案中，基质可以与赋予生物相容性的聚合物和赋形剂共混，如PVA、不同分子量的透明质酸、各种分子量的壳聚糖、PEG-胆固醇、白蛋白、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酸、月桂酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、脱水山梨醇、PEG-蓖麻油、癸酸、维生素E-PEG、PEG-脂肪酸和这些成分的组合。
为了减少或防止在体内的聚集，可以将胶囊的表面特性优化为彼此并且对组织空间是非粘附性的。
一种增强在组织中的分散的方式是利用提供向组织的缝隙中“滑动”的涂层来优化胶囊的表面。为此，可以使用PEG系或聚硅氧烷系等的涂层。分子如有机硅、卵磷脂、磷脂酰胆碱、白蛋白和胶原蛋白也可以用于这种目的。可注射制剂中胶囊的分散将会引起药物在组织内的高效分散。
胶囊可以通过经由单轴、双轴或三轴形管针头的熔融挤出或熔融纺丝技术，之后切割为精确尺寸来制备。
在另一个实施方案中，被释放的药物分子是相同的，其中每个基质层以不同速率释放药物，以实现例如，药物从一个层中迸发初始释放，接着是药物从另一个层中较慢的持续释放。
制造胶囊的其他方法是3D打印，经由同轴针头的电纺随后将丝切割为适当尺寸，以及借助水-油-水、油-水或油/油技术的核-壳微球的形成。
通过将药物和聚合物溶解在有机溶剂中，然后通过超声喷射到使聚合物胶囊化的药物沉淀为球的溶剂体系中来产生均匀的“液滴”，可以使药物在生物可降解微球中胶囊化。可以通过控制液滴的尺寸来控制尺寸。沉淀浴可以含有有机硅聚合物，或将诱导滑动的赋形剂结合到微球表面上的成分。沉淀浴可以含有具有乳化性能的水溶性聚氨酯。
在高效且有益的分散的另一个实例中，将含药物的胶囊注射到眼睛的脉络膜下空间中。胶囊被设计为在包围视网膜的该空间中分散和扩散。来自胶囊中的基质的药物可以以均匀的流量释放到视网膜中。在其中继续分散是有益的另一个实例中，可以制造胶囊以保持离散和点状的，每单位时间释放预期量的药物。
在可注射制剂中的胶囊可以是用赋形剂表面涂布的，所述赋形剂为已知的在施用之后使团集最小化的粒子的分散剂。这些赋形剂包括，但不限于，PEG40-硬脂酸酯、PEG-卵磷脂、结构PEO-PPO-PEO的聚合物、甘氨胆酸和胆酸。在胶囊上的涂层可以是带正电的、带负电的或中性的。
在另一个实例中，胶囊可以是通过超声喷射的用有机硅表面涂布的。在另一种制备“不粘的”可注射胶囊的方法中，可以通过洗涤步骤加入含有可注射有机硅和乙醇的表面涂层，使得能够沉积非常细的有机硅层。仅可注射有机硅用于这种目的。已用有机硅涂布的微球在注射时将会“滚动”并且将会立即分散。
在另一个实例中，可以用二氧化硅、二氧化钛、白蛋白或聚乙烯醇喷涂胶囊。
在一个实例中，胶囊分散在生物相容性凝胶如透明质酸、白蛋白、胶原蛋白或它们的组合中。在另一个实例中，胶囊分散在合成的模拟流体中。
在另一个实例中，胶囊分散在生物流体如从血液原液(blood stock)中提取的血清血浆、模拟眼部流体、或在生物系统中发现的氨基酸和聚氨基酸中。
可注射持续释放制剂可以靶向或非靶向地静脉内递送。就此而言，在制剂中的胶囊可以表面涂布有靶向抗体。
在另一个实施方案中，可以改进胶囊的表面特性以促进吞噬(phagocytosis)或者诱发适当的免疫反应。例如，可注射持续释放制剂可以是治疗性或预防性的疫苗。在这种情况中，在制剂中的胶囊将会靶向至抗原提呈细胞以诱发对所讨论的抗原的所期望的免疫应答。为了实现这种目标，可以使胶囊表面改性以具有诱发借助单核细胞和巨噬细胞的细胞吞噬(phagocytic uptake)的分子。例如，可以使用具有佐剂活性的分子。可以使用β1→4/1→6葡聚糖、酵母聚糖、氢氧化铝和本领域技术人员已知的其他佐剂。为了治疗老年性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)，不仅在表面上而且还在胶囊的内部中，在制剂中的胶囊的表面均含有β葡聚糖作为活性剂，或作为与另一种药物的共活性剂。在另一个实例中，β-淀粉样蛋白可以结合β葡聚糖，因此充当胶囊与β-淀粉状蛋白结合的归航信号(homing signal)。在另一个实施方案中，从每种不同基质释放的分子可以是治疗剂和佐剂的组合。
在另一个实施方案中，胶囊的表面特性可以是带正电的以容易地附着至组织表面，或者增强向细胞中的渗透。可以优化胶囊的表面以与组织空间中的蛋白质相互作用。
胶囊涂布有本领域技术人员已知的聚合物以与细胞相容并且对细胞无毒。关于这一点，胶囊可以涂布有聚合物如白蛋白、卵磷脂、磷脂酰胆碱、PEG-二硬脂酰基磷脂酰胆碱(PEG2K/5K-DSPE)、PEG-胆固醇、PEG、PEG-脂肪酸(PEG-硬脂酸酯、PEG-月硅酸酯等)以在持续的时间段内防止胶囊在它们释放药物时的大胶囊化(macro-encapsulation)。
包含在胶囊的基质中的药物可以是亲水的或疏水的。药物可以是小分子、蛋白质、肽、肽核酸(PNA)、寡核苷酸(ODN)、DNA、适体或RNA。在一个实施方案中，基质可以含有多种分子，每种具有不同的治疗目的。
在一个实施方案中，将可注射持续释放制剂注射到每只眼睛的结膜穹窿中以治疗眼部病况。在大于2周的时间段内，在可注射持续释放制剂中的胶囊释放至少10ng/天的生物活性剂。在另一个实例中，在体内大于14天、优选在体内大于60天、更优选在体内多至72天、更优选在体内大于90天、甚至更优选在体内超过100天并且最优选在体内大于120天的时间段内，胶囊释放有效量的一种或多种活性剂。
在一个实施方案中，胶囊将会被注射到眼组织中以治疗青光眼。在一个实施方案中，药物是拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素，或者它们的盐、酯和前药。
在另一个实施方案中，从每种不同基质释放的分子可以是治疗剂和p-糖蛋白(PGP)抑制剂的组合。
在另一个实施方案中，所释放的分子是小分子和生物制剂，例如治疗ARMD的抗VEGF分子和治疗炎症的类固醇。在示例性的实施方案中，类固醇是曲安奈德(triamcinolone acetonide)并且抗VEGF分子是阿瓦斯汀(avastin)。在另一个实例中，类固醇是氟轻松(fluocinolone)并且抗VEGF分子是哌加他尼(PEGaptanib)。在另外的实例中，抗VEGF分子是兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)或阿柏西普(aflibercept)。
在另一个实施方案中，从基质中释放的分子是抗微生物药和类固醇。在另一个实例中，抗癌分子是EGFR抑制剂。在一个这样的实例中，EGFR抑制剂是Ertolinib。在一个实例中，类固醇是曲安奈德并且抗微生物药是妥布霉素。可以使用的其他抗微生物药是cortisporin、红霉素(erythromycin)、环孢素(cyclosporin)、和本领域技术人员已知的此类中的其他药物。
可以结合到基质中的一种中的皮质类固醇和NSAID的实例包括，但不限于地塞米松、地塞米松磷酸钠、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和二氟泼尼酯(difluprednate)。在一个实例中，药物中的一种是抗组胺药。在另一个实例中，药物中的一种是抗过敏药物。
在一个实施方案中，药物胶囊作为鼻内洗剂或鼻内喷雾剂递送。在一个实例中，药物胶囊将抗过敏药物和解充血药(decongestant)递送至鼻道。在另一个实例中，鼻内递送的基质同时递送抗过敏药物和抗炎药物。在另一个实例中，将药物胶囊作为与适用于肺部施用的赋形剂配制的喷雾干燥粉末施用至肺。在另一个实例中，将药物胶囊雾化用于肺部施用。
在另一个实施方案中，胶囊层中的一个含有靶向部分如抗体或将胶囊靶向至特定受体的分子。在这种情况中，第二层将含有治疗剂以治疗疾病。
在另一个实施方案中，层中的一个可以含有能够将递送系统固定至组织的生物相容性生物粘合剂，同时该层含有治疗剂，为小分子或生物制剂。在一个实例中，生物粘合剂分子是聚丙烯酸并且治疗剂是类固醇。
在另一个实施方案中，层中的一个可以含有细胞透过性组分，而其他层含有治疗剂。在一个实例中，细胞透过性组分是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。在另一个实例中，透过细胞的组分是爪蟾抗菌肽(magainin)、蜂毒素(melittin)、或本领域技术人员已知的任何细胞透过性肽。
还提供了用于治疗白内障手术后的炎症的方法。该方法需要在白内障手术之后将具有含氯替泼诺微胶囊的持续释放制剂注射到结膜空间中。微胶囊将会在三周的时间段内以1-5μg/天的持续速率释放依碳氯替泼诺。
成功的药物疗法的一个方面是利用多种药物、通常利用多种药物释放方案治疗患者的能力。这导致患者需要接受多种药物，通常多次注射或者多种丸剂。
肿瘤治疗通常涉及其中针对患者使用多药物混合物以开发有效疗法的组合药物方案。组合方案的一个实例是在视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)的治疗中，其中药物方案可以是两种不同抗癌药物的持续释放。组合药物方案的另一个实例可以是在用于胶质母细胞瘤治疗的两种不同药物的释放中。在这个实例中，组合药物方案可以是类固醇和抗癌药物的精确且受控的释放。在另一个实例中，组合药物方案可以是抗微生物药和抗癌药物的精确且受控的释放。
在一个实例中，含药物胶囊的尺寸足够小以被无菌过滤。含药物胶囊可以为尺寸小于0.22微米，在尺寸0.2-0.5微米、尺寸0.5-1微米、尺寸1-2微米、尺寸2-10微米、尺寸10-20微米、尺寸20-40微米、尺寸40-60微米、尺寸60-100微米、尺寸100-200微米或尺寸200-500微米之间。
在任何给定基质中的胶囊化药物可以在少于1天内释放100％，或者以持续方式释放多至14天，或者以持续速率释放多至14-30天，或者以持续方式释放多至30-150天，或者以持续方式释放多至150-180天，或者多至一年。
与含药物胶囊一起使用的治疗剂可以单独或组合地包括以下给出的一种或多种药物。所使用的药物还可以是以下列出的一种或多种药物的等同物、衍生物或类似物。这些药物可以包括但不限于药物试剂包括抗青光眼药物，眼部药剂，抗微生物药(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗真菌药)，抗炎药(包括类固醇或非类固醇抗炎药)，生物试剂包括激素，酶或酶相关组分，抗体或抗体相关组分，寡核苷酸(包括DNA、RNA、短干扰RNA、反义寡核苷酸等)，DNA/RNA载体，病毒(野生型或遗传修饰的)或病毒载体，肽，蛋白质，酶，细胞外基质组分，以及被配置成产生一种或多种生物组分的活细胞。
组合方案的另一个实例将是在由糖尿病性视网膜病(DR)或ARMD以及其他眼后部疾病引起的黄斑水肿的治疗中。因为黄斑水肿由炎性因子引起，其通常需要开类固醇或抗炎药物的处方，以及通过注射来递送。可以同时释放持续、恒定速率的多种药物的可注射持续药物递送系统可以明显地改变可用于这些眼部疾病的治疗的情形。类似地，可以通过能够释放持续、恒定速率的多种药物的单次可注射持续释放药物递送制剂来治疗眼前部的疾病。
可以使用上述可注射持续释放制剂实现的药物组合方案的另一个实例是在手术之后的抗生素和抗炎药的持续释放。在白内障手术之后使用的抗炎药和镇痛药的实例是溴芬酸、nevanac(奈帕芬胺)、durezol(二氟泼尼松龙酯)、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、地塞米松、曲安奈德、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬(flurbiprofen)、吗啡和可待因(codeine)。
两种药物组合方案的一个实施方案是用于真皮相关疾病的治疗的抗微生物药和抗炎药的持续释放。在一个实例中，抗微生物药是抗真菌分子。组合药物治疗的一个实施方案可以在具有抗微生物药和抗炎药的伴随施用的泌尿疾病的治疗中。在另一个实施方案中，组合方案是成像剂和治疗剂的施用。
在其它实施方案中，可注射持续释放制剂可以用于治疗皮肤病症、CNS病症、GI病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)或其他脑疾病、心血管疾病、直肠疾病和阴道疾病。
在另一个实施方案中，可注射持续释放制剂可以用于诊断。在另一个实施方案中，可注射持续释放制剂可以用于递送化妆品或物质以改善皮肤的外观。在另一个实例中，可注射持续释放制剂可以用于递送治疗剂和化妆品。
可注射持续释放制剂可以结合到伤口敷料中。
在没有进一步阐述的情况下，据信本领域技术人员可以基于以上描述以最充分的程度利用本发明。以下具体实施例都应被理解为仅是举例说明性的而不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
实施例
实施例1：含有曲伏前列素的纳米网薄片的制备和表征
制备
在这个实施例中，通过电纺制备加载药物的纳米网薄片。这个工艺利用静电和机械力以从细喷丝头的尖端对纤维进行纺丝(参见图1B)。通过DC电源使喷丝头维持正电荷或负电荷。当静电排斥力克服聚合物溶液的表面张力时，液体从喷丝头洒出并且形成极细的连续丝。由此制造的干燥网是多孔且柔性的，使其切割为所需尺寸。原料是曲伏前列素(Cayman Chemicals)、PLGA RG503H(Evonik)、PEG40-硬脂酸酯(Sigma-Aldrich)、PEG3.35K(Carbowax)、F127(Spectrum)和PVP(Plastone,ISP)。
控制网性能的因素是工艺条件、分子量、溶液的电导率、溶液的pH、从尖端到收集器的距离以及溶液的粘度。网的溶胀率受网的组成控制；具有高水溶性内容物的网具有较高的水合。用于眼部插入物的目的，网的快速水合导致组织相容性基质的形成。
表1.制备具有曲伏前列素的纳米网薄片的溶液
表2.在纳米网薄片中的配料的理论组成
表3.纳米纤维电纺条件
对于10mm x 1.5mm x 0.22mm(长度x宽度x厚度)的原型来说，估算的曲伏前列素含量是0.1575mg。在30天释放曲线中，这将会提供在用于吸收的眼表上释放的大约5.25μg/天。据估算需要1.5μg/天以用于有效的青光眼治疗。
通过微米螺纹规测量纳米网的厚度(n＝3)。结果在以下表4中示出。
表4.纳米网薄片原型的厚度
样品 n＝1<sup>a</sup> n＝2<sup>a</sup> n＝3<sup>a</sup> 平均<sup>a</sup> STDEV RSD
ML-06-5 0.07 0.07 0.07 0.07 0.000 0.00％
ML-06-7 0.06 0.06 0.05 0.06 0.006 10.19％
ML-06-8 0.09 0.08 0.08 0.08 0.006 6.93％
ML-06-11 0.08 0.09 0.09 0.09 0.006 6.66％
ML-06-12 0.06 0.06 0.06 0.06 0.000 0.00％
ML-06-16 0.08 0.09 0.08 0.08 0.006 6.93％
ML-06-21 0.10 0.10 0.11 0.10 0.006 5.59％
ML-06-31 0.08 0.08 0.08 0.08 0.000 0.00％
ML-06-74 0.16 0.15 0.14 0.15 0.010 6.67％
ML-06-77 0.13 0.15 0.16 0.15 0.015 10.41％
ML-06-81 0.20 0.22 0.23 0.22 0.015 7.05％
ML-06-84 0.17 0.16 0.17 0.17 0.006 3.46％
ML-06-88 0.31 0.30 0.28 0.30 0.015 5.15％
ML-07-07 0.07 0.07 0.09 0.08 0.012 15.06％
ML-07-08 0.48 0.44 0.45 0.46 0.021 4.56％
a值是以mm表示的厚度
胶囊化
为了测定药物胶囊化率，首先将在纳米网中胶囊化的曲伏前列素溶解在乙腈中。聚合物在水相中沉淀并且通过HPLC分析上清液。通过以下公式计算胶囊化：
通过HPLC测定在样品中的曲伏前列素的量。对于这个分析，通过称出9.5mg的曲伏前列素并且在1.5mL离心管中将其溶解在0.9416g甲醇中来通过重量法制备储液。这得到了9.9884mg/g曲伏前列素储液。利用在0.007至142μg/g之间的浓度制备标准品，从原始的9.9884mg/g曲伏前列素储液系列稀释。所制备的标准品具有0.00692至14.79μg/mL的范围。利用1mL/分钟的流速、37℃、220nm、20分钟、40μL，使用梯度程序和Zorbax RP C-184.6x150mm柱进行分析。曲伏前列素具有19分钟的保留时间。
如以下在以下表5中所示，原型的胶囊化率在79-85％之间变化。
表5.纳米网中的曲伏前列素胶囊化
水合
作为时间的函数测量纳米网薄片的吸水速率。使用在37℃下的缓冲液中温育的干燥薄片进行水合。在以下表6中所示的结果表明，当薄片的亲水组分高时，水合率高。对于具有高疏水含量的薄片(例如，ML-ES-06-7)来说，水合相对较低。体内研究可以用于证明快速水合动力学是否引起薄片从眼组织分层。
表6：纳米薄片原型的水合动力学
扫描电子显微术
原型的扫描电子显微照片(SEM)显示出细分的网纳米结构，具有开放小孔结构，其中单个纤维直径为200nm至5微米之间。参见图1C。开放小孔结构允许流体经由纳米网薄片自由流动，一个用于生物相容性插入物的重要特征。
体外释放
利用置于Float-y-lyzer中并且在缓冲溶液中在pH 7.4和37℃下温育的100mg的薄片进行利用纳米网薄片的体外释放实验。缓冲液含有在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1％羟丙基β-环糊精(HPCD)。如在图2A至2D中所示，可以通过纳米网组成的改变来调节曲伏前列素的体外释放。
生物降解和局部刺激的可能性：
眼部产品中刺激的潜在风险一直是一个担忧。为了解决这个担忧，进行体外研究以确定药物递送系统在其降解并将药物释放至缓冲液介质中时的表面pH。在纳米网薄片原型(ML-ES-06-31)上，使用灵敏的pH微探针测量系统的表面pH。药物递送系统的表面pH从未显著下降；在研究的持续时间内，pH在6.9至7.2的范围内波动。参见图3B。预期的是，在体内情况下的流体流动将会将从纳米网薄片中释放的低摩尔水平的乳酸和/或羟基乙酸洗出。
光氧化应力：
通过高强度UV光(254nm,24小时)测试纳米网薄片(ML-ES-06-31)的光氧化降解。数据表明＞98％的胶囊化曲伏前列素是完整的，表明在使用期间保护药物免受UV曝光影响。相比之下，50％的在单独缓冲液中的曲伏前列素在这些条件下降解。
角膜渗透性研究：
对含曲伏前列素的纳米网薄片(ML-ES-06-31)进行Franz池角膜渗透性研究。在Franz扩散池上加载新鲜小牛角膜。将纳米网样品冲切(punch-cut)以具有5.28mm的直径并且放置在角膜上。将样品用20μL缓冲液润湿。用新鲜1％HPCD缓冲液填充受体室。时间点为在8小时内每小时一次和在18小时之后一次。使用反相HPLC法分析样品。从室中取出角膜并且针对药物含量进行提取。图3A证实胶囊化曲伏前列素成功地通过牛角膜扩散从而被转化为曲伏前列素酸，即药物的活性形式。
实施例2：原型的生物相容性筛选
使用购自Mattek Corporation,MA的三维角膜组织构建体，测试三种纳米网薄片原型对于眼睛刺激的体外眼睛刺激测试。使用公开的方案使三种纳米网薄片原型接触暴露于角膜组织构建体。参见Kandarova等人，Toxicology Letters 211，增刊，2012年6月17日，第S111-S112页，将其内容整体结合在本文中。
多于60％的细胞活力被分类为“NI”(非刺激性的)。观察到为了是非刺激性的，薄片的最大厚度应当不大于0.5mm。
实施例3：兔眼中的眼部刺激
在Toxikon Corp,Bedford,MA，在正常血压的新英格兰白兔(New England Whiterabbit)中，进行对纳米网薄片的体内研究。将无菌网插入兔子的每只眼睛的结膜穹窿中(一只眼睛中为空白纳米网，另一只眼睛中为曲伏前列素纳米网，n＝6只兔子)。在将含曲伏前列素的纳米网薄片放置在一只眼睛中并且将空白纳米网薄片放置到另一只眼睛中之前或之后的特定时间点，根据McDonald-Shattuck分类等级眼部损伤检验每只眼睛。评价以下参数：包括眼表刺激的迹象(结膜充血(conjunctival hyperemia)、结膜水肿(chemosis)、排出物(discharge)、角膜混浊(corneal opacity)和荧光素染色(fluoresceinstaining))的狭缝灯检查(Slit-lamp exam)，炎症(前房细胞和闪辉、虹膜炎)，瞳孔直径(测径器)和IOP(TonoVet回弹式眼压计)。使用Schirmer试纸收集眼泪样品用于曲伏前列素和曲伏前列素酸的生物分析。在第1天，在纳米网放置之后0.25、0.5、1、2、4和8小时，在基线进行评价，接着在第2和3天进行每天两次评价，然后在总计4周内每周进行评价。如果在任何点，观察到严重的刺激或炎症，例如持久性泛红、排出物、结膜水肿、角膜染色或细胞和闪辉等级2以上，则将纳米网移除并且将允许动物恢复。对于所有纳米网组，在研究持续时间期间内观察到最小或无刺激。
实施例4：生物相容性与模量的相关性
优化纳米网原型以匹配眼结膜的水合弯曲模量。纳米网薄片的最佳模量范围理想是<25MPa以具有生物相容性。
实施例5：氧渗透性与生物相容性的相关性
氧渗透性与在眼部组织中的刺激相关。纳米网薄片的最佳氧渗透性范围在20-30Dk的范围内。
实施例6：具有依碳氯替泼诺的纳米网的制备和表征
表7：依碳氯替泼诺纳米网的溶液制备
表8：纳米纤维电纺条件中的依碳氯替泼诺
表9：纳米网中依碳氯替泼诺的表征
a弯曲强度分类为优异(1)、良好(2)、需要提高(3)、消失(4)；
b视觉均匀性分类为优异(1)、一些地方不均匀(2)和随机/不均匀(3)。
在三个随机区域上对这两个纳米网薄片的厚度测量三次。低于0.01的标准偏差揭示了依碳氯替泼诺纳米网薄片的均匀性。
通过HPLC测量在每个纳米网薄片中的胶囊化曲伏前列素的总量。ML-ES-03-48的胶囊化是61.77mg/g，其接近网中的目标6％，并且ML-ES-03-50的胶囊化是96.27mg/g，其也接近网中的目标10％。
这些纳米网原型均不在1小时内释放药物。对于体外释放来说，ML-ES-03-48在40天内释放99.08％，其接近所需的在30天内释放的目标100％，而ML-ES-03-50在40天内的累积释放较慢，其可能由比ML-ES-03-48低的PEG.S引起。这两种纳米网薄片原型的挠曲强度是优异的。它们均可以在大拇指和食指之间弯曲和屈曲。观察到ML-ES-03-48和ML-ES-03-50被均匀地制备。
实施例7：具有表面反应性部分的纳米网的制造
通过将5％4-臂PEG3K-琥珀酰亚胺基戊二酸酯(SG)和4-臂5％PEG-NH2与26％PLGA(RG503H)、在以上表7中所示的相同溶剂中的电纺溶液中的0.7％PEG-硬脂酸酯与49％乙酸乙酯和11％乙醇以及活性药物成分(API)(在这种情况下为依碳氯替泼诺)结合，可以制备纳米网薄片。电纺的条件在以上表8中示出。
实施例8：在PLG微胶囊中的依碳氯替泼诺的制备和表征
依碳氯替泼诺是“软的”类固醇，其通过眼组织中的非特异性酯酶迅速转化为非活性代谢物。公开了可以在手术之后立即在结膜囊中注射的微胶囊化依碳氯替泼诺可注射持续释放制剂。为了控制白内障手术之后的炎症，可注射持续释放制剂被设计为在单次注射的情况下在2至3周的时间段内释放药物。
使用PLG作为生物可降解聚合物微胶囊。研究了微胶囊的分子量、结构和尺寸对依碳氯替泼诺的释放曲线的作用，以及作为尺寸的函数的可注射性(injectability)。
微胶囊的制备：
通过乳液工艺制备PLG微胶囊以实现窄尺寸分布、最佳尺寸和可注射性。依碳氯替泼诺购自Sigma,Inc。使用不同分子量的PLG(50:50L:G)以评估对体外释放的作用。制备用酸端基和酯端基封端的PLG的共混物以评估对体外药物释放的作用。微胶囊如下制备：
a.在搅拌的同时通过将固体PVA加入至蒸馏水，之后加热至80℃，来制备8％聚乙烯醇(PVA)的储液。当完全溶解时，使溶液冷却回到25℃，之后将53g的溶液等分用于第II相制备。9.46％氯化钠溶液与8％PVA分开地制备。在搅拌PVA溶液的同时，将氯化钠缓慢倒入PVA溶液中。将3.6克的乙酸乙酯加入至第II相。之后将第II相覆盖并且在4℃冷藏。在均质化之前，当其已经达到0℃时，将第II相倒入加套容器中。
b.制备乙醇和乙酸乙酯的50/50v/v混合物。得到重量并且记录。将依碳氯替泼诺溶解在该混合物中以形成依碳氯替泼诺的30mg/mL溶液。在示例性制剂KB-ES-02-55中，氯替泼诺溶液还含有5％w/w PE/F-127。
c.将PLG溶解在乙酸乙酯中以形成5.2％溶液。在搅拌的同时将1mL的依碳氯替泼诺储液等分至PLG溶液中。将完成的第I相放入装配有14ga管的Hamilton#1010气密性注射器中。在制备之后立即使用第I相。其不应在室温下静置，也不应将其冷藏。开始均质化操作，并且将第I相注射至第II相中以产生乳液，即第III相。之后立即将第III相倒入额外的H2O中以形成最终微球悬浮液。
d.在均质化6分钟之后，将加套容器移动至桨式混合器并且以450RPM搅拌3h。在该步骤期间，搅拌的第一小时在0℃下进行。然后，在20分钟内将温度升高至17℃，然后在20分钟内升高至27℃，之后在剩余时间内升高至35℃。在经过3h之后，将悬浮液冷却至10℃并且移液到50mL离心管中。将样品在10000RPM、10℃下离心3次。
e.第一个离心循环得到微球的团粒以及由PVA、NaCl和剩余乙酸乙酯的块组成的上清液。
f.将微胶囊用4℃蒸馏水洗涤四次并且将团粒合并为一个。微胶囊用在异丙醇中的聚二甲基硅氧烷喷洒以提供非聚集表面。
g.在100mL烧杯中，将合并的团粒重悬并且用5-10mL冷蒸馏水洗涤。将烧杯用不脱毛纸覆盖之后放置到冷冻干燥机中用于干燥。
微胶囊的表征：
粒度分布(PSD)：
将样品在稀释剂中悬浮20mg/mL，用等体积的水稀释。将500μL的悬浮液分散在分散介质中(稀释剂在蒸馏水中的三十倍稀释液)。在HoribaLA-950激光衍射粒子分析仪上测量粒度。
成像：
通过扫描电子显微术表征干燥的胶囊。
胶囊化(mg/G)：
将20mg的微胶囊溶解在1mL的乙腈中，并且在混合的同时逐滴加入10mL的异丙醇。将1mL的浆料离心(5分钟；6000RPM)，并且将上清液移出用于HPLC分析。在RP C18柱上进行HPLC分析。
相容性：
通过比较它们的HPLC曲线来评估PLG和依碳氯替泼诺的相容性。
体外迸发(％)：
在1mL的pH 7.4的PBS中重构30mg的微胶囊，并且在37℃下在2mL聚丙烯离心管中旋转。在1小时的时间点，以15,000RPM使离心管降速旋转。移出1mL的上清液用于通过HPLC分析。
体外释放：
将200-300mg的微胶囊称重到1mL SpectraPor盒(纤维素膜，MWCO 1000kDal)中。将容纳微胶囊的盒放入45mL的PBS中并且在50℃温育。在1小时之后并且在整个20天的过程中每天获得时间点样品。通过HPLC分析样品。
可注射性：
通过23G和27G针头二者测试在重构液体中悬浮的微胶囊的可注射性。
分析的结果在以下表10中给出。数据证实可以在PLG系微胶囊中将依碳氯替泼诺成功地胶囊化。可以通过控制工艺条件来调节微胶囊的尺寸分布，其具有在9.3-40.4微米之间的尺寸范围(d50)。开发加速的体外释放试验以能够实现原型的快速筛选，从而评估作为尺寸、聚合物结构和分子量的函数产生的药物体外释放的差异。通过该试验，确定的是，与酯末端和酸末端PLG的共混物原型(50:50L:G)(KB-05-34)相反，较高分子量和较大尺寸的PLG(KB-05-01)非常缓慢地释放药物。出人意料的是，在相同的MW(0.21dl/g)下，药物从酯端基PLG微胶囊(KB-05-25B)的释放速率比从酸端基PLG微胶囊(KB-05-28)的速率大。
对于原型的全部尺寸范围来说，所有批次可通过27G针注射，这使得其在眼组织中注射是可行的。PLG聚合物和依碳氯替泼诺被认为是相容的。所有PLG微胶囊被设计为具有实心微结构。
表10：含依碳氯替泼诺的微胶囊的表征
其他实施方案
本说明书中所公开的全部特征可以以任何组合方式进行组合。本说明书中所公开的各个特征可以被用于相同、等价或类似目的的备选特征替换。因此，除非另外明确指出，所公开的各个特征仅是一系列等价或类似特征的一个实例。
根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特性，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以做出本发明的多种变化和修改以使其适应多种用途和情况。因此，其他实施方案也在权利要求的范围内。

Claims (9)

1.一种用于治疗眼部病症的可注射持续释放制剂，所述制剂包含容纳在多个各自由生物可降解聚合物形成的微粒内的药物和涂布在所述微粒上的组织反应性化合物，所述微粒具有1μm至40μm的尺寸，其中所述微粒含有20重量％至30重量％的所述生物可降解聚合物和5重量％至20重量％的所述组织反应性化合物。
2.权利要求1所述的可注射持续释放制剂，其中所述生物可降解聚合物选自由下列各项组成的组：聚交酯-共-乙交酯、聚乳酸、聚己内酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(氨基酸)、透明质酸、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物、PEG-硬脂酸酯、PEG-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、白蛋白、胶原蛋白、卵磷脂、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的组合。
3.权利要求1所述的可注射持续释放制剂，其中所述药物是眼科抗微生物药、类固醇或抗炎药。
4.权利要求3所述的可注射持续释放制剂，其中所述药物选自地塞米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、依碳氯替泼诺和它们的组合。
5.权利要求1所述的可注射持续释放制剂，其中所述药物是生物制剂。
6.权利要求1至5中任一项所述的可注射持续释放制剂，其中所述组织反应性化合物是4-臂PEG-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、4-臂PEG-胺或它们的组合。
7.一种用于治疗眼部病症的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的受试者和将权利要求1所述的可注射持续释放制剂注射到所述受试者的眼中。
8.权利要求7所述的方法，其中所述眼部病症是前房病症或后房病症。
9.权利要求7所述的方法，其中将所述可注射持续释放制剂注射到结膜空间、脉络膜空间、玻璃体房或Tenon囊下空间中。
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