JP7026507B2 - 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 - Google Patents
眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7026507B2 JP7026507B2 JP2017504772A JP2017504772A JP7026507B2 JP 7026507 B2 JP7026507 B2 JP 7026507B2 JP 2017504772 A JP2017504772 A JP 2017504772A JP 2017504772 A JP2017504772 A JP 2017504772A JP 7026507 B2 JP7026507 B2 JP 7026507B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- wafer
- eye
- nanomesh
- wafer according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
現在、ほとんどの眼科用薬物は点眼薬の形態で投与される。単回の点眼で投与された薬物のわずか約5%が眼組織によって吸収され、残りは鼻涙管ドレナージを通して失われる。さらに、眼空間からの点眼製剤の急速なドレナージは、頻回投薬レジメンを必要とさせる。これは、不便であるため患者のインコンプライアンス(incompliance:ノンコンプライアンス)をもたらし、その治療の治療上の価値は低くなる。
特許文献1は、眼に薬物を送達しながら、ヒトの眼の涙管を流れる涙を遮断又は減少するための医療用補綴材を記載する。該補綴材は、治療剤を含有する脱水された架橋合成親水性ポリマーを含む。該補綴材は、患者の涙管に容易に挿入されるサイズに作られ、それが挿入される涙小管に一致して合うように、挿入時に断面幅で少なくとも1mmまで急速に膨張する。該補綴材は、医師がそれを患者の眼に挿入するのに特殊な機器を必要とする。
「生分解性ポリマー」は、in vivoで分解するポリマー(単数又は複数)を意味し、経時的なポリマー(単数又は複数)の浸食は、治療剤の放出と同時に、又はその後に起こる。「生分解性」及び「生体浸食性」の用語は、本明細書では同じ意味で使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、又は3以上の異なるポリマー単位を含むポリマーであってもよい。上記ポリマーは、ゲル型又はハイドロゲル型ポリマーであってもよい。
短期間又は長期間、医薬を送達するために患者の結膜円蓋に介護者又は患者によって留置され得る(図1Aを参照されたい)、薬物含有ナノ構造の生分解性、生体適合性、柔軟性メッシュウェファーが開示される。薬物放出速度は、少なくとも1週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、又は6ヶ月に亘って持続させ、標的組織において治療的薬物濃度を達成するように調節され得る。上で考察される関連技術と異なり、上記ナノメッシュウェファーは眼に医薬を投与するための生物工学アプローチに由来する。ナノメッシュウェファーの厚さ、その曲げ弾性率、及びその酸素透過性は、その徐放プロファイル及び適時の生分解に加えて、長期の生体適合性に対する重要な側面である。さらに、この薬物送達システムの相互接続されたナノサイズ孔及びメッシュ構造は、細胞外マトリクスに酷似する、ウェファーにおける、ウェファーの周囲の、及びウェファーを通る流体流に対する導管である。これは、ウェファーを高度に水和させて異物反応及び結膜表面の損傷を減少する。
製作
本実施例では、薬物負荷ナノメッシュウェファーを電界紡糸によって作製した。このプロセスは、細い紡糸口金のチップから繊維を紡糸するため静電気力及び機械的力を利用する(図1Bを参照されたい)。紡糸口金は、DC電源装置によって正電荷又は負電荷に維持される。静電反発力がポリマー溶液の表面張力に打ち勝つと、紡糸口金から液体が流出して非常に細い連続フィラメントを形成する。そのようにして生産された乾燥メッシュは多孔質で柔軟であり、所望のサイズに切断することを可能とする。原材料はトラボプロスト(Cayman Chemicals)、PLGA RG503H(Evonik)、ステアリン酸PEG40(Sigma-Aldrich)、PEG3.35K(Carbowax)、F127(Spectrum)、及びPVP(Plastone, ISP)であった。
薬物封入パーセントを特定するため、ナノメッシュに封入されたトラボプロストを最初にアセトニトリルに溶解した。ポリマーを水相に沈澱させ、HPLCによって上清を分析する。カプセル封入は、下記式によって計算される。
ナノメッシュウェファーによる水分吸収速度を時間に応じて測定した。37℃のバッファー中でインキュベートされた乾燥ウェファーを使用して水和を行った。下記表6に示される結果は、水和パーセントが、ウェファーの親水性成分が高い場合に高かったことを示した。疎水性内容物の高いウェファー(例えば、ML-ES-06-7)については、水和は比較的低かった。急速な水和動力学が結果として眼組織からのウェファーの層剥離を生じるかどうかを実証するため、in-vivo調査を使用することができる。
プロトタイプの走査型電子顕微鏡(SEM)は、直径200nm~5ミクロンの個別の繊維による連続気泡構造を有する、細かく分かれたメッシュのナノ構造を示した。図1Cを参照されたい。連続気泡構造は、ナノメッシュウェファーを通る流体の自由流出を可能とし、これは生体適合性挿入体にとって重大な特徴である。
ナノメッシュウェファーを用いるin-vitro放出実験を、Float-y-lyzerにおかれた100mgのウェファーにより行い、pH7.4及び37℃のバッファー溶液中でインキュベートした。該バッファーは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中1%ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPCD)を含んだ。図2A~図2Dに示されるように、トラボプロストのin-vitro放出は、ナノメッシュ組成の変化によって調節可能であった。
眼科用製品における可能性のある刺激リスクは常に関心事である。これに対処するため、薬物送達システムが生分解され、バッファー媒質中へと薬物放出されるにつれて、該薬物送達システムの表面pHを確認するためin-vitro調査を行った。感受性pHマイクロプローブを利用して、ナノメッシュウェファープロトタイプ(ML-ES-06-31)上で上記システムの表面pHを測定した。上記薬物送達システムの表面pHは劇的に落ちることはなく、pHは調査期間に亘って6.9~7.2の範囲で変動した。図3Bを参照されたい。in-vivoシナリオにおける流体反転(fluid turnover)は、ナノメッシュウェファーが生分解されることでそこから放出される低モルレベルの乳酸及び/又はグリコールを洗い流す。
高強度のUV光(254nm、24時間)による光酸化分解についてナノメッシュウェファー(ML-ES-06-31)を試験した。データは、カプセル封入されたトラボプロストの98%超が変化しなかったことを実証し、使用中のUV光暴露からの薬物の保護を示した。対照的に、バッファー単独中のトラボプロストの50%はこれらの条件下で分解された。
ラボプロスト含有ナノメッシュウェファー(ML-ES-06-31)に対してフランセル角膜透過性調査を行った。新鮮な仔ウシ角膜をフランツ拡散セルにのせた。ナノメッシュ試料を5.28mmの直径を有するように打ち抜き、角膜の上に置いた。試料を20μLのバッファーで濡らした。レセプターチャンバーを新しい1%HPCDバッファーで満たした。時間点は、8時間に亘って毎時間1回、及び18時間後に1回であった。逆相HPLC法を使用して試料を分析した。角膜をチャンバーから回収し、薬物内容物に対して抽出した。図3Aは、カプセル封入されたトラボプロストがウシ角膜を通る拡散に成功し、該薬物の酸形態であるトラボプロスト酸に変換されることを実証する。
3つのナノメッシュウェファープロトタイプのin-vitro眼刺激検査を、マサチューセッツ州のMattek Corporationから購入した三次元角膜組織コンストラクトを使用して眼刺激について試験した。3つのナノメッシュウェファープロトタイプを公開されるプロトコルを使用して角膜組織コンストラクトに接触暴露した。Kandarova et al., Toxicology Letters 211, Supplement, 17 June 2012, pages S111-S112を参照されたい。この内容はその全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
上記ナノメッシュウェファーによるin vivo調査を、マサチューセッツ州ベッドフォードのToxikon Corpにおいて、正常圧のニューイングランドホワイトラビットで行う。滅菌メッシュをウサギの各眼の結膜円蓋に挿入する(一方の眼に空のナノメッシュ、反対の眼にトラボプロスト-ナノメッシュ、n=6のウサギ)。一方の眼にトラボプロスト含有ナノメッシュウェファー、反対の眼に空のナノメッシュウェファーを留置する前、及び留置後特定の時間点で、眼病変を等級付けするマクドナルド-シャタック分類(McDonald-Shattuck Classification Grading Ocular Lesions)に従って各眼を検査する。以下のパラメーター:眼表面刺激の兆候(結膜充血、結膜浮腫、眼脂(discharge)、角膜混濁、及び蛍光染)を含む細隙灯検査、炎症(前眼房の細胞及びフレア、虹彩炎)、瞳孔径(キャリパー)、及びIOP(TonoVet反跳式眼圧計)を評価する。トラボプロスト及びトラボプロスト酸の生体分析のため、シルマー試験紙を使用して涙液試料を収集する。1日目、ベースライン、ナノメッシュを留置した後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、及び8時間に評価を行い、その後、2日目及び3日目に1日2回、その後、合計4週間に亘って毎週評価を行う。任意の時点で重度の刺激又は炎症、例えば、持続的な赤み、眼脂、結膜浮腫、角膜着色、又はグレード2以上の細胞及びフレアが観察される場合、そのナノメッシュを除去し、動物を回復させる。全てのナノメッシュ群について、調査期間中、最も少ない刺激が観察されたか、又は刺激がなかった。
ナノメッシュプロトタイプを眼結膜の水和曲げ弾性率に一致するように最適化する。ナノメッシュウェファーに最適な弾性率の範囲は、生体適合性とするため、理想的には25MPa未満である。
酸素透過性は、眼組織における刺激と相関する。ナノメッシュウェファーに最適な酸素透過性の範囲は、20Dk~30Dkの範囲である。
ナノメッシュウェファーは、5%4-アームPEG3K-グルタル酸スクシンイミジル(SG)及び4-アーム5%PEG-NH2を、26%PLGA(RG503H)、上の表7に示されるものと同じ溶媒において電界紡糸溶液中0.7%ステアリン酸PEG、49%酢酸エチル及び11%エタノール、並びに薬学的有効成分(API)、この場合エタボン酸ロテプレドノールと共に組み込むことによって作製され得る。電界紡糸の条件を上の表8に示す。
エタボン酸ロテプレドノールは、眼組織において非特異的エステラーゼによって不活性な代謝産物へと急速に変換される「ソフト」ステロイドである。マイクロカプセル封入されたエタボン酸ロテプレドノール注射用徐放製剤は、手術直後に結膜嚢に注入され得ることが開示される。白内障手術後の炎症制御のため、注射用徐放製剤は、単回注入で2週間~3週間の期間に亘って薬物を放出するように設計される。
狭いサイズ分布、最適サイズ、及び注射性能を達成するためエマルジョン処理によってPLGマイクロカプセル封入物を作製した。エタボン酸ロテプレドノールをSigma, Inc.から購入した。異なる分子量のPLG(50:50 L:G)を利用してin-vitro放出に対する効果を評価した。酸末端基及びエステル末端基で末端処理した(terminated)PLGのブレンドをin-vitro薬物放出に対する効果を評価するため作製した。マイクロカプセル封入物を以下の通り作製した:
a.撹拌しながら蒸留水に固体PVAを添加することによって8%ポリビニルアルコール(PVA)のストック溶液を作製し、その後80℃まで加熱した。完全に溶解したら、溶液を25℃まで冷却し、その後、溶液53gをフェーズIIの作製のため等分した。8%PVAとは別に9.46%の塩化ナトリウム溶液を作製した。PVA溶液を撹拌しながら、塩化ナトリウムをPVA溶液にゆっくり注いだ。3.6グラムの酢酸エチルをフェーズIIに添加した。その後、フェーズIIを覆い、4℃で冷蔵した。均質化に先立って、ジャケット付容器が0℃に達した時にフェーズIIを該容器に注いだ。
b.エタノール及び酢酸エチルの50/50体積/体積混合物を作製した。重量を得て、記録した。エタボン酸ロテプレドノールをこの混合物に溶解してエタボン酸ロテプレドノールの30mg/mL溶液を作製した。例示的製剤KB-ES-02-55では、ロテプレドノール溶液は5%重量/重量のPE/F-127も含んだ。
c.PLGを酢酸エチルに溶解して5.2%溶液を作製した。1mLのエタボン酸ロテプレドノールストック溶液を、PLG溶液を撹拌しながらそこに等分した。完了したフェーズIを14ga管(14 ga tubing)に適合されたHamilton #1010気密シリンジに取った。フェーズIを作製した直後に使用した。フェーズIを室温に放置しても、冷蔵してもならない。均質化の実行を開始し、フェーズIをフェーズIIに注入してエマルジョン、すなわちフェーズIIIを生成した。直後にフェーズIIIを追加のH2Oに注ぎ、最終マイクロスフェア懸濁物を作製した。
d.均質化の6分後、ジャケット付容器をパドルミキサーに移動し、450RPMで3時間撹拌した。この工程の間、最初の1時間の撹拌を0℃で行った。その後、20分間17℃、その後20分間27℃、その後残りの時間は35℃に温度を上げた。3時間経過後、懸濁物を10℃まで冷却し、50mLの遠心管にピペッティングした。試料を10℃にて10000RPMで3回遠心分離した。
e.最初の遠心分離サイクルは、マイクロスフェアのペレット、及び大部分がPVA、NaCl、及び残留する酢酸エチルで構成される上清を生じる。
f.マイクロカプセル封入物を4℃の蒸留水で4回洗浄し、ペレットを1つに合わせた。マイクロカプセル封入物をイソプロパノール中のジメチコンと共に噴霧して非凝集性表面を提供した。
g.合わせたペレットを再懸濁し、100mLのビーカーにおいて5mL~10mLの冷蔵した蒸留水で洗浄した。ビーカーをリントフリー紙で覆った後、乾燥するため凍結乾燥器に入れた。
粒径分布(PSD):
当容量の水で希釈した希釈物中に20mg/mLで試料を懸濁した。500μLの懸濁物を分散媒質に分散させた(蒸留水中の希釈物の30倍希釈)。粒径をHoriba LA-950 Laser Diffraction Particle Analyzerで測定した。
乾燥カプセル封入物を走査型電子顕微鏡検査により特性評価した。
20mgのマイクロカプセル封入物を1mLのアセトニトリルに溶解し、混合しながら10mLのイソプロパノールを滴加した。1mLのスラリーを遠心分離(5分間、600RPM)し、HPLC分析用に上清を除去した。HPLC分析をRP C18カラム上で行った。
PLG及びエタボン酸ロテプレドノールの適合性をそれらのHPLCプロファイルの比較によって評価した。
30mgのマイクロカプセル封入物を、2mLのポリプロピレン遠心管において1mLのPBS、pH7.4に再構成し、37℃で回転させた。1時間の時間点において、遠心管を15000RPMで遠心沈殿させた。HPLCによる分析のため1mLの上清を除去した。
200mg~300mgのマイクロカプセル封入物を1mLのSpectraPorカセット(セルロース膜、分子量カットオフ(MWCO)1000kDal)に量り入れた。マイクロカプセル封入物を含有するカセットを45mLのPBSに入れ、50℃でインキュベートした。1時間後、及び20日間に亘って毎日、時間点試料を得た。試料をHPLCによって分析した。
再構成液に懸濁されたマイクロ封入物の注射性能を23G及び27Gの両方の針を通して試験した。
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
Claims (22)
- 結膜円蓋に留置するためのナノ構造生体適合性ウェファーであって、前記ウェファーが組織反応性の粘膜付着性ポリマーと複数の疎水性ポリマー繊維で形成されたメッシュとを含み、前記組織反応性の粘膜付着性ポリマーが前記ウェファー上に被覆されるか、又は前記疎水性繊維の間に挿入され、前記ウェファーが0.05mm~0.5mmの厚さ、25MPa未満の水和曲げ弾性率、及び15Dk~30Dkの酸素透過性を有し、前記メッシュが50nm~1000nmの孔径を有し、前記疎水性ポリマー繊維が100nm~1500nmの直径を有し、前記組織反応性の粘膜付着性ポリマーがPEG-グルタル酸スクシンイミジル、PEG-アミン、ポリリジン、キサンタンガム、グアーガム、ポリアクリル酸、キトサン、又はヒアルロン酸である、ナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記疎水性ポリマー繊維の全てが生分解性である、請求項1に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記疎水性ポリマー繊維の全てが生分解性でない、請求項1に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記疎水性ポリマー繊維が、ポリラクチド-co-グリコリド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ(トリメチレンカーボネート)、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記疎水性ポリマー繊維がポリシロキサン又はポリメチルメタクリレートである、請求項3に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 眼障害を治療する第1の薬物を更に含む、請求項1~5のいずれかに記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が前記疎水性ポリマー繊維内に含まれる、請求項6に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が前記疎水性ポリマー繊維上に堆積された微小粒子中に含まれる、請求項6に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が、プロスタグランジン、非ステロイド系抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、又は抗菌薬である、請求項6~8のいずれかに記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物がトラボプロスト、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ウノプロストン、ビマトプロスト、チモロール、又はそれらの組合せである、請求項9に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が、ネパフェナク、ブロムフェナク、アンフェナク、又はそれらの組合せである、請求項9に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が、エタボン酸ロテプレドノール、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プレドニゾロン、又はそれらの組合せである、請求項9に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物が、ベシフロキサシン、ネチルマイシン、アジスロマイシン、シクロスポリン、ムピロシン、バンコマイシン、ボリコナゾール、又はそれらの組合せである、請求項9に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の薬物とは異なる第2の薬物を更に含み、前記疎水性ポリマー繊維が第1の疎水性ポリマーで形成される内層と第2の疎水性ポリマーで形成される外層とを有する共軸繊維であり、前記第1の薬物が前記内層に含まれ、前記第2の薬物が前記外層に含まれる、請求項7に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記第1の疎水性ポリマーが前記第2の疎水性ポリマーとは異なる、請求項14に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記疎水性ポリマー繊維が前記第1の薬物及び前記第2の薬物を異なる速度で放出するように製剤化されている、請求項14又は15に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記ナノ構造生体適合性ウェファーが2週間~6ヶ月の期間に亘り結膜円蓋に維持されることとを更なる特徴とする、緑内障を治療するための請求項10に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記ナノ構造生体適合性ウェファーが被験体の結膜円蓋に留置されることを更なる特徴とする、眼表面障害を治療するための請求項12に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記眼表面障害がドライアイである、請求項18に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記ナノ構造生体適合性ウェファーが1ヶ月~2ヶ月の期間に亘り結膜円蓋に維持されることを更なる特徴とする眼表面感染症を治療するための請求項13に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記眼表面感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる、請求項20に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
- 前記眼表面の感染症が真菌によって引き起こされる、請求項20に記載のナノ構造生体適合性ウェファー。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021160573A JP2022001582A (ja) | 2014-09-06 | 2021-09-30 | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462046918P | 2014-09-06 | 2014-09-06 | |
US62/046,918 | 2014-09-06 | ||
PCT/US2015/048795 WO2016037169A1 (en) | 2014-09-06 | 2015-09-08 | Methods and biocompatible compositions to achieve sustained drug release in the eye |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021160573A Division JP2022001582A (ja) | 2014-09-06 | 2021-09-30 | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017526655A JP2017526655A (ja) | 2017-09-14 |
JP2017526655A5 JP2017526655A5 (ja) | 2018-08-30 |
JP7026507B2 true JP7026507B2 (ja) | 2022-02-28 |
Family
ID=55440434
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017504772A Active JP7026507B2 (ja) | 2014-09-06 | 2015-09-08 | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 |
JP2021160573A Withdrawn JP2022001582A (ja) | 2014-09-06 | 2021-09-30 | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021160573A Withdrawn JP2022001582A (ja) | 2014-09-06 | 2021-09-30 | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9931306B2 (ja) |
EP (1) | EP3188688B1 (ja) |
JP (2) | JP7026507B2 (ja) |
KR (1) | KR102456032B1 (ja) |
CN (2) | CN109481447A (ja) |
AU (2) | AU2015311637B2 (ja) |
CA (1) | CA2960213C (ja) |
ES (1) | ES2900025T3 (ja) |
MY (1) | MY178327A (ja) |
SG (1) | SG11201701714RA (ja) |
WO (1) | WO2016037169A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201701467B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2900025T3 (es) * | 2014-09-06 | 2022-03-15 | Integral Biosystems Llc | Procedimientos y composiciones biocompatibles para lograr la liberación mantenida de fármaco en el ojo |
US11458041B2 (en) * | 2015-10-08 | 2022-10-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Punctal plug and bioadhesives |
DK3518897T3 (da) * | 2016-09-30 | 2022-03-07 | Mati Therapeutics Inc | Depotformulering af optalmisk lægemiddel og anvendelser deraf |
CN110691571A (zh) * | 2017-05-22 | 2020-01-14 | 加州理工学院 | 具有用于药物输送或废物清除的抗凝结填充器的小分子输送装置 |
JP2020527591A (ja) * | 2017-07-17 | 2020-09-10 | ウルフクリーク バイオテック プライベート リミテッド | 活性薬剤送達のための微粒子製剤 |
JP7373207B2 (ja) * | 2018-03-01 | 2023-11-02 | バー‐イラン、ユニバーシティー | 眼の状態の矯正に使用するためのシステム、方法、及び材料組成物 |
CN109853054A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-06-07 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种同轴静电纺丝三维打印生物支架的装置及搭建方法 |
EP3701974B1 (en) * | 2019-02-28 | 2024-08-28 | Agency for Science, Technology and Research | A material suitable for use as a vitreous substitute and related methods |
CN113784727B (zh) * | 2019-03-05 | 2024-03-29 | 爱瑞制药公司 | 用于治疗眼部疾病或病症的药物组合物 |
CN114126658A (zh) * | 2019-04-02 | 2022-03-01 | 细胞质基质有限公司 | 用于递送生物活性剂的组合物及其用途 |
CA3149866A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Denis E. Labombard | Ocular device and drug delivery system, with case |
EP4072521A1 (en) * | 2019-12-10 | 2022-10-19 | Alcon Inc. | Dissolvable polymeric eye inserts with a biodegradable polymer |
CA3177005A1 (en) * | 2020-04-27 | 2021-11-04 | Michael Goldstein | Methods of treating allergic conjunctivitis |
KR102467288B1 (ko) * | 2020-06-09 | 2022-11-17 | 동국대학교 산학협력단 | 결막 접촉용 약물 전달기 |
CN114869862A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-08-09 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 一种带引流功能的青光眼手术缓释抗瘢痕膜及制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090269391A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Ocugenics, L.L.C. | Drug Delivery System And Methods Of Use |
US20090269392A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Ocugenics, LLC | Drug Delivery System And Methods Of Use |
JP2013511527A (ja) | 2009-11-17 | 2013-04-04 | アーセナル メディカル, インコーポレイテッド | 薬物添加繊維 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
US5177168A (en) | 1989-10-17 | 1993-01-05 | Polymer Technology Corp. | Polymeric compositions useful in oxygen permeable contact lenses |
DE69520044T2 (de) * | 1994-10-12 | 2001-06-13 | Focal, Inc. | Zielgerichte verabreichung mittels biologisch abbaubarer polymere |
US8273366B2 (en) | 2002-06-05 | 2012-09-25 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Ophthalmic drug delivery system |
US8003124B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-08-23 | Surmodics, Inc. | Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease |
CA2609687C (en) * | 2005-05-24 | 2014-04-22 | Inspire M.D Ltd. | Stent apparatuses for treatment via body lumens and methods of use |
CN101511317A (zh) * | 2006-09-28 | 2009-08-19 | Sca卫生用品公司 | 吸收性物品、带结构、带结构制造方法和吸收性物品制造方法 |
US8614103B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-12-24 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for treating sphingosine-1-phosphate (S1P) related ocular diseases and conditions |
JP5323720B2 (ja) * | 2006-12-18 | 2013-10-23 | アルコン リサーチ, リミテッド | 眼用薬物送達のためのデバイスおよび方法 |
US8974814B2 (en) * | 2007-11-12 | 2015-03-10 | California Institute Of Technology | Layered drug delivery polymer monofilament fibers |
US20100104654A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
EP2396070A4 (en) | 2009-02-12 | 2012-09-19 | Incept Llc | ACTIVE COMPOSITION WITH HYDROGEL PLUGS |
US20100247606A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
US8961600B2 (en) * | 2009-06-25 | 2015-02-24 | Optonol Ltd. | Method of using a fiber matrix for maintaining space in soft tissues |
CN107184544A (zh) | 2010-01-22 | 2017-09-22 | 阿勒根公司 | 前房内持续释放治疗药植入物 |
US20110229551A1 (en) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Notus Laboratories, Inc. | Drug delivery compositions and methods using nanofiber webs |
US9028860B2 (en) * | 2010-04-28 | 2015-05-12 | Poly-Med, Inc. | Partially microcellular, selectively hydrophilic composite construct for ocular drug delivery |
WO2012114138A1 (fr) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Cerebel-Invest Sa | Implants biodégradables pour la libération contrôlée sous-conjonctivale d'une molécule active |
US20120276186A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Ghebremeskel Alazar N | Sustained release latanoprost implant |
CN103917202B (zh) | 2011-09-14 | 2016-06-29 | 弗赛特影像5股份有限公司 | 眼插入件装置和方法 |
CN203089455U (zh) * | 2013-02-01 | 2013-07-31 | 浙江大学医学院附属第二医院 | 襻上镶嵌有药物缓释微囊的人工晶状体 |
ES2900025T3 (es) * | 2014-09-06 | 2022-03-15 | Integral Biosystems Llc | Procedimientos y composiciones biocompatibles para lograr la liberación mantenida de fármaco en el ojo |
-
2015
- 2015-09-08 ES ES15838075T patent/ES2900025T3/es active Active
- 2015-09-08 CN CN201811209851.1A patent/CN109481447A/zh active Pending
- 2015-09-08 MY MYPI2017700768A patent/MY178327A/en unknown
- 2015-09-08 EP EP15838075.8A patent/EP3188688B1/en active Active
- 2015-09-08 WO PCT/US2015/048795 patent/WO2016037169A1/en active Application Filing
- 2015-09-08 AU AU2015311637A patent/AU2015311637B2/en active Active
- 2015-09-08 US US15/509,083 patent/US9931306B2/en active Active
- 2015-09-08 SG SG11201701714RA patent/SG11201701714RA/en unknown
- 2015-09-08 CN CN201580047771.9A patent/CN106604695B/zh active Active
- 2015-09-08 CA CA2960213A patent/CA2960213C/en active Active
- 2015-09-08 JP JP2017504772A patent/JP7026507B2/ja active Active
- 2015-09-08 KR KR1020177006261A patent/KR102456032B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-27 ZA ZA2017/01467A patent/ZA201701467B/en unknown
- 2017-08-25 ZA ZA2017/05792A patent/ZA201705792B/en unknown
-
2018
- 2018-04-03 US US15/944,065 patent/US10328033B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-16 AU AU2019250153A patent/AU2019250153B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-30 JP JP2021160573A patent/JP2022001582A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090269391A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Ocugenics, L.L.C. | Drug Delivery System And Methods Of Use |
US20090269392A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Ocugenics, LLC | Drug Delivery System And Methods Of Use |
JP2013511527A (ja) | 2009-11-17 | 2013-04-04 | アーセナル メディカル, インコーポレイテッド | 薬物添加繊維 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
European Journal of Pharmaceutical Sciences,2014年 3月,Vol.53,p10-16 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019250153A1 (en) | 2019-10-31 |
ZA201701467B (en) | 2018-04-25 |
EP3188688A1 (en) | 2017-07-12 |
AU2015311637B2 (en) | 2019-07-18 |
ES2900025T3 (es) | 2022-03-15 |
MY178327A (en) | 2020-10-08 |
EP3188688A4 (en) | 2018-07-25 |
CN106604695A (zh) | 2017-04-26 |
US9931306B2 (en) | 2018-04-03 |
AU2015311637A1 (en) | 2017-03-23 |
JP2017526655A (ja) | 2017-09-14 |
SG11201701714RA (en) | 2017-04-27 |
CN106604695B (zh) | 2018-10-23 |
CN109481447A (zh) | 2019-03-19 |
US20180280313A1 (en) | 2018-10-04 |
US10328033B2 (en) | 2019-06-25 |
KR20170052582A (ko) | 2017-05-12 |
AU2019250153B2 (en) | 2021-02-04 |
CA2960213A1 (en) | 2016-03-10 |
WO2016037169A1 (en) | 2016-03-10 |
ZA201705792B (en) | 2018-12-19 |
KR102456032B1 (ko) | 2022-10-18 |
US20170296483A1 (en) | 2017-10-19 |
CA2960213C (en) | 2023-03-28 |
JP2022001582A (ja) | 2022-01-06 |
EP3188688B1 (en) | 2021-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7026507B2 (ja) | 眼において薬物徐放を達成する方法及び生体適合性組成物 | |
Allyn et al. | Considerations for polymers used in ocular drug delivery | |
CN111743878B (zh) | 用于眼科应用和/或其它应用的组合物以及方法 | |
Wang et al. | Nano-based eye drop: Topical and noninvasive therapy for ocular diseases | |
Chennamaneni et al. | Development of a novel bioerodible dexamethasone implant for uveitis and postoperative cataract inflammation | |
Bravo-Osuna et al. | Pharmaceutical microscale and nanoscale approaches for efficient treatment of ocular diseases | |
Soni et al. | Design and evaluation of ophthalmic delivery formulations | |
Desai et al. | Ophthalmic and otic drug administration: novel approaches and challenges | |
CA2830555A1 (en) | Intraocular drug delivery device and associated methods | |
Villanueva et al. | Turning the screw even further to increase microparticle retention and ocular bioavailability of associated drugs: The bioadhesion goal | |
Prieto et al. | Dexamethasone delivery to the ocular posterior segment by sustained-release Laponite formulation | |
Meshram et al. | Ocular in Situ gels: Development, evaluation and advancements | |
US20240197740A1 (en) | Methotrexate treatment methods | |
Kaushal et al. | Nanocarriers Based Ocular Therapeutics: Updates, Challenges and Future Prospectives | |
US20200206137A1 (en) | Microparticle formulations for delivery of active agents | |
Herrero-Vanrell et al. | Ocular pharmacokinetic drug, bioavailability and intraocular drug delivery systems | |
Kumari et al. | Electrosprayed core-shell nanoparticles for sustained release fixed combination monotherapy in glaucoma treatment | |
Pravin et al. | Ocular Drug Delivery and Novel Formulations: A Review | |
Schmitt | Design and development of ocular formulations for preclinical and clinical trials | |
Lynch | Development and characterization of a solid lipid nanoparticle-loaded thermosensitive gel for the delivery of timolol to the eye | |
Tawfik | Dual Drug-Loaded Electrospun Nanofibres for the Treatment of Corneal Diseases | |
Singh et al. | Emphasis on Nanostructured Lipid Carriers in the Ocular Delivery of Antibiotics | |
JP2015074641A (ja) | 眼内薬物送達デバイスおよび付随する方法 | |
Capitulo | Nanoparticles as Ocular Drug Delivery Systems | |
AU2019204106A1 (en) | Intraocular drug delivery device and associated methods |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170307 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180713 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180713 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190312 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190809 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200527 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200527 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200609 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20200616 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20200703 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20200707 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20201124 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20210330 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210413 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210603 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210726 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211001 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20220104 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20220208 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20220208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7026507 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |