TWI342785B

TWI342785B -

Info

Publication number: TWI342785B
Application number: TW93103637A
Authority: TW
Inventors: Hung Ju Lin; Kuo Chun Sung; Wen Chung Wang
Original assignee: Hung Ju Lin; Kuo Chun Sung; Wen Chung Wang
Priority date: 2004-02-13
Filing date: 2004-02-13
Publication date: 2011-06-01
Also published as: TW200526250A

Description

1342785 五、發明說明（1) 【發明所屬之技術領域】本發明係關於輸送眼藥用之原位成膠 Alginate/Pluronic複合配方之醫藥組合物、製備方法與醫藥用途’尤指提供一個有效治療眼疾（如青光眼）的方法’此方法是滴入下列含眼用藥物之配方，此最合適的濃度為含 0.1%(w/w) Alginate&14%(w/w) piuronic 溶液，而最適合之眼樂為pilocarpine hydrochloride。【先前技術】傳統輸送眼藥系統在使用上主要問題即是眼藥滴入前角膜時’眼睛受刺激產生自然排液作用，結果使得眼藥只有1〜10%的生體可用率’患者必須增加使用頻率或提高藥物濃度才能達到一定療效，因而造成使用上的不便與危險 .性。率膠糊為了延長藥物在眼睛的滯留時間，增加生體的可用許多載體被研發使用’如植入劑、軟膏、懸浮液及水但這些眼藥載體仍有其缺點；如軟膏會使病人視線模植入劑會引起病人的不適造成順應性差。為了改善以上之缺點，目前有一系統稱為原位成膠，其在延長眼藥滞留於前角膜的時間及改善生體可用率的表現上相當突出；此系統是由特殊的高分子化合物所組成；將此高分子溶液滴入眼睛後會產生相轉移作用，由液態變為膠態；藉以延長藥物在眼睛的滯留時間，改善生體可用率 0 1 985 年 Gurny 等人在 j，c〇ntr. Release ( 1 985 )，

Η 第8頁 1342785 五、發明說明（2) 2 : 353-36 1發表了一系列具有原位成膠性質的高分子化合物’其中顯示可用於輸送眼藥系統的有Cel lu lose acetophthalate (CAP) latex和Carbopol 溶液，其中 Carbopol 為B.F.Goodrich 公司 carboxy vinyl 高分子的商品名；另外Rozisr 等在 Int. J. Pharm. ( 1 989 )，57.· 163 . 〜168中也報導Gelrite(商品名）的高分子，在一價或二 _ 價陽離子存在下能產生凝膠現象。joshi等人在美國專利 No.5252318中提到將一pH值敏感可逆成膠的高分子（如線 · 狀、分支或交聯的Carboxy v i ny 1高分子單體）與另一對 . 溫度敏感可逆成膠的高分子（如alkyl cellulose、 · hydroxyalkyl cellulose)相互摻和；在同時改變pH值及溫度下能增加溶液的黏度’達到凝膠狀態。 . Kumar 等人在J. 〇cular Pharmacol. ( 1 994)，10:47-56揭露結合Carbopol與methylcellulose組成的眼藥系 ' •統，此系統因有Carbopol成份，在增加pH值時產生了液 - 態-膠狀的相轉移現象^ Kumar等在另一篇報導J. Pharm.

Sci (1995) ’84:344-348 也提到另一含Carbopol 和 hydroxypropy lmethy lcel lulose的眼藥輸送系統，發現添加適當的黏度增強劑，可降低Carb〇p〇l的使用濃度’而不 |參會影響到原位膠體性質及流變行為。

Viegas等在美國專利N〇. 5593683中，利用熱可逆成膠方式來輸送診斷用試劑及藥物，此凝膠包含藥劑、表面活性劑及polyalkylene p〇lyether，其中表面活性劑及 polyalky lene polyether的重量百分率不能超過總重的

第9頁 1342785 五、發明說明（3) -- 10%。

Lin等在美國專利No.65 1 1 6 6 0 B1中提到以原位成膠方式，利用Pluronic及Carb0p0l相互摻和的複合配方，應用於輸送眼樂上，其延長藥物作用的時間遠比單獨piur〇nic 系統或單獨Carbopol表現更為優異。上述大部分原位成膠系統所使用的高分子濃度都相當高，在實際運用於人體時易對眼睛造成刺激及滲透壓不平衡。例如將Carbopol濃度增加時其酸性特性將對眼部組織造成刺激。因此在眼藥傳輸上需要一在非生理狀態（如pH = 4. 〇、25 °C )下具有良好溶解性質及流動性，而在生理狀態 (如pH = 7.4、37C)下能轉變成凝膠之良好眼用藥物載體。【發明内容】理想的原位成膠眼藥輸送系統必須在非生理的狀態下 (pH = 4. 0、25 °C )為低黏度且可自由流動的液體，方便儲存 •使用。當滴入眼藥後能在原位產生相轉移，形成膠體來抵抗眨眼的剪應力’且在生理狀態不（pH= 7. 4、3 7它）持續釋放藥物’讓藥物不會因為眼睛的排淚作用減低其生體可用率，延長藥物的作用時間。本發明原位成膠系統的配方為（1) Algina1;e溶液 (2) Pluronic 溶液（3)結合 Alginate 溶液和 Pluronic 溶液。

Alginate為Sigma公司產品，編號A-2158、分子量約 2 4 0 〇〇〇克’由 1 4 1 i n k e d β - D - m a η n u r ο n i c a c i d (Μ )與 1·4 linked a~L-guluronic acid (G)共聚合而成。在二

1342785 五、發明說明（4) 價陽離子存在下可生成凝膠。單獨使用Alginate溶液可發現大於2%(w/w)時無論生理或非生理狀態皆呈現流動性差的膠體，當濃度小於l%(w/w)時則在生理或非生理狀離下皆為流動性良好的液體，而濃度在之間則呈現有流動性的微膠態。以最少的高分子含量又能延長藥劑在眼角膜上滞留時間而言’ A 1 g i n a t e較合適的濃度為2 %。

Pluronic是BASF公司製造’為聚氧乙烯與聚氡丙烯的共聚合物’Pluronic具有可逆熱敏感的成膠性，低毒性，為良好的藥物釋放載體，但低分子量的Plur0nic在水中無法成膠’ Pluronic F-68在室溫要成膠的最小濃度須50〜 60% ;Pluronic F-108 的成膠濃度在 3η，Plur〇nic f_127 (也稱為Poloxamer 407)在25°C成膠的濃度為20%，在本發明中所使用的Pluronic是F-127，其分子式為h[OCH2CH2] 49[och(ch3)ch2]67[och2ch2]49oh。 • 當Pluronic溶液濃度低於I3%(w/w)時，本研究發現不論在生理或非生理狀態都呈現液態，具有良好流動性，而Pluronic濃度增加到大於i5%(w/w)時，此溶液在非生理下已成為膠態，因此以原位成膠系統而言，理想的

Pluronic 溶液為14%(w/w)。結合Alginate與Pluronic理想之複合式配方溶液為 0.1%(w/w) Alginate 及 14%(w/w) Pluronic，此複合溶液在非生理狀態下，呈現流動性良好的液體，但在生理狀態時會產生相轉移，生成黏稠的膠體非常適合做為原位成膠的載體，並在添加藥物後會微幅增加其凝膠強度◊從體

1342785 五、發明說明（5) 外、體内動物的實驗中驗證結合Alginate與Pluronic複合配方在延長藥物釋放的表現皆優於單獨配方。以上輸送眼藥的配方，可應用於任何其他眼藥上，特別是治療眼疾的胺類藥物，這類眼藥包括有p i 1 〇 c a r p i n e 'epinephrine 'tetracycline ' phenylephrine 、 eserine、phospho1ine iodide ' d emecar i um bromide、 eye 1 open to late 'homatropine 'scopolamine、 chlortetracycline 'bacitracin 'neomycin 、 polymixin 'gramicidin 、 oxytetracyc1ine 、 chloramphenicol 'gentamycin 'penicillin 、 erythromycin 、carbachol 'sulfacetamide 、 polymixin B、idoxuridine、isof 1 orophate、鬌 ,fluororaethalone ' dexame thasone 'hydrocortisone、 hydrocortisone acetate 、 21-phosphate 、 fluorocinolone 、 medrysone 'prednisolone 'methyl prednisolone ' prednisolone 21-phosphate 、 prednisolone acetate ' betamethasone and triamcinolone ° 優先藥物為 p i 1 〇carp i ne hydrochloride ° 【實施方式】本發明的範圍並不只限於以下解說所採用的例子。例一、輸送眼藥配方的製備材料：

Alginate (Sigma) ， Pluronic (F-127 ， BASF)，

第12頁 1342785

pilocarpine hydrochloride (sigma)，其他化學藥 σ NaCl、NaHC03、CaCl2 · 2H20 及NaOH 購自 Merck 公司 f 〇口樣品製備： 0.5〜3. 5%(w/w) Alginate溶液的製備··取適量的

Alginate^?散於適里的一次水中’以高速均質機搜掉·，容解。 ’ 12〜16%(w/w) Pluronic溶液的製備：取適量的 Pluronic分散於適量的二次水中’攪拌一小時放到冰箱中約2 4小時後完全溶解。〇· 1% / 14% 〜1. 1% /14% Alginate /Pluronic 溶液的製備：先配製28%(*/\〇的？1111_〇111(：溶液及〇.2〜2.2% (w/w)的Alginate溶液，將兩者一比一（重量比）混合後，再置於冰箱内2 4小時。所有溶液分別以0.5M HC1調其pH值為4.0 (非生理狀態）’另外生理狀態配置方法同上，但以模擬淚水代替二次水’模擬淚水為l〇〇g内含〇.2g NaHC03、〇.67g NaCl、 0.008g CaCl2 .2H20其餘為二次水，並以〇.5m NaOH將溶液pH值調為7. 4。結果：觀察單獨0.5〜3.5%(w/w) Alginate溶液，當濃度小於2. 0%(w/w)時溶液在生理或非生理狀態，皆有良好的流動性，而大於2_ 〇%(w/w)時，則呈現流動性差的膠態，故 Alginate濃度須大於2.0% (w/w)才能有效的延長藥物釋放的時間。

1342785 五、發明說明（7) 從Pluronic溶液的製備中也可以發現濃度小於或等於 1 3% (w/w)時’在生理或非生理皆呈現流動性良好的液態，而濃度大於或等於15%(w/w)時則生理與非生理皆呈現膠態；只有在14%( w/w)時非生理狀態為液態而生理狀態下為膠態’故理想的pluronic濃度為14%(w/w)。複合配方0.1% Alginate /14% Pluronic 到 1.1% Alginate / 14% Pluronic在生理狀態下皆為膠態。而〇. 1 %

Alginate /14% Pluronic 到0.5% Alginate /14% P 1 iiron i c在非生理狀態皆為流動性良好的液態；但〇 7%

Alginate /14% Pluronic 〜1.1 % Alginate /14% P1 uron i c則已呈現不易流動的膠態故在考量使用上之方便性’及讓高分子含量少仍能保持其凝膠強度情況下，將 -複合配方最理想的濃度設定為〇.1% Aiginate/i4% Pluronic ° 例二、流變研究 (a)載體之流變行為利用Cone (4 ) and plate geometry visometer

(BwokfUd RVCP DV-III)來測定高分子溶液在25。〇及 37C的黏度及剪應力，將循環水槽（Wisd〇m)與含有待貝液之容器相連結’冑溫度控制於± 〇 lt。先將待測樣：、於平板U)分鐘，讓溫度達到平衡才測試；測試時 °° 從Of升至20(^，在my停留〇1分鐘後再降回^速夺 J ”子溶液在生理與非生理條件下的流變行為：至ν進仃二次，結果顯示有很好的再現性，且標準偏

第14頁 1342785 五、發明說明（8) 小於3%。圖一顯示2/6 Alginate ；谷液、14% Pluronic 溶液與 0·1% Alginate/14% Pluronic溶液在生理與非生理狀態下剪切速率對應力的變化’複合配方Aiginate/piur〇nic 溶液與單獨piuronic溶液於生理狀態下，低剪切速率時，因溶液抵抗板子的旋轉使剪應力急速增加，直到剪應力達到降伏點時溶液開始流動’可知A 1 g i n a t e / p 1 u r ο n i c溶液在生理狀態時呈現擬塑性行為’此擬塑性行為能讓病患在眨眼時不會有不適感，在非生理狀態下此兩種溶液的剪應力與剪切速率圖，成一直線為牛頓流體。

Alginate/Piuronic溶液與Piuronic溶液在生理狀態的剪應力皆大於非生理狀態，例如在2 〇〇 s-1時兩種溶液生 .理狀態的剪應力皆約非生理狀態的1 〇倍，而複合配方又比 Piuronic溶液高約2倍。單獨2% (w/w) Alginate無論在生理或非生理皆呈現牛頓流體，且生理狀態的凝膠強度還比非生理狀態時還小。 P1uronic 是po1y(oxyethy 1ene )與poly (oxypropylene)的共聚合物其通式為p〇ly (oxyethy 1 ene)x - po 1 y (oxy propy lene)y - p〇 i y (oxyethylene)x，其中 poly(oxyethylene) (PEO)為親水性的’而poly(oxyethylene) (PPO)在低溫時為親水性*但高溫時轉變為疏水性；故當從非生理狀態轉變到生理狀態時因為溫度升高，此時具有這兩性特質的高分子溶液當溫度與濃度達到臨界點，此時共聚合物會產生親油在

1342785 五、發明說明（9) 内親水在外的微胞，增加溶液的黏度，產生液體-膠態的相轉移。

Alginate J^mannuronic acid 與gu1uronic acid 的共聚合物’其中guluronic acid上的羧酸根能與Ca2f產生作用’形成蛋盒（Egg box)結構相互交聯而成膠，但因為在模擬淚水中，Ca2+濃度（0. 0 0 0 5Μ )太低，無法產生此作用，故在生理與非生理狀態皆出現很弱的凝膠。複合配方0. l%(w/w)Alginate / 14%(w/w)pluronic 溶液在非生理狀態黏度微尚於Pluronic溶液，低於Alginate 溶液’呈現出流動性良好的液體，但在生理狀態時，每一嫌剪切速率上的剪應力皆顯著地大於單獨plur 〇n ic溶液與 A 1 g i na t e溶液；例如在2 0 0 s-1時複合配方的剪應力約 • Pluronic溶液的2倍’Alginate溶液的1〇倍，表現出具有相當高的凝膠強度，這是因為高溫時Plur〇nic形成peo · 親水性在外’ p p 〇親油基在内的微胞，此時伸展開的 Alginate高分子鏈上的羧酸根以士〇做橋樑與微胞產生氫鍵及極性作用力，此Alginate高分子鏈將微胞鎖住，形成三度空間的網狀結構’因此產生相轉移大大地增加凝膠強度；從圖形中見到複合配方在低剪切速率時剪應力增加非常快’且遲滞現象較Pluronic溶液小，因此為理想的 % 藥輸送載體。

圖二為固定剪切速率（50 rpm)，觀察三系統在生理與非生理狀態下黏度與時間的關係；複合配方的黏度一開始時即達到最大值，而Pluronic溶液卻需5〇min後才能達到Q

1342785 五、發明說明（1〇) 較大值’顯不以複合配方當做栽體，一滴入眼睛即能產生凝膠’馬上發揮其功能。 (b)含pilocarpine載體溶液的流變行為為了，了解pilocarpine對輸送眼藥載體的影響’ 我們將眼藥添加於咼分子配方中，研究在生理狀態下，藥物是否會改變高分子的流變行為，結果如圖三所示。2. 〇% Alginate溶液在添加pil〇carpine後並無任何改變；而14% Pluronic溶液剪應力輕微下降’表示pU〇carpine干擾了 Pluroruc的凝勝使其強度下降；在複合配方中卻見添加 pilocarpine後凝膠強度明顯增強，提高了原有的凝膠特性；例如在20 0 s-〗複合配方的剪應力比Alginate約高n 倍、比Pluronic約高3倍，這是因為pU〇carpine本身為離 _子挫加入，谷液後增加了親水性的Pluronic微胞與網狀的 Alginate上羧酸基的作用力，使得溶液變的更黏稠。此實驗證明了複合配方比單獨的Alginate溶液、piur〇nic溶液更適合做為輸送眼藥的載體。例三、體外藥物釋放研究實驗設計： 1 將含有1% pi locarpine的高分子溶液3克，置放於内 1徑1. 5 A分、深3 · 8公分的圓形玻璃容器中，再將其黏置於 ^〇〇m 1燒杯底部；添加高分子溶液時應避免凝膠溶液產生 =’包’將燒杯置滿1 000ml模擬淚水，放入有攪拌棒的恆溫 '皿度控制於37°C，授拌速率為75rpm，於0、15、、90、120 '240、360分鐘分別吸取1.5ml溶液，以

第17頁 1342785 五、發明說明（11) HPLC進行pilocarpine的濃度分析，每種溶液皆進行三次實驗，以求得平均值。同效癌液相分析系統疋由Hitachi L_7100 pump、 Hitachi L-7200 autosampler 'Hitachi L-7420 uv detector 及 Hitachi D-2500 integrator 所組成，以逆相石夕勝管柱（Inertsil 〇DS-2，4.6xl50mm Vercopak， Taiwan)進行藥物分離，以Methanol-pH 3.0 Phosphate 緩衝液（3 : 9 7 )當做移動相；流速為1. 4 m i / m i n、U V波長為 220nm ’注射體積為lOOul，由波峰之面積與已知標準物做比較決定藥物浪度。圖四為含pilocarpine高分子溶液與含pii〇carpine模擬淚水的釋放藥物累積圖，藥物含量均為l.〇%(w/w) β圖 -中顯示不含高分子配方的模擬淚水約1分鐘即完全釋放，顯然不添加高分子配方下’藥物在眼睛中滯留時間很短 -暫’而含 pilocarpine 的 2.0%(w/w)Alginate 溶液在 15 分鐘後有77%的釋放量，到了 90分鐘後也幾乎完全釋放，雖有延長藥物釋放，但效果不甚理想；而Pluronic溶液對藥物的釋放較Alginate慢；15分鐘後約21 %、60分鐘時釋放 53%，在4小時後也接近100°/。釋放；雖有延滯效果但仍不是最好的；含藥的Alginate/Pluronic溶液可顯著見到延長釋放藥物的效果；1 5分鐘時藥物釋放約1 2%、60分鐘後約 34 %、4小時後約74%、到6小時仍未完全釋放。就延長藥物釋故的效果來說，複合配方Alginate/Pluronic比單獨配方及純模擬淚水都來的好，最適合用於原位成膠之眼藥

第18頁 1342785 五、發明說明（12) 輸送載體上。例四、活體内動物實驗以New Zealand albino兔子進行動物實驗，雄雌皆有、體重約2·5~3公斤；將四隻兔子置於一定亮度的房間’並將其固定於架台上’讓頭部可以自由轉動，等3〇分鐘適應環境後’以游標尺於固定距離測量左右眼之瞳孔直徑’最初每1 0分鐘測一次’連續測4次取其平均值作為基準值。之後以Micropipette吸取50ul溶液，分別將三種高分子溶液及模擬淚水滴入兔子下眼瞼内；左眼滴含有 pilocarpine之溶液，右眼滴不含pii〇carpine之溶液，並於1、15、30、45、60、90、120、150、180、240 '300、 3 6 0分鐘測量其瞳孔直徑，求其兩眼瞳孔直徑差，做為評 -估藥效之依據。結果：圖五為以瞳孔直徑差做為評估含藥高分子溶液和模擬淚水的藥理反應與時間的關係。第一分鐘時純模擬淚水與 2 % A 1 g i n a t e溶液因為凝膠強度差，眼藥很快釋放出來，故兩眼瞳孔大小差值較p 1 u r 0 n i c溶液與 Alginate/Pluronic溶液大；受眼睛排液作用15分鐘後，凝膠溶液延遲藥物釋放的效果出現；此時單獨14 % (w/w)

Pluronic 溶液與 0.1% Alginate/14% Pluronic 溶液的兩眼差值已大於純模擬淚水及2 % Alginate ; 30分鐘後模擬淚水的藥效已是最差的，此時Alginate/Pluronic複合配方與Pluronic效果相近，而其效果遠大於模擬淚水與

第19頁 1342785 五、發明說明（13) Alginate ; 30 分直維持藥效且大也能見到藥理反多，而單獨的A 1 果，而沒添加高藥理反應。綜合以上實改善生體可用率溶液效果最好，鐘至6小時之間A 1 g i n a t e / P 1 u r ο n i c皆能一於各配方，雖然Pluronic在30〜300分鐘應，但藥效比Alginate/Pluronic差了許 ginate在60分鐘時只能見到些微的延遲效分子配方的模擬淚水在6 〇分鐘時已幾乎沒驗證8月％ i /添加上述高分子確實可延長藥效， 1 中 p

Alginate/14% pluronic 衆通合田币於原位成膠輸送眼藥載體。

第20頁 1342785 圖式簡單說明 --- <圖式> 圖一 ··不同高分子溶液剪應力對剪切速率之變化情形。 (Oj為2, 0% Alginate溶液在非生理狀態下之變化情形；（♦)為2. 0% Alginate溶液在生理狀態下之變化情形；（□)為丨4% Pluronic溶液在非生理狀態下之變化情形；（_)為14% Piuronic溶液在生理& 態下之變化情形。(△)為〇.1% Alginate/H%

Pluronic溶液在非生理狀態下之變化情形，（▲)為 0· 1% Alginate / 14% Pluronic溶液在生理狀態下之變化情形。所有實驗都進行三次，求其平均"值，且標準偏差在〇. 3%以内。圖二：三種高分子溶液在50 rpm下，黏度與時間的關 • 係。（□)為2.0% Alginate溶液在非生理狀態下之變化情形；（_)為2· 0% Alginate溶液在生^狀態下之變化情形；（◊)為14% p 1 uron i c溶液在非生理狀態下之變化情形，（♦)為14% Pluronic溶液在生理狀態下之變化情形。（△)為〇. 1% Alginate / 14% Pluronic溶液在非生理狀態下之變化情形，（▲)為 0·1% Alginate/14% Pluronic溶液在生理狀態下之變化情形。圖三：含藥與不含藥的高分子溶液在生理狀態下，剪應力對剪切速率之變化。（◊)為不含藥物的2. 〇〇/〇 Alginate溶液·，（ ♦)為含藥物的2 〇% Alginate溶液；含藥與不含藥皆在同一條線上；（□)為不含藥

第21頁 1342785 圖式簡單說明的14%?11^〇11丨(：溶液；（_)為含藥的14%

Pluronic溶液；（△)為不含藥的 pi% Alginate/ 14% Pluronic 溶液；（▲)為含藥的〇1% Alginate /14% Pluronic溶液。圖四含Pilocarpine的高分子溶液在體外釋放藥物時之累積濃度與時間關係。（〇）為含Pil〇carpine的模擬淚水（S.T.F) ;(□)為含 Pil〇carpine 的 2.0% Alginate 浴液 ’（♦)為含pi i〇carpine 的 14% Pluronic溶液；（▲)為含Pil〇carpine 的〇,1% Alginate / 14% Pluronic 溶液。圖五含Pilocarpine的高分子溶液在活體内動物實驗中瞳孔直徑差與時間的變化。（〇）為含pi 1〇carpine 的模擬淚水（S.T.F) ;(□)為含 pii〇carpine 的 2.0% Alginate 溶液，（♦)為含pi i〇carpine 的 14%

Pluronic 溶液；（▲)為含Pi 1〇carpine 的〇. 1% Alginate /14% Pluronic溶液。 m

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Claims

1342785 六、申請專利範圍

1 * 一種輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluronic複合配方之醫藥組合物，其中含有一種含mannuronic acid 與guluronic aci d之叛酸基聚合物，其重量比約0.1〜 1.1%:以及一種聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合物，其重量比約佔1 4 %。 2 .依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之醫藥組合物，其_含有一種眼用藥物。

3 ·依申請專利範圍第2項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之醫藥組合物，其中該眼用藥物為 pilocarpine hydrochloride。 4 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之醫藥組合物，其中含 mannuronic aci d與 guluronic aci d之叛酸基聚合物’其重量比約0 . 1 % ;以及一種聚氡乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合物，其重量比約佔14%最適當，該配方於pH值4. 0及25t時能自由流動，於pH值7. 4及37°C時會形成凝膠。

5 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之醫藥組合物，其中該叛酸基聚合物是Alginate。 6 .依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之醫藥組合物，其中聚氧乙烯-聚氧丙稀團聯共聚合物為Pluronic F-127。 7 .依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成

第23頁 1342785 六、申請專利範圍 i膠Alginate/Pluronic複合配方之醫藥組合物，該眼用藥物傳遞配方之藥效為STF(模擬淚水）藥物溶液之1-4. 4 倍。 j ；'8 ·依申請專利範圍第1項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/pluronic複合配方之醫藥組合物，該眼用藥物傳遞配方之藥效可維持0- 6小時。 ί 9 · 一種輸送眼藥用之原位成膠Alginate/pluronic複：合配方之製備方法，包含有：將一種含mannuronic acid | * 與guluronic acid之羧酸基聚合物分散於水中，使成為聚 | ί *» 合物溶液；以及將一種聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合物、. 分散於上述羧酸基聚合物溶；其中該羧酸基聚合物與聚氧 Ρ 乙稀"聚氣丙稀團聯共聚合物各佔眼用藥物傳遞配方重量 j 比為0. 1〜1. 1%與14%。 I 10·依申請專利範圍第9項所述之輸送眼藥用之原位 I 成膠Alginate/Pluronic複合配方之製備方法，進一步再丨；含有分散於上述眼用藥物傳遞配方中之眼用藥物。 | 1 1 ·依申請專利範圍第1 〇項所述之輸送眼藥用之原 |位成膠Alginate/Pluronic複合配方之製備方法，其中該眼用藥物為 pilocarpine hydrochloride。 1 2 ·依申請專利範圍第9項所述之輸送眼藥用之原位丨籲成膠Alginate/Pluronic複合配方之製備方法，其中含 | mannuronic aci d與guluronic aci d之缓酸基聚合物，其丨重量比約o.i%;以及一種聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合 | 物，其重量比約佔1 4 %最適當，該配方於p Η值4. 0及2 5°C時 I I

第24頁 1342785 六、申請專利範圍能自由流動，於ρ Η值7. 4及3 7°C時會形成凝膠。 i 1 3 · —種輸送眼藥用之原位成勝Alginate/Pluronic 複合配方之用途，其係用以製備治療眼部疾病有關之藥物，其中含有 mannuron i c aci d 與 guluronic aci d之缓酸基聚合物，其重量比約〇. 1 % ;以及一種聚氧乙烯-聚氧丙烯團聯共聚合物，其重量比約佔1 4 %最適當，該配方於ρ Η 值4. 0及25°C時能自由流動，於pH值7. 4及37°C時會形成凝膠。 1 4 ·依申請專利範圍第1 3項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni c複合配方之用途，其中治療病患的眼疾是青光眼。 1 5 ·依申請專利範圍第1 4項所述之輸送眼藥用之原位成膠Alginate/Pluroni 合配方之用途，其中眼用藥物是 pilocarpine hydrochloride。

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