CZ326497A3

CZ326497A3 - Kompozice použitelná v oční chirurgii

Info

Publication number: CZ326497A3
Application number: CZ973264A
Authority: CZ
Inventors: Joseph C. Salamone; Miles A. Galin; Stanley C. Israel
Original assignee: Miles A. Galin; Joseph C. Salamone; Stanley C. Israel
Priority date: 1995-04-18
Filing date: 1996-04-18
Publication date: 1998-09-16
Also published as: GEP20002231B; PL322820A1; MX9708043A; US5965152A; US5759532A; AP9701099A0; NO974808L; CA2216417A1; AU5555796A; EE9700286A; CN1181703A; ES2116950T1; BR9608441A; EA000790B1; IS4572A; DE822822T1; NZ306875A; EA199700286A1; CA2216417C; EP0822822A4

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic, obsahujících viskoelastický polymer a miotické nebo mydriatické činidlo, které udržují strukturní integritu přední komory oka v průběhu oční operace, čímž chrání tkáně, které tvoří a spojují segment přední komory před možným poškozením a současně poskytují trvalou dodávku miotického nebo mydriatického činidla. Vynález rovněž poskytuje kompozice, u kterých je trvalé uvolňování miotického nebo mydriatického činidla zprostředkováno mikrokapslemi nebo kopolymerními micelami.

Dosavadní stav techniky

Udržení integrity anatomických složek oka usnadňují manipulace prováděné v oční chirurgii na malých plochách, které vyžadují soustředění a obezřetnost.

Jednou složkou, která musí být kontrolována, je přední komora oka. Jak ukazuje obrázek 1, přední komora se nachází mezi rohovkou a duhovkou. Přímo za duhovkou je čočka, která je vložena mezi přední oční komorou a větší sklivcovou komorou, vyplněnou sklivcovým mokem. Udržení strukturní integrity přední oční komory minimalizuje riziko poškození endotelu a/nebo duhovky v průběhu chirurgického zákroku. Zavedení viskoelastických materiálů, například hyaluronátu sodného, chondroitin-sulfátu, hydroxypropyl-methylcelulózy a methylcelulozy, do přední oční komory zabraňuje zhroucení komory během chirurgického zákroku.

• · • · .:.. ..· ·· ·· ··

Další složkou, která by měla být kontrolována, je velikost panenky. Během operace očního zákalu je žádoucí, aby byla oční panenka roztažena, čímž se zjednoduší přístup k čočce a usnadní zavedení implantátu zadní komory. Pro tyto účely se používá celá řada mydriatických účinných látek, například atropin (cholinergické blokační činidlo), fenylefrin (adrenergický stimulátor) a prostaglandinové inhibitory, které se podávají převážně externí aplikací.

Na druhou stranu při implantaci odrazových implantátů a sekundárních afakických implantátů je žádoucí zmenšení panenky, které sníží poškození duhovky, vyloučí srůst duhovky s rohovkou, zabrání zřasení očního svalu a usnadní správné uložení implantátu. Pro tyto účely se používá externě aplikovaný pilokarpin a karbachol (cholinergické stimulátory) a fisostigmin, demekarium-bromid, echothiofátjodid a isofluorfát (cholinesterázové inhibitory).

Nicméně v průběhu chirurgického zákroku a při otevření oka se účinnost topické medikace snižuje. Rozředění a vyplavení znemožňuje dlouhodobé působení vysoké dávky účinné látky. Tkni přímé zavedení miotických látek neposkytuje dlouhodobé účinky a často vyžaduje častou a opakovanou aplikaci účinné látky do oka.

Dřívější pokusy dosáhnout dlouhodobého udržení určité hladiny účinné látky používaly technologii trvalé dopravy účinné látky pomocí systémového nebo transdermálního podání, nebo umístění biologicky erodujícího zařízení pro dodávku účinné látky vně oka. Tyto metody se používaly zejména pro kontrolu vnitroočního tlaku u pacientů trpících zeleným očním zákalem. Do současné doby však nebyl navržen způsob, který by kombinoval vytrvalou dodávku mydriatické

nebo miotické účinné látky spolu s udržením strukturní integrity přední oční komory.

Podstata vynálezu

Vynález se týká kompozic, které lze použít pro udržení strukturní integrity přední oční komory a pro poskytnutí vytrvalého uvolňování miotické nebo mydriatické účinné látky. V různých provedeních vynálezu kompozice podle vynálezu obsahují viskoelastický polymer, přičemž vytrvalé uvolňování miotické nebo mydriatické účinné látky je zprostředkováno iontovými interakcemi. U dalších provedení vynálezu je vytrvalé uvolňování miotické nebo mydriatické účinné látky zprostředkováno mikrokapslemi nebo kopolymerovými micelami. U určitých provedení mohou být kompozice podle vynálezu použity jak pro rychlé uvolnění miotické nebo mydriatické účinné látky, tak pro pomalé uvolnění, přičemž v obou případech se jedná o uvolňování vytrvalé.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 znázorňuje obr. 501 z anatomie „Anatomy elemente, 1978, Lea a Fibiger, Philadelphia;

obr. 2 znázorňuje zřeďovací účinek miotických nebo mydriatických účinných látek v přední oční komoře, způsobený normální výměnou komorové vody v přítomnosti nebo nepřítomnosti komplexu, tvořeného viskoelastickým polymerem a účinnou látkou; křivka A reprezentuje nenavázanou účinnou látku = 0,0500 mol/1 ve fyziologickém solném roztoku;

• · • · • · • · · • · křivka B reprezentuje nenavázanou účinnou látku = 0,025 mol/1 plus komplex viskoelastického polymeru a účinné látky = 0,0500 ekviv./l ve fyziologickém solném roztoku; a křivka C reprezentuje komplex viskoelastického polymeru a účinné látky = 0,100 ekv./l ve fyziologickém solném roztoku.

Podrobný popis vynálezu je z důvodu přehlednosti rozčleněn do následujících sekcí:

(1) viskoelastické polymery;

(2) miotická činidla;

(3) mydriatická činidla;

(4) kompozice podle vynálezu; a (5) způsoby použití kompozic podle vynálezu.

(1) Viskoelastické polymery

Vynález poskytuje kompozice obsahující viskoelastické polymery, které zahrnují neomezujícím způsobem aniontové viskoelastické polymery, například kyselinu hyaluronovou (hyaluronát), chondroitin-sulfát, dermatan-sulfát, karboxymethylcelulózu, heparin-sulfát, keratan-sulfát, karboxymethylhydroxypropylcelulózu, karboxymethylhydroxyethylcelulózu, sulfátovou celulózu, fosfátovou celulózu, karboxymethylguar, karboxymethylhydroxypropylguar, karboxymethylhydroxyethylguar, xantanovou gumu, karagén, aniontové polysacharidy, aniontové proteiny a polypeptidy, aniontové polyakrylamidy, aniontové poly-N-vinylpyrrollidony, aniontový polydímethyl-akrylamíd, polymery a kopolymery kyseliny 2-akrylamido-2-methylpropansulfonové, akrylovou kyselinu a metakrylovou kyselinu. Výše jmenované sloučeniny • ♦

• · · · • ·

mohou ve své neionizované formě působit jako kyselinové polymery a ve svých ionizovaných formách jako polymerni anionty.

Viskoelastické polymery podle vynálezu mají molekulovou hmotnost 50 000 až 8 000 000 daltonů v závislosti na konkrétním zvoleném polymeru. Průměrná molekulová hmotnost 1 000 000 až 5 000 000 daltonů se zpravidla například používá pro hyaluronát sodný, zatímco pro hydroxypropylmethylcelulózu se zpravidla používá průměrná molekulová hmotnost větší než 80 000 daltonů. Koncentrace viskoelastického polymeru se může pohybovat od 1 mg/ml do 60 mg/ml a výhodně od 5 mg/ml do 30 mg/ml.

Viskozita viskoelastického

000 centistoků do polymeru může ležet v rozmezí od

000 centistoků a výhodně od

500 centistoků do

500 centistoků propylmethylcelulózu

000 centistoků od

000 pro hydroxycentistoků do hyaluronát nejen že umožňují nebo extruzi, ale sodný.

do oka pomocí injekce viskózní,

Tyto viskozity aby zůstaly nevyplaví), j eho snadné se snadno pro zavedení polymeru navíc jsou natolik uvnitř přední oční komory (tzn., že udržovaly její strukturní integritu a umožnily odsátí. Navíc viskoelastické polymery podle vynálezu jsou vodou rozpustné a mohou být časem eluovány.

(2) Miotická činidla

Vynález poskytuje kompozice obsahující miotická činidla, která zahrnují neomezujícím způsobem pilokarpin, isopilokarpin, pilokarpin-hydrochlorid, pilokarpin-nitrát, isopilokarpin-hydrochlorid, isopilokarpin-nitrát, karbachol, fyzostigmin, fyzostigmin-sulfát, fyzostigmin• · • · • · .z

sulfid, demekarium-bromid, ekothiofát-jodid a acetylcholinchlorid. Výhodnými činidly jsou členi pilokarpinové a isopilokarpinové rodiny sloučenin.

Miotická činidla podle vynálezu lze použít buď v neutrální, nebo nábojem opatřené kationtové formě v závislosti na povaze vytrvalé dodávky účinné látky, pro kterou má být kompozice určena. Za základní činidlo lze považovat pilokarpin, isopilokarpin a fyzostigmin. Za hydrofilní činidla lze považovat rovněž pilokarpin, isopilokarpin a fyzostigmin; a za kationtová činidla lze považovat demekarium-bromid, ekothiofát-jodid, pilokarpinhydrochlorid, pilokarpin-nitrát, isopilokarpinhydrochlorid, isopilokarpin-nitrát, karbachol, fyzostigminsulfát, acetylcholin-chlorid a fyzostigmin-sulfid.

(3) Mydriatická činidla

Vynález poskytuje kompozice obsahující mydriatická činidla, která zahrnuji neomezujícím způsobem atropin, atropin-sulfát, atropin-hydrochlorid, atropin-methylbromid, atropin-methylnitrát, hyperdurický atropin, atropin N-oxid, fenylefrin, fenylefrin-hydrochlorid, hydroxyamfetamin, hydroxyamfe-tamin-hydrobromid, hydroxyamfetaminhydrochlorid, hydroxy-amfetamin-j odid, cyklopentolát, cyklopentoláthydrochlorid, homatropin, homatropinhydrobromid, homatropin-hydrochlorid, homatropinmethylbromid, skopolamin, skopolamin-hydrobromid, skopolamin-hydrochlrid, skopolamin-methylbromid, skopolamin-methylnitrát, skopolamin N-oxid, tropikamid, tropikamid-hydrobromid a tropikamid-hydrochlorid. Výhodnými • · .ί

činidly jsou členi atropinové rodiny a fenylefrinové rodiny sloučenin.

Mydriatická činidla podle vynálezu lze použít buď v neutrální formě, nebo nábojem opatřené kationtové formě v závislosti na povaze vytrvalé dodávky účinné látky, pro kterou je kompozice určena. Z výše uvedeného seznamu lze za bazická činidla považovat atropin, fenylefrin, hydroxyamfetamin, cyklopentolát, homatropin, skopolamin a tropikamid; za hydrofobni činidla lze považovat atropin, fenylefrin, hydroxyamfetamin, cyklopentolát, homatropin, skopolamin a tropikamid; a za kationtová činidla lze považovat atropin-sulfát, atropin-hydrochlorid, atropin methylbromid, atropin-methylnitrát, hyperdurický atropin, atropin N-oxid, fenylefrin-hydrochlorid, hydroxyamfetaminj odid, hydroxyamfetamin-hydrobromid, cyklopentoláthydrochlorid, homatropin-hydrobromid, homatropinhydrochlorid, homatropin methylbromid, skopolaminhydrobromid, skopolamin-hydrochlorid, skopolaminmethylbromid, skopolamin-methylnitrát, skopolamin N-oxid, tropikamid a tropikamid-hydrobromid.

(4) Kompozice podle vynálezu

Vynález poskytuje kompozice, které umožňují vytrvalé uvolňování výše popsaných miotických nebo mydriatických činidel a ve kterých je uvolňování činidla zprostředkováno (1) iontovými (včetně kyselino-bazických) interakcemi;

(2) mikrokapslemi; nebo (3) kopolymerovými micelami. Kompozice podle vynálezu rovněž poskytuji prostředek pro udržení strukturní integrity přední očni komory.

• ·

V první sadě neomezujících provedení vynález poskytuje kompozice, ve kterých se vytrvalého uvolňování miotického nebo mydriatického činidla dosahuje pomocí iontových interakcí mezi činidlem a viskoelastickým polymerem. U určitých provedeni může kompozice obsahovat aniontový viskoelastický polymer a kationtové miotické nebo mydriatické činidlo, které se, pokud se kompozice podle vynálezu aplikuje do oka, může uvolňovat vytěsněním endogenními sodnými nebo draselnými ionty, nebo dalšími, přirozeně se vyskytujícími, kationty. V konkrétním neomezujícím provedení může být aniontovou viskoelastickou polymerní kyselinou hyaluronát sodný a kationtovým činidlem může být mydriatické činidlo atropin-sulfát, přičemž při přípravě kompozice se síran sodný (a hydrogensíran) odstraní použitím přebytku atropin-sulfátu v přítomnosti menšího množství hyaluronátu sodného a následnou dialýzou. Vysoce čistý atropin-hyaluronát lze připravit několikerým opakováním tohoto procesu. U dalšího specifického neomezujícího provedení může být aniontovým viskoelastickým polymerem chondroitin-sulfát a kationtovým činidlem může být miotické činidlo pilokarpin, který lze získat reakcí chondroitin-sulfátu sodného s pilokarpin-hydrochloridem. U ještě dalšího specifického neomezujícího provedení lze iontoměničovou interakcí mezi hyaluronátem sodným a fenylefrinhydro-chloridem získat fenyefrin-hyaluronát.

V druhé odvozené sadě neomezujících provedení vynález poskytuje kompozice, ve kterých se vytrvalého uvolňování miotického nebo mydriatického činidla dosahuje pomocí iontových kyselino-bazických interakcí mezi činidlem a viskoelastickým polymerem. U určitých provedení může kompozice podle vynálezu obsahovat kyselinový viskoelastický polymer a bazické miotické nebo mydriatické • · • · » · • · • · • · · ♦ · • 4 · • · · • · · • · · · · · činidlo. V tomto případě pokud se kompozice umístí do prostředí oka s přibližně neutrálním pH, potom umožní relativně pomalé uvolňování miotického nebo mydriatického činidla iontovým vytěsněním účinné látky z existujících kationtů. U jednoho konkrétního neomezujícího provedení může být kyselinovou viskoelastickou polymerni kyselinou kyselina hyaluronová a bazickým činidlem může být mydriatické činidlo atropin. Pokud se tyto dvě sloučeniny v kompozici sloučí, může vzniknout polymerni sůl atropinhyaluronát. U dalšího specifického neomezujícího provedení může hyaluronová kyselina vzájemně reagovat s bazickou miotickou účinnou látkou, pilokarpinem, ve vodě při teplotě 5 až 50°C (pilokarpin se protonizuje polymerni kyselinou a přejde na sůl viskoelastického polymeru), přičemž následná dialýza nebo mikrotitrace odstraní nezreagovaný pilokarpin. Výsledná kompozice na bázi pilokarpin-hyaluronátu může být následně sterilizována a může se upravit i její pH hodnota a osmolalita (například se pH hodnota může pohybovat v rozmezí přibližně od 6,8 do 7,8, výhodně v rozmezí od 7,2 do 7,4 a hodnota osmolality je 285 ± 55 mOsm/kg, a výhodně se pohybuje v rozmezí od 290 do 320 mOsm/kg) nebo může být izolována sušením ve vakuu nebo lyofilizací. U ještě dalšího konkrétního neomezujícího provedení vynálezu může kyselina hyaluronová reagovat s mydriatickým činidlem fenylefrinem ve vodném roztoku, kdy se použije fenylefrin v přebytku za vzniku fenylefrin-hyaluronátu, přičemž zbývající fenylefrin se z produktu odstraní dialýzou.

Obrázek 2 znázorňuje tři reprezentativní příklady vytrvalého uvolňování miotického nebo mydriatického činidla z přední oční komory za následujících podmínek. Objem komorové vody je 310 μΐ a rychlost výměny komorové vody

1,5 μΐ/min (Schoenwald, 1993, „Pharmacokinetics in Ocular • λ • · • · · · • · · • · · · · • · ·<»· ·· • · .ί

Drug Delivery (kapitola 10) v Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, lne., Boča Raton, FI.). Hodnoty nenavázané účinné látky jsou uváděny v molech na litr a hodnoty viskoelastických polymerů jsou uváděny jako ekvivalenty na litr. Tyto hodnoty popisují libovolný komplex viskoelastického polymeru a libovolné miotické nebo mydriatické účinné látky.

Křivka A na obr. 2 reprezentuje nenavázanou účinnou látku, jejíž koncentrace se v důsledku výměny komorové vody po šesti hodinách v oku snížila z počáteční koncentrace 0,0500 mol/1 na 0,0084 mol/1.

Křivka B na obr. 2 reprezentuje kombinaci nenavázané účinné látky (absence viskoelastického polymeru) a iontově navázaného polymeru.

komplexu účinné látky a viskoelastického

Tato křivka má předpokládanou konstantu vzáj emného vazebného spolupůsobení 5 x 10^-2 (Hayakawa a kol., 1993, Macromolecules 16:1642). Tato hodnota byla stanovena pro karboxymethylcelulózu (jako model aniontového viskoelastického polymeru) a hydrofilní kationt dodecyltrimethylamoniového iontu. Z křivky B je patrné, že počáteční koncentrace nenavázané účinné látky 0,0500 mol/1 klesla po šesti hodinách v důsledku výměny komorové vody v přední oční komoře na 0,0340 mol/1. Tato konečná koncentrace je více než čtyřikrát vyšší než koncentrace nenavázané účinné látky po šesti hodinách pozorování.

Křivka C na obr. 2 reprezentuje iontově navázaný komplex účinné látky a viskoelastického polymeru, u kterého se počáteční koncentrace 0,100 ekviv./l (produkující rovnovážnou počáteční koncentraci 0,500 mol/1 nenavázané účinné látky) redukuje po šesti hodinách přítomnosti v oku v důsledku výměny komorové vody na 0,0354 mol/1. Tato • · • · * · konečná koncentrace je více než čtyřikrát vyšší než konečná koncentrace nenavázané účinné látky a dokonce o něco vyšší, než v případě křivky B. Na této křivce má komplex viskoelastického polymeru a účinné látky předpokládanou konstantu vzájemného vazebného spolupůsobení 5 x 10²(Hayakawa a kol., 1993, Macromolecules 16:1642).

Takže z obrázku 2 je patrné, že dva příklady iontově navázaného komplexu miotické nebo mydriatické účinné látky a polymeru zcela zřejmě demonstrují účinky vytrvalého uvolňování účinné látky v přední oční komoře, v porovnání s nenavázanou účinnou látkou.

Ve třetí sadě neomezujících provedení vynález poskytuje kompozice obsahující mikrokapsle, které jsou rozpustné nebo mají schopnost bobtnat ve vodném prostředí, a které jsou výhodně biologicky rozložitelné. Tyto mikrokapsle obsahují miotické nebo mydriatické činidlo, které může být časem, při pozvolném rozpouštění desintegrování nebo bobtnání mikrokapsle, vyplavováno. Zpravidla je žádoucí, aby byly tyto mikrokapsle menší než vlnová délka světla a nezpůsobovaly tak rozptyl světla a vadné vidění. U tohoto postupu se zvolené činidlo zabuduje do mikrokapsle během výroby této mikrokapsle. Protože viskozita mikrokapslí je zpravidla nízká, je třeba je doplnit viskoelastickým polymerem, který udrží přední oční komoru.

Rozpustné mikrokapsle mohou být odvozeny z inherentně biologicky degradovatelných polymerů, například poly-DLlaktidu nebo kopolymeru DL-laktidu a glykolidu, které mohou být v suché formě zabudovány do mikrokapslí, obsahujících příslušné činidlo (Clarke a kol., 1994, Polymer Preprints 35(2):73). Alternativně mohou být mikrokapsle odvozeny z • · ·· ·· ·· ·· • ♦· · · · · _Λ • · · · ···· • · · · · · ·· • · · · · ···· ·· ·· ·· polymerů citlivých na pH, u kterých změna pH způsobí expanzi mikrokapsle vedoucí k vytrvalému uvolňováni účinné látky. Příkladem takových pH-senzitivních polymerů je póly(L)-lysin-alt-tereftalová kyselina, která při pH hodnotách vyšších než 6 expanduje (Makino a kol., 1994, Polymer Preprints, 35: 54). Biologicky degradovatelné mikrokapsle, obsahující miotické nebo mydriatické činidlo, mohou být připraveny za použití polymeru, například polylaktidu nebo kopolymeru laktidu a glykolidu, které se po čase rozkládají.

Ve čtvrté sadě neomezujících provedení vynález poskytuje kompozice, které obsahují rozpustné kopolymerní micely, obsahující hydrofilní a hydrofobní část, a činidlo (ve své nezměněné formě) je absorbováno v hydrofobní části kopolymerní micely (Area a kol., 1994, Polymer Preprints 35: 71) . Dá se očekávat, že při rovnovážném stavu bude hydrofobní účinná látka, například fenylefrin, spočívat jak uvnitř, tak vně kopolymerní micely. Jakmile se přípravek umístí do přední oční komory, čímž se odstraní vnější činidlo, může dojít k pomalému uvolňování vnitřního činidla. Tyto kopolymerní micely mohou mít výhodně hydrofilně-hydrofobní nebo hydrofilně-hydrofobně-hydrofilní charakter. Hydrofilní bloky se výhodně odvodí z ethyloxidu a hydrofobní bloky se odvodí z propylenoxidu (ethylenoxidpropylenoxid-ethylenoxidové blokové kopolymery se prodávají pod obchodním označením Pluronic nebo Ploxamer). Kompozice, obsahující kopolymerní micely, lze smísit s viskoelastickým polymerem, například s hydroxypropyl-methylcelulózou, jejichž úkolem je udržet strukturní integritu přední oční komory.

Vynález dále poskytuje kompozice, obsahující množinu miotických činidel nebo množinu mydriatických činidel.

Množství miotického nebo mydriatického činidla, které je přítomno v kompozici, může být množství, které poskytne požadovaný terapeutický účinek; tzn. požadovanou velikost panenky po požadovaně dlouhý časový interval. Tato množství se budou pro jednotlivá konkrétní činidla lišit, ale lze je snadno určit za použití odborníkům v daném oboru dobře známého vztahu dávka-odezva. Koncentrace miotického nebo mydriatického činidla se může pohybovat v rozmezí od 0,001 mg/ml do 20 mg/ml a výhodně od 0,025 mg/ml do 10 mg/ml. Jako jeden specifický, neomezující příklad, ve kterém je miotickou účinnou látkou acetylcholin-chlorid, může být formulace komplexu tvořeného polymerem a účinnou složkou připravena za použití roztoku acetylcholin-chloridu a acetylcholin-hyaluronátu, kde koncentrace acetylcholinu může dosahovat 10 mg/ml a osmolalita může být pomocí manitolu nastavena na 305 mOsm/kg. Jako další specifický neomezující příklad, ve kterém je miotickým činidlem pilokarpin-hydrochlorid, lze formulaci komplexu tvořeného polymerem a účinnou složkou připravit za použití roztoku pilokarpin-hydrochloridu a pilokarpin-hyaluronátu kde koncentrace pilokarpinu může dosahovat 1 mg/ml a osmolalita může být pomocí manitolu nastavena na 305 mOsm/kg. Jako ještě další specifický neomezující příklad, ve kterém je mydriatickým činidlem atropin-sulfát, lze formulaci komplexu, tvořeného polymerem a účinnou složkou, připravit za použití roztoku atropin-hyaluronátu a atropin-sulfátu, kde koncentrace atropinu může dosahovat 0,3 mg/ml a osmolalita může být pomocí manitolu nastavena na 305 mOsm/kg. V každém z předcházejících příkladů tohoto odstavce může být kationtová účinná látka smísena s • · β ·

• · · · · · · ·« · · ···· • ····· ·· · _t · · · · · ···· ·· ·· · · komplexem polymeru a účinné látky ve sterilní vodě a osmolalitu lze následně nastavit za použití neutrálního činidla, jakým je manitol.

Protože je důležité v průběhu očního chirurgického zákroku udržet osmolalitu přední oční komory, vykazují výhodně kompozice podle vynálezu takovou osmolalitu, která při zavedení těchto kompozic do oka neovlivní nežádoucím způsobem osmolalitu přední oční komory. Osmolalita přirozeného obsahu přední oční komory se pohybuje v rozmezí od 301 do 305 mOsm/kg (Geigy Scientific Tables, sv. 1, vyd. C. Lentner, 8. vydání, 1981, Basle, Švýcarsko). Osmolalita iontového komplexu viskoelastického polymeru a účinné látky může být udržována přebytkem účinné látky ve své solné formě (například 3,0% roztok fenylefrin-chloridu je isotonický, v porovnání s 0,9 hm.% NaCl roztokem). V solné formě může být rovněž udržován roztokem neutrálního činidla, například glycerinu (kdy je 2,6 hm.% roztok isotonický, v porovnání s 0,9 hm.% NaCl roztokem) nebo manitolu (5,07% roztok isotonický v porovnání s 0,9 hm.% NaCl roztokem), nebo v kombinaci s tímto neutrálním činidlem. Pokud se použijí tradiční isotonické roztoky, které mohou obsahovat sodné ionty, draselné ionty, vápenaté ionty atd., potom mohou tyto ionty vytěsnit ionty navázanou účinnou látku a uvolnit ji do roztoku, přičemž může být žádoucí, pro opakované nastavení rovnováhy polymeru a účinné látky, přidání přebytku kationtové účinné látky. U výhodných provedení podle vynálezu se může osmolalita kompozic pohybovat přibližně v rozmezí od 280 do 340 mOsm/kg a výhodně přibližně v rozmezí od 280 do 340 mOsm/kg.

• · • · • ·

« ·

Aby se udržela strukturní integrita přední oční komory, musí být kompozice podle vynálezu dostatečně viskózni na to, aby zabránila zhrouceni komory v průběhu chirurgického zákroku. Tyto kompozice by však měly být rovněž dostatečně tekuté, aby mohly být zavedeny do přední komory injektováním nebo extruzí a rovněž aby mohly být odstraněny (například výplachem) na závěr chirurgického zákroku. Viskozita kompozice podle vynálezu se tedy pohybuje v rozmezí od 1 000 do 6 000 centistoků a výhodně od 2 500 do 40 000 centistoků. Pokud se použijí viskoelastické polymery, potom se jejich koncentrace pohybují výhodně v rozmezí přibližně od 10 mg/ml do 30 mg/ml ve vodném (výhodně isotonickém) roztoku.

(5) Způsoby použiti kompozice podle vynálezu

Kompozice podle vynálezu jsou použitelné zejména pokud se použiji v průběhu očních chirurgických zákroků, například zákroků, které vyžadují rozšíření zornice, například intrakapsulární a extrakapsulární chirurgiké zákroky a fistulizující postupy a postupy, vyžadující zúžení panenky, například operace segmentů přední oční komory, zejména chirurgická separace sklivco-rohovkové adheze, separace duhovko-rohovkové adheze a zavedení fakických refrakčních implantátů a sekundárních afakických implantátů.

Kompozice podle vynálezu, obsahující mydriatické činidlo, mohou být například použity při standardní extrakapsulární operaci očního zákalu, které se provádí za topické nebo retrobulbární anestezie. Je třeba uvést, že retrobulbární anestezie má tendenci činit duhovku poněkud • · • · • ·

citlivější na zužující se nebo rozšiřující se kapky (Starling's Law). Mydriatická kompozice podle vynálezu může být následně injektována do přední oční komory před a/nebo po příslušné kapsulotomii. Následně může být provedena irigace, aspirace, exprese nebo fakoemulzifikace. Potom může být zaveden implantát a zbývající mydriatický viskózní materiál může být vypláchnut z oka. U těchto procedur může kompozice podle vynálezu napomáhat extrakci čočky a umístění implantátu.

Miotické kompozice podle vynálezu mohou být rovněž použity při standardních postupech zavádění myopického refrakčního implantátu. Po provedení paracentézy se může do přední oční komory injektovat miotická kompozice. Po zpřístupnění může být zaveden implantát, rána může být sešita a viskózní miotická kompozice může být vypláchnuta z oka.

Použití kompozic podle vynálezu nabízí celou řadu výhod. Prví výhodou kompozic podle vynálezu je to, že současně může poskytovat jak mechanické, tak farmaceutické aktivity, využitelné v oční chirurgii. Druhou výhodou kompozic podle vynálezu je to, že umožňují vytrvalé uvolňování miotických nebo mydriatických činidel v průběhu chirurgického zákroku. Třetí výhodou kompozic podle vynálezu je to, že mohou zabraňovat nebo omezovat zvýšení nitroočního tlaku, které může souviset s použitím viskoelastického roztoku, neobsahujícího miotické činidlo. Čtvrtou výhodou kompozic podle vynálezu je to, že mohou být použity jako prevence srůstu zadní nebo přední oční komory tím, že udržují rozšířenou zorničku v pooperační fázi (fáze bezprostředně po provedení operace).

• ·

Navíc v průběhu běžného chirurgického zákroku dochází kromě snížení napětí v komoře ke snížení napětí duhovky. Protože viskózni kompozice podle vynálezu udržují určitý komorový tlak a určitou měrou i nitrooční tlak a jsou po delší časovou periodu v kontaktu s duhovkou, dochází zde k tzv. „zásobníkovému efektu a zachování komory, což zvyšuje napětí duhovky. Navíc, zejména v případě kdy je žádoucí zúžit rohovku, může dlouhodobě působící zúžení omezovat zvyšování tlaku, způsobené viskoelastickým materiálem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice použitelná v oční chirurgii, vyznačená tím, že obsahuje kyselinový viskoelastický polymer a bazické činidlo zvolené ze skupiny zahrnující miotická činidla a mydriatické činidla.
2. Kompozice podle nároku 1, vyzná tím, že viskoelastickým polymerem je kyselina hyaluronová a činidlem je atropin.
3. Kompozice podle nároku 1, vyzná tím, že viskoelastickým polymerem je kyselina hyaluronová a činidlem je pilokarpin.
4. Kompozice podle nároku 1, vyzná tím, že viskoelastickým polymerem je kyselina hyaluronová a činidlem je fenylefrin.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je kyselina hyaluronová a činidlem je isopilokarpin.

• * • · · · • · /
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že viskoelastický polymer a činidlo jsou obsaženy v komplexu, kterým je acetylcholin-hyaluronát.
7. Kompozice použitelná v oční chirurgii, vyznačená tím, že zahrnuje aniontový viskoelastický polymer a kationtové činidlo zvolené ze skupiny zahrnující miotická činidla a mydriatická činidla.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je hyaluronát sodný a činidlem je atropin-sulfát.
9. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je chondroitin-sulfát a činidlem je pilokarpin-hydrochlorid.
10. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je hyaluronát sodný a činidlem je fenylefrin-hydrochlorid.
11. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je hyaluronát sodný a činidlem je acetylcholin-chlorid.

• ·
12. Kompozice podle nároku 7, tím, vyznačená že viskoelastickým polymerem je hyaluronát sodný a činidlem je pilokarpin-hydrochlorid.
13. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že viskoelastickým polymerem je hyaluronát sodný a činidlem je isopilokarpin-hydrochlorid.
14. Kompozice použitelná v oční chirurgii, vy- z načená tím, že obsahuje biologicky degradovatelné mikrokapsle, které obsahují činidlo zvolené ze skupiny zahrnující miotická činidla a mydriatická činidla.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že mikrokapsle jsou tvořeny polylaktidem.
16. Kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že mikrokapsle jsou tvořeny kopoly(laktidglykolidem).
17. Kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že dále zahrnuje viskoelastický polymer.

• · • · • · · 4

4 · .{
18. Kompozice použitelná v oční chirurgii, vyznačená tím, že obsahuje rozpustné kopolymerní micely, které zahrnují činidla zvolená ze skupiny obsahující miotická činidla a mydriatická činidla, přičemž micely jsou tvořeny hydrofilní a hydrofobní částí, a činidlo je absorbováno v hydrofobní části kopolymerní micely.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačená tím, že micela obsahuje ethylenoxid-propylenoxidethylenoxidový blokový kopolymer.
20. Kompozice podle nároku 19, vyznačená tím, že micela dále obsahuje fenylefrin.
21. Kompozice podle nároku 18, vyznačená tím, že dále obsahuje viskoelastický polymer.
22. Způsob udržení strukturní integrity přední oční komory během chirurgického zákroku za současného udržení požadované velikosti panenky, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle nároku 1.
23. Způsob udržení strukturní integrity přední oční komory během chirurgického zákroku za současného udržení požadované velikosti panenky, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle nároku 7.

• · • · • ·.

• · • · · • · · • · · • · · · .{
24. Způsob udržení strukturní integrity přední oční komory během chirurgického zákroku za současného udrženi požadované velikosti panenky, vyznačený tím, že zahrnuje podání kompozice podle nároku 14.
25. Způsob udržení strukturní integrity přední oční komory během chirurgického zákroku za současného udržení požadované velikosti panenky, vyznačený tím, že zahrnuje podáni kompozice podle nároku 18.