TW202122071A - 具有可生物降解聚合物的可溶解性聚合物眼睛插入物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了聚合物眼睛插入物，當被放置在眼睛的穹窿中時，該聚合物眼睛插入物可以是可溶解的。該等插入物可以包含一種或多種黏膜黏附性聚合物、可生物降解的聚合物以及軟化劑/增塑劑，使得當插入眼睛中時，該聚合物以及軟化劑/增塑劑可以吸收眼淚，溶解並緩慢釋放潤滑劑到淚膜中，以在長持續時間內潤滑和保護眼表。包含眼睛插入物的可生物降解的聚合物可以增加在眼表上的溶解時間以實現更持久的緩解，可以降低給藥頻率和典型與局部滴劑用法相關的患者負擔。該等聚合物眼睛插入物還可以包含一種或多種藥物活性劑。

Description

具有可生物降解聚合物的可溶解性聚合物眼睛插入物及其使用方法
本揭露總體上關於聚合物眼睛插入物技術，更具體地關於具有可生物降解的聚合物的可溶解的聚合物眼睛插入物，並且該等聚合物眼睛插入物與局部滴劑劑型相比在長持續時間內將潤滑劑和藥物釋放到眼睛（包括但不限於前段和後段）中。
許多眼科配方包括提供潤滑性和其他所期望特性的化合物。當將該等配方滴入眼睛中時，這種化合物的特性可以防止比如生物黏附和摩擦引起的組織損傷形成等不期望的問題，並且可以促進先前受損傷組織的自然癒合和恢復。
與局部應用的眼科配方（比如液體、軟膏、凝膠、噴霧）的施用依從性通常較差，特別是對於治療眼乾、過敏、感染和緩慢進展疾病（比如青光眼）而言，每天需要多次應用以潤滑和向眼睛遞送藥物。接觸局部施用的水性配方通常是由配方在眼表上的短暫保留時間決定的，在滴注後，短暫保留時間可能少於25分鐘。Paugh等人, Optom Vis Sci. [視覺科學], 2008年8月; 85 (8): 725-31。典型的眼用水性配方可以在數分鐘內從眼表上被稀釋或沖洗掉，引起用法變化或導致向眼睛施用的劑量之準確性和精確性降低。因此，需要減輕治療負擔並改善依從性。
軟膏和凝膠的黏度高並且通常在眼睛中比液體停留的時間更長，可以提供更準確的施用。然而，它們還會干擾患者的視覺，並且可能要求最少每天給藥2-3次。由於該等以及其他原因，停用率可能很高。Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc. [美國眼光協會會誌], 2011年; 10: 649-6。
插入物（生物溶蝕性的和非生物溶蝕性的）也是可供使用的，並且允許較少施用頻率。Pescina等人, Drug Dev Ind Pharm [藥物開發與藥學]; 2017年5月7: 1-8；Karthikeyan, MB等人, Asian J. Pharmacol [亞洲藥理學雜誌]; 2008年; 10月-12月192-200。然而，該等插入物要求複雜且詳細準備，並且可能使患者感到不舒服。非生物溶蝕性插入物之附加問題係，使用後必須將它們移除。然而，在正確的使用和充分的患者教育下，插入物對於乾眼患者而言會係有效且安全的治療選擇。
羥丙基纖維素眼科插入物（比如LACRISERT®（阿頓製藥有限公司 [Aton Pharmaceuticals Inc.]）已經用於乾眼症患者。該等插入物係測得直徑為1.27 mm且長度為3.5 mm之半透明纖維素基棒。該等插入物中的每個插入物均包含5 mg羥丙基纖維素，不含防腐劑或其他成分。藉由將單個插入物放置到瞼板底部下方的眼睛下穹隆來施用藥物。該等插入物特別適用於在使用人工淚液充分試治後仍有乾眼症狀的患者。它們還適用於患有乾燥性角膜結膜炎、暴露性角膜炎、角膜敏感性降低和復發性角膜糜爛之患者。已經進行了多次研究以評估HPC眼科插入物的療效。（Luchs, J等人,Cornea [角膜], 2010年; 29: 1417-1427；Koffler B等人,Eye Contact Lens [眼睛用隱形眼睛鏡]; 2010年; 36: 170-176；McDonald M等人,Trans Am Ophthalmol. Soc. [美國眼科學會會刊], 2009年; 107: 214-221；Wander A和Koffler B,Ocul Surf [眼球表面]. 2009年7月; 7 (3): 154-62）。
然而，使用該等類型的插入物也存在挑戰。例如，LACRISERT®插入物往往會緩慢溶解，並且可能甚至在15-20小時後仍會保留在眼睛中。由於棒狀設計之原因，棒硬且無彈性，帶有邊緣。緩慢的溶解特性加上棒硬度和設計可能導致副作用，包括視力模糊、異物感和/或不適、眼部刺激或充血、超敏反應、畏光、眼瞼浮腫和睫毛上黏性材料結塊或乾燥。該等羥丙基纖維素眼科插入物最常見的副作用係由於插入物長時間保留而導致之視力模糊。
存在開發聚合物眼睛插入物的其他途徑，該等插入物係舒適的、具有更長溶解時間以釋放潤滑劑和藥物，並且能提高患者依從性。
本發明提供了一種聚合物眼睛插入物，該聚合物眼睛插入物包含： 可生物降解的聚合物和一種或多種與眼睛的眼表和淚膜生物相容的黏膜黏附性聚合物；並且 其中該可生物降解的聚合物，相比於對照聚合物眼睛插入物，將該聚合物眼睛插入物的溶解時間增加了至少15%，該對照聚合物眼睛插入物為除不存在該可生物降解的聚合物外其他均相同的聚合物眼睛插入物。
本發明還提供了一種用於治療眼部障礙之方法，該方法包括將根據本揭露實施方式的聚合物眼睛插入物應用到眼睛的穹隆。
本發明部分基於以下發現：將可生物降解的聚合物添加至與眼睛的眼表和淚膜生物相容的黏膜黏附性聚合物的聚合物眼睛插入物中可增加聚合物眼睛插入物的溶解時間。包含眼睛插入物的可生物降解的聚合物增加了在眼表上的溶解時間以實現更持久的緩解，可以降低給藥頻率和典型與局部滴劑用法相關的患者負擔。該等聚合物眼睛插入物還可以包含一種或多種藥物活性劑。
該插入物還具有對於使用者而言相對舒適的厚度和彈性。較佳的厚度在50-250微米之間，最較佳的厚度在70-150微米之間。對於膜在不到2小時內溶解而言，目標厚度為90微米
除非另外定義，否則在此所用的所有技術和科學術語具有與由本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。總體上，在此所用的命名法和實驗室程序係本領域眾所周知的且常用的。常規方法用於該等程序，如本領域和各種一般參考文獻中提供的那些。當以單數提供術語時，諸位發明人也考慮了該術語的複數。在此所用的命名法和以下描述的實驗室程序係本領域中眾所周知的且常用的那些。
如在此所用的「約」意指被稱為「約」的數字包括所敘述的數加上或減去那個所敘述的數字的1%-10%。
如本申請中使用，「溶解時間」係指插入物完全溶解（即從特定條件下的載體中的固體凝膠狀材料分解以形成均相溶液）使用的時間。藉由在此描述的程序測量溶解時間：切割下6 mm直徑的膜盤並且放置於單獨的4 ml小瓶中。將DI水（2 ml）添加至每一個小瓶中並且加帽。用力地手搖每一個小瓶，直到藉由視覺檢測到插入物已經溶解。記錄溶解時間。此處，「用力地」定義為每分鐘手搖小瓶約90次並且每次搖動的上下幅度為約3.5英尺。上下搖動一次計為搖動兩次。
該可生物降解的聚合物，相比於對照聚合物眼睛插入物，將該聚合物眼睛插入物的溶解時間增加了至少15%，該對照聚合物眼睛插入物為除不存在該可生物降解的聚合物外其他均相同的聚合物眼睛插入物，其中短語「溶解時間增加的百分數」係指以下公式： 溶解時間增加的百分數 = {[T可生物降解的聚合物 - T對照 ]/T對照 } X 100%
其中：T可生物降解的聚合物 係包含可生物降解的聚合物的插入物的溶解時間。
T對照 係對照插入物（除不存在可生物降解的聚合物外，其他均相同的聚合物眼睛插入物）之溶解時間。
本揭露之實施方式提供了一種聚合物眼睛插入物，該聚合物眼睛插入物包括眼部潤滑劑。在本揭露之實施方式中，聚合物眼睛插入物可以由可生物降解的聚合物、透明質酸、羥丙基瓜爾膠（HP瓜爾膠）、和增塑劑（例如聚乙二醇（PEG））組成；但是，在不脫離本揭露之情況下，可以使用其他聚合物和增塑劑/軟化劑，如在此描述。可以將根據本揭露實施方式的插入物插入在眼睛的下眼瞼（又稱為穹窿）中，並且在插入時，插入物可以快速吸收眼淚並溶解以將眼部潤滑劑釋放到淚膜中，以與先前已知的局部眼用組成物相比長時間潤滑和保護眼表。根據本揭露之實施方式，還可以將藥學活性劑併入聚合物眼睛插入物。插入根據本揭露實施方式的聚合物眼睛插入物可以減輕患者的乾眼症狀以及其他眼睛狀況。
用於形成根據本揭露實施方式的聚合物眼睛插入物的生物材料可以由一種或多種與眼表和淚膜生物相容的聚合物組成。可以用於根據本揭露實施方式的聚合物眼睛插入物的聚合物包括，但不限於，例如透明質酸（酸或鹽形式）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、甲基纖維素、羅望子種子多糖（TSP）、半乳甘露聚糖；瓜爾膠及其衍生物，例如羥丙基瓜爾膠（HP瓜爾膠）、硬葡聚糖泊洛沙姆（poloxamer）、聚(半乳糖醛)酸、海藻酸鈉、果膠、黃原膠、木葡聚糖膠、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆、聚丙烯酸和/或其組合。
較佳的生物相容性聚合物係透明質酸、瓜爾膠及其衍生物和/或其組合。透明質酸係未硫酸化的糖胺聚糖，由藉由交替的β-1,4和β-1,3糖苷鍵連接在一起的N-乙醯胺基葡萄糖（GlcNAc）和葡萄糖醛酸（GlcUA）的重複二糖單元組成。透明質酸又稱為玻尿酸、透明質酸鹽或HA。如在此所用，術語「透明質酸」還包括鹽形式的透明質酸，比如透明質酸鈉。較佳的透明質酸係透明質酸鈉。用於本發明之插入物中的透明質酸的重量平均分子量可以變化，但是典型地為0.1至2.0百萬道耳頓的重量平均分子量。在一個實施方式中，透明質酸具有0.5至1百萬道耳頓的重量平均分子量。在另一個實施方式中，透明質酸具有1.5至2.0百萬道耳頓的重量平均分子量。
本發明之半乳甘露聚糖可以從許多來源獲得。這種來源包括胡蘆巴膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠和他拉膠。此外，半乳甘露聚糖也可以藉由經典的合成途徑獲得，或者可以藉由天然存在的半乳甘露聚糖的化學修飾獲得。如在此所用，術語「半乳甘露聚糖」係指衍生自上述天然膠或類似的天然或合成膠的多糖，其含有甘露糖或半乳糖部分或兩種基團作為主要結構組分。本發明較佳的半乳甘露聚糖由(1-4)-β-D-甘露哌喃糖基單元以及藉由(1-6)鍵附接的α-D-半乳哌喃糖基單元的直鏈組成。對於較佳的半乳甘露聚糖，D-半乳糖與D-甘露糖的比率變化，但總體上將為從約1 : 2至1 : 4。半乳甘露聚糖具有D-半乳糖 : 約1 : 2的D-甘露糖比率係最較佳的。另外，該多糖的其他化學改性的變體也包括在「半乳甘露聚糖」定義中。例如，可以對本發明之半乳甘露聚糖進行羥乙基、羥丙基以及羧甲基羥丙基取代。當希望軟凝膠時，半乳甘露聚糖的非離子變體，例如含有烷氧基和烷基(C1-C6)基團的那些係特別較佳的（例如，羥丙基取代）。非順式羥基位置的取代係最較佳的。本發明之半乳甘露聚糖的非離子取代的示例係羥丙基瓜爾膠，其莫耳取代度為約0.4。也可以對半乳甘露聚糖進行陰離子取代。當需要強響應性凝膠時，陰離子取代係特別較佳的，本發明之較佳的半乳甘露聚糖係瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠。羥丙基瓜爾膠係特別較佳的。在本發明之插入物中，羥丙基瓜爾膠的重量平均分子量可以變化，但是典型地為1至5百萬道耳頓。在一個實施方式中，羥丙基瓜爾膠具有2至4百萬道耳頓的重量平均分子量。在另一個實施方式中，羥丙基瓜爾膠具有3至4百萬道耳頓的重量平均分子量。
根據本揭露實施方式的插入物中所使用的聚合物應該係無毒的並且能夠溶解在眼液中，以確保插入物在60分鐘的時間範圍內被最終溶解。應該理解，所選的（多種）聚合物應該係黏膜黏附的。還應當理解，根據本揭露之實施方式，可以混合一種或多種聚合物。例如，在本揭露之實施方式中，透明質酸（HA）可以與羅望子種子多糖（TSP）混合，因為已經顯示TSP增加HA在骨料混合物中的停留時間，並且該混合物具有所期望的膜機械特性和潤滑特性。
在本揭露之其他實施方式中，如以下進一步詳細描述的，透明質酸可以與HP瓜爾膠組合。
在本揭露之另一個實施方式中，聚合物眼睛插入物進一步包含可生物降解的聚合物，其中該可生物降解的聚合物，相比於對照聚合物眼睛插入物，將該聚合物眼睛插入物的溶解時間增加了至少15%，該對照聚合物眼睛插入物為除不存在該可生物降解的聚合物外其他均相同的聚合物眼睛插入物。
可生物降解的聚合物以，相比於對照聚合物眼睛插入物（除不存在可生物降解的聚合物外，其他均相同的聚合物眼睛插入物），足夠將聚合物眼睛插入物的溶解時間增加至少約15%，較佳的是至少約25%，更較佳的是至少約35%的量存在於聚合物插入物中。
任何類型的可生物降解的聚合物均可被用於本申請，例如聚乙醇酸（PGA）、聚羥基丁酸酯（PHB）、聚羥基丁酸酯-β-羥基戊酸酯共聚物（Polyhydroxy butyrates-co-beta hydroxyl valerate，PHBV）、聚已酸內酯（pcl）、尼龍-2-尼龍-6、聚乳酸（PLA）、聚(乳酸-乙醇)酸共聚物（PLGA）、以及聚(己內酯)。本專利申請的較佳的是可生物降解的聚合物係聚乳酸（PLA）、聚(乳酸-乙醇)酸共聚物（PLGA）、或聚(己內酯)。更較佳的可生物降解的聚合物係聚乳酸、聚(乳酸-乙醇)酸共聚物。甚至更較佳的可生物降解的聚合物係聚(乳酸-乙醇)酸共聚物（PLGA）。可生物降解的聚合物係聚合物中特別的一類，其能在實現其預期目的之後藉由細菌分解過程分解以產生天然副產物，例如氣體（CO2、N2）、水、生物質、和無機鹽。發現該等聚合物係既有天然的也有人工合成的，並且大量地由酯、醯胺、和醚官能基組成。它們的特性和分解機制由其確切結構確定。該等聚合物通常藉由縮合反應、開環聚合、和金屬催化劑來合成。有大量的可生物降解的聚合物之實例和應用。在過去的數十年中，已經引入了生物基包裝材料作為綠色可替換材料，在該等生物基包裝材料中可食性膜已經因其環境友好特性、種類繁多、實用性、無毒性、和低成本而獲得了更多關注。
最常用於包裝目的的可生物降解的聚合物之一係聚乳酸（PLA）。PLA的生產具有幾點優勢，其中最重要的是藉由加工方法調整聚合物物理特性的能力。PLA被用於各種膜、包裝材料、和容器（包括瓶子和杯子）。2002年，FDA規定PLA在所有食品包裝中皆為安全的。
本專利申請的較佳的可生物降解的聚合物係乳酸共聚物；如在此所用，「乳酸共聚物」通常意指包含乳酸單元和乙醇酸單元的共聚物（PLGA）。但是，蘋果酸、甘油酸、或酒石酸等也可被用於替代乙醇酸。「乳酸共聚物」還包括包含莫耳比為100%的乳酸單元的共聚物，即聚(乳酸)。乳酸單元可能是L-、D-、或DL-形式。
當製備眼睛插入物時，將PLGA（可從聚合物科學公司（Polysciences, Inc.）商購）添加至插入物中應考慮乳酸單元和乙醇酸單元的比率以及共聚物（可商購自）的分子量。共聚物中用於本專利申請的眼睛插入物的乳酸單元的莫耳含量較佳的是50%至100%。乙醇酸單元的莫耳含量較佳的是0至50%。共聚物的分子量影響眼睛插入物的抗拉強度。相比於向眼睛插入物中添加相同量的PLGA可生物降解的聚合物，隨著分子量的增高，眼睛插入物的抗拉強度隨之增高。對於本專利申請，共聚物的分子量較佳的是10,000或更大，但較佳的是1,000,000或更小。因此，PLGA共聚物的重量平均分子量較佳的是從10,000至1,000,000。相比於向眼睛插入物中添加相同量的PLGA，將眼睛插入物的溶解時間考慮在內，乳酸單元和乙醇酸單元之比率在從100/0至50/50的範圍內。
在一些實施方式中，可生物降解的聚合物以從約0.5%%至約10%、從約1%至約5%的量存在；一種或多種黏膜黏附性聚合物以該聚合物眼睛插入物按乾重計的從約50% w/w至約95% w/w、約60% w/w至約90% w/w、約70% w/w至約85% w/w、或約80% w/w至約90% w/w的量存在，條件係該黏膜黏附性聚合物的% w/w和該可生物降解的聚合物以及其他以上未列出的組分的% w/w的總和係100% w/w。
聚合物眼睛插入物的總乾重或質量可以在約1 mg至約10 mg、或約2 mg至約8 mg的範圍內，並且在特定的實施方式中，可以為約2.5 mg至約5 mg。
在本揭露之一些實施方式中，可以將軟化劑和/或增塑劑添加到一種或多種聚合物中，以有助於製造更柔軟、可塑的遞送系統，並且還提供了改善的插入時的舒適度。增塑劑可以軟化材料，以提供理想的溶解速率。應當理解，軟化劑和/或增塑劑可以是低或高分子量的化合物，包括但不限於：聚乙二醇（PEG）及其衍生物、水、維生素E和檸檬酸三乙酯。
在一些實施方式中，增塑劑或軟化劑以該聚合物眼睛插入物按乾重計的從約2% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、或約5% w/w至約10% w/w的量存在，條件係該黏膜黏附性聚合物的% w/w和該可生物降解的聚合物以及其他以上未列出的組分的% w/w的總和係100% w/w。
在一些實施方式中，聚合物眼睛插入物可以在水合後具有約1%至約50%的含水量。在特定的實施方式中，聚合物眼睛插入物可以具有30%-40%的含水量。
聚合物眼睛插入物可以具有適合施用於眼睛的任何大小或形狀。示例性形狀包括膜、棒、球體或具有5-6 mm的在任何單維度的最大大小的不規則形狀。
在一些實施方式中，聚合物眼睛插入物具有約50-400 µm、約100-300 µm、約150-250 µm或約200 µm的厚度。
在特定的實施方式中，聚合物眼睛插入物具有約150-250 µm的厚度、以及30% w/w至50% w/w的含水量。
在本揭露之一些實施方式中，聚合物眼睛插入物不包括額外的藥物活性劑。在其他實施方式中，聚合物眼睛插入物可以包括一種或多種額外的藥物活性劑。在一些實施方式中，一種或多種藥物活性劑可以選自由以下各項組成的組：眼部潤滑劑、比如α-2腎上腺素能促效劑（比如溴莫尼定、阿拉可樂定等）等抗發紅劑、比如四氫唑啉、萘甲唑啉等交感神經興奮胺、比如薄荷醇、薄荷醇類似物等TRPM8促效劑、用於緩解眼疼痛和炎症的類固醇和非類固醇抗炎藥、抗生素、比如奧洛他定等抗組胺藥、抗病毒藥、用於傳染性結膜炎的抗生素和抗菌劑、用於近視治療的比如阿托品及其衍生物等抗毒蕈鹼劑、以及比如前列腺素和前列腺素類似物（比如曲伏前列素）等青光眼藥物遞送物、或其治療上合適的組合。
根據本揭露實施方式之聚合物眼睛插入物可以使用各種加工技術製造，包括但不限於壓縮成型和溶液澆鑄。壓縮成型可以在不改變材料或不導致顯著副作用的溫度和壓力下進行。例如，部分水合多糖的壓縮成型可以在約200-300攝氏度下使用約5,000-12,000磅的壓縮力持續約1-2分鐘。溶液或膜澆鑄可以使用溶劑和/或助溶劑進行，該等溶劑和/或助溶劑可以提供幾乎沒有缺陷的均勻膜。溶劑可以藉由空氣乾燥或真空乾燥被移除，從而使插入材料中能夠沒有殘留溶劑。例如，可以澆鑄聚合物（或混合物）的1%（w/v）水溶液，然後允許其蒸發。然後，可以用所需大小和幾何形狀的橢圓形沖頭來切割膜。雖然已經描述了壓縮成型和溶液/膜澆注，但是應當理解，在不脫離本揭露之情況下，可以使用其他加工技術。
在一個實施方式中，發現所使用的膜澆注方法產生可重現的插入物和良好的結構完整性。在此實施方式中，將蒸餾水放置在1L錐形燒瓶（Erlenmeyer flask）中，然後添加（多種）聚合物。將燒瓶放置在超音波發生器中，並附接至高架機械攪拌器。將混合物在30°C下超音波處理並且攪拌60分鐘。將機械攪拌器的速度調節至700 rpm，並被允許攪拌60分鐘。停止攪拌並將增塑劑（PEG和/或PVP）添加至到燒瓶中。將此混合物在30°C下以700 rpm在超音波處理下攪拌30分鐘，直到獲得均勻、澄清的溶液。然後，停止機械攪拌，並且允許繼續超音波處理額外的30分鐘，以便移除所有氣泡。然後，從超音波發生器中移除錐形燒瓶，並在室溫下放置30分鐘。為了製備膜，在皮氏培養皿（直徑150 mm × 高度15 mm）中填充約150 g ± 2 g的原液。對原液進行不同蒸發技術評估。在第一實驗中，使用50°C的真空烘箱。將皮氏培養皿置於烘箱中，並使用真空泵將烘箱抽空。在30小時後，所獲得的膜為黃色，並且該等膜中的一些膜表現出彎曲的表面。在相同的真空條件下，在45°C、40°C和35°C下重複實驗。以上所有的實驗條件都會產生有色膜或重量分佈不均勻的膜。還觀察到溫度越高，黃色變得越深和越強烈。較佳的蒸發技術包括在室溫下在裝有變速排氣管的腔室內進行蒸發。在蒸發過程期間，對氣流、溫度和濕度都進行測量。以上所描述的技術可產生均勻蒸發以及具有一致厚度的膜。
如前所述，體內研究表明，傳統的局部眼科潤滑劑在眼睛中停留不超過約25分鐘。然而，將一種或多種聚合物和增塑劑/軟化劑組合使用，比如將HP瓜爾膠和透明質酸與增塑劑（比如PEG）混合，可以為柔性膜提供可調節的水合速率和溶解速率，以實現舒適的插入。雖然本發明之某些實施方式係包含透明質酸、HP瓜爾膠和PEG的混合物的聚合物眼睛插入物，但是應當理解，根據本揭露之其他實施方式，其他混合物可以用於聚合物眼睛插入物。
本揭露之眼睛插入物係用於遞送潤滑劑和其他藥物活性劑以治療眼表症狀（比如發紅、發癢和眼乾）的平臺。在一些實施方式中，聚合物眼睛插入物可以用於延長藥物活性劑的接觸或延長向眼睛的藥物活性劑藥物遞送。因此，在一些實施方式中，本揭露提供了一種如果以下方式延長藥物遞送或延長藥物活性劑接觸眼睛之方法：向有此需要的患者施用一種包括藥物活性劑的聚合物眼睛插入物。
在一些實施方式中，本揭露提供了一種治療或減輕乾眼病（乾燥性角結膜炎）的體征和/或症狀之方法，該方法包括向有此需要的患者施用根據本揭露之聚合物眼睛插入物。
提供以下非限制性實施方式來說明本發明之實施方式。實例 實例1—包含α-2-腎上腺素能促效劑的聚合物眼睛插入物
在其他發明中，使用α-2腎上腺素能受體促效劑（如溴莫尼定）分別在不同濃度，即90 ppm、495 ppm和5048 ppm下製備插入膜。 製備對照插入膜_溴莫尼定：
將300 ml的DI水從刻度量筒中轉移至乾淨的500 mL錐形燒瓶中。將HA（0.94 g）和PVP（0.21 g）添加至500 ml錐形燒瓶中。將混合物攪拌1.5小時後，得到均相溶液。添加HP瓜爾膠（0.84 g）並且將混合物攪拌1小時，使得混合物再次均相。添加PEG（0.21 g）並且將混合物攪拌額外的30 min。然後允許將混合物靜置（不攪拌）30 min以除去氣泡。將混合物（150 g）倒入皮氏培養皿（petri dish），然後將培養皿在蒸發烘箱（27°C ± 3°C）中放置2天以產生膜。
插入膜水合程序：用盤形刀具將膜切割成6 mm的盤。注意：水合前測量每一個盤的厚度。將兩片盤放置在袋中間，其中在袋的底角處含有3 μl的DI水。用熱封機將袋密封。 製備含有100 ppm酒石酸溴莫尼定的膜
按照製備對照插入膜_溴莫尼定中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加2 ml在DI水中的0.52 mg/ml的酒石酸溴莫尼定溶液，並且將混合物攪拌15 min。如上文膜製備/水合部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。 製備含有500 ppm酒石酸溴莫尼定的膜
按照製備對照插入膜_溴莫尼定中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加0.4 ml在DI水中的0.52 mg/ml的酒石酸溴莫尼定溶液，並且將混合物攪拌15 min。如上文膜製備/水合部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。 製備含有5000 ppm酒石酸溴莫尼定的膜
按照製備對照插入膜_溴莫尼定中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加10 ml在DI水中的1.06 mg/ml的酒石酸溴莫尼定溶液，並且將混合物攪拌15 min。如上文膜製備/水合部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。 測量酒石酸溴莫尼定膜和當前配方膜的不同膜特性
測量酒石酸溴莫尼定摻雜膜的一系列物理特性。下文概述了每一個特性測量的程序，並且將結果總結於表1中。 溶解時間：
切割下6 mm直徑的膜盤並且放置於單獨的4 ml小瓶中。將DI水（2 ml）添加至每一個小瓶中並且加帽。用力地手搖每一個小瓶，直到藉由視覺檢測到插入物已經溶解。記錄溶解時間。 配製物Ph：
獲得均相配製物溶液後，使用OakIon pH計測量溶液pH。 力學測試：
切割下1-1.5 x 4 cm的膜帶，然後將其在含有60 μL DI水的單獨的密封鋁箔袋中水合36 - 48小時。然後使用Instron測試機器對所得的水合膜帶進行力學測試 [楊氏模量（Young’s modulus）和斷裂伸長率%]。下表1中呈現的是對插入膜特性的物理表徵的總結。
測試參數 含有約 100 ppm 酒石酸溴莫尼定的對照插入物 含有約 500 ppm 酒石酸溴莫尼定的對照插入物 含有約 5000 ppm 酒石酸溴莫尼定的對照插入物 對照插入物配製物 _ 酒石酸溴莫尼定
溶解時間（min） 5.21 4.88 4.6 3.42
pH 7.4 7.4 7.1 7.28
伸長率（%） 76.13（濕） 92.15（濕） 86.82（濕） 85.55（濕）
模量（MPa） 0.38（濕） 0.38（濕） 0.27（濕） 0.30（濕）
在零時（time zero）在25°C和37°C測試包含溴莫尼定的插入膜的力學穩定性，並且示出於下表2中。 在45天在25°C和37°C下，包含溴莫尼定的插入膜示出了優秀的力學穩定性。相比於零時，濕厚度隨時間適度增加。
時間 = 0 天 T = 45 天（ 25°C ） T = 45 天（ 37°C ）
   約 500 ppm 約 5000 ppm 約 500 ppm 約 5000 ppm 約 500 ppm 約 5000 ppm
濕厚度（mm） 0.115 0.11 0.13 0.121 0.137 0.131
抗拉強度（MPa） 0.111 0.099 0.038 0.053 0.043 0.036
模量（MPa） 0.164 0.26 0.247 0.27 0.269 0.272
實例 2— 包含 PLGA 的聚合物眼睛插入物
評估向不同濃度（1%、1.7%、2%和4%）的聚合物插入物組成物中添加PLGA（MW：10,000至18,000和96,000）。PLGA摻雜膜展示出了與未摻雜膜相似的譜。PLGA的存在減緩了溶解速率，且不對膜的力學特性造成顯著改變。PLGA濃度和分子量對溶解譜存在明顯影響。PLGA 溶解度篩選：
發現低或高MW的PLGA在DI水、乙醇、戊醇、甲醇和PEG 400中均不可溶。發現低或高MW的PLGA在DCM、THF、EA和丙酮中均可溶。低或高MW的PLGA均將作為丙酮中的溶液被引入當前配製物。製備對照插入膜 _PLGA ：
將300 mL的DI水從刻度量筒中轉移至乾淨的500 mL錐形燒瓶中。將HA（0.84 g）和PVP（0.21 g）添加至500 mL錐形燒瓶中。將混合物攪拌1.5小時後，得到均相溶液。添加HP瓜爾膠（0.84 g）並且將混合物攪拌1小時，之後使得混合物再次均相。添加PEG（0.21g）並且將混合物攪拌額外的30分鐘。然後允許將混合物靜置（不攪拌）30 min以除去氣泡。將混合物（150 g）倒入皮氏培養皿，然後將培養皿在蒸發烘箱（27°C ± 3°C）中放置2天以產生膜。
插入膜水合程序： 用盤形刀具將膜切割成6 mm的盤。注意：水合前測量每一個盤的厚度。將兩片盤放置在袋中間，其中在袋的底角處含有3 μl的DI水。用熱封機將袋密封。製備包含 1.7% 低 MW 的 PLGA 的膜：
按照製備對照插入膜_PLGA中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加2.2 ml在丙酮中的81.4 mg/5 ml的低MW的PLGA溶液，並且將混合物攪拌30 min。如插入物製備部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。製備包含 0.94% 高 MW 的 PLGA 的膜：
按照製備對照插入膜_PLGA中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加1.1 ml在丙酮中的90 mg/5 ml的高MW的PLGA溶液，並且將混合物攪拌30 min。如插入物製備部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。製備包含 1.94% 低 MW 的 PLGA 的膜：
按照製備對照插入膜_PLGA中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加10 ml在丙酮中的4.08 mg/ml的低MW的PLGA溶液，並且將混合物攪拌1.5小時。溶液輕微的渾濁。如插入物製備部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。製備包含 2.02% 高 MW 的 PLGA 的膜：
按照製備對照插入膜_PLGA中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加10 ml在丙酮中的4.25 mg/ml的高MW的PLGA溶液，並且將混合物攪拌1.5小時。溶液渾濁。如插入物製備部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。製備包含 4.07% 低 MW 的 PLGA 的膜：
按照製備對照插入膜_PLGA中的程序進行最初階段。添加PEG並且攪拌30 min後，添加10 ml在丙酮中的8.55 mg/ml的高MW的PLGA溶液，並且將混合物攪拌1.5小時。溶液渾濁。如插入物製備部分中詳述，進行所有剩餘的步驟。 測量PLGA膜和當前配方膜的不同膜特性
測量PLGA摻雜膜和當前配方膜的一系列物理特性（漏斗試驗）。下文概述了每一個特性測量的程序並且將結果總結於下表中。溶解時間：
切割下6 mm直徑的膜盤並且放置於單獨的4 ml小瓶中。將DI水（2 ml）添加至每一個小瓶中並且加帽。用力地手搖每一個小瓶，直到藉由視覺檢測到插入物已經溶解。記錄溶解時間。配製物 pH ：
獲得均相配製物溶液後，使用OakIon pH計測量溶液pH。力學測試：
切割下1-1.5 x 4 cm的膜帶，然後將其在含有30 μL添加的DI水的單獨的密封鋁箔袋中水合36 - 48小時。然後使用Instron測試機器對所得的水合膜帶進行力學測試[楊氏模量和斷裂伸長率%]。
總結於下文的是不同PLGA摻雜膜的測試參數結果：
測試參數 對照插入物加1.7%低MW的PLGA膜 對照插入物加1%高MW的PLGA膜 對照插入物配製物_PLGA
溶解時間（min） 3.3 5.33 2
pH 7.54 6.95 7.28
伸長率（%） 149.71（濕） 176.22（濕） 85.55（濕）
模量（MPa） 0.22（濕） 0.162（濕） 0.298（濕）
測試參數 對照插入物加 2% 高 MW 的 PLGA 膜 對照插入物加 2% 低 MW 的 PLGA 膜 當前插入物配製物
溶解時間（min） 4.18 3.1 2
pH 6.83 6.79 7.28
伸長率（%） 99.24（濕） 115.21（濕） 91.33（濕）
模量（MPa） 0.29（濕） 0.26（濕） 0.32（濕）
測試參數 對照插入物加 4% 低 MW 的 PLGA 膜 對照插入物加 4% 高 MW 的 PLGA 膜 對照插入物配製物 _PLGA
溶解時間（min） 5 3.83 2
pH 6.56 6.55 7.28
伸長率（%） 62.11（濕） 66.84（濕） 87.14（濕）
模量（MPa） 0.273（濕） 0.476（濕） 0.405（濕）
實例11—包含TRPM8促效劑（薄荷酮甘油縮酮）的聚合物眼睛插入物
評估以20 ppm和40 ppm向聚合物插入物組成物中添加MGA。MGA摻雜膜展示出了與未摻雜膜相似的顏色和透明度。MGA的存在顯著改變了折疊耐久性結果。在少於20次折疊週期後，MGA摻雜乾膜出現了裂紋/破裂。相反地，摻雜和未摻雜的水合膜均展示出了相似的折疊耐久性特性。 製備對照插入膜_MGA：
將800 ml DI水從刻度量筒中轉移至乾淨的1000 ml錐形燒瓶中。將HA（2.24 g）和PVP（0.56 g）添加至1000 ml錐形燒瓶中。藉由機械攪拌將混合物攪拌並且同時進行超音波處理。總計1.5小時後，觀察到混合物呈現均相。添加HP瓜爾膠（2.24 g）並且再次將混合物攪拌同時進行超音波處理。1小時後，混合物再次均相。添加PEG（0.56 g）並且將混合物攪拌並且超音波處理額外的30 min。然後停止攪拌。允許該混合物繼續再進行超音波處理30 min，以除去氣泡。超音波處理之後，允許混合物在工作臺上靜置30 min。將混合物（150 g）倒入皮氏培養皿（petri dish）。在27 °C ± 3°C 烘箱中蒸發2天後形成了膜。
插入膜水合程序：用盤形刀具將膜切割成6 mm的盤。注意：水合前測量每一個盤的厚度。將兩片盤放置在袋中間，其中在袋的底角處含有3 μl的DI水。用密封機將袋密封。 製備含有20 ppm MGA的膜：
按照以上膜製備程序進行的最初階段。添加PEG並且攪拌/超音波處理30 min後，添加140 μl的在DI水 - MeOH（2/1）中的0.84 mg/ml MGA溶液，並且將混合物攪拌同時超音波處理15 min。如膜製備程序中詳述，進行所有剩餘的步驟。 製備含有40 ppm MGA的膜：
按照以上膜製備程序進行的最初階段。添加PEG並且攪拌/超音波處理30 min後，添加280 μl的在DI水 - MeOH（2/1）中的0.84 mg/ml MGA溶液，並且將混合物攪拌同時超音波處理15 min。如膜製備程序中詳述，進行所有剩餘的步驟。總結於下方的是MGA摻雜膜的物理測試結果。 測量MGA摻雜膜和當前配方膜的不同膜特性
測量MGA摻雜膜和當前配方膜的不同膜特性（漏斗試驗）。下文概述了每一個特性測量的程序，並且結果總結在下表中。 溶解時間：
切割下6 mm直徑的膜盤並且放置於單獨的4 ml小瓶中。將DI水（2 ml）添加至每一個小瓶中並且加帽。用力地手搖每一個小瓶，直到藉由視覺檢測到插入物已經溶解。記錄溶解時間。 配製物pH：
獲得均相配製物溶液後，使用OakIon pH計測量了溶液pH。 力學測試：
切割下1 x 4 cm的膜帶，然後將其在含有60 μL添加的DI水的單獨的密封鋁箔袋中水合24小時。然後使用Instron對所得的水合膜帶進行力學測試 [楊氏模量和斷裂伸長率%]。
測試參數 對照插入物加 20 ppm MGA 膜 對照插入物加 40 ppm MGA 膜 對照插入物配製物 _MGA
溶解時間（min） 3.33 3.22 4.62
pH 7.55 7.42 7.75
伸長率（%） 69.96（濕） 49.72（濕） 54.47（濕）
模量（MPa） 0.567 0.522 0.437
無
無
無

Claims (20)

  1. 一種聚合物眼睛插入物，該插入物包含：可生物降解的聚合物和一種或多種與眼睛的眼表和淚膜生物相容的黏膜黏附性聚合物；其中該可生物降解的聚合物，相比於對照聚合物眼睛插入物，將該聚合物眼睛插入物的溶解時間增加了至少15%，該對照聚合物眼睛插入物為除不存在該可生物降解的聚合物外其他均相同的聚合物眼睛插入物。
  2. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該可生物降解的聚合物係PLGA或PLA。
  3. 如請求項2所述之聚合物眼睛插入物，其中，該可生物降解的聚合物係PLGA。
  4. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該一種或多種黏膜黏附性聚合物選自由各項組成之群組：透明質酸或其鹽、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、甲基纖維素、羅望子種子多糖（TSP）、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠（HP瓜爾膠）、硬葡聚糖泊洛沙姆、聚(半乳糖醛)酸、海藻酸鈉、果膠、黃原膠、木葡聚糖膠、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆、聚丙烯酸及其組合。
  5. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該可生物降解的聚合物以從0.5% w/w至10% w/w的量存在。
  6. 如請求項4所述之聚合物眼睛插入物，其中，該一種或多種黏膜黏附性聚合物係HP瓜爾膠、透明質酸、透明質酸鈉或聚乙烯吡咯啶酮。
  7. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該一種或多種黏膜黏附性聚合物以該聚合物眼睛插入物的從約50% w/w至約90% w/w、約60% w/w至約85% w/w、約70% w/w至約85% w/w、或約80% w/w至約90% w/w的量存在，條件係黏膜黏附性聚合物的% w/w和該可生物降解的聚合物以及其他以上未列出的組分的% w/w的總和係100% w/w。
  8. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，進一步包含增塑劑或軟化劑。
  9. 如請求項8所述之聚合物眼睛插入物，其中，該增塑劑或軟化劑選自由各項組成之群組：聚乙二醇（PEG）、PEG衍生物、水、維生素E和檸檬酸三乙酯。
  10. 如請求項8所述之聚合物眼睛插入物，其中，該增塑劑或軟化劑以該聚合物眼睛插入物的從約2% w/w至約25% w/w、約5% w/w至約20% w/w、約5% w/w至約15% w/w、或約5% w/w至約10% w/w的量存在，條件係黏膜黏附性聚合物的% w/w和該可生物降解的聚合物的% w/w、該增塑劑或軟化劑以及其他以上未列出的組分的% w/w的總和係100% w/w。
  11. 如請求項9所述之聚合物眼睛插入物，其中，該增塑劑或軟化劑係PEG。
  12. 如前述請求項中任一項所述之聚合物眼睛插入物，其中，該對照插入物由大約38.5% w/w的HP瓜爾膠、大約9.5% w/w的PVP、大約38.5% w/w的透明質酸鈉、5% w/w的PLGA和大約9.5%的PEG構成。
  13. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，進一步包含1-5000 ppm的α-2腎上腺素能受體促效劑。
  14. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，進一步包含10-100 ppm的薄荷酮甘油縮酮。
  15. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該插入物形狀係膜、棒、球體、環形物或具有5-6 mm的在任何單維度的最大大小的不規則形狀。
  16. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，該插入物具有圓形形狀，直徑為約5 mm、厚度為50-400 µm以及含水量為1% w/w至50% w/w。
  17. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其中，所述插入物具有約150-250 µm的厚度、以及30% w/w至50% w/w的含水量。
  18. 如請求項6所述之聚合物眼睛插入物，其中，所述HP瓜爾膠的重量平均分子量為2至4百萬道耳頓，並且所述透明質酸鈉的重量平均分子量為0.1至2百萬道耳頓。
  19. 如請求項1所述之聚合物眼睛插入物，其係用於治療眼部障礙之方法中。
  20. 如請求項19所述之聚合物眼睛插入物，其中，所述眼部障礙選自由各項組成之群組：乾眼、眼睛發紅、近視、青光眼、過敏、感染和炎症。
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