CN101966143A - 加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域是加替沙星的一种眼用新剂型，即加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用。该制剂特点是：其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用。其中温度敏感型眼用凝胶是通过对辅料的系统考察，最终采用泊洛沙姆(Poloxamer)407和泊洛沙姆188的适当配比完成的。pH敏感型眼用凝胶是采用调节卡波姆980和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的用量实现的。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效，有着理想的应用前景。

Description

加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用
技术领域
本发明涉及一种眼用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用，确切地说它是加替沙星(简称GAT)温度及pH敏感眼用凝胶的制备方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效，有着理想的应用前景。
背景技术
目前市面上销售的加替沙星眼用制剂主要是滴眼剂。在研制剂有眼膏剂和眼用凝胶剂。其中，滴眼剂使用以后由于眼睑眨动和泪液的稀释作用，滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，其生物利用度往往不足1％，需要增加给药次数来维持药效。眼膏常以油脂性材料作为基质，油腻感强，使用后视线模糊。眼用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。
眼用原位凝胶有如下特点：①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间，保持药物在结膜囊内的有效浓度；③降低某些药物的刺激性；④克服滴眼剂生物利用度低的缺点及眼用凝胶剂剂量不易控制的缺点。
高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。因此，为了保证被泪液稀释后仍能在结膜囊内形成胶凝，眼部用药通常给以浓度为25％的P407溶液。但是25％的P407溶液的胶凝温度为15℃左右，需冷藏保存，但是低温对敏感的眼部组织产生刺激，引起流泪和眨眼反射导致生物利用度降低，所以，合并使用P188，调节相转变温度。
卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56％～68％)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质，对眼睛有刺激性。所以，合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。
星点设计是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，是多因素五水平的试验设计；效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上选择较佳的效应区，从而回推出自变量取值范围即最佳实验条件的优化法，使用起来直观、方便、效果较好。星点设计效应面法克服了均匀设计和正交设计精密度不够、无法精确找到最佳点、不能灵敏地考察各因素间的交互作用等缺点，集数学与统计方法于一体，具有试验次数少，精度高等优点，在药学应用上成效显著。
发明内容
本发明的目的是提供具有适应相转变温度和pH值的眼用原位凝胶，本发明的内容是通过如下方案实现的：
(一)pH敏感眼用原位凝胶的研究
1Carbopol和HPMC用量的筛选
理想的敏感眼用凝胶给药系统在非生理条件下(pH5.5，25℃)粘度小，可以自由流动，易于滴入眼内；而在生理条件下(pH7.4，35℃)在结膜囊内发生相转变形成强度较大的凝胶，延缓药物释放。因此以溶液流动性、胶凝强度为评价指标为指标进行Carbopol和HPMC用量的筛选。
1.1Carbopol用量的筛选配制浓度为0.1％～0.7％(w/v)的一系列Carbopol溶液。将上述溶液用1mol/L氢氧化钠溶液分别调pH值至pH5.5±0.1、pH7.4±0.1，肉眼观察溶液的流动性和胶凝能力。选择Carbopol的用量。
1.2HPMC用量的筛选配制浓度为0.5％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，3.5％的水溶液，并分别加入选择的Carbopo l的用量，搅拌直至溶解完全。将上述溶液用1mol/L氢氧化钠溶液分别调值至pH5.5±0.1、pH7.4±0.1，肉眼观察溶液流动性和胶凝能力。选择HPMC的用量。
1.3Carbopol和HPMC用量的优化配制待考察的Carbopol和HPMC的用量，用1ol/L氢氧化钠溶液分别调值至pH5.5±0.1、pH7.4±0.1，比较其溶液的流动性和胶凝能力，最终确定处方。
2其他成分对pH敏感凝胶粘度的影响
将GAT、甘露醇、苯扎溴铵加入已制备好的优化Carbopol/HPMC混合溶液中，制备成含GAT3mg/ml的Carbopol/HPMC溶液；含5％的甘露醇的Carbopol/HPMC溶液；含0.1‰的苯扎溴铵的Carbopo l/HPMC溶液，测定其在pH5.5±0.1、pH7.4±0.1条件下的粘度。
3GAT pH敏感眼用凝胶的制备工艺
将处方量的Carbopol/HPMC 于搅拌条件下撒在蒸馏水液面上，放置过夜，使其充分水化溶胀，后将处方量的GAT、甘露醇、苯扎溴铵于搅拌条件下缓慢加入到Carbopol/HPMC溶液中使完全溶解，NaOH调节pH，制成GAT pH敏感眼用凝胶。
4热压灭菌对pH敏感凝胶粘度的影响
将优化处方的p H敏感型凝胶装入西林瓶中，封口，置于压力蒸汽灭菌器内，以121℃的湿热蒸汽灭菌20min，冷却后，测定pH敏感型凝胶在pH5.5±0.1、pH7.4±0.1条件下的粘度。
5星点设计pH敏感眼用原位凝胶基质处方
在预实验及单因素考察的基础上，选取Carbopol(X1)和HPMC(X2)两个因素为考察对象，根据星点设计的原理，各因素取5水平制备pH敏感凝胶，实验因素水平表见表2
表1因素水平表
Figure B2009101609904D0000031
2.3.5模型拟合和预测
根据以上因素水平表分别测定pH5.3±0.1和pH7.4±0.1条件下Carbopol/HPMC混合溶液的粘度，以凝胶粘度作为因变量，分别对各因素(自变量)各水平进行二项式拟合，以该数学模型为基础描绘三维因变量(response surface)，由因变量面并结合预实验选取较佳处方，由最佳处方制备凝胶，进行预测分析。
表2试验设计及测定胶凝温度
Figure B2009101609904D0000041
二次多项式拟合(pH 5.5)：
V3＝-1572.4374+9771.2256*V1+505.9446*V2-13339.2105*V1*V1+9391.0806*V1*V2-239.0043*V2*V2(R＝0.9940)
二次多项式拟合(pH 7.4)：
V3＝-3494.2221+27733.6054*V1+4362.7392*V2-20249.2583*V1*V1+2144.0823*V1*V2-1114.7116*V2*V2(R＝0.9903)
由预实验中发现：粘度小于1100mpa.s时，凝胶流动性较好；粘度大于2500mpa.s时，凝胶胶凝能力好。将优选处方0.2％Carbopol/0.5％HPMC代入以上两个二次多项式，复合非生理条件下粘度小于1100mpa.s，生理条件下粘度大于2500mpa.s，所以0.2％Carbopol/0.5％HPMC为最终处方。
(二)温度敏感眼用原位凝胶的研究
1泊洛沙姆对胶凝温度的影响
1.1泊洛沙姆溶液的配制
采用冷溶法制备凝胶溶液。精密量取所需的蒸馏水，置于冰水浴中，边搅拌边缓缓加入准确称量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆颗粒均被水润湿，然后在4℃的冰箱中保存24小时以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液。
1.2相变温度的测定方法
将适量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，将其放入冰浴中。瓶的橡胶塞中间打孔并插入精度为0.1℃的精密温度计，温度计的水银球完全没入泊洛沙姆溶液中。用磁力搅拌子搅拌泊洛沙姆溶液，使溶液内部温度均匀，同时缓慢升高水浴温度，升温速度约为1℃/2min。同时，将抗生素瓶不断倾斜60°，以溶液不发生流动时的温度为相变温度。
1.3泊洛沙姆407的浓度与相变温度的关系
将泊洛沙姆依据“1.1”法制成15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％的泊洛沙姆水溶液，依“1.2”法测定其相变温度。
1.4泊洛沙姆188、PEG、PEO对泊洛沙姆407相变温度的影响
将不同量的泊洛沙姆407分别和不同量的泊洛沙姆188(F68)、PEG4000、PEG6000、PEO加入到计算量的蒸馏水中，依据“1.1”法制备成不同浓度的溶液，按照“1.2”法测定其相变温度。结果发现：18％F127与PEG混合升温胶凝后，经不起泪液稀释。
PEO极易溶于水，将少量PEO加入蒸馏水中，立刻形成一个白色“鱼目”状的团块，不能均匀溶解；在搅拌条件下将PEO加入沸水中，PEO溶解，随着温度进一步升高溶液胶凝，但凝胶混住不透明，并有“曳丝”现象。
综上，最终筛选用泊洛沙姆188来调节泊洛沙姆407的相变温度
2泪液稀释对泊洛沙姆溶液的影响
溶液型眼用制剂每滴的体积平均40ul，而结膜囊内泪液的体积为7ul。泊洛沙姆溶液滴入到结膜囊内后与泪液混合过程存在两种极端可能：最好的情况是未经泪液稀释就已形成凝胶，这样可以保证体温敏感凝胶制剂获得较理想的眼部滞留时间，最差的情况是首先完全与泪液混合，然后再形成凝胶。在体给药后的情况必定介于两者之间。因此合适处方，常温应为液体，与模拟人工泪液按那混合，依然能够在35℃(结膜囊内温度)发生相变。
将泊洛沙姆依据“1.1”法制成15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％的泊洛沙姆水溶液，将制备的泊洛沙姆溶液与模拟人工泪液按40∶7的比例混合均匀，按粘度测定方法测定其稀释前后粘度随温度的变化。
将21.4％F127/9.6％F68、的泊洛沙姆溶液与模拟人工泪液按40∶7的比例混合均匀，按粘度测定方法测定其稀释前后粘度随温度的变化。
3其他成分对温敏凝胶相变温度和粘度的影响
3.1其他成分对相变温度的影响
将GAT、苯扎溴铵加入已制备好的优化泊洛沙姆溶液中，制备成含奥洛他定的泊洛沙姆溶液；含0.1‰的苯扎溴铵的泊洛沙姆溶液，测定其相变温度及泪液稀释后的相变温度。
3.2其他成分对泊洛沙姆溶液的粘度影响
将GAT、苯扎溴铵加入已制备好的优化泊洛沙姆溶液中，制备成含奥洛他定的泊洛沙姆溶液；放入粘度计的测定容器中，测定粘度随温度的变化及人工泪液稀释后的粘度随温度的变化，考察处方中其他成分对凝胶的粘度的影响。
4GAT体温敏感眼用凝胶的制备工艺
将处方量的GAT、苯扎溴铵先溶于pH7.4的等渗磷酸盐缓冲液中，冰浴中高速搅拌加入泊洛沙姆，低温贮存至泊洛沙姆完全溶解。制成奥洛他定体温敏感眼用凝胶。
5热压灭菌对温敏凝胶胶凝温度的影响
将优化处方的温敏敏感型凝胶装入西林瓶中，封口，置于压力蒸汽灭菌器内，以121℃的湿热蒸汽灭菌20min，冷却后，测定温敏凝胶经模拟人工泪液稀释前后的胶凝温度。
本发明优点在于：利用泊洛沙姆的温度敏感性和卡波姆的pH敏感性，制备了温度和pH敏感的眼用或鼻腔用原位凝胶，其在非生理状态下以液体状态给药后在角膜表面相转变为凝胶，大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效。下面结合附图和实例对本发明做详细描述。
故获得的本发明加替沙星(简称GAT)眼用原位凝胶的处方与制法的关键点如下：
1.加替沙星(简称GAT)眼用原位凝胶其特征在于：该原位凝胶室温条件与非生理条件下为液态，给药后在角膜表面相转变成凝胶。GAT眼用原位凝胶包括温度敏感眼用原位凝胶与pH敏感眼用原位凝胶，其中加替沙星浓度为0.1-0.3％。
2.发明中的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占16-25％，优选20-22％泊洛沙姆188占5-15％，优选9-10％，该制剂相转变温度调节至35±2℃；
3.发明中的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占21.4％，泊洛沙姆188占9.6％，该制剂相转变温度调节至35±2℃；
4.发明中的GAT pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：卡波姆980占0.1-0.5％，羟丙甲纤维素HPMC占0.5％-5.0％，该制剂在非生理条件pH5.5时的粘度＜1100mpa.s，在生理条件pH7.4时的粘度＞2500mpa.s.
5.星点设计(CCD)和效应面优化法(RSM)设计的GATpH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：卡波姆980占0.2％，羟丙甲纤维素HPMC占1.0％，该制剂在非生理条件pH5.5时的粘度＜1100mpa.s，在生理条件pH7.4时的粘度＞2500mpa.s.
6.发明中GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：制剂中可以加入加替沙星、载有加替沙星的微粒分散体和环糊精包合物。
7.发明中GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：制剂中所涉及的药物可以是加替沙星及其盐(包括盐酸、乳酸、枸橼酸、硫酸、谷氨酸、，磷酸二氢钠、甲磺酸和酒石酸盐等)。
本发明优点在于：利用泊洛沙姆的温度敏感性和卡波姆的pH敏感性，制备了温度和pH敏感的眼用原位凝胶，其在非生理状态下以液体状态给药后在角膜表面相转变为凝胶，大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效。
下面结合附图和实例对本发明做详细描述。
附图说明
图1：星点设计效应面法设计加替沙星眼用凝胶不同卡波姆/HPMC比例的三维效果图
图2：加替沙星眼用凝胶泪液稀释前后相变温度随F127浓度变化曲线
图3：加替沙星眼用凝胶21.4％F127/9.6％F68泪液稀释前后不同温度的粘度变化
实施例1加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星                0.3g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)      0.02g
        F127                    21.4g
        F68                     9.6g
加等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)至全量 100g
【制法】取加替沙星，新洁尔灭用处方量60％无菌等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加等渗磷酸盐缓冲液至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。
实施例2加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星    0.3g
    新洁尔灭(苯扎溴铵)    0.02g
    F127                  21.4g
    F68                   9.6g
    NaCl                  0.9g
    加蒸馏水至全量        100g
【制法】取加替沙星，新洁尔灭，NaCl用处方量60％蒸馏水溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加蒸馏水至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。
实施例3加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星                0.15g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)      0.02g
        F127                    21.4g
        F68                     9.6g
        甘露醇                  5g
        加蒸馏水至全量          100g
【制法】取加替沙星，新洁尔灭，甘露醇用处方量60％蒸馏水溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加蒸馏水至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。
实施例4加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星                0.15g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)      0.02g
        F127                    21.4g
        F68                     9.6g
 加等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)至全量100g
【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％无菌等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入加替沙星，新洁尔灭，加等渗磷酸盐缓冲液至足量，搅拌直至形成均一溶液。
实施例5加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】盐酸加替沙星        0.1g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)  0.02g
    F127           21.4g
    F68            9.6g
    NaCl           0.9g
    加蒸馏水至全量 100g
【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入盐酸加替沙星，新洁尔灭，NaCl，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。
实施例6加替沙星温敏眼用凝胶的制备
【处方】甲磺酸加替沙星    0.1g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)0.02g
        F127              21.4g
        F68               9.6g
        甘露醇            5g
        加蒸馏水至全量    100g
【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水至全量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入甲磺酸加替沙星，新洁尔灭，甘露醇，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。
实施例7加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星            0.3g
        Carbopol(980NF)     0.2g
        HPMC(4000)          0.5g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)  0.02g
        NaCl                0.9g
        加水至全量          100g
【制法】将处方量的Carbopol、HPMC于搅拌条件下缓慢加入的到处方量80％蒸馏水中，放置过夜使充分溶胀，再于搅拌条件下加入加替沙星、新洁尔灭、NaCl使完全溶解形成均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例8加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星        0.3g
        Carbopol(980NF) 0.2g
    HPMC(4000)        0.5g
    新洁尔灭(苯扎溴铵)0.02g
    NaCl              0.9g
    加水至全量       100g
【制法】将处方量的Carbopol、HPMC于搅拌条件下缓慢加入的到处方量50％蒸馏水中，放置过夜使充分溶胀得溶液1；将处方量的加替沙星、BKC、NaCl于搅拌条件下加入到40％蒸馏水中得溶液2；合并溶液1和2，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例9加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星            0.15g
        Carbopol(980NF)     0.2g
        HPMC(4000)          0.5g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)  0.02g
        甘露醇              5g
        加水至全量          100g
【制法】将处方量的Carbopol、HPMC于搅拌条件下缓慢加入的到处方量80％蒸馏水中，放置过夜使充分溶胀，再于搅拌条件下加入加替沙星、新洁尔灭、甘露醇使完全溶解形成均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例10加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】加替沙星          0.15g
        Carbopol(980NF)   0.2g
        HPMC(4000)        0.5g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)0.02g
        甘露醇            5g
        加水至全量        100g
【制法】将处方量的Carbopol、HPMC于搅拌条件下缓慢加入的到处方量50％蒸馏水中，放置过夜使充分溶胀得溶液1；将处方量的加替沙星、新洁尔灭、甘露醇于搅拌条件下加入到40％蒸馏水中得溶液2；合并溶液1和2，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例11加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】盐酸加替沙星    0.1g
    Carbopol(980NF)   0.2g
    HPMC(4000)        0.5g
    新洁尔灭(苯扎溴铵)0.02g
    NaCl              0.9g
    加水至全量        100g
【制法】将处方量的Carbopol加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液1；将处方量的HPMC加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液2；将处方量的盐酸加替沙星、新洁尔灭、NaCl加入适量蒸馏水中搅拌使溶解得溶液3；合并溶液1、2、3，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例12加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】甲磺酸加替沙星        0.3g
        Carbopol(980NF)       0.2g
        HPMC(4000)            0.5g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)    0.02g
        甘露醇                5g
        加水至全量            100g
【制法】将处方量的Carbopol加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液1；将处方量的HPMC加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液2；将处方量的甲磺酸加替沙星、新洁尔灭、甘露醇加入适量蒸馏水中搅拌使溶解得溶液3；合并溶液1、2、3，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
        新洁尔灭(苯扎溴铵)    0.02g
        NaC l                 0.9g
        加水至全量            100g
【制法】将处方量的Carbopo l加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液1；将处方量的HPMC加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液2；将处方量的盐酸加替沙星、新洁尔灭、NaCl加入适量蒸馏水中搅拌使溶解得溶液3；合并溶液1、2、3，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。
实施例12加替沙星pH敏眼用凝胶的制备
【处方】甲磺酸加替沙星        0.3g
        Carbopol(980NF)       0.2g
        HPMC(4000)            0.5g
        新洁尔灭(苯扎溴铵)    0.02g
        甘露醇                5g
        加水至全量            100g
【制法】将处方量的Carbopo l加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液1；将处方量的HPMC加入适量蒸馏水中使充分溶胀得溶液2；将处方量的甲磺酸加替沙星、新洁尔灭、甘露醇加入适量蒸馏水中搅拌使溶解得溶液3；合并溶液1、2、3，搅拌得均一溶液，用NaOH调节pH至5.5，加水至足量，搅拌均匀。

Claims (8)

1.加替沙星(简称GAT)眼用原位凝胶，其特征在于：该原位凝胶室温条件与非生理条件下为液态，给药后在角膜表面相转变成凝胶。GAT眼用原位凝胶包括温度敏感眼用原位凝胶与pH敏感眼用原位凝胶，其中加替沙星浓度为0.1-0.3％。
2.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占16-25％，优选20-22％泊洛沙姆188占5-15％，优选9-10％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。
3.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占21.4％，泊洛沙姆188占9.6％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。
4.权利要求1所述的GAT的pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：卡波姆980占0.1-0.5％，羟丙甲纤维素HPMC占0.5％-5.0％，该制剂在非生理条件pH5.5时的粘度＜1100mpa.s，在生理条件pH7.4时的粘度＞2500mpa.s。
5.权利要求1所述的GAT pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：卡波姆980占0.2％，羟丙甲纤维素HPMC占1.0％，该制剂在非生理条件pH5.5时的粘度＜1100mpa.s，在生理条件pH7.4时的粘度＞2500mpa.s。
6.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：制剂中可以加入药物、载有药物的微粒分散体和环糊精包合物。
7.权利要求3所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：制剂中所涉及的药物可以是加替沙星及其盐(包括盐酸、乳酸、枸橼酸、硫酸、谷氨酸、磷酸二氢钠、甲磺酸和酒石酸盐等)。
8.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于：该制剂眼部局部滴用可用于对加替沙星敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、细菌菌属、棒状杆菌属、布兰氏卡他菌、假单孢菌属、嗜血杆菌引起的下述感染症：眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎、角膜溃疡等症。
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