ES2704125T3 - Composición de suspensión oftálmica - Google Patents

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Abstract

Una suspensión oftálmica que comprende un ingrediente activo oftálmico suspendido en un vehículo de formulación, en donde el ingrediente activo oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dv90 <5 μm y Dv50 <1 μm, y el vehículo de formulación comprende un agente de suspensión y un derivado de celulosa no iónico, en donde el agente de suspensión comprende un polímero de carboxivinilo y en donde la suspensión es estable frente al almacenamiento durante al menos un año.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de suspensión oftálmica
Antecedentes
Esta invención se refiere a una composición de suspensión oftálmica, especialmente una composición de suspensión oftálmica que contiene un corticosteroide que proporciona una eficacia terapéutica mejorada.
Las composiciones oftálmicas se utilizan para proporcionar alivio de una variedad de afecciones oculares y estados de enfermedad ocular. A menudo, las composiciones oftálmicas se administran o se instilan en el ojo a través de gotas oculares de un contenedor de dosis múltiples en forma de soluciones, suspensiones, pomadas o geles. Si el componente activo oftálmico es suficientemente soluble en agua, la formulación puede tener la forma de un producto de gotas oculares en solución. Sin embargo, si el producto de la solución tiene una viscosidad demasiado baja, por ejemplo, menos de aproximadamente 30 cp (o mPa s), tras la instilación, el agente activo oftálmico se puede descargar rápidamente del área precorneal del ojo debido a la secreción lagrimal y el drenaje nasolacrimal. Como resultado, se ha estimado que aproximadamente 80-99% del componente activo oftálmico simplemente se lava o enjuaga del ojo antes de que el agente activo entre en contacto con el tejido ocular deseado para lograr el efecto clínico deseado. El escaso tiempo de residencia del agente activo en el ojo requiere, por lo tanto, la instilación frecuente o el uso de un producto activo más concentrado para lograr el efecto clínico deseado. Para alargar el tiempo de residencia del agente activo oftálmico y, por lo tanto, para mejorar la biodisponibilidad del agente activo oftálmico por instilación, se han desarrollado vehículos oftálmicos no basados en soluciones. Los ejemplos de tales vehículos oftálmicos incluyen pomadas, suspensiones y geles acuosos. Sin embargo, estos vehículos oftálmicos también pueden tener sus inconvenientes. Por ejemplo, el uso de pomadas a menudo causa visión borrosa inmediatamente después de la instilación. En algunos casos, el paciente puede sentir una "sensación de malestar" en sus ojos, lo cual es indeseable.
Algunas formulaciones oftálmicas tienen la forma de los llamados sistemas formadores de gel in situ. Estos vehículos oftálmicos pueden extender el tiempo de residencia precorneal y mejorar la biodisponibilidad ocular del agente activo oftálmico. Típicamente, los sistemas formadores de gel in situ son soluciones acuosas que contienen un sistema polimérico. Los productos oftálmicos tienden a existir como un líquido de baja viscosidad durante el almacenamiento en el recipiente del dispensador y forman un gel en contacto con el fluido lagrimal. La transición de líquido a gel se puede desencadenar por un cambio en la temperatura, el pH, la fuerza iónica o la presencia de proteínas lagrimales, dependiendo del sistema polimérico concreto empleado. Aunque un gel espeso puede tener una residencia prolongada en el ojo y ayudar a promover una mayor biodisponibilidad del fármaco, y quizás mejorar el resultado clínico por instilación, tales sistemas formadores de gel in situ, como las pomadas, pueden interferir adversamente con la visión y dar como resultado la insatisfacción del paciente. Además, tales composiciones a menudo deben formularse a un pH significativamente ácido, que no es cómodo tras la instalación en el ojo del paciente.
En algunas formulaciones, el agente activo oftálmico es virtualmente, o completamente, insoluble en una formulación basada en una solución acuosa. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Núm. 5.538.721 y 4.540.930 describe una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico esteroide sustituido con amino y una cantidad estabilizadora eficaz de polímero que contiene carboxi ligeramente entrecruzado. También se ha utilizado ciclodextrina para solubilizar al menos parcialmente el agente terapéutico en un medio acuoso.
Lotemax® (gel oftálmico de etabonato de loteprednol (LE), LE al 0,5%) (Bausch & Lomb Incorporated) contiene 5 mg/g de etabonato de loteprednol, en forma de una suspensión estéril de gel oftálmico preservada, y se ha demostrado que es eficaz para el tratamiento de la inflamación postoperatoria y el dolor tras la cirugía ocular. El gel oftálmico Lotemax®, LE al 0,5%, contiene ácido bórico, dihidrato de edetato disódico, glicerina, policarbófilo, propilenglicol, cloruro de sodio, tiloxapol, agua e hidróxido de sodio para ajustar el pH entre 6 y 7, y se conserva con cloruro de benzalconio (BAK) 0,003%.
Se ha demostrado que DUREZOL® (emulsión oftálmica de difluprednato al 0,05%) (Alcon Laboratories, Inc.), una emulsión oftálmica conservada en condiciones estériles para administración oftálmica tópica, es eficaz para el tratamiento de la inflamación y el dolor asociado con la cirugía ocular, y también está indicado para el tratamiento de la uveítis anterior endógena. La emulsión oftálmica DUREZOL® contiene difluprednato (0,05%), ácido bórico, aceite de ricino, glicerina, acetato de sodio, EDTA sódico, hidróxido de sodio para ajustar el pH, polisorbato 80 y agua, y se conserva con ácido sórbico al 0,1%.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona una suspensión oftálmica que comprende un ingrediente activo oftálmico suspendido en un vehículo de formulación, en donde el ingrediente activo oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dv90 < 5 |jm y Dv50 < 1 jm. Dv90 es el diámetro de partícula por debajo del cual están presentes las partículas que tienen 90% del volumen acumulado de todas las partículas, y Dv50 es el diámetro de partícula por debajo del cual están presentes las partículas que tienen 50% del volumen acumulado de todas las partículas.
En un aspecto, el ingrediente activo comprende un ingrediente farmacéutico activo oftálmico ("API"). En otro aspecto, el API oftálmico comprende un agente antiinflamatorio. En otro aspecto más, el API oftálmico comprende un esteroide (también conocido en la técnica como glucocorticosteroide o corticosteroide). En otro aspecto más, el API oftálmico comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("AINE").
El vehículo de formulación comprende un agente de suspensión y un derivado de celulosa no iónico. El agente de suspensión puede comprender un polímero de carboxivinilo, tal como policarbófilo o carbómero. El derivado de celulosa no iónico puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.
La suspensión puede ser estable frente al almacenamiento durante al menos un año, o durante al menos dos años. El ingrediente activo oftálmico puede ser un corticosteroide, tal como etabonato o difluprednato de loteprednol. El ingrediente activo puede ser un compuesto no esteroideo, tal como nepafenac.
El vehículo de formulación puede comprender adicionalmente un conservante y/o un tensioactivo.
Según diversos aspectos, el vehículo de formulación comprende policarbófilo, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio, un agente tensioactivo de poloxámero, glicerina, propilenglicol y un agente de tampón de borato.
La suspensión puede tener la forma de un gel a temperatura ambiente que forma un líquido tras la instilación en un ojo.
De acuerdo con diversos aspectos, el ingrediente activo oftálmico puede estar presente en forma de partículas que tienen Dv90 <3 jm y Dv50 <1 jm , o presente en forma de partículas que tienen Dv90 <3 jm y Dv50 <0,6 jm, o presente en forma de partículas que tienen Dv90 <1 jm.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar una afección inflamatoria oftálmica que comprende administrar a un ojo de un paciente que necesita dicho tratamiento una suspensión de acuerdo con cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente. La suspensión se puede administrar con una frecuencia de una o dos veces al día, o con una frecuencia de tres o cuatro veces al día. La afección inflamatoria oftálmica puede ser una inflamación resultante de una cirugía post-ocular o de una reacción alérgica.
Breve descripción de las figuras.
La Figura 1 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras de LE molidas en un microfluidificador.
La Figura 2 muestra el cambio en el tamaño de partícula Dv50 Con el tiempo durante la molienda en un microfluidificador.
La Figura 3 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas vs. Microfluidificador 30 min.
La Figura 4 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas vs. Microfluidificador 30-180 minutos.
La Figura 5 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas con y sin BAK utilizando diámetros de esferas de 2,0, 1,0 y 0,5 mm.
La Figura 6 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas con BAK a T = 0 y T = 3 semanas.
La Figura 7 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas sin BAK a T = 0 y T = 3 semanas.
La Figura 8 muestra la distribución del tamaño de partícula de muestras Molidas con Esferas con diferentes Razones de LE:Poloxámero.
La Figura 9 muestra la distribución del tamaño de partícula de muestras Molidas con Esferas con diferentes Razones de LE:Poloxámero.
La Figura 10 muestra la distribución del tamaño de partícula de las muestras Molidas con Esferas a las 17 horas frente a las 34 horas.
La Figura 11 muestra las Concentraciones Individuales de LE en el Fluido Lacrimal después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses (Dutch Belted).
La Figura 12 muestra las Concentraciones Medias (± DT) de LE en el Fluido Lacrimal después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 13 muestra las Concentraciones de LE Individuales en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 14 muestra las Concentraciones Medias (± DT) de LE en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 15 muestra las Concentraciones de LE Individuales en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 16 muestra las Concentraciones Medias (± DT) de LE en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 17 muestra las Concentraciones Individuales de LE en el Humor Acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses
La Figura 18 muestra las Concentraciones Medias (± DT) de LE en el Humor Acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 19 muestra las Concentraciones de LE Individuales en el Iris/Cuerpo Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 20 muestra las Concentraciones Medias (± DT) de LE en el Iris/Cuerpo Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 21 muestra los Valores de la Media (± DT) Cmax y AUC(0-24h) (± ET) en Fluido Lagrimal después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 22 muestra los Valores de la Media (± DT) Cmax y AUC(0-24h) (± ET) en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 23 muestra los Valores de la Media (± Dt ) Cmax y AUC(0-24h) (± ET) en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 24 muestra los Valores de la Media (± DT) Cmax y AUC(0-24h) (± ET) en e1Humor Acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 25 muestra los Valores de la Media (± DT) Cmax y AUC(0-24h) (± ET) en Iris/Cuerpo Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses.
La Figura 26 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas de las Concentraciones de LE (pg/g) en el Fluido Lacrimal después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 1 y 2).
La Figura 27 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas de las Concentraciones de LE (pg/g) en el Fluido Lagrimal después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 3 y 4).
La Figura 28 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 1 y 2).
La Figura 29 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 3 y 4).
La Figura 30 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las Concentraciones de LE (pg/g) en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 1 y 2).
La Figura 31 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses (Grupos 3 y 4).
La Figura 32 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en humor acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (Grupos 1 y 2).
La Figura 33 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en humor acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (grupos 3 y 4).
La Figura 34 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas de las Concentraciones de LE (pg/g) en el Iris/Cuerpo Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos (grupos 1 y 2).
La Figura 35 enumera las Estadísticas Individuales y Resumidas para las concentraciones de LE (pg/g) en el Iris/Cuerpo Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única a Conejos Holandeses (Grupos 3 y 4). Las Figuras 36 a 38 muestran las Concentraciones de Metabolito Difluprednato en el humor acuoso después de una Administración Ocular Tópica Única de Difluprednato a Conejos Holandeses
La Figura 39 muestra las Concentraciones de Metabolito Difluprednato en el Iris/Ciliar después de una Administración Ocular Tópica Única de Difluprednato a Conejos Holandeses
La Figura 40 muestra las Concentraciones de Metabolito Difluprednato en la Córnea después de una Administración Ocular Tópica Única de Difluprednato a Conejos Holandeses
La Figura 41 muestra las Concentraciones de Metabolito Difluprednato en la Conjuntiva Bulbar después de una Administración Ocular Tópica Única de Difluprednato a Conejos Holandeses
La Figura 42 muestra las Concentraciones de Metabolito Difluprednato en Plasma después de una Administración Ocular Tópica Única de Difluprednato a Conejos Holandeses
Descripción detallada
Se puede emplear una variedad de ingredientes activos oftálmicos en esta invención. En general, los ingredientes activos oftálmicos incluyen cualquier ingrediente activo para el tratamiento del ojo seco, alergia, glaucoma, inflamación o infección.
Una primera clase de ingredientes farmacéuticos activos oftálmicos (API) son los esteroides, también conocidos en la técnica como glucocorticosteroides o corticosteroides, especialmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias oculares. Los ejemplos incluyen etabonato de loteprednol, dexametasona, fluorometalona, prednisolona y difluprednato. Otra clase de API oftálmicas son los AINE, tales como nepafenac. Otras clases de API oftálmicos incluyen agentes antibacterianos, tales como la besifloxacina, e inmunosupresores, tales como ciclosporina.
Según diversos aspectos, el corticosteroide suspendido en el vehículo de formulación se selecciona entre: dexametasona a concentraciones de 0,1% a 0,2% en peso, fluorometolona a concentraciones de 0,05% a 0,25% en peso, prednisolona a concentraciones de 0,1% a 1% por peso, etabonato de loteprednol a concentraciones de 0,1% a 0,5% en peso y difluprednato a concentraciones de 0,01 a 0,1% en peso. Alternativamente, de acuerdo con diversos aspectos, el no esteroide que se suspende en el vehículo de formulación es nepafenac a concentraciones de 0,1 a 0,5% en peso.
En general, las suspensiones de la invención incluirán un ingrediente activo oftálmico que tiene una solubilidad en agua a 25°C y un pH de 7 que es inferior a 10% de la concentración formulada en mg/mL en la formulación oftálmica. Por ejemplo, si el ingrediente activo oftálmico está presente en una formulación oftálmica a una concentración de 0,1 mg/mL, el agente activo oftálmico tendrá una solubilidad en agua a 25°C y un pH de 7 de menos de 0,1x (0,1 mg/mL), es decir, menos de 0,01 mg/mL. Del mismo modo, para un agente activo oftálmico que está presente en una formulación oftálmica a una concentración de 10 mg/mL, el ingrediente activo oftálmico tendrá una solubilidad en agua a 25°C y un pH de 7 inferior a 0,1x (10 mg/mL), es decir, menos de 1,0 mg/mL. Por consiguiente, la solubilidad en agua de un agente específico en la suspensión y la concentración del agente en la suspensión en mg/mL se relacionan con respecto a la formación de una suspensión. En otras palabras, un ingrediente activo oftálmico presente a una concentración relativamente alta en una suspensión puede tener una solubilidad en agua algo mayor que otro agente con una solubilidad en agua más baja en otra suspensión a una concentración más baja, pero debido a la mayor concentración en la primera suspensión una porción significativa del agente anterior permanece suspendida en la formulación.
Según diversos aspectos, el ingrediente activo oftálmico es etabonato de loteprednol. El etabonato de loteprednol (también denominado en la presente memoria "LE") es un compuesto conocido y se puede sintetizar por métodos descritos en la Patente de Estados Unidos Núm. 4,996,335, cuyo contenido completo se incorpora como referencia en la presente memoria descriptiva. Según diversos aspectos, la concentración de LE en el vehículo de formulación está en el intervalo de 0,1% en peso a 2% en peso, o de 0,14% en peso a 1,5% en peso, o de 0,2% en peso a 1% en peso, o de 0,2% en peso a 0,5% en peso. Una concentración específica de LE puede ser de 0,38% en peso.
Otro ingrediente activo oftálmico es difluprednato. El difluprednato (también denominado en la presente memoria "DFBA") es un derivado de prednisolona y un compuesto conocido, y se puede sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Según diversos aspectos, la concentración de DFBA en el vehículo de formulación está en el intervalo de 0,01 a 0,1% en peso, o de 0,02 a 0,07% en peso. Una concentración específica de DFBA puede ser de 0,05% en peso.
El vehículo de formulación incluye al menos un agente de suspensión. Una clase de agentes de suspensión son polímeros preparados a partir de al menos aproximadamente 90%, o de al menos aproximadamente 95%, en peso, basado en el peso total de los monómeros presentes, de uno o más monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen carboxilo. El ácido acrílico es un monómero monoetilénicamente insaturado que contiene carboxilo adecuado, pero se pueden emplear otros monómeros polimerizables etilénicamente insaturados. Estos incluyen: ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido p-metilacrílico (ácido crotónico), ácido cis-a-metilcrotónico (ácido angélico), ácido trans-a-metilcrotónico (ácido túlcico), ácido a-butilcrotónico, ácido a-fenilacrílico, ácido a-bencilacrílico, ácido aciclohexilacrílico, ácido p-fenilacrílico (ácido cinámico), ácido cumárico (ácido o-hidroxicinámico), ácido umbelico (ácido p-hidroxicumumarico), y similares, que se pueden utilizar además de, o en lugar de, ácido acrílico.
Los polímeros que contienen carboxilo preparados a partir de estos monómeros monetilénicamente insaturados pueden estar ligeramente entrecruzados empleando un pequeño porcentaje, es decir, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 3%, basado en el peso total de monómeros presentes, de un agente de entrecruzamiento polifuncional. Incluyendo tales agentes de entrecruzamiento monómeros de entrecruzamiento difuncionales de tipo no polialquenil poliéter, tales como: divinilglicol; 3,4-dihidroxihexa-1,5-dieno; 2,5-dimetil-1,5-hexadieno; divinilbenceno; N,N-dialilacrilamida; N,N-dialilmetacrilamida; y similares.
Varios polímeros ligeramente entrecruzados están disponibles comercialmente, o se pueden preparar generalmente mediante polimerización en suspensión o emulsión, utilizando catalizadores convencionales de polimerización por radicales libres. En general, tales polímeros tendrán un peso molecular de aproximadamente 250,000 a aproximadamente 4,000,000, o de aproximadamente 500,000 a aproximadamente 2.000,000,
Los polímeros ligeramente entrecruzados se pueden fabricar a partir de un monómero o varios monómeros que contienen carboxilo como único monómero monoetilénicamente insaturado presente, junto con el agente o agentes de entrecruzamiento. También pueden ser polímeros en los que hasta aproximadamente el 40%, o dentro del rango de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 20% en peso, del monómero o monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen carboxilo se han reemplazado por uno o más monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen solo sustituyentes inocuos desde el punto de vista fisiológico y oftalmológico, incluidos los ésteres de ácido acrílico y metacrílico, tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de 2- etilhexilo, acetato de vinilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 3-hidroxipropilo, y similares.
En la técnica se conocen diversos polímeros que contienen carboxi ligeramente entrecruzados. Por ejemplo, los descritos por Robinson en la Patente de Estados Unidos Núm. 4,615.697, la Publicación Internacional Núm. WO 89/06964 y Davis et al. en la Patente de Estados Unidos Núm. 5.192.535. Un ejemplo de polímeros ligeramente entrecruzados son polímeros de ácido acrílico en los que el monómero de entrecruzamiento es 3,4-dihidroxihexa-1,5-dieno o 2,5-dimetilhexa-1,5-dieno.
Otra clase de polímeros ligeramente entrecruzados son los polímeros que contienen carboxilo preparados por polimerización en suspensión de ácido acrílico y divinilglicol, incluyendo el policarbófilo NOVEON AA-1 (disponible en Lubrizol). Otros polímeros que contienen carboxi ligeramente entrecruzados incluyen varios carbómeros, tales como los carbómeros Carbopol (disponibles en Lubrizol). Según diversos aspectos, el agente de suspensión es un polímero de carboxivinilo seleccionado entre policarbófilo y carbómero.
El agente de suspensión sirve para asegurar que el ingrediente activo oftálmico permanezca en suspensión en el vehículo de formulación. El vehículo de formulación proporciona una suspensión estable frente al almacenamiento del ingrediente activo oftálmico, tal como en forma de un gel. Sin embargo, una vez instilado en el ojo como gotas para los ojos, el gel pasa gradualmente a una forma líquida, es decir, pierde su carácter de gel debido a las propiedades de pseudoplasticidad del gel. Después de la instilación, el párpado aplica cizallamiento a la formulación cuando el ojo parpadea, y este cizallamiento reduce drásticamente la viscosidad, evitando así la sensación pegajosa, "pringosa" que se encuentra en muchas pomadas y gotas para los ojos destinadas a permanecer en forma de gel mientras está en el ojo. Sin embargo, una vez que el movimiento del párpado cesa, eliminando así la fuerza de cizalla, la viscosidad ya no se reduce, lo que ayuda a mantener la residencia de la formulación en el ojo. Por último, el gel cambia completamente a líquido. En ciertos aspectos, la suspensión oftálmica tiene un punto de elasticidad, en cuyo punto debajo de la composición está un gel sólido, de 2-8 Pascales, y más adecuadamente de 3- 5 Pa.
El término "estable frente al almacenamiento" denota que el API permanecerá eficazmente suspendido en el vehículo de formulación durante un período prolongado de tiempo sin tener que agitar o sacudir la composición envasada. En otras palabras, la agitación de la formulación en su envase no es necesaria para volver a suspender el API en el vehículo de formulación. En contraste, las suspensiones no estables al almacenamiento requieren que un usuario agite la composición envasada antes de la instilación para que el API se distribuya uniformemente en el vehículo portador; sin embargo, si el usuario no agita el envase, es posible que no instile una dosis uniforme y adecuada.
Por consiguiente, las suspensiones oftálmicas estables al almacenamiento de esta invención suministrarán de manera uniforme de 90% a 110% de una dosis predeterminada de principio activo farmacéutico por gota ocular, sin que el paciente tenga que agitar la suspensión en su envase.
Según diversos aspectos, la composición es estable frente al almacenamiento en su envase durante al menos un año, en cuyo caso la vida útil del producto es de un año. Según otros aspectos, la composición es estable frente al almacenamiento en su envase durante al menos dos años, en cuyo caso la vida útil del producto es de dos años. Según diversos aspectos, el vehículo de formulación incluye un derivado de celulosa no iónico tal como un agente de suspensión adicional. Los agentes representativos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") o hidroxipropilcelulosa ("HPC").
Las formulaciones de vehículos descritas en la presente memoria también pueden incluir otros diversos ingredientes, que incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, agentes quelantes, co-disolventes y agentes que aumentan la viscosidad.
Los tensioactivos que se pueden utilizar son agentes tensioactivos que son aceptables para aplicaciones oftálmicas. Los agentes tensioactivos útiles incluyen polisorbato 80 (tal el tensioactivo Tween® 80 de ICI America Inc), tiloxapol y diversos tensioactivos poloxámeros que incluyen Poloxámero 188 (tal como el tensioactivo Pluronic® F-68 disponible de BASF) y Poloxámero 407 (como Pluronic®) F127 disponible de BASF). Estos tensioactivos son productos condensados de óxido alcalino no iónicos de un compuesto orgánico que contiene grupos hidroxilo. La concentración a la que se puede utilizar el agente tensoactivo solo está limitada por la neutralización de los efectos bactericidas en los conservantes acompañantes (si estuvieran presentes), o por concentraciones que pueden causar irritación ocular.
Se pueden emplear diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la formulación. Los ejemplos son cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio y dioles no iónicos, tales como glicerol y propilenglicol, dextrosa y/o manitol. Estos agentes pueden añadirse a la formulación para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Tal cantidad de agente de tonicidad variará, dependiendo del agente concreto que se añada. En general, sin embargo, las formulaciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la formulación final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (en general, aproximadamente 150-450 mOsm/kg). Según diversos aspectos, se puede emplear un agente de tonicidad no iónico que también funciona como demulcente.
Se puede añadir un sistema de tampón apropiado a las formulaciones para evitar la variación del pH en condiciones de almacenamiento. Tales tampones incluyen tampones de fosfato (p. ej., dihidrogenofosfato de sodio), tampones de acetato (p. ej., acetato de sodio), tampones de citrato (p. ej., citrato de sodio y/o ácido cítrico) y tampones de borato (p. ej., borato de sodio y/o ácido bórico). La concentración particular del tampón variará, dependiendo del agente específico empleado.
Los productos oftálmicos tópicos se envasan típicamente en forma multidosis, en cuyo caso generalmente se requiere un conservante para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: biguanidas, peróxido de hidrógeno, productores de peróxido de hidrógeno, cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, alcohol feniletílico, ácido sórbico, policuaternio-1 y otros agentes conocidos en la técnica. Tales conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0,001 a 1% (p/p). Se puede incluir un agente quelante, tal como edetato disódico, para mejorar la eficacia del agente antimicrobiano utilizado como conservante. En el caso en el que la suspensión oftálmica se envasa en una forma de dosificación unitaria, la suspensión estéril generalmente no requiere un conservante.
Se pueden añadir co-disolventes o agentes que aumentan la viscosidad a los vehículos de formulación adicionales. Tales materiales se pueden incluir para proporcionar lubricación, para hacer que el vehículo de formulación se aproxime a la consistencia de las lágrimas endógenas, para ayudar en la acumulación natural de lágrimas, o para proporcionar alivio temporal de los síntomas y condiciones del ojo seco en la administración ocular. Los agentes complementarios que aumentan la viscosidad incluyen polioles poliméricos, tales como polietilenglicol, dextranos tales como dextrano 70, proteínas solubles en agua tales como gelatina, poli(alcoholes vinílicos), polivinilpirrolidonas y polisacáridos tales como ácido hialurónico y sus sales y sulfato de condroitina y sus sales.
Una suspensión de gel representativa de esta invención comprende o consiste esencialmente en, o consiste en la siguiente composición:
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De acuerdo con diversos aspectos, una suspensión de gel comprende o consiste esencialmente en, o consiste en la siguiente composición:
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De acuerdo con otros diversos aspectos, una suspensión de gel comprende o consiste esencialmente en, o consiste en la siguiente composición:
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Una primera composición, de acuerdo con diversos aspectos, comprende o consiste esencialmente en, o consiste en la siguiente Composición A:
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De acuerdo con otros aspectos, una suspensión de gel comprende o consiste esencialmente en, o consiste en la siguiente composición:
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Otra composición, según diversos aspectos, comprende, o consiste esencialmente en, la siguiente Composición B:
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Com osiciones adicionales, las com osiciones C D, com renden, consisten esencialmente en, o consisten en:
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Composiciones adicionales, las com osiciones E F, com renden, consisten esencialmente en, o consisten en:
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Como se mencionó, la suspensión oftálmica de esta invención comprende un ingrediente activo oftálmico suspendido en un vehículo de formulación, en el que el ingrediente activo oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dygo <5 pm y Dv50 <1 pm. Dygo es el diámetro de partícula por debajo del cual están presentes las partículas que tienen 90% del volumen acumulado de todas las partículas, y Dv50 es el diámetro de partícula por debajo del cual están presentes las partículas que tienen 50% del volumen acumulado de todas las partículas. Dv90 y Dv50 se pueden medir mediante mecanismos de difracción de luz generalmente conocidos en la técnica.
La difracción de luz (DL) es un método conocido para determinar el tamaño de partícula de los materiales que se suspenden en un líquido o se dispersan en el aire. La técnica utiliza el principio de difracción de la luz donde las partículas difractan (dispersan) la luz en ángulos que son inversamente proporcionales a sus diámetros. Es decir, las partículas grandes difractarán la luz en ángulos pequeños, mientras que las partículas pequeñas difractarán la luz en ángulos más grandes. En la práctica, los aparatos disponibles comercialmente incluyen una fuente de luz, tal como un láser de baja potencia, que ilumina las partículas que pasan a través de una zona de medición dentro de una celda de muestra. El cono de luz difractada producido donde el haz interactúa con las partículas produce un patrón de difracción estacionario que se enfoca en detectores, tales como dos conjuntos de detectores ópticos. Los detectores están compuestos típicamente por una serie de fotoelementos separados electrónicamente dispuestos para medir la dispersión radial de la energía luminosa. La cantidad y la dirección de la luz que incide en estos detectores se codifica electrónicamente y se transmite a una computadora para su procesamiento. Al tomar una medición durante un período de tiempo adecuado y usar un flujo continuo de partículas a través del área iluminada, se obtiene un perfil de difracción de luz representativo.
Después de medir el patrón de difracción, los aparatos de medición disponibles comercialmente generalmente incluyen un CUP y un soporte lógico que analizan la medición del patrón de difracción, la medición de fondo y cualquier información requerida introducida por el operador (p. ej., índices de refracción, forma de partículas, esférica o irregular) para calcular un modelo de distribución de tamaño que "se ajusta mejor" al perfil del patrón de difracción observado. Una vez que se logre este "mejor ajuste", el aparato generalmente proporcionará una impresión o visualización de los parámetros de distribución de tamaño que caracterizan el modelo. Normalmente, los resultados se proporcionan en términos de una distribución de tamaño de volumen, por ejemplo, Dv10 = x, Dv50 = y, Dv90 = z, etc.
Para las suspensiones oftálmicas de esta invención, una técnica de medición apropiada es la siguiente. Se pesan 5 gramos del gel en un vaso de precipitados de vidrio de fondo plano. Se añaden 208 gramos de un dispersante salino al 6% al vaso de precipitados. El contenido del vaso de precipitados se agita magnéticamente, y la punta de un procesador ultrasónico se sumerge debajo de la superficie del contenido, y el contenido se somete a sonicación mientras el contenido se agita. Se retira una porción de aproximadamente 3 mL de la muestra sometida a sonicación agitada, y la porción completa se distribuye rápidamente en el recipiente de recirculación del aparato de difracción de luz, que contiene un dispersante recirculado. Si fuera necesario, se pueden añadir porciones adicionales de la suspensión de la muestra hasta alcanzar un valor de transmisión de 0,92-0,96. La recolección del patrón de difracción de la muestra se inicia unos minutos después de la adición final de la suspensión de la muestra al recirculador. La distribución de tamaño deseada (por ejemplo, Dv10, Dv50, Dv90) se genera a través del soporte lógico del aparato. Un ejemplo del aparato es el analizador de difracción láser S3500 disponible en Microtrac (York, PA, EE.UU. y Krefeld, Alemania).
Los ingredientes activos oftálmicos con tales tamaños de partícula se pueden obtener mediante métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, una suspensión acuosa, que contiene el vehículo activo y la formulación, se puede someter a micronización con fluido o molienda con esferas, durante un tiempo adecuado para obtener el tamaño de partícula deseado. En el Ejemplo 1 se proporcionan técnicas representativas para la micronización de fluidos y la molienda con esferas. En el Ejemplo 1, la molienda con esferas se optimizó para proporcionar un ingrediente activo oftálmico con el tamaño de partícula deseado, pero se pueden emplear otros métodos o variaciones de los métodos de molienda con esferas descritos.
La invención se describirá ahora más detalladamente por medio de varios ejemplos que se pretende que describan pero no limiten el alcance de la invención definida por las reivindicaciones en la presente memoria.
Ejemplo 1 - Molienda de API
En los siguientes experimentos, se investigaron dos opciones para la reducción del tamaño de partícula del API: un microfluidificador homogeneizador de alta presión y molienda con esferas. El microfluidificador homogeneizador de alta presión empleado fue el microfluidificador Microfluidics modelo M-110EH. Adicionalmente, se investigaron diversos vehículos para la molienda. Los análisis del tamaño de partícula se determinaron mediante difracción de luz (DL) a menos que se indique lo contrario.
En un primer conjunto de experimentos, se realizaron estudios con el microfluidificador. Como se resume en la Tabla 1, varias formulaciones emplearon etabonato de loteprednol al 10% (LE) en Polisorbato 20 (Tw20) al 1% y ácido bórico al 0,5% con otros diversos excipientes, incluyendo Tyloxapol (Tylox), tensioactivo Pluronic F68 (F68) y cloruro de benzalconio (BAK). Además, se sometió a ensayo una formulación que incluía HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) al 1% y BAK al 0,2%. Los resultados se muestran en la Tabla 1. A partir de este experimento, se determinó que el Polisorbato 20 no era un excipiente crítico para la molienda.
Tabla 1 Distribución de tamaño de artícula de molienda LE en olisorbato 20
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En otra serie de experimentos, se sometieron a ensayo cuatro vehículos de molienda, que contenían cada uno 10% de LE como API. Adicionalmente, los vehículos de molienda contenían lo siguiente:
A - ácido bórico al 0,5%, BAK al 0,2%, HPMC E3 al 0,5%
B - ácido bórico al 0,5%, BAK al 0,2%, poloxámero 407 al 0,5%
C - ácido bórico al 0,5%, BAK al 0,2%, PVP C30 al 0,5%
D - ácido bórico al 0,5%, CMC LV al 0,5%; poloxámero 407 al 0,2%
Las muestras se molieron en el microfluidificador durante 20 minutos en modo recirculación a 137,89 MPa. La muestra B, que contiene poloxámero 407 con BAK, tiene la distribución más estrecha y más monomodal, como se observa en la Figura 1. La muestra D, que contiene CMC/Poloxámero, parecía más grande y altamente agregada. En otro conjunto de experimentos, se sometió a ensayo la concentración de API para determinar su efecto sobre la molienda. Se emplearon vehículos similares a los de la muestra B anterior, que contenía ácido bórico al 0,5% Poloxámero 407 al 0,5% BAK al 0,2%, con LE al 10%, 20% o 30%. Las suspensiones se hicieron circular en modo recirculación en el microfluidificador a 137,89 MPa. Se tomaron muestras para el análisis del tamaño de partícula a intervalos de 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos. La muestra de 30 minutos con LE al 10% tuvo resultados adecuados. Las muestras con concentraciones más altas de API no parecían ser más eficaces. Se informa sobre los resultados en la Figura 2.
A partir de la experiencia previa con la molienda con esferas, se sabía que el uso de BAK durante la molienda con esferas puede causar agregación. Por consiguiente, esto se sometió a ensayo con LE moliendo la suspensión de LE al 30% (que contenía Poloxámero 407 al 0,5% BAK al 0,2%) con esferas de óxido de zirconio (ZrÜ2) de 0,5 mm durante 20 minutos en un mezclador Flacktek. Mediante microscopía óptica, la distribución del tamaño de partícula parecía peor. Esto puede se puede deber a la recristalización ya que el vial se calentó bastante. Para controlar mejor la temperatura durante la molienda, la muestra se colocó en un agitador de acción de muñeca y se agitó durante la noche. También se colocó una muestra adicional que contenía LE al 30% con Poloxámero 407 pero no BAK en el agitador de acción de muñeca. El tamaño de partícula de ambas muestras molidas con esferas fue más pequeño que las muestras de microfluidificador de 30 minutos (que contenían Poloxámero 407 al 0,5% BAK al 0,2%), sin diferencias perceptibles para las muestras molidas con y sin BAK. Los datos se resumen en la Figura 3,
Para investigar adicionalmente si la molienda en el microfluidificador podría proporcionar un tamaño de partícula comparable al de la molienda con esferas, se realizó un estudio adicional utilizando LE al 10% en el vehículo Poloxámero/BAK, con las suspensiones molidas en el microfluidificador a 172,36 Mpa hasta 180 minutos. Las muestras fueron tomadas a intervalos de 30 minutos. A los 90 minutos, se alcanzó un tamaño de partícula de Dv90 menor de 1 pm. El tiempo de molienda adicional redujo lentamente aún más el tamaño de partícula pero no produjo los tamaños de partícula más pequeños que se pueden lograr con la molienda con esferas. Se informa sobre los resultados en la Figura 4,
Puesto que los experimentos anteriores indicaron que se obtuvo un tamaño de partícula más pequeño mediante molienda con esferas, se realizó un trabajo adicional para optimizar adicionalmente el procedimiento de molienda con esferas.
La Figura 5 muestra la distribución del tamaño de partícula de las siguientes muestras molidas con esferas, agitadas en un agitador de acción de muñeca durante 16 horas con los tamaños de esferas de ZiÜ2 indicado:
A - LE al 20%, poloxámero F127 al 8% - esferas de 2,0 mm
B - LE al 20%, poloxámero F127 al 2% - esferas de 1,0 mm
C - LE al 20%, poloxámero F127 al 2% - esferas de 0,5 mm
D - LE al 22%, poloxámero F127 al 2,2%, BAK al 0,225% - esferas de 0,5 mm
E - LE al 20%, poloxámero F127 al 2,2%, BAK al 0,225% - esferas de 1,0 mm
F - LE al 20%, poloxámero F127 al 2,2%, BAK al 0,225% - esferas de 2,0 mm
La distribución de tamaño de partícula más pequeña se obtuvo con las esferas de 0,5 mm. El uso de BAK en la suspensión de molienda no tuvo un efecto inmediato sobre el tamaño de partícula.
La Figura 6 muestra la distribución del tamaño de partícula de las suspensiones molidas con esferas que contienen LE al 30%, poloxámero 407 y BAK, y la Figura 7 muestra la distribución del tamaño de partícula de las suspensiones molidas con esferas que contienen LE al 30% y poloxámero 407 pero sin BAK, a Tiempo = 0 y después de tres semanas (T = 3 semanas). La muestra de BAK (Figura 6) mostró crecimiento de partículas, mientras que no hubo cambios significativos en la suspensión sin BAK (Figura 7).
Adicionalmente, se estudió la razón de API:Tensioactivo. Se prepararon muestras que contenían LE al 30% de ácido bórico al 0,714% Poloxámero 407 (tensioactivo Pluronic F127) para obtener razones de LE:Poloxámero de 20:1, 10:1 y 5:1, Las muestras se molieron con esferas de ZiO2 de 0,5 mm en un agitador de acción de muñeca durante la noche. Los resultados se resumen en la Figura 8, La concentración de poloxámero más baja mostró mejores resultados que las concentraciones más altas (lo que contradice la información de un artículo de la bibliografía). Liu et al., "Nanosuspensions of poorly soluble drugs: preparation and development by wet milling", Int. J. of Pharm411(1-2):215-222, 2011).
Se realizaron muestras adicionales de LE al 30% utilizando razones de LE:Poloxámero de 30:1, 40:1 y 50:1. Las muestras a 20:1, 30:1 y 40:1 mostraron tamaños de partículas similares después de 17 horas de molienda (Figura 9). Estas tres muestras se molieron a continuación durante 17 horas adicionales. Después de un total de 34 horas de molienda, la muestra a 40:1 se hizo más grande y bimodal, posiblemente debido a una cantidad insuficiente de tensioactivo para el aumento del área de superficie del LE. Las muestras tanto a 30:1 como a 20:1 continuaron reduciéndose con el tiempo, y la muestra a 20:1 obtuvo el tamaño de partícula más pequeño (Figura 10).
Ejemplo 2 - Estabilización de la formulación de policarbófilos
Los autores de la presente invención reconocieron que las partículas submicrónicas de LE en una formulación de policarbófilo no son físicamente estables y tienden a agregarse con el tiempo. Se cree que el polímero de policarbófilo forma un tipo de estructura de malla abierta que produce un gel pseudoplástico, pero permite el movimiento sin obstáculos de partículas dentro de la matriz. En contraste, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) forma una estructura más compacta que puede aumentar la viscosidad dentro de la matriz de policarbófilo reduciendo el movimiento de partículas. Además, la HPMC inhibe la nucleación estabilizando partículas pequeñas al reducir el efecto de maduración de Oswald. Por consiguiente, este estudio se diseñó para comprender la contribución del aumento de la viscosidad y la inhibición de la nucleación a la propiedad de estabilización de la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), especialmente HPMC E4M, y otros estabilizadores potenciales.
Se prepararon varias muestras de gel de LE al 0,38% empleando policarbófilo junto con HPMC E4M al 0,25% u otros estabilizadores. Las suspensiones se molieron con esferas como en el Ejemplo 1. Estas muestras se colocaron en viales de vidrio y se incubaron a 25°C y 40°C. En varios puntos de tiempo, las muestras se extrajeron y se analizaron para determinar el tamaño de partícula mediante la técnica de difracción de luz. Se informa sobre los tamaños de partícula después de 8,5 meses, almacenadas a 40°C en la Tabla 2: VMD indica el diámetro medio en volumen y Dv95 indica el diámetro de partícula por debajo del cual se encuentran las partículas que tienen 95% del volumen acumulado de todas las partículas. La Tabla 2 resume los estabilizadores que funcionaron potenciando la viscosidad y/o inhibiendo la nucleación.
Tabla 2
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La titulación de HPMC E4M muestra que se necesitaba una concentración crítica mínima de aproximadamente 0,05% para estabilizar las partículas de LE submicrónicas. La muestra de HPMC E3LV tiene propiedades de inhibición de la nucleación similares a las de HPMC E4M, pero ofrece una mejora de viscosidad más baja y muestra una protección moderada similar a la muestra de HPMC E4M al 0,05%. La muestra de polivinilpirrolidinona (PVP) proporciona un aumento de la viscosidad y muestra resultados similares a la muestra sin estabilizador. La carboximetilcelulosa (CMC) es un agente de suspensión conocido que proporciona tanto aumento de la viscosidad como actividad de superficie. El grado utilizado aquí tiene baja viscosidad. Esta muestra también exhibe resultados similares a la muestra sin estabilizador. El estabilizador Soluplus™ (disponible en BASF), que contiene un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol, es un inhibidor de la nucleación fuerte sin aumento de la viscosidad. Esta muestra presenta una estabilidad similar a la muestra de HPMC E4M al 0,25%.
Este estudio muestra que la HPMC, especialmente el grado E4M, proporcionó la combinación ideal de aumento de la viscosidad e inhibición de la nucleación, y este agente de suspensión adicional fue eficaz para estabilizar las partículas submicrónicas.
Ejemplo 3 - Estudio de la reología
La efectividad de los corticosteroides tópicos puede verse limitada por su disolución y tiempo de residencia en la superficie ocular. Este estudio examinó las características de disolución y viscoelástica de la Composición A (que contiene partículas submicrónicas de LE, 0,38%) en comparación con el gel comercial de LE, Lotemax® Ophthalmic Gel, 0,5%.
Las mediciones del límite elástico y la reología oscilatoria se realizaron utilizando un reómetro de TA Instruments equipado con un rotor de paletas y una copa que contenía 40 g de producto sin diluir a 25°C. La disolución de partículas submicrónicas de LE (0,6 pm de diámetro) y partículas micronizadas de LE (diámetro de 3 pm utilizadas en Lotemax® Ophthalmic Gel, 0,5%) se midió a una saturación del 200% en PBS/SDS de 0,45% utilizando un comprobador de disolución VanKel. La disolución también se determinó en un ensayo de flujo que simula el flujo de lágrimas en el ojo. Se mezcló un LE submicrónico o una suspensión micronizada de 8 mL con 3 mL de PBS/bAk al 3,75%. A continuación, se hizo fluir PBS/BAK al 3,75% a través de la suspensión de LE diluida a 10 mL/min. Se tomaron muestras del flujo de salida y se determinó la cantidad de LE disuelto por HPLC. Este método simula un volumen de lágrimas de 11 pL con un caudal de 10 pL/min.
El análisis reológico del gel submicrónico LE 0,38% muestra un límite elástico de aproximadamente 4 Pa, lo que confirma que la estructura del gel es similar al Lotemax® Ophthalmic Gel, 0,5%. Hubo un aumento de 2,6 veces en la disolución con el LE submicrónico (0,38%) en comparación con el LE micrónico (0,5%) a los 30 segundos. La muestra submicrónica al 0,38% alcanzó la saturación en aproximadamente 1,5 minutos en comparación con aproximadamente 5 minutos para la muestra micronizada al 0,5. En el modelo de flujo continuo hubo un aumento de la disolución durante un período de tiempo más largo para el LE submicrónico frente al micronizado. La comparación del AUC de la curva de concentración frente al tiempo concentraciones crecientes de fármaco indicó que hubo un aumento total de 1,3 veces en la velocidad de disolución con la formulación submicrónica de 0,38% frente a la micronizada al 0,5%.
Por consiguiente, el gel LE submicrónico al 0,38% (Composición A) tiene características viscoelásticas similares a las del Lotemax® Ophtalmic Gel al 0,5%, y por lo tanto se esperaba que fuera estable frente al almacenamiento, no se sedimentara y proporcione un suministro uniforme de fármaco desde el contenedor.
Ejemplo 4 -- Investigación del efecto del tamaño de partícula y la concentración sobre la farmacocinética ocular del etabonato de loteprednol después de una administración ocular tópica única a conejos Holandeses
El propósito de este estudio fue evaluar el efecto del tamaño de partícula en la farmacocinética ocular (PK) del etabonato de loteprednol (LE) después de una administración ocular tópica única a conejos Holandeses, y determinar si una concentración más alta de LE proporciona una mayor exposición ocular. Lotemax® Gel (gel oftálmico de etabonato de loteprednol al 0,5%) (LE) es un potente corticosteroide en una formulación de gel a base de policarbófilo aprobada para el tratamiento del dolor postoperatorio y la inflamación después de la cirugía ocular. Esta investigación se diseñó para evaluar el efecto del tamaño de partícula reducido en la PK ocular de LE después de una administración ocular única y tópica a conejos Holandeses. También se evaluó una tercera formulación que contenía partículas de LE del mismo tamaño que la formulación comercial pero a una concentración más alta para determinar si una dosis más alta de LE proporciona una mayor exposición ocular. Se utilizó Lotemax® Gel como formulación de comparación.
Se utilizaron un total de 108 conejos Holandeses macho en este estudio farmacocinético no cruzado, sin GLP. Los conejos tenían aproximadamente 7-8 meses de edad y pesaban entre 1,56 y 2,69 kg. Antes del inicio del estudio, los animales se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de estudio. El día de la dosificación, los animales recibieron una dosis ocular tópica única de 35 pL que contenía la formulación apropiada en cada ojo.
• Los animales en el Grupo 1 recibieron una formulación de gel al 0,38% preparada con partículas de LE de tamaño submicrónico (Formulación 1)
• Los animales en el Grupo 2 recibieron una formulación de gel al 0,38% que contenía partículas micronizadas de LE (Formulación 2)
• Los animales en el Grupo 3 recibieron una formulación de gel al 0,75% que tenía el mismo tamaño de partícula que el producto de gel Lotemax® actual (Formulación 3).
• Los animales del Grupo 4 recibieron el producto comercializado Lotemax® Gel (0,5%) (Formulación 4).
Los animales se observaron durante toda la duración del estudio para determinar la salud general y la apariencia. A intervalos de tiempo predeterminados después de la dosificación, los animales se sometieron a eutanasia y se recogieron muestras de tejido ocular seleccionado. Las concentraciones de LE en los tejidos oculares se determinaron mediante LC/MS/MS. Todos los procedimientos en vida se realizaron en PharmOptima (Portage, MI). El bioanálisis de muestras de tejido ocular se realizó en Bausch Lomb (Rochester, NY). Las formulaciones experimentales fueron preparadas por Bausch Lomb Formulations Development y enviadas al sitio de ensayo como materiales listos para usar. Lotemax® Gel fue proporcionado por Bausch Lomb (Tampa, FL). Los detalles de las formulaciones de ensayo se proporcionan en la Tabla 4-1,
Tabla 4-1 Resumen de Formulación de Etabonato de Lote rednol
Figure imgf000015_0001
Se realizó un examen oftalmológico en ambos ojos de todos los animales del estudio antes del envío del proveedor a la instalación de ensayo. El examen consistió en una evaluación del segmento anterior del ojo con un microscopio binocular de lámpara de hendidura para verificar que no hubiera anomalías oftálmicas preexistentes que pudieran interferir en el resultado del estudio. Después de la llegada a la instalación de ensayo, se realizó un examen visual en todos los animales para confirmar que se encontraban en buen estado de salud. A continuación, los animales se pesaron y se asignaron al azar a uno de los cuatro grupos de estudio de 27 animales cada uno utilizando un generador de números aleatorios.
El día de la dosificación, los animales (alimentados) recibieron una única administración ocular tópica de 35 pL de la formulación de ensayo apropiada en cada ojo. Los animales del Grupo 1 recibieron una formulación de gel al 0,38% preparada con partículas de LE de tamaño submicrónico (también denominada Formulación Submicrónica y Formulación). Los animales del Grupo 2 recibieron una formulación de gel al 0,38% que contenía partículas micronizadas de LE (también denominada Formulación Micronizada y Formulación 2). Los animales del Grupo 3 recibieron una formulación de gel al 0,75% que tenía el mismo tamaño de partícula que el producto Lotemax® Gel actual (también denominada Formulación Sin Modificar y Formulación 3), y los animales del Grupo 4 recibieron Lotemax® Gel (0,5%) (también denominada Comparador y Formulación 4). Las formulaciones no se sacudieron agitaron antes de la administración. Las dosis se instilaron en el saco conjuntival inferior de cada ojo utilizando una pipeta de desplazamiento positivo calibrada Gilson M-50. Inmediatamente después de la dosificación, los párpados se mantuvieron suavemente cerrados durante varios segundos para facilitar la distribución uniforme de la sustancia de ensayo sobre la superficie del ojo y para minimizar el escurrimiento. Los animales se observaron durante toda la duración del estudio para determinar la salud general y la apariencia.
A intervalos de tiempo predeterminados después de la dosificación, los animales (n = 3/grupo/tiempo de recolección) se sometieron a eutanasia humanamente mediante sobredosis intravenosa de pentobarbital sódico y se recogieron tejidos oculares de cada ojo. Se recolectó fluido lagrimal (recolectado con tiras para lágrimas de Schirmer), conjuntiva bulbar y humor acuoso (recolectado con una aguja y jeringa) in situ, mientras que la córnea y el iris/cuerpo ciliar se recolectaron una vez que los ojos se habían enucleado y congelado rápidamente en nitrógeno líquido. Las muestras de tejido ocular se recogieron a 0,0833 (5 min), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras de tejido ocular se almacenaron congeladas hasta que se enviaron en hielo seco a las instalaciones de Bausch Lomb. A su llegada, las muestras se mantuvieron a -20°C o menos hasta el bioanálisis.
Las concentraciones de LE en los tejidos oculares se determinaron por LC/MS/MS. Con el fin de calcular las concentraciones medias, se asignó un valor de la mitad del límite inferior de cuantificación (LLQ) a todas las muestras con concentraciones inferiores a los LLQ (BLQ). Además, cualquier muestra con una concentración medida que era BLQ y al menos 10 veces inferior a la concentración media o más de 10 veces superior a la concentración media en el conjunto de muestras respectivas se consideró un valor atípico, y no se incluyó en ningún cálculo. Según estos criterios, se determinó que 17 ((8%) muestras de líquido lagrimal, 3 (~1%) muestras de conjuntiva bulbar, 2 (~1%) muestras de córnea, 3 (~1%) muestras de humor acuoso y 1 (~0,5% ) la muestra del iris/cuerpo ciliar eran valores atípicos.
El análisis farmacocinético de la concentración compuesta frente a los datos de tiempo se realizó utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin Professional® (versión 5,3, Pharsight Corporation, St. Louis, MO). Debido a la naturaleza destructiva del régimen de muestreo empleado en este estudio, se utilizaron datos compuestos medios en el análisis de PK. En el análisis PK se utilizaron tiempos nominales de recolección de la muestra. Los parámetros PK incluyendo la concentración máxima (Cmax) y el momento en que se observó la concentración máxima (Tmax) se determinaron directamente a partir de los perfiles de concentración vs. tiempo. Los valores del área bajo la curva de concentración vs. tiempo (AUC(0-24h)) y las estimaciones del error típico (ET) correspondientes se calcularon utilizando el método de trapecio lineal en WinNonlin y/o Microsoft Excel (2010).
Para determinar si la exposición a LE en tejidos oculares después de la administración de las formulaciones experimentales (Formulaciones 1-3) varió significativamente de la exposición obtenida con el producto comercial (Formulación 4), el (AUC(0-24h)) y las estimaciones de ET se compararon utilizando la prueba t de Welch demostrada por Schoenwald (1987) y Tang-Liu y Burke (1988). Schoenwald RD, Harris RG, Turner D, et al. Ophthalmic bioequivalence of steroid/antibiotic combination formulations. Biopharm Drug Dispos. 1987; 8:527-548; Tang-Liu DD, Burke PJ. The effect of azone on ocular levobunolol absorption: calculating the area underthe curve and its standard error using tissue sampling compartments. Pharm Res. 1988; 5:238-241. Se utilizó la prueba t de Student de dos colas para determinar diferencias significativas en Cmax después de utilizar una prueba F para determinar la varianza igual o desigual entre los valores de concentración individual en Cmax. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando el valor de P calculado fue menor o igual a 0,05. Todos los cálculos estadísticos se realizaron utilizando Microsoft Excel (2010).
Los valores de los parámetros farmacocinéticos obtenidos para LE después de una administración ocular tópica bilateral única se presentan en la Tabla 4-2, Los datos de concentración media e individual en función del tiempo se presentan en las Figuras 11 a 25, donde BLQ denota un nivel de cuantificación inferior. En las Figuras 21-24, el asterisco (*) denota estadísticamente significativo (p<0,05) a partir de LE al 0,5% en Lotemax® Gel. En las Figuras 26-35 se presenta un resumen de la media y la concentración individual en función del tiempo; en estas figuras, el superíndice (a) denota un resultado atípico, el resultado individual difirió en más de 10 veces de otros resultados en este momento de recolección, por lo que el valor no se incluyó en los cálculos. En las Figuras 33 y 34, un superíndice (b) denota un resultado por debajo del límite inferior de cuantificación, por lo que se asignó el valor igual a la mitad del valor de la LLQ con el fin de calcular estadísticas resumidas.
Tabla 4-2 Valores de parámetros farmacocinéticos para el etabonato de loteprednol después de una administración ocular tó ica única a coneos Holandeses
Figure imgf000017_0001
Resumen del método bioanalítico: los métodos de LC/MS/MS para la cuantificación del etabonato de loteprednol (LE) en tejidos oculares de conejo Holandés se desarrollaron en Bausch Lomb. Los métodos se evaluaron para determinar su precisión y exactitud, pero no se validaron completamente o no cumplían los requisitos de GLP. En general, el rendimiento de los métodos analíticos se consideró aceptable para respaldar este estudio no clínico de PK.
Se analizaron con éxito un total de 1080 muestras de tejido ocular en 6 pruebas bioanalíticas. Las muestras consistieron en fluido lagrimal, conjuntiva bulbar, córnea, humor acuoso y cuerpo ciliar/iris. Se añadió una cantidad variable de acetonitrilo: agua 1:1 a las muestras de fluido lagrimal, conjuntiva bulbar, córnea e iris/ciliar usando un Tecan Freedom EVO 150. El volumen de disolvente se ajustó para cada muestra según el peso de la muestra individual para asegurar una concentración de matriz constante para todas las muestras, patrones y muestras de control de calidad. Todas las muestras se sometieron a sonicación y se agitaron antes de transferir una alícuota a una placa de muestra de 96 pocillos. Todas las muestras por encima del HLQ se diluyeron 100X con acetonitrilo: agua 1:1. Se incluyeron dos series de al menos 8 patrones y 3 controles de calidad (bajo, medio y alto, por triplicado) junto con dos muestras 'cero' (matriz de blanco con patrón interno) y 5 blancos de control (matriz de blanco) en cada serie de análisis bioanalíticos.
En la Tabla 4-3 se proporciona un resumen de la intervalo bioanalítico para tejidos oculares de Conejos Holandeses.
Tabla 4-3 Resumen del intervalo bioanalítico
Figure imgf000018_0001
Discusión
Con la excepción del fluido lagrimal, la exposición a LE fue similar o mayor en todos los tejidos oculares examinados después de la administración de la formulación de LE no modificada de mayor concentración (0,75%) (Formulación 3) en comparación con Lotemax® Gel (Formulación 4). En la mayoría de los casos, las diferencias observadas en la exposición fueron menos que proporcionales a la dosis (diferencia de 1,0 a 2,5 veces basándose en la Cmax y el AUC(0-24h)) y no estadísticamente significativas.
Cuando se comparó con Lotemax® Gel, la exposición a LE después de la administración de la formulación micronizada al 0,38% (Formulación 2) fue de 1,2 a 4,3 veces menor en todos los tejidos oculares examinados, basándose en Cmax y AUC(0-24h). En el fluido lagrimal y la córnea, las diferencias en la exposición fueron estadísticamente significativas.
La administración ocular tópica de la formulación de concentración más baja (0,38%) preparada con partículas submicrónicas de LE (Formulación 1) proporcionó una exposición significativamente mayor (p < 0,05) a LE en el humor acuoso (1,9 a 2,5 veces), y similar o exposición ligeramente mayor a LE en el iris/cuerpo ciliar (1,0 a 1,6 veces) y la córnea (1,0 a 1,3 veces) en comparación con Lotemax® Gel (Formulación 4), basándose en los valores de Cmax y AUC(0-24h). La exposición a LE fue menor en el fluido lagrimal (1,4 a 1,9 veces) y significativamente menor en la conjuntiva bulbar (1,4 a 2,8 veces), pero estos no se consideran tejidos diana. En resumen, basándose en los valores de Cmax y/o AUC(0-24h), la exposición a LE fue significativamente mayor en el humor acuoso, similar o mayor en el iris/cuerpo ciliar y córnea, y menor en el fluido lagrimal y la conjuntiva bulbar después de la administración de la formulación submicrónica al 0,38% (Formulación 1) en comparación con Lotemax® Gel. A pesar de la reducción de 24% en la dosis administrada, la exposición a LE fue estadísticamente mayor en el humor acuoso, un tejido diana clave, para la formulación submicrónica al 0,38% (Formulación 1). Estos datos indican que el tamaño de partícula submicrónica mejora la penetración del fármaco en los tejidos oculares clave.
Las diferencias de multiplicidad para las formulaciones, en comparación con LE al 0,5% Lotemax® Gel, se resumen en las Tablas 4-4 a 4-6,
Tabla 4.4 - Diferencias de multiplicidad -- Formulación 1 (LE submicrónico al 0,38%)
frente a la Formulación 4 Lotemax Gel al 0,5%
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0002
Tabla 4.5 -- Diferencias de Multiplicidad - Formulación 2 (LE micronizado al 0,38%)
frente a la Formulación 4 Lotemax Gel al 0,5%
Figure imgf000019_0003
Tabla 4.6-- Diferencias de Multiplicidad - Formulación 3 (LE sin modificar al 0,75%)
frente a la Formulación 4 Lotemax Gel al 0,5%
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 5 -- Investigación del efecto del tamaño de partícula y la concentración en la farmacocinética ocular y sistémica de 21-desacetil difluprednato después de una única administración ocular tópica de difluprednato en una formulación de gel a conejos Holandeses
Se utilizaron un total de 135 conejos holandeses en este estudio farmacocinético. El día de la dosificación, los animales recibieron una dosis ocular tópica única de 35 pL que contenía la formulación apropiada en cada ojo. El difluprednato (DFBA) es un profármaco y se hidroliza rápidamente a 21-desacetil DFBA después de la instilación ocular. Los métodos de LC/MS/MS para la cuantificación de 21-desacetil DFBA en tejidos oculares y plasma de conejo Holandeses se evaluaron en cuanto a su precisión y exactitud, pero no se validaron completamente ni cumplían los requisitos de GLP. En general, el rendimiento de los métodos analíticos se consideró aceptable para respaldar este estudio PK no clínico.
• Formulación 5-1 - Suspensión de DFBA Gel Submicrónica al 0,05% correspondiente a la Composición B con Dv50 de 0,2 pm y pH 6,1-6,2,
• Formulación 5-2 - Suspensión de DFBA Gel Submicrónica al 0,2% - Similar a la formulación 5-1 pero que contiene 0,2% de DFBA
• Formulación 5-3 - Suspensión de DFBA Gel Submicrónica al 0,8% - Similar a la formulación 5-1 pero que contiene 0,8% de DFBA
• Formulación 5-4 - Suspensión de DFBA Gel Micronizada al 0,8%: similar a la formulación 5-3 pero que contiene DFBA al 0,8% con un Dv50 de 3 pm
• Formulación 5-5 - Emulsión oftálmica de difluprednato DUREZOL®, DFBA al 0,05%, una emulsión oftálmica conservada estéril
Las Figuras 36-42 informan sobre las concentraciones del metabolito DFBA, 21-desacetil difluprednato, en diversos tejidos oculares y plasma. La Tabla 5,1 resume el efecto de la formulación y el tamaño de partícula de DFBA sobre la exposición del metabolito en humor acuoso de conejo después de la administración ocular tópica única de DFBA. La Tabla 5.2 resume el efecto de la formulación y el tamaño de partícula de DFBA sobre la exposición sistémica de 21-desacetil DFBA en plasma después de la administración ocular tópica única de DFBA.
Tabla 5.1 - El efecto de la formulación y el tamaño de partícula en la exposición de 21-desacetil DFBA en el humor acuoso des ués de una administración ocular tó ica única de DFBA a coneos
Figure imgf000020_0001
Tabla 5.2 - El efecto de la formulación y el tamaño de partícula en la exposición sistémica de 21-desacetil DFBA des ués de una administración ocular tó ica Única de DFBA a coneos
Figure imgf000020_0002
Las siguientes observaciones se hicieron a partir de este estudio.
Una administración ocular tópica única de 0,05% de DFBA con una suspensión de gel de tamaño de partícula submicrónica (Formulación 5-1) condujo a concentraciones y exposición del metabolito activo significativamente mayores en todos los tejidos oculares, en comparación con el producto de emulsión comercial de DFBA al 0,05% (Formulación 5-5). La Cmax y el AUC aumentó aproximadamente 3 veces en el humor acuoso.
La mayor concentración de metabolito de DFBA y la exposición se encontraron en la conjuntiva y la córnea, seguidas de iris/cuerpo ciliar y el humor acuoso.
La administración de concentraciones crecientes de DFBA en una formulación de gel submicrónica condujo a un aumento en la exposición del metabolito activo en el humor acuoso y otros tejidos oculares; sin embargo, este aumento no fue proporcional a la dosis. No hubo diferencias significativas en la Cmax en el humor acuoso entre formulaciones de gel submicrónicas a concentraciones crecientes.
No hubo diferencias significativas entre las partículas submicrónicas y micronizadas de DFBA al 0,8% (Formulaciones 5-3 y 5-4) en ningún tejido ocular, excepto el iris/cuerpo ciliar.
La exposición sistémica de la Formulación 5-1 fue significativamente mayor después de la administración tópica en comparación con la Formulación 5-5. La exposición sistémica también aumentó con concentraciones crecientes de DFBA (Formulaciones 5-2, 5-3 y 5-4).
Ejemplo 6 - Estudios de estabilidad
Los estudios de estabilidad han demostrado que la Composición A es estable durante el almacenamiento durante un período de dos años.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una suspensión oftálmica que comprende un ingrediente activo oftálmico suspendido en un vehículo de formulación, en donde el ingrediente activo oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dv90 <5 pm y Dv50 <1 pm, y el vehículo de formulación comprende un agente de suspensión y un derivado de celulosa no iónico, en donde el agente de suspensión comprende un polímero de carboxivinilo y en donde la suspensión es estable frente al almacenamiento durante al menos un año.
2. La suspensión de la reivindicación 1, que es estable frente al almacenamiento durante al menos dos años.
3. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo oftálmico es un corticosteroide.
4. La suspensión de la reivindicación 3, en donde el ingrediente activo oftálmico es etabonato de loteprednol.
5. La suspensión de la reivindicación 3, en donde el ingrediente activo oftálmico es difluprednato.
6. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el polímero de carboxivinilo se selecciona entre el grupo que consiste en policarbófilo y carbómero, y preferiblemente el derivado de celulosa no iónico es hidroxipropilmetilcelulosa, más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa E4M.
7. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el vehículo de formulación comprende adicionalmente un agente tensioactivo, preferiblemente el agente tensioactivo comprende poloxámero 407.
8. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el vehículo de formulación comprende policarbófilo, hidroxipropilmetilcelulosa, un agente tensioactivo de poloxámero, glicerina, propilenglicol y un agente de tampón de borato.
9. La suspensión de la reivindicación 1, que comprende loteprednol de 0,1% en peso a 0,4% en peso, preferiblemente etabonato de loteprednol al 0,38% en peso.
10. La suspensión de la reivindicación 1, que comprende difluprednato de 0,01 a 0,1% en peso, preferiblemente difluprednato al 0,05% en peso.
11. La suspensión de la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dv90 <3 pm y Dv50 <1 pm, preferiblemente en forma de partículas que tienen Dv90 <3 pm y Dv50 <0,6 pm.
12. Una suspensión oftálmica para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria oftálmica que comprende un ingrediente activo antiinflamatorio oftálmico suspendido en un vehículo de formulación, en el que el ingrediente activo antiinflamatorio oftálmico está presente en forma de partículas que tienen Dv90 <5 pm y Dv50 <1 pm, y el vehículo de formulación comprende un agente de suspensión y un derivado de celulosa no iónico, en donde el agente de suspensión comprende un polímero de carboxivinilo y en donde la suspensión es estable frente al almacenamiento durante al menos un año.
13. La suspensión oftálmica de la reivindicación 12, en donde la suspensión es para su uso con una frecuencia de una o dos veces al día.
14. La suspensión oftálmica para el uso de la reivindicación 12, en donde la afección inflamatoria oftálmica es una inflamación que resulta de una cirugía postocular o de una uveítis.
15. La suspensión oftálmica para el uso de la reivindicación 12, en donde el ingrediente activo oftálmico es un corticosteroide y el vehículo de formulación comprende policarbófilo, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio, un agente tensioactivo no iónico, glicerina, propilenglicol y un agente de tampón de borato.
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