KR20220084381A - 생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물 - Google Patents

생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물 Download PDF

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Abstract

눈의 안구 표면 및 눈물막과 생체적합성인 하나 이상의 점막접착성 중합체 및 생분해성 중합체를 포함하는 중합체 눈 삽입물(polymeric eye insert)로서; 생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 15%만큼 증가시키는, 중합체 눈 삽입물.

Description

생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물
본 발명은 일반적으로 중합체 눈 삽입물 기술(polymeric eye insert technology), 더 구체적으로는 생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물에 관한 것이며, 눈 삽입물은 국소 점적 투약 형태와 비교하여 장기간의 지속시간 동안 눈(전안방 및 후안방을 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 윤활제 및 약물을 방출한다.
다수의 안과용 제형은 윤활성 및 다른 바람직한 특성을 제공하는 화합물을 포함한다. 이들 제형이 눈에 주입될 때, 이러한 화합물의 특성은 바람직하지 않은 문제, 예컨대, 생체접착 및 마찰-유도 조직 손상의 형성을 방지할 뿐만 아니라 이전에 손상된 조직의 자연적 치유 및 회복을 촉진시킬 수 있다.
국소로 적용되는 안과용 제형, 예컨대, 액체, 연고, 겔, 스프레이 투여에 대한 순응도는, 구체적으로 안구 건조증, 알레르기, 감염, 및 서서히 진행되는 질환, 예컨대, 녹내장의 치료에 대해 보통 불량하며, 이는 눈을 윤활하고 눈에 약물을 전달하기 위해 일일 다회 적용이 필요하다. 국소로 투여되는 수성 제형에 대한 노출은 점안 후 25분 미만일 수 있는, 안구 표면 상에서의 제형의 짧은 체류 시간에 의해 보통 유도된다. 문헌[Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31]. 전형적인 안구용 수성 제형은 수분 이내에 안구 표면으로부터 희석 또는 세척되거나, 용법의 변동성을 도입하거나, 또는 덜 정확하고 덜 정밀한 투약량이 눈에 투여되는 것을 초래할 수 있다. 따라서, 치료 부담을 감소시키고, 순응도를 개선할 필요가 있다.
대단히 점성이며 보통 액체보다 더 길게 눈에 남아있는 연고 및 겔은 보다 정확한 투여를 제공할 수 있다. 그러나, 이들은 또한 환자의 시야를 방해할 수 있으며, 일일 최소 2 내지 3회의 투약이 필요할 수 있다. 이들 및 다른 이유로, 사용의 중단율이 매우 높을 수 있다. 문헌[Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6].
삽입물(생분해성과 비-생분해성 둘 다)이 또한 이용 가능하며, 덜 빈번한 투여를 가능하게 한다. 문헌[Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, MB et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200]. 그러나, 이들 삽입물은 복잡하고, 세부적인 준비가 필요하며, 환자가 불편할 수 있다. 비-생분해성 삽입물에 의한 추가적인 문제는 이들이 사용 후에 제거되어야 한다는 것이다. 그러나, 적절한 사용과 적합한 환자 교육에 의해, 삽입물은 안구건조증 환자를 위한 효과적이고 안전한 치료 선택일 수 있다.
히드록시프로필 셀룰로스 안과용 삽입물, 예컨대, LACRISERT®(Aton Pharmaceuticals Inc.)가 안구건조증 환자에 사용되었다. 이들 삽입물은 직경이 1.27 mm이고 길이가 3.5 mm인 반투명한 셀룰로오스계 막대이다. 이들 삽입물 각각은 5 mg의 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유하며, 보존제 또는 기타 성분은 없다. 의약은 검판의 기저 아래 눈 하부의 막힌 관(cul-de-sac)에 단일 삽입물을 위치시킴으로써 투여된다. 이들 삽입물은 특히 인공 눈물을 이용한 적합한 시험 요법 후에 안구건조 증상이 계속되는 환자에 대해 지시된다. 이들은 또한 건성 각결막염, 노출 각막염, 각막 지각 감소 및 반복 각막 진무름이 있는 환자에 대해 지시된다. HPC 안과용 삽입물의 효능을 평가하기 위해 몇몇 연구가 수행되었다. (문헌[Luchs, J, et al., Cornea, 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc., 2009; 107:214- 221]; 및 문헌[Wander A, and Koffler B, Ocul Surf. 2009 Jul;7(3):154-62]).
그러나 이들 유형의 삽입물을 사용하는 데에도 어려움이 있다. 예를 들어, LACRISERT® 삽입물은 서서히 용해되는 경향이 있고, 심지어 15 내지 20시간 후에도 눈에 남아있을 수 있다. 막대는 막대형 디자인으로 인해 가장자리가 단단하고 비탄성이다. 막대 경도 및 디자인과 결합된 느린 용해 특성은 흐릿한 시야, 눈 이물감 및/또는 불편함, 안구 자극 또는 충혈, 과민증, 광선공포증, 눈꺼풀 부종, 및 속눈썹 상의 점성 물질의 케이킹(caking) 또는 건조를 포함하는 부작용을 야기할 수 있다. 이들 히드록시프로필 셀룰로오스 안과용 삽입물의 가장 흔한 부작용은 삽입물의 긴 체류 시간으로 인한 흐릿한 시야이다.
편안하며 윤활제 및 약물을 방출하는 용해 시간이 더 길고 환자 순응도를 개선하는 중합체 안구 삽입물을 개발하기 위한 추가의 접근법이 있다.
본 발명은 중합체 눈 삽입물을 제공하며, 삽입물은
눈의 안구 표면 및 눈물막과 생체적합성인 하나 이상의 점막접착성 중합체 및 생분해성 중합체를 포함하고,
생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 15%만큼 증가시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물을 눈의 막힌 관에 적용하는 단계를 포함하는, 안구 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 눈의 안구 표면 및 눈물막과 생체적합성인 점막접착성 중합체의 중합체 눈 삽입물에 생분해성 중합체를 첨가하는 것이 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 증가시킨다는 발견에 부분적으로 기초한다. 생분해성 중합체 함유 눈 삽입물은 더 긴 지속 방출을 위해 안구 표면 상에서 용해 시간을 증가시키고, 전형적으로 국소 점안 용도와 관련된 투약 빈도 및 환자 부담을 감소시킬 수 있다. 이들 중합체 눈 삽입물은 또한 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함할 수 있다.
삽입물은 또한 사용자에게 비교적 편안한 두께 및 탄성을 가진다. 바람직한 두께는 50 내지 250 미크론이고, 가장 바람직한 두께는 70 내지 150 미크론이다. 2시간 미만에 용해되는 필름에 대해 목표 두께는 90 미크론이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 실험실 절차는 당업계에서 널리 공지되어 있고 통상적으로 이용된다. 당업계 및 다양한 일반 참고 문헌에 제공된 것과 같은 종래의 방법이 이들 절차에 이용된다. 용어가 단수 형태로 제공되는 경우, 본 발명자들은 해당 용어의 복수 형태도 고려한다. 본원에 사용된 명명법 및 하기에 기재된 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 이용되는 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이 "약"은 "약"으로 지칭되는 수가, 인용된 수의 1 내지 10%를 해당 인용된 수에 더하거나 그로부터 뺀 것을 포함함을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "용해 시간"은 삽입물이 완전히 용해되는 데 걸리는 시간, 즉, 특정 조건 하에 비히클 중에서 고체 젤 유사 재료로부터 분해되어 균질한 용액을 형성하는 데 걸리는 시간을 지칭한다. 용해 시간은 여기에 기술된 절차에 의해 측정된다: 6 mm 직경 필름 디스크들을 절단하여 개별 4 ml 바이알에 넣었다. 탈이온수 (2 ml)를 각각의 바이알에 첨가하고 뚜껑을 닫았다. 시각적 검사에 의해 삽입물이 용해될 때까지 각각의 바이알을 손으로 격렬하게 흔들었다. 용해 시간을 기록하였다. 여기서, '격렬하게'란 바이알을 손으로 분당 약 90회로 흔드는 것으로서 정의되며 매번 약 3.5 피트 길이로 위아래로 흔든다. 위아래로 흔드는 것을 2회로 계수한다.
생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 15%만큼 증가시킨다고 할 때 "용해 시간의 증가 퍼센트"라는 어구는 다음 식을 지칭한다:
용해 시간의 증가 퍼센트 = {[T생분해성 중합체 -T대조군 ]/ T대조군 } X 100%
여기서, T생분해성 중합체는 생분해성 중합체를 함유하는 삽입물의 용해 시간이다.
T대조군은 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 삽입물의 용해 시간이다.
본 발명의 실시 형태는 안구 윤활제를 포함하는 중합체 눈 삽입물을 제공한다. 본 발명의 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 생분해성 중합체, 히알루론산, 히드록시프로필 구아(HP 구아), 및 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명으로부터 벗어남이 없이 다른 중합체 및 가소제/연화제가 사용될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따른 삽입물은 눈의 아래 눈꺼풀(막힌 관으로도 알려짐)에 삽입될 수 있고, 삽입 시, 삽입물은 눈물을 빠르게 흡수하며, 이미 알려진 국소 안과용 조성물보다 우수하게 장기간의 지속 기간 동안 안구 표면을 윤활하고 보호하기 위해 눈물막에 안구 윤활제를 방출하도록 용해될 수 있다. 약제학적 활성제가 또한 본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물에 혼입될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물의 삽입은 환자에게 안구 건조증뿐만 아니라 다른 안질환 증상의 완화를 제공할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물을 형성하기 위한 생체재료는 안구 표면 및 눈물막과 생체적합성인 하나 이상의 중합체로 구성될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물에 사용될 수 있는 중합체에는, 예를 들어, 히알루론산(산 또는 염 형태), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스, 타마린드씨 다당류(TSP), 갈락토만난; 구아 및 이의 유도체, 예컨대 히드록시프로필 구아(HP 구아), 스클레로글루칸 폴록사머, 폴리(갈락투론)산, 알긴산나트륨, 펙틴, 잔탄 검, 자일로글루칸 검, 키토산, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리딘, 카보머, 폴리아크릴산 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
바람직한 생체 적합 중합체는 히알루론산, 구아 및 이들의 유도체 및/또는 조합물이다. 히알루론산은 교번의 베타-1,4 및 베타-1,3 글리코시드 결합에 의해 함께 연결된 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 및 글루쿠론산(GlcUA)의 반복 이당류 단위로 구성된 황산화되지 않은 글리코사미노글리칸이다. 히알루론산은 히알루로난, 히알루로네이트 또는 HA로도 알려져 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 히알루론산은 또한 히알루론산의 염 형태, 예컨대, 히알루론산나트륨을 포함한다. 바람직한 히알루론산은 히알루론산나트륨이다. 본 발명의 삽입물에서 사용되는 히알루론산의 중량 평균 분자량은 다를 수 있지만, 전형적으로 중량 평균 분자량이 0.1 내지 2.0 M 달톤이다. 일 실시 형태에서, 히알루론산은 중량 평균 분자량이 0.5 내지 1 M 달톤이다. 다른 실시 형태에서, 히알루론산은 중량 평균 분자량이 1.5 내지 2.0 M 달톤이다.
본 발명의 갈락토만난은 수많은 공급원으로부터 얻을 수 있다. 이러한 공급원은 호로파 검, 구아 검, 로커스트빈 검 및 타라 검을 포함한다. 추가로, 갈락토만난은 또한 전통적인 합성 경로에 의해 수득될 수 있거나 천연 갈락토만난의 화학 개질에 의해 수득될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "갈락토만난"은 주요 구조적 성분으로서 만노스 또는 갈락토스 모이어티, 또는 두 그룹 모두를 함유하는 상기 천연 검 또는 유사한 천연 또는 합성 검으로부터 유도된 다당류를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 결합에 의해 부착된 알파-D-갈락토피라노실 단위와 함께 (1-4)-베타-D-만노피라노실 단위의 선형 사슬로 구성된다. 바람직한 갈락토만난의 경우, D-갈락토스 대 D-만노스의 비는 다양하지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4일 것이다. D-갈락토스:D-만노스 비가 약 1:2인 갈락토만난이 가장 바람직하다. 추가적으로, 다당류의 다른 화학적으로 개질된 변형이 또한 "갈락토만난"의 정의에 포함된다. 예를 들어, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 카르복시메틸히드록시프로필 치환이 본 발명의 갈락토만난에 대해 이루어질 수 있다. 알콕시 및 알킬(C1-C6) 기를 포함하는 것과 같은 갈락토만난에 대한 비이온성 변형은 연질 겔이 필요한 경우 특히 바람직하다(예를 들어, 히드록실프로필 치환). 비-시스 히드록실 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비이온성 치환의 예는 히드록시프로필 구아이며, 몰 치환은 약 0.4이다. 음이온성 치환이 또한 갈락토만난에 대해 이루어질 수 있다. 음이온성 치환은 강하게 반응성인 겔이 필요할 때 특히 바람직하며, 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 구아 및 히드록시프로필 구아이다. 히드록시프로필 구아가 특히 바람직하다. 본 발명의 삽입물에서 히드록시프로필 구아의 중량 평균 분자량은 다양할 수 있지만, 전형적으로 1 내지 5 M 달톤이다. 일 실시 형태에서, 히드록시프로필 구아는 중량 평균 분자량이 2 내지 4 M 달톤이다. 다른 실시 형태에서, 히드록시프로필 구아는 중량 평균 분자량이 3 내지 4 M 달톤이다.
본 발명의 실시 형태에 따른 삽입물에 사용되는 중합체는 무독성이어야 하며, 일반적으로 60분 기간에 걸쳐 삽입물이 궁극적으로 용해되는 것을 보장하도록 안액에 가용화될 수 있어야 한다. 선택된 중합체(들)는 점막접착성이어야 한다는 것이 인식되어야 한다. 또한 하나 이상의 중합체가 본 발명의 실시 형태에 따라 블렌딩될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 실시 형태에서, 타마린드씨 다당류(TSP)는 응집 블렌드에서 히알루론산(HA)의 체류 시간을 증가시키는 것으로 나타났고 블렌드는 목적하는 필름의 기계적 특성 및 윤활 특성을 갖기 때문에, HA는 TSP와 블렌딩될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 이하에 추가로 상세하게 기재하는 바와 같이, 히알루론산은 HP 구아와 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 생분해성 중합체를 추가로 포함하며, 생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 15%만큼 증가시킨다.
생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 약 15%만큼, 바람직하게는 적어도 약 25%만큼, 더 바람직하게는 적어도 약 35%만큼 증가시키기에 충분한 양으로 중합체 삽입물에 존재한다.
임의의 종류의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리글리콜산(PGA), 폴리히드록시 부티레이트(PHB), 폴리히드록시 부티레이트-코-베타 히드록실 발레레이트(PHBV), 폴리카프로락톤(pcl), 나일론-2-나일론-6, 폴리락트산(PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 및 폴리(카프로락톤)가 본 출원에 사용될 수 있다. 본 특허 출원에 바람직한 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 또는 폴리(카프로락톤)이다. 더 바람직한 생분해성 중합체는 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산)이다. 더욱 더 바람직한 생분해성 중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)이다. 생분해성 중합체는 그의 의도된 용도 후에 박테리아 분해 과정에 의해 분해되어 가스(CO2, N2), 물, 바이오매스 및 무기염과 같은 천연 부산물을 생성하는 특수 부류의 중합체이다. 이러한 중합체는 천연 및 합성 모두에서 발견되며 주로 에스테르, 아미드 및 에테르 작용기로 이루어진다. 그들의 특성 및 분해 메커니즘은 그들의 정확한 구조에 의해 결정된다. 이들 중합체는 보통 축합 반응, 개환 중합, 및 금속 촉매에 의해 합성된다. 생분해성 중합체의 방대한 예와 응용 분야가 있다. 바이오-기반 패키징 재료가 지난 수십 년 동안 친환경적 대안(green alternative)으로서 도입되어 왔으며, 그 중 식용 필름은 친환경적 특성, 방대한 다양성 및 이용가능성, 무독성 및 저렴한 비용으로 인해 더 많은 관심을 받아왔다.
패키징 용도로 가장 일반적으로 사용되는 생분해성 중합체 중 하나는 폴리락트산(PLA)이다. PLA의 생산에는 여러 가지 장점이 있으며, 그 중 가장 중요한 것은 가공 방법을 통해 중합체의 물리적 특성을 조정할 수 있다는 것이다. PLA는 다양한 필름, 포장재 및 용기(병 및 컵 포함)에 사용된다. 2002년에, FDA는 PLA가 모든 식품 패키징에 사용하기에 안전하다고 결정하였다.
본 특허 출원에서 선호하는 생분해성 중합체는 락트산 공중합체이며; 본원에 사용되는 바와 같이 "락트산 공중합체"는 일반적으로 락트산 단위 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체(PLGA)를 의미한다. 그러나, 글리콜산 대신에 말산, 글리세르산 또는 타르타르산 등이 또한 사용될 수 있다. "락트산 공중합체"는 또한 100%의 몰비의 락트산 단위로 이루어진 공중합체, 즉 폴리(락트산)을 포함한다. 락트산 단위는 L-, D-, 또는 DL-형태일 수 있다.
눈 삽입물을 제조할 때, PLGA(Polysciences, Inc.로부터 구매가능함)를 삽입물에 첨가하는 것은 락트산 단위와 글리콜산 단위의 비 및 공중합체의 분자량을 고려할 것이다. 본 특허 출원의 눈 삽입물을 위한 공중합체 중 락트산 단위의 몰 함량은 바람직하게는 50 내지 100%이다. 글리콜산의 몰 함량은 바람직하게는 0 내지 50%이다. 공중합체의 분자량은 눈 삽입물의 인장 강도에 영향을 줄 것이다. 눈 삽입물에 PLGA 생분해성 중합체를 동일한 양으로 첨가한 것과 비교하여, 분자량이 높아질수록, 눈 삽입물의 인장 강도가 증가한다. 본 특허 출원에 대해, 공중합체의 분자량은 바람직하게는 10,000 이상이지만 바람직하게는 1,000,000 이하이다. 따라서, PLGA 공중합체의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000이다. 눈 삽입물에 PLGA를 동일한 양으로 첨가한 것과 비교하여, 눈 삽입물의 용해 시간을 고려할 때, 락트산 단위와 글리콜산 단위의 비는 100/0 내지 50/50의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 생분해성 중합체는 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%의 양으로 존재하고; 하나 이상의 점막접착성 중합체는 중합체 눈 삽입물의 건조 중량을 기준으로 약 50 % 내지 약 95% w/w, 약 60% 내지 약 90% w/w, 약 70 % 내지 약 85% w/w, 또는 약 80% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재하되, 단, 점막접착성 중합체의 % w/w와 생분해성 중합체 및 상기에 열거되지 않은 다른 성분들의 % w/w의 합계는 100% w/w이다.
중합체 눈 삽입물의 전체 건조 중량 또는 질량은 약 1 내지 약 10 mg, 또는 약 2 내지 약 8 mg의 범위일 수 있고, 특정 실시 형태에서, 약 2.5 내지 약 5 mg일 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 더 연질인 가단성 전달 시스템의 제작을 용이하게 하고 또한 삽입 시 개선된 편안함을 제공하기 위해 연화제 및/또는 가소제가 하나 이상의 중합체에 첨가될 수 있다. 가소제는 바람직한 용해 속도를 제공하기 위해 물질을 연화시킬 수 있다. 연화제 및/또는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 이의 유도체, 물, 비타민 E 및 트리에틸 시트레이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는 저분자량 또는 고분자량 화합물일 수 있다는 것이 인식되어야 한다.
일부 실시 형태에서, 가소제 또는 연화제는 중합체 눈 삽입물의 건조 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 25% w/w, 약 5% 내지 약 20% w/w, 약 5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 5% 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하되, 단, 점막접착성 중합체의 % w/w와 생분해성 중합체 및 상기에 열거되지 않은 다른 성분들의 % w/w의 합계는 100% w/w이다.
일부 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 수화 후에 수분 함량이 약 1% 내지 약 50%일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 수분 함량이 30 내지 40%일 수 있다.
중합체 눈 삽입물은 눈에 투여하기에 적합한 임의의 크기 또는 형상을 가질 수 있다. 예시적인 형상은 5 내지 6 mm의 임의의 단일 치수의 최대 크기를 갖는 필름, 막대, 구체 또는 불규칙한 형상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 두께가 약 50 내지 400 μm, 약 100 내지 300 μm, 약 150 내지 250 μm, 또는 약 200 μm이다.
특정 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 두께가 약 150 내지 250 μm이고, 수분 함량이 30 내지 50% w/w이다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 추가적인 약제학적 활성제를 포함하지 않는다. 다른 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약제학적 활성제는 안구 윤활제, 항-충혈 완화제, 예컨대, 알파-2 아드레날린 작용제, 예컨대, 브리모니딘, 아프라클로니딘 등, 교감신경흥분성 아민, 예컨대, 테트라히드로졸린, 나파졸린, TRPM8 작용제, 예컨대, 멘톨, 멘톨 유사체, 안구 통증 및 염증을 완화시키기 위한 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 항-히스타민제, 예컨대, 올로파타딘, 감염성 결막염을 위한 항바이러스제, 항생제 및 항균제, 근시 치료를 위한 항-무스카린제, 예컨대, 아트로핀 및 이의 유도체, 및 녹내장 약물 전달, 예컨대, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 예컨대, 트라보프로스트, 또는 치료적으로 적합한 이들의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물은 압축 성형 및 용액 캐스팅을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 가공 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 압축 성형은, 재료를 변화시키지 않거나 유의미한 부작용을 야기하지 않는 온도 및 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 부분적으로 수화된 다당류의 압축 성형은 대략 1 내지 2분 동안 대략 200 내지 300℃에서 대략 5,000 내지 12,000 파운드의 압축력을 사용할 수 있다. 용액 또는 필름 캐스팅은 결함이 거의 없거나 전혀 없는 균질한 필름을 제공할 수 있는 용매 및/또는 공용매를 이용하여 수행될 수 있다. 공기 또는 진공건조에 의해 용매를 제거하여, 잔여 용매가 없을 수 있는 삽입물 재료를 생성할 수 있다. 예를 들어, 중합체(또는 블렌드)의 1%(w/v) 수용액을 캐스팅하고, 이어서, 증발되게 할 수 있다. 이어서, 필름을 원하는 크기 및 기하학적 형상의 타원형 펀치로 절단할 수 있다. 압축 성형 및 용액/필름 캐스팅이 기술되었지만, 본 발명으로부터 벗어남이 없이 다른 가공 기법이 사용될 수 있다는 것이 인식되어야 한다.
일 실시 형태에서, 사용된 필름 캐스팅 방법은 재현 가능한 삽입물 및 양호한 구조적 완전성을 생성하는 것으로 나타났다. 이 실시 형태에서, 증류수를 1L 삼각 플라스크에 넣은 후에, 중합체(들)를 첨가하였다. 플라스크를 초음파 처리기에 넣고, 오버헤드 기계식 교반기를 부착하였다. 혼합물을 초음파 처리하고 30℃에서 60분 동안 교반한다. 기계식 교반기의 속도를 700 rpm로 조정하고 60분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 가소제(PEG 및/또는 PVP)를 플라스크에 첨가하였다. 균질하고 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 30℃에서 700 rpm으로 초음파 처리하면서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 기계적 교반을 중단하고, 초음파 처리를 추가 30분 동안 계속하여 거품을 모두 제거하였다. 이어서, 삼각 플라스크를 초음파 처리기에서 꺼내고 실온에서 30분 동안 방치하였다. 필름의 제조를 위해, 페트리 접시(150 mm 직경 x 15 mm 높이)를 약 150 g ± 2 g의 스톡 용액으로 채웠다. 스톡 용액은 다양한 증발 기법 평가를 받았다. 제1 실험에서, 50℃에서 진공 오븐을 사용하였다. 페트리 접시를 오븐에 넣고, 진공 펌프를 이용하여 오븐을 진공화하였다. 30시간 후에, 얻어진 필름은 황색이었고, 필름의 일부는 곡면을 나타내었다. 동일한 진공 조건 하에 45°C, 40°C 및 35°C에서 실험을 반복하였다. 상기 실험 조건 모두는 착색된 필름 또는 균일하지 않은 중량 분포를 갖는 필름을 산출하였다. 또한 고온일수록, 더 어둡고 더 강한 황색이 되는 것으로 관찰되었다. 바람직한 증발 기법은 실온에서 변속 배기 장치가 구비된 챔버에서의 증발을 포함하였다. 증발 공정 동안 공기흐름, 온도 및 습도를 모두 측정하였다. 전술한 기법은 균일한 증발 및 일관된 두께를 갖는 필름을 생성하였다.
앞서 논의된 바와 같이, 생체내 연구는 전통적인 국소 안과용 윤활제가 눈에서 대략 25분보다 길게 남아있지 않음을 나타낸다. 그러나, 가소제/연화제와 조합된 하나 이상의 중합체, 예컨대, 가소제(예컨대, PEG)와 블렌딩된 HP 구아 및 히알루론산의 사용은 편안한 삽입을 위해 조정 가능한 수화 및 용해 속도를 갖는 가요성 필름을 제공할 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태는 히알루론산, HP 구아 및 PEG의 블렌드를 함유하는 중합체 눈 삽입물이지만, 본 발명의 다른 실시 형태에 따른 중합체 눈 삽입물에 대해 다른 블렌드가 사용될 수 있다는 것이 인식되어야 한다.
본 발명의 눈 삽입물은 안구 표면 증상(예컨대, 충혈, 소양감 및 건조증)을 치료하기 위해 윤활제 및 다른 약제학적 활성제를 전달하기 위한 플랫폼이다. 일부 실시 형태에서, 중합체 눈 삽입물은 약제학적 활성제의 노출을 연장시키기 위해 사용될 수 있거나 약제학적 활성제의 장기간의 약물 전달을 눈에 제공할 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 약제학적 활성제를 포함하는 중합체 눈 삽입물을 이것이 필요한 환자에게 투여함으로써, 장기간의 약물 전달을 제공하거나 또는 눈에 대한 약제학적 활성제의 노출을 제공하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 중합체 눈 삽입물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 안구 건조증 질환(건성 각결막염)을 치료하거나 이의 징후 및/또는 증상을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 실시 형태를 예시하기 위해 다음의 비제한적 실시예가 제공된다.
실시예
실시예 1 - 알파-2-아드레날린 작용제를 함유하는 중합체 눈 삽입물
다른 발명에서는, 상이한 농도, 즉 각각 90 ppm, 495 ppm 및 5048 ppm의 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 브리모니딘으로 삽입물 필름을 제조하였다.
대조군 삽입물 필름_ 브리모니딘의 제조:
300 ml의 탈이온수를 눈금 실린더로부터 깨끗한 500 mL 삼각 플라스크로 옮겼다. HA (0.94 g) 및 PVP (0.21 g)를 500 ml 삼각 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 균질한 용액을 얻었다.
HP 구아 (0.84 g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 혼합물은 또 다시 균질해졌다.
PEG (0.21 g)를 첨가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 (교반 없이) 두어서 기포를 제거하였다.
혼합물 (150 g)을 페트리 접시에 부은 다음, 증발 오븐 (27 ± 3℃)에 2일 동안 넣어서 필름을 생성하였다.
삽입물 필름 수화 절차: 디스크 커터로 필름을 6 mm 디스크로 절단하였다. 주: 각 디스크를 수화 전에 두께에 대해 측정하였다. 2개의 디스크를 파우치의 중간에 넣었는데 파우치의 한쪽 바닥 모서리에 3 μl의 탈이온수가 담겨 있었다. 파우치를 열 밀봉기로 밀봉하였다.
100 ppm 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 필름의 제조
대조군 삽입물 필름_ 브리모니딘의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 탈이온수 중 0.52 mg/ml의 브리모니딘 타르트레이트 용액 2 ml를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 나머지 모든 단계는 상기 필름 제조/수화 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
500 ppm 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 필름의 제조
대조군 삽입물 필름_ 브리모니딘의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 탈이온수 중 0.52 mg/ml의 브리모니딘 타르트레이트 용액 0.4 ml를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 나머지 모든 단계는 상기 필름 제조/수화 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
5000 ppm 브리모니딘 타르트레이트를 함유하는 필름의 제조
대조군 삽입물 필름_ 브리모니딘의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 탈이온수 중 1.06 mg/ml의 브리모니딘 타르트레이트 용액 10 ml를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 나머지 모든 단계는 상기 필름 제조/수화 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
브리모니딘 타르트레이트 필름 및 본 제형 필름에 대한 다양한 필름 특성의 측정
브리모니딘 타르트레이트 도핑된 필름에 대해 일련의 물리적 특성을 측정하였다. 각각의 특성 측정을 위한 절차가 하기에 약술되어 있으며 결과가 표 1에 요약되어 있다.
용해 시간:
6 mm 직경 필름 디스크들을 절단하여 개별 4 ml 바이알에 넣었다. 탈이온수 (2 ml)를 각각의 바이알에 첨가하고 뚜껑을 닫았다. 시각적 검사에 의해 삽입물이 용해될 때까지 각각의 바이알을 손으로 격렬하게 흔들었다. 용해 시간을 기록하였다.
제형 Ph:
균질한 제형 용액을 얻은 후에, OakIon pH 미터를 사용하여 용액의 pH를 측정한다.
기계적 시험:
1 내지 1.5 x 4 cm 필름 스트립을 절단한 다음, 60 μL의 탈이온수가 담긴 별도의 밀봉된 알루미늄 포일 백에서 36 내지 48시간 동안 수화시켰다. 이어서, 생성된 수화된 필름 스트립에 대해 Instron 시험 기계를 사용하여 기계적 시험[영률 및 % 파단 연신율]을 수행하였다. 하기 표 1에서 삽입물 필름 특성의 물리적 특성에 대한 요약이 하기에 제시되어 있다.
Figure pct00001
브리모니딘 함유 삽입물 필름의 기계적 안정성을 시간 0 및 25℃ 및 37℃에서 시험하였고 이는 하기 표 2에 나타나 있다. 브리모니딘 함유 삽입물 필름은 25℃ 및 37℃ 하에서 45일에 우수한 기계적 안정성을 나타내었다. 시간 0에 비해 시간 경과에 따라 습윤 두께가 완만하게 증가하였다.
Figure pct00002
실시예 2 - PLGA를 함유하는 중합체 눈 삽입물
중합체 삽입물 조성물에 PLGA (MW:10,000 내지 18,000 및 96,000)를 상이한 농도 (1%, 1.7%, 2% 및 4%)로 첨가하는 것을 평가하였다. PLGA 도핑된 필름은 도핑되지 않은 필름과 유사한 프로파일을 나타내었다. PLGA의 존재는 필름의 기계적 특성에 대한 유의미한 변화 없이 용해 속도를 늦추었다. 용해 프로파일에 대한 PLGA 농도 및 분자량의 영향이 분명하였다.
PLGA 용해도 스크리닝:
저 또는 고 MW PLGA 둘 모두가 탈이온수, 에탄올, 아밀-알코올, 메탄올 및 PEG 400에 불용성인 것으로 나타났다.
저 및 고 MW PLGA 둘 모두가 DCM, THF, EA 및 아세톤에 용해성인 것으로 나타났다. 저 및 고 MW PLGA 둘 모두가 아세톤 중의 용액으로서 본 제형에 도입될 것이다.
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조:
300 mL의 탈이온수를 눈금 실린더로부터 깨끗한 500 mL 삼각 플라스크로 옮겼다. HA (0.84 g) 및 PVP (0.21 g)를 500 ml 삼각 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 균질한 용액을 얻었다. HP 구아 (0.84 g)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 후에 혼합물은 또 다시 균질해졌다. PEG (0.21 g)를 첨가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 30분 동안 (교반 없이) 방치하여 기포를 제거하였다. 혼합물 (150 g)을 페트리 접시에 부은 다음, 증발 오븐 (27 ± 3℃)에 2일 동안 넣어서 필름을 생성하였다.
삽입물 필름 수화 절차: 디스크 커터로 필름을 6 mm 디스크로 절단하였다. 주: 각 디스크를 수화 전에 두께에 대해 측정하였다. 2개의 디스크를 파우치의 중간에 넣었는데 파우치의 한쪽 바닥 모서리에 3 μl의 탈이온수가 담겨 있었다. 파우치를 열 밀봉기로 밀봉하였다.
1.7% 저 MW PLGA를 함유하는 필름의 제조:
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아세톤 중 81.4 mg/5 ml의 저 MW PLGA 용액 2.2 ml를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나머지 모든 단계는 삽입물 제조 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
0.94 % 고 MW PLGA를 함유하는 필름의 제조:
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아세톤 중 90 mg/5 ml의 고 MW PLGA 용액 1.1 ml를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나머지 모든 단계는 삽입물 제조 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
1.94% 저 MW PLGA를 함유하는 필름의 제조:
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아세톤 중 4.08 mg/ml의 저 MW PLGA 용액 10 ml를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액은 다소 혼탁하였다. 나머지 모든 단계는 삽입물 제조 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
2.02 % 고 MW PLGA를 함유하는 필름의 제조:
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아세톤 중 4.25 mg/ml의 고 MW PLGA 용액 10 ml를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액은 혼탁하였다. 나머지 모든 단계는 삽입물 제조 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
4.07% 저 MW PLGA를 함유하는 필름의 제조:
대조군 삽입물 필름_PLGA의 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 아세톤 중 8.55 mg/ml의 고 MW PLGA 용액 10ml를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액은 혼탁하였다. 나머지 모든 단계는 삽입물 제조 섹션에 상술된 바와 같이 수행하였다.
PLGA 필름 및 본 제형 필름에 대한 다양한 필름 특성의 측정
PLGA 도핑된 필름 및 본 제형 필름 둘 모두에 대해 일련의 물리적 특성 (깔때기 시험)을 측정하였다.
각각의 특성 측정을 위한 절차가 하기에 약술되어 있으며 결과가 하기 표에 요약되어 있다.
용해 시간:
6 mm 직경 필름 디스크들을 절단하여 개별 4 ml 바이알에 넣었다. 탈이온수 (2 ml)를 각각의 바이알에 첨가하고 뚜껑을 닫았다.
시각적 검사에 의해 삽입물이 용해될 때까지 각각의 바이알을 손으로 격렬하게 흔들었다.
용해 시간을 기록하였다.
제형 pH:
균질한 제형 용액을 얻은 후에, OakIon pH 미터를 사용하여 용액의 pH를 측정한다.
기계적 시험:
1 내지 1.5 x 4 cm 필름 스트립을 절단한 다음, 30 μL의 첨가된 탈이온수가 담긴 별도의 밀봉된 알루미늄 포일 백에서 36 내지 48시간 동안 수화시켰다. 이어서, 생성된 수화된 필름 스트립에 대해 Instron 시험 기계를 사용하여 기계적 시험[영률 및 % 파단 연신율]을 수행하였다.
다양한 PLGA 도핑된 필름에 대한 시험 파라미터 결과가 하기에 요약되어 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 11 - TRPM8 작용제(멘톤 글리세린 아세탈)를 함유하는 중합체 눈 삽입물
중합체 삽입물 조성물에 MGA를 20 ppm 및 40 ppm으로 첨가하는 것을 평가하였다. MGA 도핑된 필름은 도핑되지 않은 필름과 유사한 색 및 투명성을 나타내었다. MGA의 존재는 접힘 내구성 결과를 현저히 변화시켰다. MGA 도핑된 건조 필름은 20회 미만의 접힘 사이클 후에 균열/파괴를 겪었다. 대조적으로, 도핑된 수화된 필름 및 도핑되지 않은 수화된 필름은 유사한 접힘 내구성 특징을 나타내었다.
대조군 삽입물 필름_MGA의 제조:
800 ml의 탈이온수를 눈금 실린더로부터 깨끗한 1000 mL 삼각 플라스크로 옮겼다.
HA (2.24 g) 및 PVP (0.56 g)를 1000 ml 삼각 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 기계적 교반을 통해 교반하고 동시에 초음파 처리하였다.
총 1.5시간 후에, 혼합물은 균질한 것으로 관찰되었다.
HP 구아 (2.24 g)를 첨가하고 혼합물을 다시 초음파 처리와 함께 교반하였다.
1시간 후에, 혼합물은 또 다시 균질해졌다.
PEG (0.56 g)를 첨가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반 및 초음파 처리하였다.
이어서 교반을 중단하였다. 혼합물을 30분 동안 더 계속 초음파 처리하여 기포를 제거하였다.
초음파 처리 후에, 혼합물을 30분 동안 벤치 상에 두었다. 혼합물 (150 g)을 페트리 접시에 부었다.
27 +- 3℃ 오븐에서 2일간 증발시킨 후에 필름이 형성되었다.
삽입물 필름 수화 절차: 디스크 커터로 필름을 6 mm 디스크로 절단하였다. 주: 각 디스크를 수화 전에 두께에 대해 측정하였다. 2개의 디스크를 파우치의 중간에 넣었는데 파우치의 한쪽 바닥 모서리에 3 μl의 탈이온수가 담겨 있었다. 파우치를 밀봉기로 밀봉하였다.
20 ppm MGA를 함유하는 필름의 제조:
상기 필름 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반/초음파 처리한 후, 탈이온수 - MeOH (2/1) 중 0.84 mg/ml의 MGA 용액 140 μl를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 초음파 처리하면서 교반하였다. 나머지 모든 단계는 필름 제조 절차에 상술된 바와 같이 수행하였다.
40 ppm MGA를 함유하는 필름의 제조:
상기 필름 제조 절차에 따른 초기 단계. PEG를 첨가하고 30분 동안 교반/초음파 처리한 후, 탈이온수 - MeOH (2/1) 중 0.84 mg/ml의 MGA 용액 280 μl를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 초음파 처리하면서 교반하였다. 나머지 모든 단계는 필름 제조 절차에 상술된 바와 같이 수행하였다. MGA 도핑된 필름의 물리적 시험 결과가 하기에 요약되어 있다.
MGA-도핑된 필름 및 본 제형 필름에 대한 다양한 필름 특성의 측정
MGA-도핑된 필름 및 본 제형 필름 둘 모두에 대해 다양한 필름 특성 (깔때기 시험)을 측정하였다.
각각의 특성 측정을 위한 절차가 하기에 약술되어 있으며 결과가 하기 표에 요약되어 있다.
용해 시간:
6 mm 직경 필름 디스크들을 절단하여 개별 4 ml 바이알에 넣었다. 탈이온수 (2 ml)를 각각의 바이알에 첨가하고 뚜껑을 닫았다. 시각적 검사에 의해 삽입물이 용해될 때까지 각각의 바이알을 손으로 격렬하게 흔들었다. 용해 시간을 기록하였다.
제형 pH:
균질한 제형 용액을 얻은 후에, OakIon pH 미터를 사용하여 용액의 pH를 측정하였다.
기계적 시험:
1 x 4 cm 필름 스트립을 절단한 다음, 60μL의 첨가된 탈이온수가 담긴 별도의 밀봉된 알루미늄 포일 백에서 24시간 동안 수화시켰다.
이어서, 생성된 수화된 필름 스트립에 대해 Instron을 사용하여 기계적 시험[영률 및 % 파단 연신율]을 수행하였다.
Figure pct00006

Claims (15)

  1. 눈의 안구 표면 및 눈물막과 생체적합성인 하나 이상의 점막접착성 중합체 및 생분해성 중합체를 포함하는 중합체 눈 삽입물(polymeric eye insert)로서; 생분해성 중합체는, 생분해성 중합체가 존재하지 않는 점을 제외하고는 동일한 중합체 눈 삽입물인 대조군 중합체 눈 삽입물과 비교하여 중합체 눈 삽입물의 용해 시간을 적어도 15%만큼 증가시키는, 중합체 눈 삽입물.
  2. 제1항에 있어서, 생분해성 중합체는 PLGA 또는 PLA인, 중합체 눈 삽입물.
  3. 제2항에 있어서, 생분해성 중합체는 PLGA인, 중합체 눈 삽입물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 점막접착성 중합체는 히알루론산 또는 이의 염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스, 타마린드씨 다당류(TSP), 구아, 히드록시프로필 구아(HP 구아), 스클레로글루칸 폴록사머, 폴리(갈락투론)산, 알긴산나트륨, 펙틴, 잔탄 검, 자일로글루칸 검, 키토산, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리딘, 카보머, 폴리아크릴산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중합체 눈 삽입물.
  5. 제1항에 있어서, 생분해성 중합체는 0.5% 내지 10% w/w의 양으로 존재하는, 중합체 눈 삽입물.
  6. 제4항에 있어서, 하나 이상의 점막접착성 중합체는 HP 구아, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 또는 폴리비닐 피롤리딘인, 중합체 눈 삽입물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 점막접착성 중합체는 중합체 눈 삽입물의 약 50% 내지 약 90% w/w, 약 60% 내지 약 85% w/w, 약 70% 내지 약 85% w/w, 또는 약 80% 내지 약 90% w/w의 양으로 존재하되, 단, 점막접착성 중합체의 % w/w와 생분해성 중합체 및 상기에 열거되지 않은 다른 성분들의 % w/w의 합계는 100% w/w인, 중합체 눈 삽입물.
  8. 제1항에 있어서, 가소제 또는 연화제를 추가로 포함하는, 중합체 눈 삽입물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 가소제 또는 연화제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG 유도체, 물, 비타민 E 및 트리에틸 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중합체 눈 삽입물.
  10. 제8항에 있어서, 가소제 또는 연화제는 중합체 눈 삽입물의 약 2% 내지 약 25% w/w, 약 5% 내지 약 20% w/w, 약 5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 5% 내지 약 10%의 양으로 존재하되, 단, 점막접착성 중합체의 % w/w와 생분해성 중합체의 % w/w, 가소제 또는 연화제 및 상기에 열거되지 않은 다른 성분들의 % w/w의 합계는 100% w/w인, 중합체 눈 삽입물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 가소제 또는 연화제는 PEG인, 중합체 눈 삽입물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대조군 삽입물은 대략 38.5% w/w의 HP 구아, 대략 9.5% w/w의 PVP, 대략 38.5% w/w의 히알루론산나트륨, 5% w/w의 PLGA 및 대략 9.5% PEG로 구성되는, 중합체 눈 삽입물.
  13. 제1항에 있어서, 1 내지 5000 ppm의 알파-2 아드레날린 수용체 작용제를 추가로 포함하는, 중합체 눈 삽입물.
  14. 제1항에 있어서, 10 내지 100 ppm의 멘톤 글리세린 아세탈을 추가로 포함하는, 중합체 눈 삽입물.
  15. 제1항에 있어서, 삽입물 형상은 임의의 단일 치수의 최대 크기가 5 내지 6 mm인 필름, 막대, 구체, 환형 또는 불규칙한 형상인, 중합체 눈 삽입물.
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