JPH10510293A - 前房における縮瞳および散瞳薬のコントロールドリリース - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、眼科学的手術中に前眼房構造の完全性を維持し、それにより、前区を形成し裏打ちする組織を潜在的傷害から保護し、同時に縮瞳または散瞳剤を持続的送達する組成物に関する。本発明は、粘弾性ポリマーを含んでなり、縮瞳または散瞳剤の徐放がイオン相互作用により媒介される組成物、および縮瞳または散瞳剤の徐放がマイクロカプセルまたはコポリマーミセルにより媒介される組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 前房における縮瞳および散瞳薬のコントロールドリリース １．緒言 本発明は、眼科学的手術中に前眼房構造の完全性を維持し、それにより、前区 を形成し裏打ちする組織を潜在的傷害から保護し、同時に縮瞳または散瞳剤を持 続的送達する、粘弾性ポリマー組成物および縮瞳または散瞳剤を含んでなる組成 物に関する。また本発明は、縮瞳または散瞳剤の徐放がマイクロカプセルまたは コポリマーミセルにより媒介される組成物を提供する。 ２．発明の背景 眼の解剖学的成分の完全性を維持すると、小さな領域内で行う眼科学的手術の 細かい操作が容易となる。 制御しうる１つの成分は前眼房である。図１に示すとおり、前房は角膜と虹彩 との間に位置する。虹彩の直後には水晶体あり、これは、前房と、硝子体液で満 たされているより大きな硝子体腔との間に介在する。前房の完全性を維持すると 、内皮および／または虹彩が手術中に傷つけられる危険性が最小限に抑えられる 。ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、メチルセルロースなどの粘弾性物質を前房内へ導入することにより、 該房が手術中に崩壊するのが防げる。 制御しうるもう１つの成分は瞳孔の大きさである。白内障の手術中は、水晶体 への接近を容易にし前房インプラントの挿入が容易になるよう瞳孔を拡大させる のが望ましい。この点では、アトロピン（コリン作動性遮断薬）、フェニレフリ ン（アドレナリン作動性興奮薬）、プロスタグランジン阻害薬などの種々の散瞳 薬が使用されており、これまでは主として外的適用により投与されている。 逆に、屈折性インプラントおよび二次的無水晶体(secondary aphakic)インプ ラントでは、虹彩の外傷を減少させ、虹彩前癒着を防ぎ、虹彩のタッキング(tuc king)を妨げ、そしてインプラントの適当な配置を容易にするためには、より小 さな（「縮瞳した」）瞳孔が望ましい。この目的には、ピロカルピンおよびカル バコール（コリン作動性興奮薬）、およびフィソスチグミン、臭化デメカリウム 、ヨウ化エコチオパート、イソフルロフェート（コリンエステラーゼ阻害剤）の 外的適用が用いられている。 しかし、手術中や開いた眼では、局所投薬の効能は減少する。希釈および流出 (runoff)は、連続的な高用量の有効な投薬を不可能にする。塩化アセチルコリン 、カルバコールなどの縮瞳剤の直接導入の場合であっても、長期作用が得られず 、しばしば、開いた眼への頻繁な反復投与を要する。 有効な薬物レベルを長期にわたり維持するためのこれまでの試みでは、全身ま たは経皮投与、または生分解性薬物送達装置を眼の外部へ配置することによる持 続性薬物送達技術を利用している。そのような方法は、主に、緑内障患者の眼内 圧を制御するために用いられている。しかし、本発明以前には、持続性散瞳また は縮瞳薬物送達と、前房構造の完全性の維持とを組み合わせる方法は創案されて いなかった。 ３．発明の概要 本発明は、前眼房構造の完全性を維持し、縮瞳または散瞳剤の徐放を得るため に使用しうる組成物に関する。本発明の種々の実施態様における本発明の組成物 は、粘弾性ポリマーを含んでなり、縮瞳または散瞳剤の徐放がイオン相互作用に より媒介されることを特徴とする。本発明のさらに別の実施態様では、縮瞳また は散瞳剤の徐放は、マイクロカプセルまたはコポリマーミセルにより媒介される 。特定の実施態様では、本発明の組成物を用いて、縮瞳または散瞳剤の迅速放出 およびより遅い徐放の両方を達成させてもよい。 ４．図面の説明 図１．Clemente，1978，“Anatomy”，LeaおよびFibiger，Philadelphia,図５ ０１。 図２．粘弾性ポリマー−薬物複合体の存在下または不存在下、眼房水の正常な ターンオーバー速度(turnover rate)により生じた眼前房における縮瞳または散 瞳剤の希釈効果。曲線Ａは、生理食塩水中の未結合薬＝0.0500モル／リットルを 示す。曲線Ｂは、生理食塩水中の未結合薬＝0.025モル／リットルおよび粘弾性 ポリマー−薬物複合体＝0.0500当量／リットルを示す。曲線Ｃは、生理食塩水中 の粘弾性ポリマー−薬物複合体＝0.100当量／リットルを示す。 ５．発明の詳細な記載 説明を明瞭にするために、発明の詳細な記載を以下の節に分けるが、これは限 定的なものではない： （１）粘弾性ポリマー、 （２）縮瞳剤、 （３）散瞳剤、 （４）本発明組成物、および （５）本発明組成物の使用方法。 ５．１．粘弾性ポリマー 本発明は、粘弾性ポリマーを含んでなる組成物を提供する。該粘弾性ポリマー としては、アニオン性粘弾性ポリマーであるヒアルロン酸（ヒアルロナート）、 コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン 硫酸、ケラタン硫酸、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボ キシメチルヒドロキシエチルセルロース、硫酸セルロース、リン酸セルロース、 カルボキシメチルグアル、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアル、カルボ キシメチルヒドロキシエチルグアル、キサンタンガム、カラゲナン、アニオン性 多糖類、アニオン性タンパク質およびポリペプチド、アニオン性ポリアクリルア ミド、アニオン性ポリ−N−ビニルピロリドン、アニオン性ポリジメチルアクリ ルアミド、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸、アクリル酸およ びメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーなどが挙げられるが、これらに限定 されるものではない。前記化合物は、それらの非イオン化形態では酸性ポリマー として機能し、該化合物は、それらのイオン化状態ではポリマー性アニオンとし て機能しうる。 本発明の粘弾性ポリマーの分子量は、選択するポリマーに応じて、50,000〜8, 000,000ダルトンの範囲である。例えば、ヒアルロン酸ナトリウムでは、1,000,0 00〜5,000,000ダルトンの平均分子量が一般に用いられるが、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースでは、80,000ダルトンを越える平均分子量が通常用いられる 。粘弾性ポリマーの濃度は、１mg/ml〜60mg/ml、好ましくは５mg/ml〜30mg/mlの 種 々の値をとりうる。粘弾性ポリマーの粘度は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ースでは1000センチストークス〜60,000センチストークス、好ましくは2,500セ ンチストークス〜5,500センチストークス、ヒアルロン酸ナトリウムでは20,000 センチストークス〜40,000センチストークスの種々の値をとりうる。そのような 粘度は、該ポリマーを注射または排出(extrusion)により眼内へ導入するのを可 能にするだけでなく、前房内に残留させ（言い換えれば、容易に流出させない） 、その構造の完全性を維持し、そして容易な回収を許容するに十分な粘性でもあ る。さらに、本発明の粘弾性ポリマーは、水溶性であり、時間経過とともに溶出 させることができる。 ５．２．縮瞳剤 本発明は、縮瞳剤を含んでなる組成物を提供する。該縮瞳剤としては、ピロカ ルピン、イソピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、塩酸イソピ ロカルピン、硝酸イソピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、硫酸フ ィゾスチグミン、亜硫酸フィゾスチグミン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオ フェート、塩化アセチルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されるもので はない。好ましい剤は、ピロカルピンおよびイソピロカルピンの化合物ファミリ ーのメンバーである。 本発明の縮瞳剤は、組成物が付与する持続性薬物送達の性質に応じて、中性ま たは荷電したカチオン形態で使用してもよい。前記で列挙したもののうち、塩基 性と考えられる剤としては、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィゾスチグミ ンなど、疎水性と考えられる剤としては、ピロカルピン、イソピロカルピン、フ ィゾスチグミンなど、カチオン性と考えられる剤としては、臭化デメカリウム、 ヨウ化エコチオフェート、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、塩酸イソピロ カルピン、硝酸イソピロカルピン、カルバコール、硫酸フィゾスチグミン、塩化 アセチルコリン、亜硫酸フィゾスチグミンなどが挙げられる。 ５．３．散瞳剤 本発明は、散瞳剤を含んでなる組成物を提供する。該散瞳剤としては、アトロ ピン、硫酸アトロピン、塩酸アトロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルア トロピン、アトロピンハイパードューリック(atropine hyperduric)、アトロピ ンN−オキシド、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタ ミン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、 ヨウ化ヒドロキシアンフェタミン、シクロペントレート、塩酸シクロペントレー ト、ホマトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホ マトロピン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スコポラミン、臭化 メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミンN−オキシド、ト ロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、塩酸トロピカミドなどが挙げられるが、 これらに限定されるものではない。好ましい剤は、アトロピンファミリーおよび フェニレフリンファミリーの化合物のメンバーである。 本発明の散瞳剤は、組成物が付与する持続性薬物送達の性質に応じて、中性ま たは荷電したカチオン形態で使用してもよい。前記で列挙したもののうち、塩基 性と考えられる剤としては、アトロピン、フェニレフリン、ヒドロキシアンフェ タミン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミドなど 、疎水性と考えられる剤としては、アトロピン、フェニレフリン、ヒドロキシア ンフェタミン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミ ドなど、カチオン性と考えられる剤としては、硫酸アトロピン、塩酸アトロピン 、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパードューリ ック(atropine hyperduric)、アトロピンN−オキシド、塩酸フェニレフリン、ヨ ウ化ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸 ヒドロキシアンフェタミン、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン 、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸 スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミ ンN−オキシド、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミドなどが挙げられる。 ５．４．本発明組成物 本発明は、前記の縮瞳または散瞳剤の徐放を付与する組成物であって、該剤の 放出が、（１）イオン（酸−塩基を含む）相互作用、（２）マイクロカプセル、 または（３）コポリマーミセルにより媒介される組成物を提供する。また該組成 物は、前眼房構造の完全性を維持するための手段を提供する。 第１の組の非限定的実施態様で、本発明は、縮瞳または散瞳剤の徐放が、該剤 と粘弾性ポリマーとのイオン相互作用により達成される組成物を提供する。特定 の実施態様では、組成物は、アニオン性粘弾性ポリマーとカチオン性縮瞳または 散瞳剤とを含んでなるものであってもよく、この場合、組成物のカチオン性剤は 、眼内に配置された場合、内因性ナトリウムまたはカリウムイオンあるいは他の 天然に生じるカチオンで置換されることにより放出されうる。１つの特定の非限 定的実施態様では、アニオン性粘弾性ポリマーはヒアルロン酸ナトリウムであっ てもよく、カチオン性剤は散瞳剤である硫酸アトロピンであってもよい。この場 合、組成物の製造では、過剰の硫酸アトロピンをより少量のヒアルロン酸ナトリ ウムの存在下で使用し、ついで透析することにより、硫酸ナトリウム（および重 硫酸塩）を除去する。高純度のアトロピンヒアルロナートを製造するために、こ の工程を何度か繰り返してもよい。もう１つの特定の非限定的実施態様では、ア ニオン性粘弾性ポリマーはコンドロイチン硫酸であってもよく、カチオン性剤は 縮瞳剤であるピロカルピンであってもよく、これらは、コンドロイチン硫酸と塩 酸ピロカルピンとを相互作用させることにより組み合わせてもよい。さらにもう １つの特定の非限定的実施態様では、ヒアルロン酸ナトリウムと塩酸フェニレフ リンとのイオン交換相互作用によりフェニレフリンヒアルロナートを得てもよい 。 第2の関連した組の非限定的実施態様では、本発明は、縮瞳または散瞳剤の徐 放が、該剤と粘弾性ポリマーとのイオン酸−塩基相互作用により達成される組成 物を提供する。特定の実施態様では、組成物は、酸性粘弾性ポリマーと塩基性縮 瞳または散瞳剤とを含んでなるものであってもよく、この場合、組成物がほぼpH 中性の眼環境におかれた場合、存在するカチオンが薬物で置換されることにより 、組成物は縮瞳または散瞳剤の比較的遅い放出を付与する。１つの特定の非限定 的実施態様では、酸性粘弾性ポリマー酸はヒアルロン酸であってもよく、塩基性 剤は散瞳剤であるアトロピンであってもよい。組成物中でこれらの２つの化合物 を組み合わせる場合には、ポリマー性塩であるアトロピンヒアルロナートが生成 しうる。もう１つの特定の非限定的実施態様では、ヒアルロン酸を、塩基性縮瞳 薬であるピロカルピンと、水中５〜50℃の温度範囲（この場合、ピロカルピンは ポリ酸によりプロトン化され、粘弾性ポリマーの塩になる）で相互作用させ、つ い で透析または限外濾過により未反応のピロカルピンを除去してもよい。あるいは 、得られたピロカルピンヒアルロナート組成物をついで滅菌し、用いる適当なpH および浸透圧重量モル濃度に調整してもよいし（例えば、pH範囲は約6.8〜7.8、 好ましくは7.2〜7.4、重量オスモル濃度は285±55mOsm/kg、好ましくは290〜320 mOsm/kgであるが、これらに限定されるものではない）、または、真空中で乾燥 することによりまたは凍結乾燥することにより回収してもよい。さらに別の特定 の非限定的実施態様では、過剰のフェニレフリンを使用することにより、水溶液 中でヒアルロン酸を散瞳剤であるフェニレフリンと相互作用させ、ついで透析し てフェニレフリンヒアルロナートを得てもよい。 前眼房からの縮瞳または散瞳剤の徐放に関する非限定的具体例において、図２ は、310マイクロリットルの眼房水容量および1.5マイクロリットル／分の眼房水 ターンオーバー速度（Schoenwald，1993，“Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery”(Chapter 10)，Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F1.）を用いる３つの代表的な状態を示す。未結合薬 についての単位はモル／リットルで示されており、粘弾性ポリマーについての単 位は当量／リットルの単位で示されており、これにより、いずれかの縮瞳または 散瞳薬と共にいずれかの粘弾性ポリマーが示される。 図２では、曲線Ａは未結合薬を示す。この場合、初期濃度0.0500モル／リット ルは、眼房水のターンオーバー速度により生じた６時間の眼内希釈後に0.0084モ ル／リットルにまで減少する。 図２の曲線Ｂは、未結合薬（粘弾性ポリマーは存在しない）とイオン複合化（ 結合）薬物−粘弾性ポリマーとの組み合わせを示す。この曲線では、粘弾性ポリ マー−薬物複合体は、５×10^-2の推定協同的結合定数を有する（Hayakawaら，19 83，Macromolecules 16:1642）。この値は、ドデシルトリメチルアンモニウムイ オンの親水性カチオンに対してカルボキシメチルセルロース（モデル的アニオン 性粘弾性ポリマーとして）に関して求められた。曲線Ｂから認められるように、 0.0500モル／リットルの未結合薬初期濃度により、眼房水ターンオーバーの6時 間の時点で、0.0340モル／リットルの薬物が前房中に残存する。この最終濃度は 、6時間後に認められた未結合薬の最終濃度の4倍を上回る。 図２の曲線Ｃは、イオン複合化（結合）薬物−粘弾性ポリマーを示し、この場 合、初期濃度の0.100当量／リットル（これは、未結合薬の0.500モル／リットル の平衡初期濃度を与える）は、眼内で６時間持続した後、眼房水のターンオーバ ーにより0.0354モル／リットルに減少する。この最終濃度は、未結合薬の最終濃 度の４倍を越え、曲線Ｂのものより少し大きい。この曲線では、粘弾性ポリマー −薬物複合体は、５×10^-2の推定協同的結合定数を有する（Hayakawaら，1983， Macromolecules 16:1642）。 したがって、図２から認められるように、２つの状態のイオン複合化縮瞳また は散瞳薬／ポリマー複合体は、未結合薬と比べて、時間経過による前眼房内での 薬物徐放効果を明らかに示している。 第３の組の非限定的実施態様では、本発明は、水性媒体に可溶性または膨潤性 、好ましくは生分解性であり、縮瞳または散瞳剤をそれ自体が含むマイクロカプ セルを含んでなる組成物であって、該マイクロカプセルが徐々に溶解し、分解し または膨潤するにつれて時間と共に該剤が溶出されうる組成物を提供する。典型 的には、そのようなマイクロカプセルは、望ましくは、光散乱および視覚障害を 防ぐため、光の波長より小さい。この方法では、マイクロカプセルの形成中に、 選択した剤をマイクロカプセル内に取り込ませる。典型的にはマイクロカプセル の粘度は低いため、前房を維持するために粘弾性ポリマーを加えてもよい。 可溶性マイクロカプセルは、ポリ−DL−ラクチド、ポリ−DL−ラクチド−コ− グリコリドなどの本質的に生分解性のポリマーに由来するものであってもよく、 その乾燥形態のポリマーから、適当な剤を含有するマイクロカプセルを製造して もよい（Clarkeら，1994，Polymer Preprints 35(2):73）。あるいは、可溶性マ イクロカプセルは、pH感受性ポリマーに由来するものであってもよく、この場合 、pH変化によりマイクロカプセルの膨張が生じることがあり、これは徐放性薬物 送達系につながるものである。そのようなpH感受性ポリマーの一例は、ポリ(L) −リシン−アルト−テレフタル酸であり、これは６を越えるpHで膨張する（Maki noら，1994，Polymer Preprints 35:54）。縮瞳または散瞳剤を含有する生分解 性マイクロカプセルは、一定期間後に分解するポリラクチド、ポリラクチド−コ −グリコリドなどのポリマーを用いて製造してもよい。 第４の組の非限定的実施態様では、本発明は、縮瞳または散瞳剤を含む可溶性 コポリマーミセルを含んでなり、該ミセルが親水性および疎水性部分を含み、剤 （その非荷電形態）がコポリマーミセルの疎水性部分に吸収される（Arcaら，19 94，Polymer Preprints 35:71）ことを特徴とする組成物を提供する。平衡時に は、フェニレフリンなどの疎水性薬はコポリマーミセルの内部および外部の両方 に残留することが予想されうる。調製物を前眼房内に配置すると、外部の剤が除 かれるにつれて、内部剤が徐々に放出されるかもしれない。そのようなコポリマ ーミセルは、好ましくは、親水性−疎水性または親水性−疎水性−親水性の性質 を有するものであってもよい。好ましくは、親水性ブロックは、エチレンオキシ ドに由来し、疎水性ブロックはプロピレンオキシドに由来する（エチレンオキシ ド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドブロックコポリマーは、Pluronicま たはPloxamerの商品名で販売されている）。前房構造の完全性を維持するために 、コポリマーミセルを含んでなる組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スなどの粘弾性ポリマーと混合してもよい。 本発明はさらに、複数の縮瞳剤または複数の散瞳剤を含んでなる組成物を提供 する。 組成物中に存在する縮瞳または散瞳剤の量は、所望の治療効果（すなわち、所 望の時間にわたり所望の瞳孔の大きさ）を与える量であってもよい。そのような 量は剤によって種々異なるが、当業者に公知の用量反応関係を用いて容易に決定 しうる。縮瞳または散瞳剤の濃度は、0.001mg/ml〜20mg/ml、好ましくは0.025mg /ml〜10mg/mlの種々の値を取りうる。縮瞳薬が塩化アセチルコリンである１つの 特定の非限定的具体例として、アセチルコリンヒアルロナートおよび塩化アセチ ルコリンの溶液を用いてポリマー／薬物複合体製剤を製造してもよく、この場合 、アセチルコリン濃度は10mg/mlであってもよく、浸透圧重量モル濃度はマンニ トールにより305mosm/kgに調整してもよい。縮瞳剤が塩酸ピロカルピンであるも う１つの特定の非限定的具体例として、ピロカルピンヒアルロナートおよび塩酸 ピロカルピンの溶液を用いてポリマー／薬物複合体製剤を製造してもよく、この 場合、ピロカルピン濃度は１mg/mlであってもよく、浸透圧重量モル濃度はマン ニトールにより305mosm/kgに調整してもよい。散瞳薬である硫酸アトロピンを用 い るさらにもう１つの特定の非限定的具体例として、硫酸アトロピンを含有するア トロピンヒアルロナートの溶液を製造してもよく、この場合、アトロピン濃度は 0.3mg/mlであってもよく、浸透圧重量モル濃度はマンニトールにより305mosm/kg に調整してもよい。この段落の前記の各具体例では、カチオン性薬物を、滅菌水 中でポリマー−薬物複合体と混合してもよく、ついで中性剤であるマンニトール を用いて浸透圧重量モル濃度を調整してもよい。 眼科学的手術中には前眼房の浸透圧重量モル濃度を維持することが重要である ため、本発明の組成物は、それらの眼内への導入により前房の浸透圧重量モル濃 度が不利に変化しないような浸透圧重量モル濃度を示すのが好ましい。前房の天 然含有物の浸透圧重量モル濃度は、301〜305mosm/kgと報告されている（Geigy S cientific Tables,第1巻，C．Lentner 編，第8版，1981，Basle，Switzerland） 。粘弾性ポリマー薬物イオン複合体の浸透圧重量モル濃度は、塩形態の過剰な薬 物により（例えば、塩化フェニレフリンの3.0％溶液は、0.9重量％NaCl溶液と等 張である）、あるいはグリセリン（その2.6重量％溶液が0.9重量％NaCl溶液と等 張である）又はマンニトール（その5.07％溶液が0.9重量％NaCl溶液と等張であ る）などの中性剤の溶液によりまたはそれと組み合わせることにより維持しうる 。ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどを含有していても よい通常の等張溶液を用いると、そのようなイオンがイオン複合化薬物と早く置 換しすぎて、それを溶液中に放出させることがあり、ポリマー−薬物平衡を再調 整するためには、過剰のカチオン性薬物を加えることが必要かもしれない。本発 明の好ましい実施態様では、組成物の浸透圧重量モル濃度は約280から340mOsm/k gの間、好ましくは約280〜340mOsm/kgであってもよい。 前眼房構造の完全性を維持するためには、本発明の組成物は、外科的操作中に 該房の崩壊を防ぐのに十分な程度に粘性でなければならない。しかしながら、組 成物は、それを注射または排出(extrusion)により前房内へ導入し、そして外科 的処理の終了時にそれを除去する（例えば、洗浄により）のが十分可能な程度に 流動性であるべきでもある。したがって、本発明の組成物の粘度は、1,000〜60, 000 センチストークス、好ましくは2,500〜40,000センチストークスである。粘 弾性ポリマーを用いる場合には、粘弾性ポリマーの濃度は、好ましくは、水溶液 （好ましくは等張溶液）中で約10mg/ml〜30mg/mlである。 ５．５．本発明組成物の使用方法 本発明の組成物は、包内および包外手術および瘻管処理を含む瞳孔を拡張させ ながら行うのが望ましい処理、並びに硝子体／角膜癒着の外科的分離、虹彩／角 膜癒着の分離、有水晶体屈折(phakic refractive)インプラントおよび二次的無 水晶体(secondary aphakic)インプラントの配置などの前区手術を含む瞳孔を縮 瞳させながら行うのが望ましい処理など、種々の眼科学的外科処理中に使用する 場合に特に有用である。 例えば、本発明の散瞳剤を含んでなる組成物は、局所または球後麻酔下で行う 標準的な包外白内障手術で使用してもよいが、これらに限定されるものではない 。球後麻酔は、虹彩を拡張または収縮点眼剤に対してある程度より感受性にする 傾向がある（スターリングの法則）ことに注意すべきである。ついで、適当な包 切開の前および／または後に、本発明の散瞳組成物を前房内へ注射してもよい。 ついで、白内障の洗浄、吸引、圧出または水晶体超音波吸引を行ってもよい。つ いで、インプラントを挿入してもよいし、残留散瞳粘性物質を眼から洗浄しても よい。そのような処理において、本発明の組成物は、水晶体の摘出およびインプ ラント配置に有用と考えられる。 もう１つの非限定的具体例では、本発明の縮瞳組成物は、標準的な近視屈折イ ンプラント配置処理において使用してもよい。穿刺術を行った後、縮瞳組成物を 前房内へ注射してもよい。ついで、侵入切開を行ってもよく、インプラントを配 置してもよく、創傷を縫合してもよく、そして粘性縮瞳組成物を眼から洗浄して もよい。 本発明の組成物を用いることにより、いくつかの利点が得られる。まず第１に 、本発明は、眼科学的手術で有用な機械的活性および薬学的活性を共に同時に付 与しうる組成物を提供する。第２に、本発明の組成物を使用することにより、手 術中に縮瞳または散瞳剤の徐放性を付与する手段に関して長く渇望されていた課 題が満足されうる。第３に、本発明の組成物は、縮瞳剤を含まない粘弾性溶液の 使用に伴う眼内圧の上昇を予防または抑制しうる。第４に、本発明の組成物の用 途を用いることにより、手術直後の段階で瞳孔の拡張を維持して、虹彩後または 虹 彩前癒着を予防しうる。 さらに、房の喪失および低張を伴う通常の手術中には、虹彩の正常状態および 機能の喪失が生じる。本発明の粘性組成物は、房およびある程度の眼内圧を維持 し、延長された期間、虹彩と接触するため、房の維持、虹彩の正常状態および反 応の強化、および薬物送達が同時に達成されるように貯蔵効果（reservoir effe ct）が確立される。さらに、縮瞳が望ましい場合には特に、縮瞳剤の長期効果に より、粘弾性物質の昇圧潜在能が減弱しうる。 本明細書には種々の刊行物を引用しているが、その全体を出典明示により本明 細書の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 31/74 31/74 31/765 31/765 45/00 45/00 47/30 47/30 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ガリン，マイルズ，エー. アメリカ合衆国 10016 ニューヨーク州, ニューヨーク，サーティー−セブンス ス トリート 345 イー. (72)発明者 サラモン，ジョセフ，シー. アメリカ合衆国 33496 フロリダ州，ボ カ レイトン，クイーンフェリー サーク ル 7075 (72)発明者 イスラエル，スタンレー，シー. アメリカ合衆国 01741 マサチューセッ ツ州，カーライル，ウェスト ストリート 675

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．酸性粘弾性ポリマーと、縮瞳剤および散瞳剤よりなる群から選ばれる塩基 性剤とを含んでなる、眼科学的手術で用いる組成物。 ２．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸であり、剤がアトロピンである、請求項１ に記載の組成物。 ３．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸であり、剤がピロカルピンである、請求項 １に記載の組成物。 ４．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸であり、剤がフェニレフリンである、請求 項１に記載の組成物。 ５．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸であり、剤がイソピロカルピンである、請 求項１に記載の組成物。 ６．粘弾性ポリマーおよび剤が複合体中に含まれており、該複合体がアセチル コリンヒアルロナートである、請求項１に記載の組成物。 ７．アニオン性粘弾性ポリマーと、縮瞳剤および散瞳剤よりなる群から選ばれ るカチオン性剤とを含んでなる、眼科学的手術で用いる組成物。 ８．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであり、剤が硫酸アトロピンで ある、請求項７に記載の組成物。 ９．粘弾性ポリマーがコンドロイチン硫酸であり、剤が塩酸ピロカルピンであ る、請求項７に記載の組成物。 10．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであり、剤が塩酸フェニレフリ ンである、請求項７に記載の組成物。 11．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであり、剤が塩化アセチルコリ ンである、請求項７に記載の組成物。 12．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであり、剤が塩酸ピロカルピン である、請求項７に記載の組成物。 13．粘弾性ポリマーがヒアルロン酸ナトリウムであり、剤が塩酸イソピロカル ピンである、請求項７に記載の組成物。 14．縮瞳剤および散瞳剤よりなる群から選ばれる剤を含む生分解性マイクロカ プセルを含んでなる、眼科学的手術で用いる組成物。 15．マイクロカプセルがポリラクチドよりなる、請求項14に記載の組成物。 16．マイクロカプセルがコ−ポリ（ラクチドグリコリド）よりなる、請求項14 に記載の組成物。 17．さらに粘弾性ポリマーを含んでなる、請求項14に記載の組成物。 18．縮瞳剤および散瞳剤よりなる群から選ばれる剤を含む可溶性コポリマーミ セルを含んでなり、該ミセルが親水性および疎水性部分を含み、該剤がコポリマ ーミセルの疎水性部分に吸収されることを特徴とする、眼科学的手術で用いる組 成物。 19．ミセルが、エチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドブ ロックコポリマーを含んでなる、請求項18に記載の組成物。 20．ミセルがさらにフェニレフリンを含んでなる、請求項19に記載の組成物。 21．さらに粘弾性ポリマーを含んでなる、請求項18に記載の組成物。 22．請求項１に記載の組成物を投与することを含んでなる、所望の瞳孔の大き さを同時に維持しながら、手術中に前眼房構造の完全性を維持する方法。 23．請求項７に記載の組成物を投与することを含んでなる、所望の瞳孔の大き さを同時に維持しながら、手術中に前眼房構造の完全性を維持する方法。 24．請求項14に記載の組成物を投与することを含んでなる、所望の瞳孔の大き さを同時に維持しながら、手術中に前眼房構造の完全性を維持する方法。 25．請求項18に記載の組成物を投与することを含んでなる、所望の瞳孔の大き さを同時に維持しながら、手術中に前眼房構造の完全性を維持する方法。